JP5899075B2 - 自動分析装置 - Google Patents

Description

本発明は、サンプル分注装置を備えた自動分析装置に関する。

自動分析装置において、例えば、生化学自動分析装置では、血清や尿などの生体試料の成分分析を行うために、被検試料と試薬とを反応させ、それによって生じる色調や濁りの変化を、分光光度計等の測光ユニットで光学的に測定する。

被検試料と試薬を反応させるためには、それぞれが収容されている容器から反応容器への分注を行う必要がある。このため自動分析装置では、被検試料あるいは試薬をそれぞれが収容されている容器から反応容器へ自動で吸引・吐出する分注装置を備えている。

被検試料を試料容器から反応容器へ分注するサンプル分注装置においては、種々の要因によって分注異常が発生することがある。サンプル分注装置には、サンプルの吸引、吐出を行うプローブが備えられているが、分注異常の発生要因として頻度が高いのがフィブリン等の固形異物の吸引によるプローブ詰まりである。プローブに詰まりが生じると、所定量の試料を反応容器に分注できず、信頼性のある分析結果を得ることができない。

また、被検試料の液面上に気泡あるいは液膜が存在する場合においては、気泡や液膜を液面と判断してしまい、吸引すべき量の試料を吸引できず、分注異常が発生する。

気泡や液膜が存在する場合の分注異常を回避するため、被検試料中へのプローブの浸漬量を大とすることが考えられるが、試料へのプローブの浸漬量が大となると、コンタミネーションが増大して、分析結果に悪影響を与える恐れが生じる。

そこで、プローブの液体内への浸漬深さを極力低減するために、容器内の液体の液面を検出し、プローブの先端が液面より僅かに下に達した位置でプローブの下降動作を停止させ、次いでプローブ内へ所定量の液体を吸引するように動作制御する手法が一般的である。

被検試料の液面を検出する手段としては、プローブが液面に触れたときの静電容量の変化を検知する静電容量変化方式が最も一般的に用いられている。しかし、このような液面センサを用いる場合、上述したように、液面上に気泡や液膜が存在すると、それを液面と誤検知することがあり、分注異常が発生する。

上記のような分注異常を判断する手段として、サンプルプローブを含む分注流路内に圧力センサを設け、圧力変動を基にサンプルプローブの詰まりなどの分注異常を検出する技術が数多く提案されている。

特許文献１には、正常に吸引された場合の圧力の時系列データから作成したデータを基準データとし、吸引時の圧力センサの出力値の時系列データを比較データとして、基準データと比較データとから計算したマハラノビスの距離に基づいて吸引の異常を検出する技術が開示されている。

特許文献１に記載された技術によると、分注量を含む分注条件に応じて基準データを用意し、異なる分注条件でも正しく異常を検出することができる。また、吸引開始から終了後まで全区間に渡る圧力の時系列データを基にマハラノビスの距離を計算して異常を検出するので、特定の原因によって生じる異常のみでなく、様々な原因による異常を検出することができる。

特開２００８−２２４６９１号公報

しかしながら、特許文献１に記載の方法では、吸引量の少ない分注条件において、その分注異常を検出することが困難な場合が生じる問題があった。例えば、微小な異物を吸引した場合や気泡の吸入を行った場合がそれにあたる。一般にこれらの場合の圧力変動は、プローブが完全に詰まった場合や高粘性の試料を吸引した場合と比較して、正常に分注を行った場合との差が比較的小さい傾向にある。

つまり、吸引量の少ない条件では、吸引・吐出動作時間は短く、そこから取得できる圧力情報も限られたものとなる。このため、限られた情報から小さな変化を捉える必要があり、分注異常の検出が困難となっていた。

本発明の目的は、吸引量の少ない分注条件において、その分注時の異常を確実に検出して、信頼性の高い分析ができる自動分析装置を実現することである。特に、同一試料の２回目以降の分注動作は、ダミー用量の吸引がない分、吸引量が少なくなるため、高精度な分注異常の検出が困難になる場合がある。

本発明は、上記目的を達成するために、次のように構成される。

代表的な発明を挙げれば、以下のとおりである。

（１）試料容器に収容された試料を吸引し、反応容器に吐出する試料プローブと、試薬容器に収容された試薬を吸引し、反応容器に吐出する試薬プローブと、上記反応容器に収容された試料を分析する分析部と、上記試料プローブの内部圧力を検出する圧力センサと、上記試料プローブにより、初回に上記試料容器から吸引し、反応容器に吐出する試料の吸引圧力データを上記圧力センサから取得し、同一試料についてｎ回目（２≦ｎ（ｎ）は自然数）に、上記試料プローブにより、上記試料容器から吸引し、反応容器に吐出する場合、上記吸引圧力データに応じて、複数の正常異常判定基準データのなかから正常異常判断基準データを選択し、上記圧力センサにより検出された、上記試料プローブによるｎ回目の同一試料吸引圧力データの特徴変数を算出し、算出した特徴変数と上記正常異常基準データとを比較し、上記試料プローブによる試料の吸引に異常があったか否かを判断する信号処理部と、上記試料プローブ、上記試薬プローブ、上記分析部、及び上記信号処理部の動作を制御するコントローラと、を備える自動分析装置である。

