WO2016136438A1 - 自動分析装置 - Google Patents

Abstract

　基準データベースの構成バランスに起因する判別性能の低下や計算量の膨大化を生ずることなく、確度よく分注の異常検知を行うことができる自動分析装置を実現する。検体容器１１に収容された分注対象に試料分注機構５０の分注ノズルを浸漬して吸引し、反応容器４１に吐出する試料分注機構５０の分注ノズルの内部圧力を圧力センサ５４で検出する。検出した圧力の波形から複数の特徴量を抽出し、複数の特徴量を入力して１つの値を出力する判別関数に最適化係数を用いた線形結合式により判定結果を出力する。判定結果は、判別関数の出力結果の大小により、試料分注機構５０の分注が正常に行われたかどうかを判定する。

Description

自動分析装置

　本発明は、血液や尿などの生体検体の定性・定量分析を行う自動分析装置に関する。

　自動分析装置は、血液や尿などの生体検体（以下、検体と略称する）に含まれる特定の成分に特異的に反応する試薬を添加・反応させ、反応液の吸光度や発光量を測定することにより、定性・定量分析を行うものである。

　このような自動分析装置においては、検体と試薬を反応させるため、検体容器に収容された分析対象である検体や、検体に添加・反応させる試薬を反応容器に分注する工程が必要である。反応容器に分注される検体や試薬は少量であるため、分注精度の分析精度への影響は必然的に大きくなる。

　したがって、分注精度の低下に繋がる分注異常を確実に検出することが重要である。

　検体を反応容器に分注する工程において、分注異常の発生要因として頻度が高いのがフィブリン等の固形異物の吸引によるプローブ詰まりである。プローブに詰まりが生じると、所定量の検体を反応容器に分注することができず、信頼性のある分析結果を得ることができない。

　また、被検検体の液面上に気泡あるいは液膜が存在する場合においては、気泡や液膜を液面と判断してしまい、本来、吸引するべき量の検体を吸引できず、分注異常が発生する。気泡や液膜が存在する場合の分注異常を回避するためには、被検検体中へのプローブの浸漬量を大とすることが考えられるが、検体へのプローブの浸漬量が大となると、コンタミネーションが増大して、分析結果に悪影響を与える恐れが生じる。

　そこで、プローブの液体内への浸漬深さを極力低減するために、容器内の液体の液面を検出し、プローブの先端が液面より僅かに下に達した位置でプローブの下降動作を停止させ、次いでプローブ内へ所定量の液体を吸引するように動作制御する手法が一般的である。被検検体の液面を検出する手段としては、プローブが液面に触れたときの静電容量の変化を検知する静電容量変化方式が最も一般的に用いられている。

　しかし、このような液面センサを用いる場合、上述したように、液面上に気泡や液膜が存在すると、それを液面と誤検知することがあり、分注異常が発生する。

　試薬を反応容器に分注する工程においても、試薬液面上に生じた気泡を吸引することにより、分注異常が発生することがある。検体の場合と同様に試薬へのプローブの浸漬量を大とすると、コンタミネーションが増大して、分析結果に悪影響を与える恐れが生じる。このため、検体の場合と同様のプローブ動作制御手法を採用しているのが一般的である。

　分注異常を検出する技術として、例えば特許文献１には、サンプル（検体）を吸引・吐出するプローブと、そのプローブにサンプルを吸引・吐出させるための圧力を発生させる分注シリンジを接続する分注流路内の圧力を検出する少なくとも一つの圧力センサと、サンプルの分注動作時における圧力センサの出力値を時系列的に記憶する圧力値記憶手段と、プローブでサンプルが正常に吸引または吐出されたときの圧力センサの時系列的な出力値からなる基準データベースを記憶した記憶手段と、該圧力値記憶手段に時系列的に記憶された圧力センサ出力値に基づいて作成された比較データと基準データベースとからマハラノビス距離を算出し、算出結果とあらかじめ定められた閾値とを比較することによりサンプルの分注異常を判定する自動分析装置が開示されている。

特開２００８－２２４６９１号公報

　しかしながら、上記従来技術の課題として次の二つが挙げられる。

　一つ目は、基準データベースを構成するデータの構成バランスによって判別性能が左右されることである。これは、マハラノビス距離を用いる手法は、基準データベースの重心からの距離をもとにして正否判別を行うためである。基準データベースのデータ構成に偏りがある場合においては、重心位置も偏りの影響を受けるため、誤判別率が上昇してしまう恐れがあった。泡吸引による分注異常のように比較的に、正常との圧力変動差が小さい異常を検出したい場合において、この課題は特に重要であり、バランスを最適化するための基準データベースの調整には多くの手間が必要となる場合がある。

　二つ目は、特徴量（圧力波形から抽出する情報）の数を多くすることに伴い、計算量が膨大になることである。判別性能の向上のためには、特徴量の数を増やすことが重要となる場合があるが、計算に使える時間は限られている。特徴量の数によっては計算が未完了となる恐れもあり、計算を所定の時間内に完了させるために場合によっては、マイコン等の性能を上げる必要が生じる。このように計算量の膨大化は、特徴量の数に制限を設ける必要やコストの上昇を招く恐れがある。この計算量の膨大化は、マハラノビス距離の算出式に起因する課題である。

　本発明は上記に鑑みてなされたものであり、その目的は、基準データベースの構成バランスに起因する判別性能の低下や計算量の膨大化を生じることなく、確度よく分注の異常検知可能な自動分析装置を実現することである。

　上記目的を達成するために、本発明は次のように構成される。

　本発明の自動分析装置は、複数の反応容器が配置される反応ディスクと、試料容器に収容された試料を吸引し、上記反応ディスクに配置された上記反応容器に吐出する試料分注ノズルを有する試料分注機構と、複数の試薬容器が配置される試薬ディスクと、上記試薬容器収容された試薬を吸引し、上記反応ディスクに配置された上記反応容器に吐出する試薬分注ノズルを有する試薬分注機構と、上記反応容器に収容された溶液を透過した光を検出する分光検出器と、上記試料分注ノズルの内部圧力を検出する圧力センサと、上記反応ディスク、上記試料分注機構、上記試薬ディスク、上記試薬分注機構及び上記分光検出器の動作を制御する制御部と、を備える。

　そして、上記制御部は、上記圧力センサが検出した圧力の波形から複数の特徴量を算出し、最適係数を用いた線形結合式である判別関数により上記複数の特徴量から一つの出力値を演算し、演算した上記一つの出力値に基づいて、上記試料ノズルによる試料の吸引及び吐出が正常に行われたか否かを判別する。

　上記自動分析装置は、さらに、表示部を備え、上記制御部は、上記試料ノズルによる試料の吸引又は吐出が正常に行われていないと判別したとときは、上記表示部に分注異常ありを表示させるとともに、上記反応ディスク、上記試料分注機構、上記試薬ディスク、上記試薬分注機構及び上記分光検出器を制御して次の試料の分析動作を実行させる。

　本発明によれば、基準データベースの構成バランスに起因する判別性能の低下や計算量の膨大化を生じることなく、確度よく分注の異常検知可能な自動分析装置を実現することができる。

本発明が適用される自動分析装置の全体概略構成図である。 複数の分注機構のうち試料分注機構を代表してその内部構成を模式的に示す図である。 制御装置の詳細を示す機能ブロック図である。 本発明の実施例１における検体又は試薬吸引時の圧力波形の例を示す図である。 基準データから算出した特徴量の分布を示す図である。 判別式の計算法を説明する図である。 コスト関数ｑの説明図である。 実際の分注系において、正常の基準データと異常の基準データを取得し、判別能力を検証する実験を行った結果の例を示す図である。 異常判定処理を示すフローチャートである。 実施例１の方法による判別面の決定の特徴を説明する図である。 実施例２の説明図である。 実施例３における判別関数の係数の求め方を示す概念図である。

　以下、添付図面を参照して本発明の実施形態を説明する。

　（実施例１）
　（１）自動分析装置の全体構成
　図１は、本発明の実施例が適用される自動分析装置の全体概略構成図である。

　図１において、自動分析装置は、試料ディスク（サンプルディスク）１０、第１試薬ディスク２０、第２試薬ディスク３０、反応ディスク４０、試料分注機構５０、第１試薬分注機構６０、第２試薬分注機構７０、測光機構８０、及び、制御装置９０を備えている。

　試料ディスク１０は、分析対象である血液や尿などの生体検体を収容した検体容器１１を周方向に複数並べて搭載している。試料ディスク１０は、図示しない回転駆動装置により回転駆動され、検体容器１１の周方向の搬送を行う。

　第１試薬ディスク２０は、検体の分析に用いる試薬（第１試薬）を収容した試薬容器２１を周方向に複数並べて搭載している。第１試薬ディスク２０は、図示しない回転駆動装置により周方向に回転駆動され、試薬容器２１の周方向の搬送を行う。

　第２試薬ディスク３０は、検体の分析に用いる試薬（第２試薬）を収容した試薬容器３１を周方向に複数並べて搭載している。第２試薬ディスク３０は、図示しない回転駆動装置により周方向に回転駆動され、試薬容器３１の周方向の搬送を行う。

　反応ディスク４０は、検体と試薬の混合液（反応液）を収容した反応容器４１を周方向に複数並べて搭載している。反応ディスク４０は、図示しない回転駆動装置により周方向に回転駆動され、反応容器４１の周方向の搬送を行う。また、反応ディスク４０の反応容器４１の搬送経路上には、反応容器４１に収容された混合液の攪拌を行う攪拌機構４２と、分析の終了した反応容器４１の洗浄を行う洗浄機構４３とが配置されている。

　試料分注機構５０は、検体容器１１に収容された分注対象の検体に分注ノズル（分注プローブ）５１（図２に示す）を浸漬して吸引し、反応容器４１に吐出することにより検体の分注を行う。試料分注機構５０は、図示しない駆動装置により水平および垂直方向に駆動される。試料分注機構５０は、分注流路５３、圧力クセンサ５４、定量ポンプ５７を備える。試料分注機構５０の詳細については後述する。

　第１試薬分注機構６０は、試薬容器２１に収容された分注対象の第１試薬に分注ノズル（図示せず）を浸漬して吸引し、反応容器４１に吐出することにより第１試薬の分注を行う。第１試薬分注機構６０は、図示しない駆動装置により水平および垂直方向に駆動される。

　第２試薬分注機構７０は、試薬容器３１に収容された分注対象の第２試薬に分注ノズル（図示せず）を浸漬して吸引し、反応容器４１に吐出することにより第２試薬の分注を行う。第２試薬分注機構７０は、図示しない駆動装置により水平および垂直方向に駆動される。

　測光機構８０は、反応ディスク４０における反応容器４１の搬送経路上に配置されており、測定対象の反応液が収容された反応容器４１に光を照射する光源８１と、反応容器４１に収容された反応液を透過した透過光を検出する分光検出器８２とを備えている。分光検出器８２での検出結果は、ディジタル信号に変換されて制御装置９０に送られる。