（２）また、別の代表的な発明を挙げれば、試料容器に収容された試料を吸引し、反応容器に吐出する試料プローブと、試薬容器に収容された試薬を吸引し、反応容器に吐出する試薬プローブと、上記反応容器に収容された試料を分析する分析部と、上記試料プローブの内部圧力を検出する圧力センサと、上記試料プローブにより、初回に上記試料容器から吸引し、反応容器に吐出することにより、上記圧力センサにより検出された吸引圧力データの特徴変数を算出し、同一試料についてｎ回目（２≦ｎ（ｎ）は自然数）に、上記試料プローブにより、上記試料容器から吸引し、反応容器に吐出する場合、ｎ回目に上記圧力センサにより検出された吸引圧力データの特徴変数を算出し、上記初回の特徴変数とｎ回目特徴変数とを組み合わせたデータをｎ回目の判定対象データとして算出し、初回に吸引される試料の吸引量に応じた正常異常判断基準データと、ｎ回目に吸引される試料の吸引量に応じた正常異常判断基準データとを組み合わせた基準データと、上記判定対象データとを比較して、上記試料プローブによる試料の吸引に異常があったか否かを判断する信号処理部と、上記試料プローブ、上記試薬プローブ、上記分析部、及び上記信号処理部の動作を制御するコントローラと、を備える自動分析装置である。

（３）また、別の代表的な発明を挙げれば、試料容器に収容された試料を吸引し、反応容器に吐出する試料プローブと、試薬容器に収容された試薬を吸引し、反応容器に吐出する試薬プローブと、上記反応容器に収容された試料を分析する分析部と、上記試料プローブの内部圧力を検出する圧力センサと、上記試料プローブにより、初回に上記試料容器から吸引し、反応容器に吐出することにより、上記圧力センサにより検出された吸引圧力データの特徴変数を算出し、同一試料についてｎ回目（２≦ｎ（ｎ）は自然数）に、上記試料プローブにより、上記試料容器から吸引し、反応容器に吐出する場合、ｎ回目に上記圧力センサにより検出された吸引圧力データの特徴変数を算出し、上記初回の特徴変数とｎ回目特徴変数とを組み合わせたデータをｎ回目の判定対象データとして算出し、初回に吸引される試料の吸引量に応じた第１の正常異常判断基準データと、ｎ回目に吸引される試料の吸引量と上記圧力センサにより検出された吸引圧力データに応じて、複数の正常異常判定基準データのなかから選択された第２の正常異常判定基準データと、を組み合わせた基準データと、上記判定対象データとを比較して、上記試料プローブによる試料の吸引に異常があったか否かを判断する信号処理部と、上記試料プローブ、上記試薬プローブ、上記分析部、及び上記信号処理部の動作を制御するコントローラと、を備える自動分析装置である。

吸引量の少ない分注条件において、その分注時の異常を確実に検出して、信頼性の高い分析ができる自動分析装置を実現する。特に、同一試料の２回目以降の分注動作において、異常を確実に検出して、信頼性の高い分析ができる自動分析装置を実現する。

本発明が適用される自動分析装置の概略構成図である。 本発明の実施例１における要部（圧力信号処理部）の説明図である。 吸引の開始直前から終了直後にかけてのサンプルプローブの内部の状態変化を示す図である。 試料吸引時の圧力センサの出力の概形である。 本発明の実施例１における信号処理器の内部構成図である。 本発明の実施例１における判断量算出部における判断量の算出例を示す図である。 本発明の実施例１における基準データ選択部による基準データの選択例を示す図である。 本発明の実施例１におけるマハラノビスの距離を算出するために用いる基準データの例を示す図である。 本発明の実施例１における判別動作のフローチャートである。 本発明の実施例１における実際の分析における各回の分注量等の例を示す図である。 本発明を適用した場合と、本発明を適用しなかった場合の、異常判定の精度を比較するグラフである。 本発明の実施例２における信号処理器の内部構成図である。 本発明の実施例２における判別動作のフローチャートである。 本発明の実施例２におけるｎ回目の分注時における基準データの例を示す図である。

以下、図面を用いて本発明の実施形態を説明する。

（実施例１）
図１は、本発明が適用される自動分析装置の概略構成図である。

図１において、自動分析装置は、試料を保持するサンプル容器（試料容器）１００を複数搭載可能なサンプルディスク（試料ディスク）１０１と、試薬を保持する試薬容器１０３を複数搭載可能な第１試薬ディスク１０４および第２試薬ディスク１０６と、周上に複数の反応容器１１０を配置した反応ディスク１１１とを備える。

また、自動分析装置は、サンプル容器１００から吸引した試料を反応容器１１０に分注するサンプルプローブ（試料プローブ）１０２と、第１試薬ディスク１０４内の試薬容器１０３から吸引した試薬を反応容器１１０に分注する第１試薬プローブ１０５と、第２試薬ディスク１０６内の試薬容器１０３から吸引した試薬を反応容器１１０に分注する第２試薬プローブ１０７とを備える。

さらに、自動分析装置は、反応容器１１０内の液体を撹拌する攪拌装置１０８と、反応容器１１０を洗浄する容器洗浄機構１０９と、反応ディスク１１１の内周付近に設置された光源１１２と、分光検出器１１３と、分光検出器１１３に接続されたコンピュータ１１４と、自動分析装置全体の動作を制御し、外部とのデータの交換を行うコントローラ１１５とを備える。

サンプルプローブ１０２は、分注流路１１６を介して定量ポンプ１１７と接続され、分注流路１１６の途中には圧力センサ１１８が設けられている。

図２は、本発明の実施例１における要部（サンプルプローブ１０２内の圧力信号処理部）の説明図である。

図２において、サンプルプローブ１０２の先端には、他の部位より断面積の小さい絞り部２００が形成されている。また、定量ポンプ１１７には駆動機構２０１で駆動されるプランジャ２０２が設けられている。また、定量ポンプ１１７は、バルブ２０３を通してポンプ２０４に接続されている。

また、圧力センサ１１８は、ＡＤ変換器２０５を介して信号処理器（信号処理部）２０６に接続されている。サンプルプローブ１０２内はシステム液２０７で満たされ、分離空気２０８を介して試料２０９が吸引される。図２に示した例は、試料２０９がサンプルプローブ１０２内に吸引された状態を示している。

サンプルプローブ１０２は図示しない移動機構を有しており、上下、回転してサンプル容器１００と反応容器１１０に移動できる。

次の、本発明の実施例１における動作について説明する。

図１、図２において、サンプル容器１００には血清等の検査対象の試料が入れられ、サンプルディスク１０１にセットされる。それぞれの試料で必要な分析の種類はコンピュータ１１４からコントローラ１１５に入力される。サンプルプローブ１０２によってサンプル容器１００から採取された試料は反応ディスク１１１に並べられている反応容器１１０に一定量分注される。

そして、一定量の試薬が第１試薬ディスク１０４または第２試薬ディスク１０６に設置された試薬容器１０３から第１試薬プローブ１０５または第２試薬プローブ１０７により反応容器１１０に分注され、攪拌装置１０８にて攪拌される。この試料および試薬の分注量は、分析の種類毎に予め設定されている。

反応ディスク１１１は、周期的に回転、停止を繰り返し、反応容器１１０が光源１１２の前を通過するタイミングで分光検出器１１３にて測光が行われる。１０分間の反応時間の間に分光検出器１１３により測光を繰り返し、その後、容器洗浄機構１０９で反応容器１１０内の反応液の排出および洗浄がなされる。それらの間に別の反応容器１１０では、別の試料、試薬を用いた動作が並行して実施される。分光検出器１１３にて測光したデータはコンピュータ１１４で演算され、分析の種類に応じた成分の濃度を算出してコンピュータ１１４のディスプレイに表示される。

サンプルプローブ１０２の動作を、詳細に説明する。

試料を吸引する前に、まず、コントローラ１１５は、バルブ２０３を開閉してサンプルプローブ１０２の流路内部をポンプ２０４から供給されるシステム液２０７で満たす。次に、コントローラ１１５は、サンプルプローブ１０２の先端が空中にある状態で、駆動機構２０１によりプランジャ２０２を下降動作させ、分離空気２０８を吸引する。

次に、コントローラ１１５は、サンプルプローブ１０２をサンプル容器１００の中に下降させ、その先端が試料内に浸かった状態でプランジャ２０２を所定量下降して試料をプローブ１０２内に吸引する。この場合、吸引液２０９は試料である。サンプルプローブ１０２の、吸引から引き続く動作中の圧力変動は、圧力センサ１１８で検出され、ＡＤ変換器２０５でデジタル変換されて信号処理器２０６に送られる。その後、サンプルプローブ１０２を反応容器１１０上に移動して試料を吐出する。

サンプルプローブ１０２の試料吐出時から引き続く動作中の圧力変動は、再び圧力センサ１１８で検出され、ＡＤ変換器２０５でデジタル変換されて信号処理器２０６に送られる。引き続いてサンプルプローブ１０２はバルブ２０３の開閉で内外部が洗浄され、次の分析に備える。

信号処理器２０６ではサンプルプローブ１０２の試料吸引時、および吐出時の圧力波形から分注の異常の有無を判別し、異常があったと判断された場合は、その分析を中止させ、コンピュータ１１４の表示部等にアラームを表示して、復帰動作をする。復帰動作は、異常の原因を除いて再分注する、別の試料の検査に移る、装置を停止するなどの中から選択される。

図３は、吸引の開始直前から終了直後にかけてのサンプルプローブ１０２の内部の状態変化を示す図である。

同一試料に対し複数の分析項目測定依頼がある場合には、分析項目数に応じて、試料の分注が行われる。図３において、同一試料の初回の分注においては、吐出用量２０９ｂに加えて試料の薄まり防止の目的でダミー用量２０９ａの吸引が行われる。２回目以降の分注においては、このダミー用量２０９ａをサンプルプローブ１０２内に保持した状態で吸引・吐出の動作が繰り返される。通常、ダミー用量として６〜１２μｌの吸引が行われる。初回の分注には、ダミー用量２０９ａの吸引が加わるため、同一の分注量であっても２回目以降と比較して吸引時の圧力変動から分注時の異常を捉え易い。一方、２回目以降の分注においては、このダミー用量２０９ａの吸引がないため吸引時の圧力変動から分注時の異常を捉え難い。本発明では、この初回の分注時で得られる圧力変動情報を２回目以降の異常判定に反映させて分注２回目以降の異常検知性能を向上させる。

図４は、試料吸引時の圧力センサ１１８の出力の概形である。

図４において、縦軸は圧力センサ１１８の出力による圧力を表し、横軸は時間軸を示す。そして、図４に示した波形は、実線が低粘性試料Ａ（正常範囲内）および破線が高粘性試料Ｂ（正常範囲内）を吸引した場合の圧力変動を示しており、試料の粘性の違いによって、圧力の変化量および振動の現れ方が異なることがわかる。

図４に示すように、高粘性の試料Ｂほど、吸引開始前の圧力値から吸引中の圧力値への変化量が大きく、吸引開始直後および終了直後の振動は抑制されたものとなる。このように正常な試料を吸引した場合においても、圧力変動パターンは多様なものとなる。特に、吸引量の少ない条件で吸引する場合、吸引区間が短くなるため取得できる情報量が減ることになる。従い、正常範囲ではあるが高粘性試料Ｂの気泡の吸入と、正常範囲ではあるが微小な異物吸引した場合の低粘性試料Ａの吸引との区別が難しい場合がある。しかし、高精度な異常検出を行う場合には、いずれかを異常又は両方を異常と判別することが望ましい。このため、初回の吸引である程度の試料の粘度を見積もり、２回目以降の夫々の試料分注で、この粘度に応じて最適な正常異常判定用の基準データを選択して、異常判定を行う。詳細は後述する。