　制御装置９０は、各駆動装置を含む自動分析装置全体の動作を制御するものであって、分析対象である血液や尿などの検体の分析を行う分析処理や、分析処理に伴う各分注機構５０、６０、７０の異常判定を行う異常判定処理などの制御を行うものであり、各種設定値や指令等を入力するための入力装置９１と、各種設定画面や分析結果画面等を表示する表示装置９２とを備えている。

　（１－１）分注機構５０、６０、７０
　図２は、複数の分注機構のうち試料分注機構５０を代表してその内部構成を模式的に示す図である。

　図２に示すように、試料分注機構５０は、検体５１ａ及びシステム液５１ｂを内部に通すための分注流路５３を有する分注ノズル５１と、試料５１ａやシステム液５１ｂ、分離空気５１ｃなどの分注ノズル５１への吸引・吐出等を行う定量ポンプ５７と、分注ノズル５１の内部（言い換えると、分注流路５３の内部）の圧力を検出する圧力センサ５４と、分注流路５３に接続されたポンプ５９と、分注流路５３とポンプ５９の間の流路に設けられたバルブ５８とを備えている。上述した分離空気５１ｃは、試料５１ａとシステム液５１ｂとを互いに分離するための空気である。

　分注ノズル５１の試薬に浸漬する側の一端には、分注流路５３の他の部分より断面積が小さい絞り部５２が形成されている。

　定量ポンプ５７は、分注ノズル５１の他端に接続されており、駆動機構５６による分注流路５３内へのプランジャ５５の侵入、或いは、分注流路５３内からのプランジャ５５の退避を行って分注流路５３内の容量を調整することにより、絞り部５２からの検体等の吸引・吐出を行う。

　ポンプ５９は、システム液５１ｂを分注経路５３に供給するものであり、バルブ５８の開閉状態とともに制御装置９０により制御される。

　圧力センサ５４の分注ノズル５１内の圧力検出結果は、Ａ／Ｄ変換器５４ａを介して制御装置９０に送られる。

　なお、第１及び第２試薬分注機構６０、７０においても試料分注機構５０と同様の構成を有しており、図示及び詳細な説明は省略する。

　（１－２）制御装置９０
　図３は制御装置９０の詳細を示す機能ブロック図である。

　図３において、制御装置９０は、入力装置９１や表示装置９２の他に、制御部３００を備えている。

　そして、制御部３００は、各分注機構５０、６０、７０のＡ／Ｄ変換器５４ａからの圧力信号のディジタル信号について、特徴量を算出する圧力信号処理部９６と、圧力信号処理部９６にて算出された特徴量と正常条件および異常条件で取得したデータからなる基準データを用いて予め定めた判別関数を用い演算を行う判別関数演算部９４と、分析処理や異常判定処理など、自動分析装置の動作に用いる各種情報を記憶する記憶部９３と、分注処理の異常判定処理に用いるために記憶部９３に記憶された閾値と判別関数演算部９４にて算出された値とを比較して分注処理の異常判定処理を行う分注処理異常判定部９５とを有する判定部２００を備えている。

　また、制御部３００は、分光検出器８２からの分光データが供給され、検体の分析を行う分析部２０１と、制御指令部２０２とを備えている。制御指令部２０２は、分析部２０１からの分析結果の表示装置９２への表示等を行う。また、制御指令部２０２は、分注処理異常判定部９５からの異常判定結果に基づいて、分析処理機構（第１、第２試薬ディスク２０、３０、試料ディスク１０、反応ディスク４０、試料分注機構５０、第１、第２試薬分注機構６０、７０、測光機構８０等）の動作を制御する。制御指令部２０２は、通常の分析動作を行うために、分析処理機構１０００の動作を制御する。

　（２）分析処理
　本発明の実施例１における自動分析装置の分析処理の基本動作を説明する。

　分析処理では、血液や尿などの検体に含まれる特定の成分に特異的に反応する試薬を添加・反応させ、反応液の吸光度を測定することにより、定性・定量分析を行う。

　図１において、まず、検体容器１１に分析対象の検体（試料）を収容し、試料ディスク１０に搭載する。なお、それぞれの検体の分析処理で必要な情報（分析項目や試薬種類等）は、予め制御装置９０の入力装置９１により入力され記憶される。

　次に、試料分注機構５０の分注プローブ５１（図２に示す）によって検体容器１１から一定量の検体を吸引し反応ディスク４０に搭載された反応容器４１に吐出することにより分注する。

　続いて、第１及び第２試薬分注機構６０、７０によって、試薬容器２１、３１から定量の試薬を吸引し反応ディスク４０の反応容器４１に吐出することにより分注し、攪拌機構４２により攪拌する。なお、第１及び第２試薬分注機構６０、７０により分注する試薬の種類や分量、タイミング等は、検体の種類や分析項目等により予め定められている。

　続いて、反応ディスク４０は、周期的に回転／停止を繰り返し、反応容器４１が測光機構８０を通過する（すなわち、光源８１と分光検出器８２の間を通過する）タイミングで測光が行われる。予め定めた反応時間の間に分光検出器８２により測光を繰り返し、その後、洗浄機構４３により分析の終了した反応容器４１の洗浄を行う。測光機構８０による測光は、複数の検体容器４１に対しても並列的に行われる。測光機構８０による検出結果は、制御装置９０の制御部３００に送られて分析の種類に応じた成分の濃度が算出され、表示装置９２に表示される。