初回の吸引で粘度を見積もるのは、ダミー用量の吸引があるため、実際の吐出用量より多く、ダミー用量の吸引がない場合に比べ吸引区間が長い。従い、後述の差圧、つまり吸引対象試料の粘度を見積もるのに適しているためである。

図５は、本実施例１における信号処理器２０６の内部構成図である。

図５において、信号処理器２０６は、判断量算出部２０６ｅと、基準データ選択部２０６ｆと、統計距離算出部２０６ａと、メモリ２０６ｂと、統計距離算出部２０６ａと、比較部２０６ｃ、判定部２０６ｄとを備える。信号処理器２０６の判定部２０６ｄは、その判定結果をコントローラ１１５に伝達する。信号処理器２０６は、コントローラ１１５とは別箇に設けられていてもよいし、コントローラ１１５内に備えられていてもよいものである。

図６は、判断量算出部２０６ｅにおける判断量の算出例を示す図である。図６において、Ｐ０は、試料の液面検知直後の未だ吸引を行っていない時の圧力センサ１１８の出力である。この状態での圧力センサ１１８の出力は、大気圧の影響を受けた値となる。

また、図６において、Ｐ１は、吸引終了直前の圧力センサ１１８の出力である。Ｐ０とＰ１の差圧ΔＰを求めることにより、大気圧による影響を回避できる。モータである駆動機構２０１の駆動パターンが同じ分注量範囲では、Ｐ０とＰ１の差圧ΔＰは、試料の粘性を反映したものとなる。圧力センサ１１８の出力値は、通常細かく変動しているので、Ｐ０およびＰ１は一定区間の平均値とすることが望ましい。

図７は、基準データ選択部２０６ｆにおける基準データの選択例を示す図である。図７において、基準データ選択部２０６ｆは、判断量算出部２０６ａにおいて算出した判断量を用いて、複数保持している基準データの中から選択する。

この例においては３つの基準データが用意されており、判断量に基づいて基準データを選択する。各基準データは、特徴変数の結果として分注量ごとあるいは一定分注量範囲ごとに用意されている。

差圧がＰａ以上でありＰｂ未満の場合は、基準データＩとなり、対象とする粘度は、０．９〜１．６ｍＰａ・ｓである。また、差圧がＰｂ以上でありＰｃ未満の場合は、基準データＩＩとなり、対象とする粘度は、１．６〜２．３ｍＰａ・ｓである。また、差圧がＰｃ以上でありＰｄ未満の場合は、基準データＩＩＩとなり、対象とする粘度は、２．３〜３．０ｍＰａ・ｓである。

統計距離算出部２０６ａで計算される統計距離Ｄは、複数の特徴変数で代表される２つの事象間の類似性を数値化した指標であり、本発明の実施例１の場合は、上記基準データの集合に対して、その時に測定したデータが、どれだけ離れているかの計算になる。統計距離Ｄの計算法には、マハラノビス距離、ユークリッド距離、標準ユークリッド距離、マンハッタン距離、チェビシェフ距離、ミンコフスキー距離、多変量正規密度などいくつもの計算法がある。

例えば、マハラノビスの距離Ｄは以下のように計算する。

図８は、本発明の実施例１におけるマハラノビスの距離を算出するために用いる基準データの例を示す図である。

図８に示すように、特徴変数番号が、１からｋまであり、事象番号が１からｎまであれば、事象番号１に対して、基準データは、ｘ_１１〜ｘ_１ｋ、・・・事象番号ｎに対して、基準データは、ｘ_ｎ１〜ｘ_ｎｋとする。

判定対象の各特徴変数ｘ_１、ｘ_２、・・・、ｘ_ｋに対し、基準データの各特徴変数の平均ｘ’_１、ｘ’_２、・・・、ｘ’_ｋ（式（１）中では変数ｘにバーを付す）および標準偏差σ_１、σ_２、・・・、σ_ｋを用いて、次式（１）の演算を行い正規化する。

ただし、式（１）において、ｉ＝１、２、・・・、ｋ（整数）である。

基準データから各特徴変数間の相関行列を求め、その逆行列Aと、次式（２）により正規化した特徴変数群から以下の演算を行い、マハラノビスの距離Ｄを算出する。

図９は、本発明の実施例１における判別動作のフローチャートである。

図９において、サンプルプローブ１０２にて初回の分注における吸引動作を行い（ＳＴＥＰ１）、統計距離算出部２０６ａが、ＡＤ変換器２０５から送られてくる圧力波形のデジタル信号について、特徴変数を計算する（ＳＴＥＰ２）。

ここでの特徴変数は、圧力変動のパターンを的確に表現できるものであればよい。例えば、一定時間間隔ごとの圧力平均値やプランジャ２０２の動作開始および停止時に現れる圧力変動の極小点および極大点の出現タイミングなどである。

また、信号処理器２０６は、サンプルプローブ１０２が正常に試料を分注できた場合の特徴変数の結果を基準データとしてメモリ２０６ｂに保持しており、統計距離算出部２０６ａは、計算した特徴変数の基準データからの統計距離Ｄを計算する（ＳＴＥＰ３）。

そして、比較部２０６ｃにより、統計距離Ｄと、メモリ２０６ｂに記憶された予め定めた閾値（試料プローブによる試料の吸引に異常があったか否かを判断するための閾値）とが比較され（ＳＴＥＰ４）、その結果が判定部２０６ｄに供給される。

判定部２０６ｄは、統計距離Ｄが定められた閾値よりも大きい場合には、吸引に異常ありと判定し、復帰処理１を実施する（ＳＴＥＰ５）。この復帰処理１は、判定部２０６ｄがコントローラ１１５及びコンピュータ１１４に吸引異常ありを伝達し、コンピュータ１１４の表示画面（異常報知部）によりアラーム表示等のアラーム処理及び次の検体の処理に進む動作を、コントローラ１１５、コンピュータ１１４の制御により実行する処理である。