　（２－１）分注処理
　次に、分析処理における分注機構による分注処理の基本動作を説明する。

　ここでは、分注機構５０、６０、７０のうち代表して試料分注機構５０について説明する。

　図１、図２において、試料分注機構５０による分注処理（すなわち、検体の分注処理）では、分注対象である検体に分注プローブ５１を浸漬した状態で吸引し、所定の反応容器４１に吐出することにより分注を行う。

　制御装置９０は、まず、検体を吸引する前に、バルブ５８を開いて分注プローブ５１の分注流路５３の内部をポンプ５９から供給されるシステム液５１ｂで満たし、バルブ５８を閉じる。次に、分注プローブ５１の先端が空中にある状態で、駆動機構５６によりプランジャ５５を下降動作させ、分離空気５１ｃを吸引する。

　次に、分注プローブ５１を検体容器１１の中に下降させ、その先端が検体に浸漬した状態でさらにプランジャ５５を下降動作して検体を絞り部５２及び分注プローブ５１の分注流路５３内に吸引する。その後、分注プローブ５１を反応容器４１上に移動した状態で、駆動機構５６によりプランジャ５５を上昇動作させ、分注プローブ５１の先端開口部が分離空気５１ｃに達するまで検体を吐出する。

　分注プローブ５１による検体の吸引時及び吐出時における分注プローブ５１の分注流路５３の圧力は、圧力センサ５４で検出され、Ａ／Ｄ変換器５４ａでディジタル変換されて制御装置９０における制御部３００の判定部２００に送られる。

　制御装置９０における制御部３００の判定部２００では、圧力センサ５４ａの検出結果（つまり、吸引時および吐出時の圧力波形）から各分注機構５０、６０、７０の異常の有無を判定する異常判定処理を行い、異常があったと判定された場合は、制御指令部２０２に指令により分析処理機構１０００は、分析処理を一時停止し、表示装置９２にアラーム等を表示するなどしてオペレータに報知し、復帰動作を促す。

　復帰動作としては、異常発生の原因を取り除いての再分注や、別の検体の分析への移行、装置の停止などの中から選択される。異常発生の原因によって、復帰動作を使い分けることができるものとする。

　分注プローブ５１は、検体を吐出した後、バルブ５８の開閉によるシステム液の５１ｂの流れにより洗浄され、次の分注処理に備える。

　（２－２）異常判定処理
　異常判定処理は、各分注機構５０、６０、７０における分注処理中の異常を判定する処理である。図１、図３を参照して説明する。

　異常判定処理において、判別関数演算部９４は、各分注機構５０、６０、７０の分注ノズル５１による対象（検体や試薬）の吸引時および吐出時における圧力波形（つまり、圧力センサ５４の検出結果）から算出された判定対象データの特徴量を予め定められた判別関数に適用して演算を行う。

　分注処理異常判定部９５は、判別関数演算部９４より出力された値と、記憶部９３に記憶された閾値とを比較し、その比較結果に基づいて、各分注機構５０、６０、７０の分注異常の判定を行う。記憶部９３に記憶された閾値は、予め分注処理の対象ごと及び分注量ごとに定められている。

　（２－２．１）判別関数の決定
　図４は、本発明の実施例１における検体又は試薬吸引時の圧力波形の例を示す図である。図４において、濃い実線で示す波形は、正常に分注が行われた場合を示し、薄い実線で示す波形は、空吸い、泡吸い、詰まりであり、正常には分注が行われなかった場合を示す。

　正常に分注が行われない原因として、分注ノズル５１の詰まり、泡吸い、空吸いがあるが、原因によって圧力波形の変化のしかたが変わる。同じ原因でも、例えば泡吸いの場合に泡の大きさや、どのタイミングで泡を吸ったかなどで変化のしかたが変わる。正常に分注が行われた場合でも、吸引液体の粘性や、分注ノズルの位置などいろいろな原因で波形が変動する。

　圧力波形の形状を数値化するため、圧力波形からあらかじめ定めた方法によってｎ個の特徴量（ｘ_１、ｘ_２、・・・、ｘ_ｎ）を算出する。特徴量としては、分割した区間内（時間内）の平均値やピーク位置、ピークの高さなどを利用できる。特徴量は、個々の特徴量を座標としたn次元の特徴量空間を形成する。

　予め、分注の正常の条件および異常を模擬した条件で基準データを取得しておく。

　図５は、基準データから算出した特徴量の分布を示す図であり、特徴量分布を主成分分析した平面上の散布図として示してある。図５において、丸印が正常、＋印が小さい泡吸い、逆三角印が大きい泡吸い、×印が詰まり、黒丸が空吸いの場合を示す。

　主成分平面上で、正常および異常の基準データはそれぞれに広く分布していることが分かる。なお、ここに示したのは一部の条件のデータであり、全ての条件のデータを表示すると主成分平面上でも正常の分布と異常の分布の重なりが発生する。

　次に、図６を用いて判別式の計算法を説明する。図６は特徴量空間の中の２つの座標で示される平面内でのデータの分布を示す図である。２つのデータ群１、２があると仮定する。データ群１は正常の基準データであり、データ群２は異常の基準データであると考えてよい。一般的な手法である判別面を考える。判別面は２次元平面上では直線だが、３次元空間では平面、ｎ次元空間では超平面である。判別面と直交する方向に新しい座標ｈを考える。座標ｈの値は各データ点の判別面からの距離と考えることができる。式で表わすと、次式（１）となる。

　ｈ＝ｋ_１ｘ_１＋ｋ_２ｘ_２＋・・・ｋ_ｎｘ_ｎ＋Ｃ　　　・・・（１）
　式（１）において、ｋ_１、ｋ_２、・・・ｋ_ｎは判別面の法線ベクトルの方向余弦である。

　ここで、コスト関数ｑという関数を定義する。コスト関数ｑとは、特徴量空間の中のある座標に、あるデータ群に所属するデータが存在することに対するコストを示すものである。その座標が、そのデータが普通に存在する領域内であれば、コストは低いが、稀にしか存在しない領域ではコストが高くなることを想定して定義する。

　この定義の中には、未決定である上記ｋ、Ｃというパラメータが含まれている。未決定のパラメータｋ、Ｃは、基準データ群の中の各データ点を与えてコストを計算し、その総和が最小になることを目的として、最適化を行う。

　最終的に最適化したパラメータを用いて、後述する判別式を作成する。

　各データ点に対するｈにおいて、コスト関数ｑという関数を計算する。図７は、コスト関数ｑの説明図である。コスト関数ｑは、図７に示すような形をしている。すなわち、特徴量空間において予め定めた判別面から垂直方向の距離が大きくなると一定値に収束し、データ群１に対するコスト関数ｑはｈが０より小さい時に０、ｈが０より大きいときに１、但しｈが０に近い場合には０と１の中間の値をとる。データ群２に対するコスト関数ｑはｈが０より小さい時に１、ｈが０より大きいときに０、但しｈが０に近い場合には０と１の中間の値をとる。このような関数にはロジット関数やプロビット関数が使えるが、それに限る必要はない。

　正常の基準データと異常の基準データに対してコスト関数ｑを計算し、その総和が最小になるようなパラメータｋ_１、ｋ_２、・・・ｋ_ｎおよびＣの値を探索する。その条件で決まる判別面は、データ群１とデータ群２を最良に分離できる面である。

　すなわち、判別面によりデータ群１とデータ群２が完全に分離できる場合には、判別面の近くに分布するデータ点ができるだけ判別面から離れるように位置し、完全に分離できない場合も判別面を横切るデータ数が最小になるように決定される。総和が最小になるようなパラメータｋ_１、ｋ_２、・・・ｋ_ｎおよびＣの値の探索には、最適化アルゴリズムを利用する。

　特に、コスト関数にロジット関数やプロビット関数を用いた場合の最適係数の決定は、一般化線形モデルを用いて計算することができ、それは例えば、ＭＡＬＴＡ（登録商標）などの市販のアプリケーションソフトを用いることができる。

　このようにして最適化されたパラメータｋ_１、ｋ_２、・・・ｋ_ｎおよびＣの値を用いて、判別関数ｆを特徴量の線形結合式として次の式（２）ように定義する。

　ｆ＝ｋ_１ｘ_１＋ｋ_２ｘ_２＋・・・ｋ_ｎｘ_ｎ＋Ｃ　　　・・・（２）
　判別関数ｆを用いた判別式を、次式（３）、（４）のように定義する。

　ｆ＜０　　・・・ 正常と判定する　　　　　（３）
　ｆ≧０　　・・・異常と判定する　　　　　（４）
　なお、分注が正常か異常かを判別するための判別式は、上記式（３）、（４）には限られず、多項式とすることも可能である。上記（３）、（４）式が最も簡便であることから、実施例１においては、判別式を上記（３）、（４）式と定義する。

　また、上記（３）、（４）式を判別式とする理由は、上記（３）、（４）式は、基準データ群に対して計算したコストが最小となるように決定した領域分けであるため、分注が正常または異常の基準データ群と同じ母集団から発生したデータであるならば、同じようにコストが小さくなるはずであるからである。

　また、上記判別関数の出力値が予め定めた閾値に近い場合、判別関数の線形結合式の係数または閾値を変更して、上記試料ノズルによる試料の吸引及び吐出が正常に行われたか否かを判別することも可能である。

　図８は、実際の分注系において、正常の基準データと異常の基準データを取得し、判別能力を検証する実験を行った結果の例を示す図である。

　図８において、横軸は特徴量の数ｎを示し、縦軸は誤判別の比率を示す。誤判別の比率は、正常を異常と誤判別した場合をＦＰ（丸印）、異常を正常と誤判別した場合をＦＮ（四角印）として、全体のデータ数で割った比率である。図８に示した例では、特徴量の数ｎが３０以上では誤判別が１／１０００以下であり、ｎが４０以上では誤判別が発生していないので、特徴量の数は４０以上を用いることとする。

　なお、ここで示した系での圧力波形の変動継続時間は、図４を見て分かるように、時点ｔ_０からｔ_ｎが変動継続時間であり、圧力変動の支配的な振動の周期は、時点ｔ_０からｔ_１が約一周期と考えられることから、変動継続時間は、支配的な振動周期の１０倍程度である。

　このことから、必要な特徴量の数は、吸引または吐出の時間を流体周期で割った値の４倍程度であると推定できる。つまり、特徴量の数は４０以上であり、変動継続時間が支配的振動周期の１０倍程度であることから、必要な特徴量の数は、吸引または吐出の時間を流体周期で割った値の４倍程度と判断する（４０／｛（ｔ_０～ｔ_ｎ）／（ｔ_０～ｔ_１）｝＝４）。

　もちろん異なる系では必要な特徴量の数は変わり、少ない特徴量でも十分な判別ができる場合もある。

　（２－２．２）異常判定処理の動作
　図９は、異常判定処理を示すフローチャートである。

　なお、図９においては、試料分注機構５０の動作を例に示して説明するが、第１試薬分注機構６０および第２試薬分注機構７０についても同様に異常判定処理を行う。このため、第１試薬分注機構６０および第２試薬分注機構７０の動作については、試料分注機構５０の動作説明に代え、その詳細な説明は省略する。