ＳＴＥＰ４において、統計距離Ｄが閾値より小さい場合は、判定部２０６ｄからの指令に従って、コントローラ１１５の制御により、初回の吐出動作に移行する（ＳＴＥＰ６）。次に、２回目以降の分注がオーダーされているかの判断を行い（ＳＴＥＰ７）、２回目以降の分注がオーダーされていなければ処理は終了する。ＳＴＥＰ７において、２回目以降の分注がオーダーされている場合、分注正否判断可能最少量（後述する）により、単独で判定が可能か否かをコントローラ１１５が判定する（ＳＴＥＰ８）。この分注正否判定可能最少量は、予めメモリ２０６ｂに分注量の閾値として格納されており、予定吸引量が、この閾値以上か未満か（若しくは、越えるか以下か）で判定される。ＳＴＥＰ８において、単独での判定が可能（閾値以上）であれば、コントローラ１１５から信号処理器（信号処理部）２０６に指令し、そのときの分注量条件に合う基準データを選択させることを決定し（ＳＴＥＰ１０）、ＳＴＥＰ１１に進む。ＳＴＥＰ８の判定を行う理由は、２回目以降の分注量が多い場合には、同じ分注量における複数の基準データ、例えば基準データＩ、ＩＩ、ＩＩＩの内から１つを選択しなくても、予め定められた分注量条件に合う基準データを用いることで、吸引異常か否かを判別できるためである。

ＳＴＥＰ８において、単独での判定が不可（閾値未満）の場合は、コントローラ１１５からの指令に従って、基準データ選択部２０６ｆは、分注量と、初回の吸引動作において用いられた判断量（差圧ΔP）とに基づいて基準データを選択する（ＳＴＥＰ９）。

次に、同一サンプルの２回目以降の吸引動作が行われる（ＳＴＥＰ１１）。ステップＳＴＥＰ１０により基準データを選択することが決定されている場合は、判断量算出部２０６ｅ、基準データ選択部２０６ｆにより分注量条件に合う基準データが選択される。そして、統計距離算出部２０６ａが、ＡＤ変換器２０５から送られてくる圧力波形のデジタル信号について、特徴変数を計算（抽出）する（ＳＴＥＰ１２）。統計距離算出部２０６ａは、計算した特徴変数の選択した基準データからの統計距離Ｄを計算する（ＳＴＥＰ１３）。そして、比較部２０６ｃにより、統計距離Ｄと、メモリ２０６ｂに記憶された予め定めた閾値とが比較され、その結果が判定部２０６ｄに供給され、統計距離Ｄが閾値より小さいか否かが判定される（ＳＴＥＰ１４）。

判定部２０６ｄは、統計距離Ｄが定められた閾値より以上の場合には、吸引に異常ありと判定し、復帰処理２を実施する（ＳＴＥＰ１５）。この復帰処理２は、判定部２０６ｄがコントローラ１１５、コンピュータ１１４に吸引異常ありを伝達し、アラーム処理及び次の検体の処理に進む動作を、コントローラ１１５、コンピュータ１１８の制御により実行する処理である。

ステップＳＴＥＰ１４において、統計距離Ｄが閾値より小さい場合は、判定部２０６ｄからの指令に従って、コントローラ１１５の制御により、吐出動作に移行する（ＳＴＥＰ１６）。以後、次の分注が終了するまでＳＴＥＰ７からＳＴＥＰ１６を繰り返す。

図１０は、実際の分析における本発明の実施例１を適用した例であり、各回の分注量、ダミー量、吐出容量、単独での判定が可能か否か、初回の情報を使用して判定するか否かの例を示す図である。図１０において、予め単独での分注の正否判断（図９のＳＴＥＰ８）が可能な量（分注正否判断可能最少量）を実験的に求めておき、この分注量を予め設定しておく。

この場合、４．０μｌを単独での分注の正否判断が可能な最少量と設定したとする。また、この場合のダミー用量については、１０．０μｌとする。初回の分注においては、吐出用量２．０μｌに加えてダミー用量の吸引が行われる。単独での分注の正否判定を行い、正常であると判定された場合には、２回目以降の分注の正否判定に使用する基準データの選択用に差圧ΔPをメモリ２０６ｂに格納しておく。

２回目の分注では、吐出用量１．２μｌの吸引が行われる。単独での分注正否判断可能最少量４．０μｌ未満であるので、初回の情報を使用して判定がなされる。ここでの判定は、初回分注時の差圧ΔPと、２回目の分注量とから選択した基準データを使用して判定を行う。

３回目の分注では、吐出用量８．０μｌの吸引が行われる。単独での分注正否判断可能最少量４．０μｌ以上であるので、初回の情報を使用しての判定は不要であり、ここでの正否判定は、単独での判定を行う。４回目の分注では、吐出用量３．５μｌの吸引が行われる。これは、分注正否判断可能最少量４．０μｌ未満であるので、初回の情報を使用して判定がなされる。ここでの判定は、初回分注時の差圧ΔPと４回目の分注量とから選択した基準データを使用して判定を行う。

図１０は、分注正否判定可能最少量を設定した場合の例を示したが、このような量を必ずしも設定する必要はなく、一律に判断量を基に基準データを選択（図９のＳＴＥＰ９）してもよい。つまり、図９のＳＴＥＰ８を９を省略してもよい。しかしながら、この最少量を設定しておくことで、この最少量よりも多い分注量における、分注量ごとの複数の基準データを、メモリ２０６ｂに格納しておく必要がなくなるので、例えばメモリ２０６ｂの容量を小さくすることができる。