　図９において、制御装置９０は、分析開始が指示されると、試料分注機構５０にて分注工程の吸引動作を行い（ＳＴＥＰ１（ステップ１））、判定部２００の圧力信号処理部９６にて、Ａ／Ｄ変換器５４ａから送られてくる圧力波形のディジタル信号について、判定対象データの特徴量を算出する（ＳＴＥＰ２（ステップ２））。

　続いて、判別関数演算部９４は、圧力信号処理部９６から送られてくる判定対象データの特徴量を用いて上記判別関数ｆの演算を行い、一つの値を出力する（ＳＴＥＰ３（ステップ３））。

　次に、分注処理異常判定部９５で、判別関数演算部９４算出し、送られてきた値が記憶部９３に記憶された閾値、つまり、０よりも小さいかどうかを判定する（ＳＴＥＰ４（ステップ４））。

　ステップ４での判定結果が、ＮＯの場合（分注異常）には、制御指令部２０２が分析処理機構１０００、表示装置９２に動作指令し、復帰処理を行い（ＳＴＥＰ５（ステップ５））、処理を終了する。なお、復帰処理とは、分注処理異常判定部９５が吸引異常ありの情報を発報し、表示装置９２によるアラーム処理（分注異常ありを表示すえる処理）及び分析処理機構１０００による次の検体の処理に進む動作を実行する処理である。

　また、ステップ４での判定結果がＹＥＳの場合（分注正常）は、制御指令部２０２が分析処理機構１０００に動作指令し、吐出動作が行われる（ＳＴＥＰ６（ステップ６））。そして、制御部３００は、次の分注があるかどうかを判定する（ＳＴＥＰ７（ステップ７））。

　ステップ７における判定結果がＹＥＳの場合、すなわち、次の分注がある場合には、ステップ１の処理に戻る。ステップ７における判定結果がＮＯの場合、すなわち、次の分注が無い場合には、処理を終了する。

　ステップ３、ステップ４については、詰まり、空吸い、泡吸いのいずれかを含む複数の種類の異常あるいは複数の条件の正常のそれぞれに対して異なる判別関数および閾値を用いることも可能である。

　例えば、まず、詰まりの検知についてはマハラノビス距離を用いて異常検知を行い、異常データを除去した後、空吸いおよび泡吸いの検知には、上述した判別式である線形結合式を用いることが考えられる。

　なお、上述した例は、分注機構の検体又は試薬の吸引時における圧力変動を検出して処理することであるが、検体又は試薬の吐出時の圧力変動に対しても同様に処理を行う。

　（３）本実施の形態の効果
　以上のように構成した本実施例１の効果を説明する。

　分注異常の検知手法にマハラノビス距離を用いる自動分析装置には、マハラノビス距離の算出式に起因する二つの問題点があった。一つ目は、基準データベースを構成するデータの構成バランスによって判別性能が左右されること、二つ目は、特徴量の数を多くすることに伴い、計算量が膨大になることであった。

　これに対し、本実施例１の場合は，判別関数を線形結合式で表わすので、特徴量の数ｎが大きくても計算量が小さくて済む。なお、判別式が線形結合式のみでなく、少数の非線形項を含んでも構わない。

　また、本実施例１の場合は，判別面からの距離ｈが０から離れているときには０または１に収束するコスト関数ｑを用い、その総和が最小になるようにパラメータを算出し、判別関数を決定するので、決定された判別面はｎ次元のデータ空間を最適に分離する面である。

　図１０は、本実施例１の方法による判別面の決定の特徴を説明する図である。図１０において、特徴量の数ｎが２の場合の特徴変数平面上の分布である基準１のデータ点（正常）が１００ａ（黒丸）、１００ｂ（黒三角）、基準２のデータ点（異常）が１０１（四角形）である。そして、本実施例１の方法による判別線が９８ａ、９８ｂであり、従来の方法による判別線が９７ａ、９７ｂである。

　判別線９８ａは正常の基準１のデータ１００ａと異常の基準データ１０１とによって求めた判別式である。また、判別線９８ｂは、正常の基準データ１００ａに１００ｂを加えて求めた判別式である。

　また、判別線９７ａは、正常の基準データ９７ａとマハラノビス距離を用いた従来法で求めた判別式であり、判別線９７ｂは正常の基準データ９７ａに正常の基準データ９７ｂを加えマハラノビス距離を用いた従来法で求めた判別式である。

　従来法の場合は、基準データの分布の重心からの距離であるマハラノビス距離で判別線を引くため、基準データを変えると判別線の位置が大きく変化してしまい、判別の性能が安定しない。

　これに対して、本実施例１の場合は基準データの分布の重心に依存せず、判別を最適化した位置に判別線を設けることができるので、基準データの分布が変わっても判別線９８ａ、９８ｂの位置の変化が小さく、安定した判別の性能を発揮できることが分かる。

　また、本実施例１の場合は、基準データの分布の重心に判別式が影響されにくいので、基準データの取得の条件が多少バランスを欠いても高性能の判別ができる。

　また、本実施例１の場合は、自動分析装置の使用条件の変化などで、最初に決めた正常、異常の条件に変更があった場合でも、後から基準データを追加して判別関数の係数を再計算すればよい。その場合、追加した条件が判別面の近くに位置する場合は、判別関数の係数が調整されて判別面の傾きが適切に変わる。追加した条件が判別面から離れた位置にある場合は、判別面にはほとんど影響を与えない。

　なお、図１０は簡単のため特徴量の数ｎを２としているため、最適な判別線の位置はグラフ上で容易に想像できるが、ｎが３以上の場合はグラフ上で最適な判別面の傾き、位置を想像することは不可能であり、コンピュータを使った最適化が必要である。

　（実施例２）
　次に、本発明の実施例２について説明する。実施例２は、判別関数を２つ用いる場合の例である。実施例２が適用される自動分析装置の全体構成、試料分注機構、試薬分注機構は、実施例１と同様であるので、図示及び詳細な説明は省略する。

　また、制御装置９０についても、実施例１と同様な構成となるので、図示及び詳細な説明は省略する。ただし、判別関数演算部９４において、後述する判別関数ｆ_Ａ、判別関数ｆ_Ｂが演算され、分注処理異常判定部９５において、判別関数ｆ_Ａ、判別関数ｆ_Ｂそれぞれの演算結果について判定を行う。

　さらに、実施例２における異常判定処理動作は、図９に示したフローチャートと同様となるので、図示及び詳細な説明は省略する。ただし、ステップ３において、後述する判別関数ｆ_Ａ、判別関数ｆ_Ｂが演算され、ステップ４において、判別関数ｆ_Ａ、判別関数ｆ_Ｂそれぞれの演算結果について判定を行う。

　実施例２について、図１１を参照して説明する。図１１は実施例２の説明図である。図１１において、横軸は，基準データ群１に正常、基準データ群２に詰まりと泡小を用いて求めた判別関数ｆ_Ａ、縦軸は、基準データ群１に正常、基準データ群２に空吸いと泡大を用いて求めた判別関数ｆ_Ｂである。図１１においては、判別関数ｆ_Ａを判別関数Ａと記載し、判別関数ｆ_Ｂを判別関数Ｂと記載している。

　判別関数ｆ_Ａ、ｆ_Ｂは、それぞれ、上述した式（２）の判別関数ｆと同様にして、パラメータを決定し、定義するものである（判別関数ｆ_Ａ、ｆ_Ｂは、それぞれのパラメータが設定される）。

　１つの判別関数では判別が困難でも、異常の種類を複数に分類して、それぞれの判別式を決定し、これらの判別式を用いて異常を判別すれば、判別の精度を高くすることができる。判別式は、実施例１と同様としてもよい。

　この実施例２においても、実施例１と同様な効果を得ることができ、判別関数ｆ_Ａ、ｆ_Ｂは判別関数ｆと同様に、線形結合式のため、複数の判別式を使っても計算量が膨大にならない。

　また、この実施例２の場合は、それぞれの判別式の判別結果を別々に利用し、異常の種類に応じた装置動作を選択することができる。

　また、上述した例においては、異常の種類を複数に分けたが、正常の条件を複数に分けることもできる。

　（実施例３）
　次に、本発明の実施例３について説明する。実施例３が適用される自動分析装置の全体構成、試料分注機構、試薬分注機構は、実施例１と同様であるので、図示及び詳細な説明は省略する。

　また、制御装置９０、異常判定処理動作についても、実施例１と同様な構成となるので、図示及び詳細な説明は省略する。

　実施例３においては、実施例３では、判別関数の係数（パラメータ）の求め方が実施例１と異なる。図１２は、実施例３における判別関数の求め方の概念図である。

　図１２において、基準１の正常データ点１００（黒丸）と基準２の異常データ点１０１（四角）を判別する判別線９９を求めるために、全てのデータ点は用いず、判別式決定に関与する少数のデータ点１０２（円で囲った点）を選び、それを用いて判別関数を決定する。選ばれたデータはサポートベクターと呼ばれる。サポートベクターの選択は、サポートベクターマシンと呼ばれる手法で選択することができ、それは、例えばＭＡＴＬＡＢ（登録商標）などの市販のアプリケーションソフトで計算することができる。

　サポートベクターは、基準１および基準２の両方から選ばれる。サポートベクターの数をｒとし、ｊ番目のサポートベクターの特徴量をｘ_ｊ、１、ｘ_ｊ、２、・・・ｘ_ｊ、ｎで示すと、サポートベクターマシンで計算される重み係数α_ｊを用いて、次式（５）を計算する。

　ｋｉ＝α_１ｘ_１，ｉ＋α_２ｘ_２，ｉ＋・・・＋α_ｒｘ_ｒ，ｉ　　　・・・（５）
　上記式（５）において、ｊ番目のα_ｊは、基準１のサポートベクターでは正、基準２のサポートベクターでは負の値を持つ。

　上記式（５）を用いて得られた係数ｋ_１、ｋ_２、・・・、ｋ_ｎと、サポートベクターマシンで別に計算される切片Ｃを用いて、上述した式（２）の判別関数ｆを決定する。

　判別式は、上述した式（３）、（４）と同様となる。

　本発明の実施例３においても、実施例１と同様な効果を得ることができる。この実施例２場合は、判別に影響の大きい基準データのみを用いて判別式が決まるので、判別面から離れた位置にある基準データの影響が小さく、基準データの分布に依存されにくい安定した判別性能が得られる。

　なお、上述した例においては、試薬分注機構６０、７０も、試料分注機構５０と同様して、試薬の吸引及び吐出の異常を判別する構成としたが、本発明の異常判別を試料分注機構のみに適用することも可能である。また、本発明の異常判別を試薬分注機構のみに適用することも可能である。