図１１は、本発明を適用した場合と、本発明を適用しなかった場合の、異常判定の精度を比較するグラフである。図１１の（ａ）は本発明を適用しない場合の例であり、初回分注の情報を反映しない場合の例を示し、図１１の（ｂ）は本発明を適用した場合の例であり、初回分注の情報を反映した場合の例を示す。

図１１の（ａ）では統計距離における、正常の最大距離と異常の最少距離とで重複する部分が存在し、異常分注でありながら、正常と判断し、正常分注でありながら、異常であると判断したケースがある。

一方、図１１の（ｂ）に示す、本願を適用した場合は、統計距離における、正常の最大距離と異常の最少距離とは重複する部分はなく、異常分注と正常分注とが明確に区別されていることが分かる。

以上のように、本発明の実施例１によれば、２回目以降の吸引量の少ない分注条件においても、その分注時の異常を確実に検出して、信頼性の高い分析ができる自動分析装置を実現することができる。

なお、本実施例１では、吸引時の圧力変動に対する適用について述べたが、本発明は吐出時の圧力変動に対しても同様に適用可能である。
（実施例２）
次に、本発明の実施例２について、説明する。なお、実施例１と共通する構成及び動作については、図示及びその詳細な説明は省略する。つまり、実施例１において説明した図１〜図３で示した構成、動作は、実施例２においても、同様な構成、動作となっている。

本発明の実施例２と実施例１との違いは、実施例１では初回の吸引動作時の圧力変動からの情報を基に２回目以降の分注の正否判定に適した基準データを選択して、その基準データと判定対象との統計距離を求めることにより２回目以降の正否判定を行っていたのに対して、本実施例２では初回の吸引動作時の圧力変動の特徴変数と、それ以降の回の吸引動作時圧力変動の特徴変数とを組み合わせた情報から分注の正否判定を行うことである。

図１２は、本発明の実施例２における信号処理器２０６の内部構成図である。図１２において、信号処理器２０６は、統計距離算出部２０６ａと、メモリ２０６ｂと、比較部２０６ｃと、判定部２０６ｄと、基準データ選択部２０６ｆとを備える。

信号処理器２０６の判定部２０６ｄは、その判定結果をコントローラ１１５に伝達する。信号処理器２０６は、コントローラ１１５とは別箇に設けられていてもよいし、コントローラ１１５内に備えられていてもよい。初回の分注における吸引動作が行われると、統計距離算出部２０６ａが、ＡＤ変換器２０５から送られてくる圧力波形のデジタル信号について、特徴変数を計算する。ここでの特徴変数は、圧力変動のパターンを的確に表現できるものであればよい。例えば、一定時間間隔ごとの圧力平均値やプランジャ２０２の動作開始および停止時に現れる圧力変動の極小点および極大点の出現タイミングなどである。

そして、メモリ２０６ｂに格納された基準データと計算した特徴変数との統計距離を算出する。基準データ選択部２０６ｆは、初回の吸引動作の場合は、予め格納された基準データを吸引量に応じてメモリ２０６から選択するように、統計距離算出部２０６ａに指令する。

サンプルプローブ１０２が正常に試料を分注できた場合、そのときの特徴変数の結果をデータとしてメモリ２０６ｂに格納する。そして、２回目の吸引においても特徴変数の結果をデータとしてメモリ２０６ｂに格納する。２回目の正常吸引動作か否かの判定対象は、この初回の特徴変数の結果と、２回目の特徴変数の結果とを組み合わせたデータとする。基準データとして、初回の分注量に応じて定まる基準データと２回目の分注量に応じて定まる基準データとを組み合わせたデータを基準データとして、上記特徴変数の組合せデータの統計距離を算出し、正常吸引か否かを判断する。

そして、ｎ回目（２≦ｎ（ｎ）は自然数）の試料吸引においては、メモリ２０６ｂに格納された初回の吸引時の特徴変数と、ｎ回目吸引時特徴変数とを組み合わせたデータを判定対象とし、初回の分注量に応じて定まる基準データとｎ回目の分注量に応じて定まる基準データを組み合わせたデータを基準データして、正常異常判定を行う。

図１３は、本発明の実施例２における判別動作のフローチャートである。この実施例２における判別動作フローチャートと、実施例１における判別動作フローチャートとの相違点は、実施例１のステップＳＴＥＰ９が実施例２では、ステップＳＴＥＰ９Ａに置き換わっているところである。

つまり、図１３のステップＳＴＥＰ９Ａにおいては、正常な初回の吸引時の特徴変数と、ｎ回目吸引時特徴変数とを組み合わせたデータを判定対象として、基準データとして、初回の分注量に応じて定まる基準データとｎ回目の分注量に応じて定まる基準データとの組み合わせからなる基準データを選択する。他のステップは、実施例１と実施例２とは同等となっている。なお、ＳＴＥＰ８で、単独での判定が可能な場合（ＳＴＥＰ１０）においては、基準データや判定対象のデータを、上述のような組合せデータとする必要がなく、実施例１と同様である。従い、ＳＴＥＰ８での判定により、ＳＴＥＰ１２と１３の初回の基準データと初回の特徴変数の扱いも異なる。

図１４は、本発明の実施例２におけるｎ回目の分注時における組合せられた基準データの例を示す図である。基準データに、初回の基準データを含ませることで、ｎ回目の基準データ単独よりも情報量が多くなっていることが分かる。従い、２回目以降の吸引量の少ない分注条件において、吸引量が減ることに基づく、情報量の減少を初回の基準データで補完することができ、分注時の異常を確実に検出して、信頼性の高い分析ができる自動分析装置を実現する。