　１０・・・試料ディスク（サンプルディスク）、１１・・・検体容器、２０・・・第１試薬ディスク、２１・・・試薬容器、３０・・・第２試薬ディスク、３１・・・反応容器、４０・・・反応ディスク、４１・・・反応容器、４２・・・攪拌機構、４３・・・洗浄機構、５０・・・試料分注機構、５１・・・分注ノズル（分注プローブ）、５２・・・絞り部、５３・・・分注流路、５４・・・圧力センサ、５４ａ・・・Ａ／Ｄ変換器、５５・・・プランジャ、５６・・・駆動機構、５７・・・定量ポンプ、５８・・・バルブ、５９・・・ポンプ、６０・・・第１試薬分注機構、７０・・・第２試薬分注機構、８０・・・測光機構、９０・・・制御装置、９１・・・入力装置、９２・・・表示装置、９３・・・記憶部、９４・・・判別関数演算部、９５・・・分注処理異常判定部、９６・・・圧力信号処理部、２００・・・判定部、２０１・・・分析部、２０２・・・制御指令部、３００・・・制御部、１０００・・・分析処理機構

Claims (13)

1. 　複数の反応容器が配置される反応ディスクと、
   　試料容器に収容された試料を吸引し、上記反応ディスクに配置された上記反応容器に吐出する試料分注ノズルを有する試料分注機構と、
   　複数の試薬容器が配置される試薬ディスクと、
   　上記試薬容器収容された試薬を吸引し、上記反応ディスクに配置された上記反応容器に吐出する試薬分注ノズルを有する試薬分注機構と、
   　上記反応容器に収容された溶液を透過した光を検出する分光検出器と、
   　上記試料分注ノズルの内部圧力を検出する圧力センサと、
   　上記反応ディスク、上記試料分注機構、上記試薬ディスク、上記試薬分注機構及び上記分光検出器の動作を制御する制御部と、
   　を備え、上記制御部は、上記圧力センサが検出した圧力の波形から複数の特徴量を算出し、最適係数を用いた線形結合式である判別関数により上記複数の特徴量から一つの出力値を演算し、演算した上記一つの出力値に基づいて、上記試料ノズルによる試料の吸引及び吐出が正常に行われたか否かを判別することを特徴とする自動分析装置。
2. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
   　表示部を備え、
   　上記制御部は、上記試料ノズルによる試料の吸引又は吐出が正常に行われていないと判別したとときは、上記表示部に分注異常ありを表示させるとともに、上記反応ディスク、上記試料分注機構、上記試薬ディスク、上記試薬分注機構及び上記分光検出器を制御して次の試料の分析動作を実行させることを特徴とする自動分析装置。
3. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
   　上記試薬分注ノズルの内部圧力を検出する圧力センサを備え、
   　上記制御部は、上記試薬分注ノズルの圧力センサが検出した圧力の波形から複数の特徴量を算出し、最適係数を用いた線形結合式である判別関数により上記複数の特徴量から一つの出力値を演算し、演算した上記一つの出力値に基づいて、上記試薬ノズルによる試薬の吸引及び吐出が正常に行われたか否かを判別することを特徴とする自動分析装置。
4. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
   　上記判別関数の最適化係数は、上記試料分注ノズルにおける予め取得した正常条件での内部圧力波形データおよび異常条件での内部圧力波形データを用いて決定されることを特徴とする自動分析装置。
5. 　請求項４に記載の自動分析装置において、
   　上記判別関数の最適化係数は、上記試料分注ノズルにおける予め取得した正常条件での内部圧力波形データおよび異常条件での内部圧力波形データの、特徴量空間において予め定めた判別面から垂直方向の距離が大きくなると一定値に収束するコスト関数の和が最小となるように決定されることを特徴とする自動分析装置。
6. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
   　上記判別関数は、上記試料分注ノズルにおける予め取得した正常条件での内部圧力波形データおよび異常条件での内部圧力波形データのうち、特徴量空間において判別面の近傍から選んだ一部分のデータを用いて決定することを特徴とする自動分析装置。
7. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
   用いる特徴量の数は、吸引または吐出の時間を流体周期で割った値の４倍より多い数であることを特徴とする自動分析装置。
8. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
   　上記複数の特徴量の数は、４０以上であることを特徴とする自動分析装置。
9. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
   　上記試料ノズルによる試料の吸引及び吐出が正常に行われない異常吸引及び吐出は複数種類あり、上記制御部は、これら複数種類の異常引及び吐出に対して、異なる判別関数を用いることを特徴とする自動分析装置。
10. 　請求項９に記載の自動分析装置において、
    　上記試料ノズルによる試料の吸引及び吐出が正常に行わる正常吸引及び吐出は複数種類あり、上記制御部は、これら複数の正常吸引及び吐出に対して、異なる判別関数を用いることを特徴とする自動分析装置。
11. 　請求項９に記載の自動分析装置において、
    　複数種類の異常吸引及び吐出には、詰まり、空吸い、泡吸いのいずれかを含むことを特徴とする自動分析装置。
12. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　上記制御部は、上記判別関数の出力値が予め定めた閾値に近い場合、判別関数の線形結合式の係数または閾値を変更して、上記試料ノズルによる試料の吸引及び吐出が正常に行われたか否かを判別することを特徴とする自動分析装置。
13. 　請求項１０に記載の自動分析装置において、
    　上記制御部は、判別された異常の種類により上記反応ディスク、上記試料分注機構、上記試薬ディスク、上記試薬分注機構及び上記分光検出器の動作制御を変更することを特徴とする自動分析装置。

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