以上のように、本発明の実施例２においても、実施例１と同様な効果を得ることができる。

（実施例３）
次に、本発明の実施例３について説明する。実施例３は、実施例１と２との組合せである。実施例１と同様に、初回の吸引動作時の圧力変動情報を基に、分注ｎ回目（ｎ≧２）の正否判定に適した基準データを、予め複数保持する基準データの中から選択する。さらに、ここで選択する基準データは、実施例２と同様に、初回の吸引動作時の基準データと、先に選択された基準データとの組合せからなるデータである。一方、判定対象は実施例２と同様に、初回の吸引圧力データの特徴変数と、ｎ回目の吸引圧力データの特徴変数とのの組み合わせからなるものである。

分注ｎ回目（ｎ≧２）の正否判定においては、単独での判定が可能であれば、分注量条件に合致する基準データを選択する。単独での不可の場合は、初回の吸引時の圧力変動から算出した特徴変数と、ｎ回目の吸引時の圧力変動から算出した特徴変数とを組み合わせ、一つのパターンデータとする。そして、このパターンデータと、選択した基準データとの統計距離を計算する。計算した統計距離と閾値との比較により、分注の正否を判断する。

実施例３における、信号処理部２０６の内部構成その他の構成は、実施例２と同様となっている。

本発明の実施例３においても、実施例１、２と同様な効果を得ることができる。

なお、本発明は、生化学自動分析装置のみならず、免疫自動分析装置にも適用可能である。

また、本発明は、吸引時の圧力変動のみならず、吐出時の圧力変動に対しても同様に適用可能である。

１００・・・サンプル容器、 １０１・・・サンプルディスク、 １０２・・・サンプルプローブ、 １０３・・・試薬容器、 １０４・・・第１試薬ディスク、 １０５・・・第１試薬プローブ、 １０６・・・第２試薬ディスク、 １０７・・・第２試薬プローブ、 １０８・・・攪拌装置、 １０９・・・容器洗浄機構、 １１０・・・反応容器、 １１１・・・反応ディスク、 １１２・・・光源、 １１３・・・分光検出器、 １１４・・・コンピュータ、 １１５・・・コントローラ、 １１６・・・分注流路、 １１７・・・定量ポンプ、 １１８・・・圧力センサ、 ２００・・・絞り部、 ２０１・・・駆動機構、 ２０２・・・プランジャ、 ２０３・・・バルブ、 ２０４・・・ポンプ、 ２０５・・・Ａ／Ｄ変換器、 ２０６・・・信号処理器、 ２０６ａ・・・判断量算出部、 ２０６ｂ・・・メモリ、 ２０６ｃ・・・比較部、 ２０６ｄ・・・判定部、 ２０６ｅ・・・ 判断量算出部、 ２０６ｆ・・・基準データ算出部、 ２０７・・・システム液、 ２０８・・・分離空気、 ２０９・・・吸引液

Claims (12)

1. 試料容器に収容された試料を吸引し、反応容器に吐出する試料プローブと、
   試薬容器に収容された試薬を吸引し、反応容器に吐出する試薬プローブと、
   上記反応容器に収容された試料を分析する分析部と、
   上記試料プローブの内部圧力を検出する圧力センサと、
   上記試料プローブにより、初回に上記試料容器から吸引し、反応容器に吐出する試料の吸引圧力データを上記圧力センサから取得し、
   同一試料についてｎ回目（２≦ｎ（ｎ）は自然数）に、上記試料プローブにより、上記試料容器から吸引し、反応容器に吐出する場合、上記吸引圧力データに応じて、複数の正常異常判定基準データのなかから正常異常判断基準データを選択し、
   上記圧力センサにより検出された、上記試料プローブによるｎ回目の同一試料吸引圧力データの特徴変数を算出し、
   算出した特徴変数と上記正常異常基準データとを比較し、上記試料プローブによる試料の吸引に異常があったか否かを判断する信号処理部と、
   上記試料プローブ、上記試薬プローブ、上記分析部、及び上記信号処理部の動作を制御するコントローラと、
   を備えることを特徴とする自動分析装置。
2. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記正常異常判定基準データは、上記吸引圧力データの上記試料プローブ内の圧力と試料吸引終了直前の上記試料プローブ内の圧力との圧力差に応じて選択されることを特徴とする自動分析装置。
3. 請求項２に記載の自動分析装置において、
   上記信号処理部は、上記同一試料について、ｎ回目（２≦ｎ（ｎ）は自然数）に、上記試料プローブにより、上記試料容器から吸引し、反応容器に吐出する場合、ｎ回目に吸引し、吐出する試料の量が所定の量未満であれば、上記初回の試料情報の上記圧力差及びｎ回目の試料の吸引量に従って上記正常異常判断基準データを選択し、
   上記吸引し、吐出する試料の量が上記所定の量以上であれば、上記吸引し吐出する試料の吸引量に従って正常異常判断基準データを選択し、
   上記試料プローブによる同一試料のｎ回目における吸引圧力データの特徴変数と上記選択したいずれかの基準データとを比較し、上記試料プローブによる試料の吸引に異常があったか否かを判断することを特徴とする自動分析装置。
4. 請求項３に記載の自動分析装置において、
   上記信号処理部は、
   上記試料プローブによる試料の吸引圧力データの圧力差である判断量を算出する判断量算出部と、
   試料の吸引量毎に予め定められた正常異常判断基準データと、上記試料プローブによる初回の試料吸引圧力データと、上記試料プローブによる試料の吸引圧力データの特徴変数と基準データとの比較により上記試料プローブによる試料の吸引に異常があったか否かを判断するための異常判定閾値とを格納するメモリと、
   上記判断量算出部により算出された判断量に基づいて、上記メモリに格納された複数の上記正常異常判断基準データのうちのいずれかを選択する基準データ選択部と、
   上記試料プローブによる試料の吸引圧力データの特徴変数と上記選択したいずれかの基準データとの統計距離を算出する統計距離算出部と、
   上記統計距離算出部により算出された統計距離と上記メモリに記憶された異常判定閾値とを比較する比較部と、
   上記比較部による比較に基づいて上記試料プローブによる試料の吸引動作が正常か異常かを判定する判定部と、
   を有することを特徴とする自動分析装置。
5. 請求項４に記載の自動分析装置において、
   上記圧力差は、上記試料プローブが試料の液面を検知して停止してから試料の吸引が開始されるまでの間における上記圧力センサの検出圧力と試料の吸引中における上記圧力センサの検出圧力との差圧であることを特徴とする自動分析装置。
6. 請求項４に記載の自動分析装置において、
   上記メモリに格納された上記正常異常判断基準データは、試料の粘性に従って区分された圧力波形データであることを特徴とする自動分析装置。
7. 請求項４に記載の自動分析装置において、
   上記統計距離算出部が算出する上記統計距離は、マハラノビス距離、ユークリッド距離、標準ユークリッド距離、マンハッタン距離、チェビシェフ距離、ミンコフスキー距離、多変量正規密度のいずれかであることを特徴とする自動分析装置。
8. 試料容器に収容された試料を吸引し、反応容器に吐出する試料プローブと、
   試薬容器に収容された試薬を吸引し、反応容器に吐出する試薬プローブと、
   上記反応容器に収容された試料を分析する分析部と、
   上記試料プローブの内部圧力を検出する圧力センサと、
   上記試料プローブにより、初回に上記試料容器から吸引し、反応容器に吐出することにより、上記圧力センサにより検出された吸引圧力データの特徴変数を算出し、同一試料についてｎ回目（２≦ｎ（ｎ）は自然数）に、上記試料プローブにより、上記試料容器から吸引し、反応容器に吐出する場合、ｎ回目に上記圧力センサにより検出された吸引圧力データの特徴変数を算出し、上記初回の特徴変数とｎ回目特徴変数とを組み合わせたデータをｎ回目の判定対象データとして算出し、
   初回に吸引される試料の吸引量に応じた正常異常判断基準データと、ｎ回目に吸引される試料の吸引量に応じた正常異常判断基準データとを組み合わせた基準データと、上記判定対象データとを比較して、上記試料プローブによる試料の吸引に異常があったか否かを判断する信号処理部と、
   上記試料プローブ、上記試薬プローブ、上記分析部、及び上記信号処理部の動作を制御するコントローラと、
   を備えることを特徴とする自動分析装置。
9. 請求項８に記載の自動分析装置において、
   上記信号処理部は、上記同一試料において、ｎ回目（２≦ｎ（ｎ）は自然数）に、上記試料プローブにより、上記試料容器から吸引し、反応容器に吐出する場合、ｎ回目に吸引し、吐出する試料の量が所定の量未満であれば、上記組み合わせた基準データと、上記組み合わせた判定対象データとを比較し、
   上記吸引し、吐出する試料の量が上記所定の量以上であれば、上記吸引し吐出する試料の吸引量に従って正常異常判断基準データと、上記試料プローブによる同一試料のｎ回目における吸引圧力データの特徴変数を判定対象データとして比較し、
   上記試料プローブによる試料の吸引に異常があったか否かを判断することを特徴とする自動分析装置。
10. 請求項９に記載の自動分析装置において、
    上記信号処理部は、
    上記試料プローブによる試料の吸引に異常があったか否かを判断するための異常判定閾値と、
    上記判定対象データと上記正常異常判断基準データとの統計距離を算出する統計距離算出部と、
    上記統計距離算出部により算出された統計距離とメモリに記憶された異常判定閾値とを比較する比較部と、
    上記比較部による比較に基づいて上記試料プローブによる試料の吸引動作が正常か異常かを判定する判定部と、
    を有することを特徴とする自動分析装置。
11. 試料容器に収容された試料を吸引し、反応容器に吐出する試料プローブと、
    試薬容器に収容された試薬を吸引し、反応容器に吐出する試薬プローブと、
    上記反応容器に収容された試料を分析する分析部と、
    上記試料プローブの内部圧力を検出する圧力センサと、
    上記試料プローブにより、初回に上記試料容器から吸引し、反応容器に吐出することにより、上記圧力センサにより検出された吸引圧力データの特徴変数を算出し、同一試料についてｎ回目（２≦ｎ（ｎ）は自然数）に、上記試料プローブにより、上記試料容器から吸引し、反応容器に吐出する場合、ｎ回目に上記圧力センサにより検出された吸引圧力データの特徴変数を算出し、上記初回の特徴変数とｎ回目特徴変数とを組み合わせたデータをｎ回目の判定対象データとして算出し、
    初回に吸引される試料の吸引量に応じた第１の正常異常判断基準データと、ｎ回目に吸引される試料の吸引量と上記圧力センサにより検出された吸引圧力データに応じて、複数の正常異常判定基準データのなかから選択された第２の正常異常判定基準データと、を組み合わせた基準データと、上記判定対象データとを比較して、上記試料プローブによる試料の吸引に異常があったか否かを判断する信号処理部と、
    上記試料プローブ、上記試薬プローブ、上記分析部、及び上記信号処理部の動作を制御するコントローラと、
    を備えることを特徴とする自動分析装置。
12. 請求項１１に記載の自動分析装置において、
    前記第２の正常異常判定基準データは、上記吸引圧力データの上記試料プローブ内の圧力と試料吸引終了直前の上記試料プローブ内の圧力との圧力差に応じて選択されることを特徴とする自動分析装置。

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