WO2020188897A1 - 自動分析装置 - Google Patents

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WO2020188897A1
WO2020188897A1 PCT/JP2019/046976 JP2019046976W WO2020188897A1 WO 2020188897 A1 WO2020188897 A1 WO 2020188897A1 JP 2019046976 W JP2019046976 W JP 2019046976W WO 2020188897 A1 WO2020188897 A1 WO 2020188897A1
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pressure
probe
time
flow path
dispensing
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PCT/JP2019/046976
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和弘 野田
健太 今井
樹 高倉
修大 塚田
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株式会社日立ハイテク
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    • G01N35/1002—Reagent dispensers

Definitions

  • the present invention relates to an automatic analyzer provided with a dispensing unit that sucks and discharges a liquid, and in particular, an automatic analyzer having a function of predicting a liquid state at the time of dispensing such as air mixing at the time of dispensing and clogging in a pipe. Regarding.
  • Automatic analyzers such as biochemical analyzers and immunoanalyzers have a sample dispensing unit that sucks a specified amount of a sample such as a biological sample and discharges it into a reaction vessel, and a sample dispensing unit that sucks a specified amount of a test reagent and discharges it into the reaction vessel. It consists of a reagent dispensing unit and a detection unit that detects a mixed solution of the reacted sample and reagent.
  • the sample dispensing unit and the reagent dispensing unit are composed of a cylindrical or tapered probe to be inserted into the liquid, a syringe for driving the suction and discharge of the liquid, and a flow path connecting the probe and the syringe.
  • the specified amount of liquid is dispensed by inserting the probe into the liquid, sucking the specified amount of liquid, moving the probe to a different container, and discharging the probe.
  • a disposable tip may be attached to the tip of the probe in order to prevent the sample component from being carried over to the next test.
  • abnormal dispensing may occur, such as sucking air bubbles generated by handling the sample container, clogging in the flow path due to high-viscosity liquid or fibrin or other fibrin in the sample.
  • Patent Document 1 As a method for detecting anomalies in dispensing, for example, in Patent Document 1, the pressure integral value in a specific section and the average pressure difference between the steady discharge and the end of discharge are used as indexes for the pressure fluctuation at the time of sample discharge. Is configured to detect a sample dispensing abnormality by comparing with a preset threshold value. Further, Patent Document 2 has a configuration in which a sample suction abnormality is detected by recording the pressure in the flow path at the time of sample suction and comparing the recorded suction pressure curve with a parameterized mathematical formula.
  • Patent Document 1 uses the integrated pressure value in a specific section and the average pressure difference between the steady discharge and the end of discharge as an index for the pressure fluctuation at the time of sample discharge, and sets these as preset threshold values. Dispensing status is detected by comparison. However, when the dispensing amount is small and no large difference is observed in the pressure waveform, or when the pressure fluctuation used for detecting the dispensing state and the pressure pulsation due to the probe operation before and after dispensing overlap, the dispensing state is established. Prediction accuracy may decrease.
  • Patent Document 2 that records the pressure in the flow path during suction of a sample and compares the recorded suction pressure curve with a parameterized mathematical formula is effective when smooth pressure fluctuations occur during suction. Is.
  • the pressure in the flow path is pulsated due to the operation of the dispensing syringe or the probe operation before and after dispensing, the prediction accuracy of the dispensing state may decrease, and the sample or reagent may be lost. There was a problem that there was.
  • the present invention provides an automatic analyzer capable of estimating the dispensing state with high accuracy even when pressure pulsation occurs due to the dispensing syringe operation or the probe operation before and after dispensing.
  • the automatic analyzer has a container filled with a fluid and a pressure source, a probe that separates the fluid in the container, a drive unit that moves the probe, and the like.
  • the flow path includes a sensor for detecting and a position determination unit for determining the position of the flow path or the probe, and the flow path is based on the time-series measurement data and the position information of the flow path or probe by the position determination unit. It is characterized by estimating the state of the flow generated inside.
  • an automatic analyzer capable of detecting a dispensing state with high accuracy even when pressure pulsation occurs due to a dispensing syringe operation or a probe operation before and after dispensing. Issues, configurations and effects other than those described above will be clarified by the description of the following embodiments.
  • FIG. 1 It is a schematic block diagram of the automatic analyzer of Example 1 which concerns on one Example of this invention. It is a schematic block diagram of the sample dispensing mechanism of the automatic analyzer shown in FIG. It is a figure which shows the state of the fluid movement in a chip at the time of air suction which sucks and discharges an air bubble. It is a figure which expressed the pressure fluctuation of a suction or discharge process. It is a figure which shows the probe, the pressure sensor, and the flow path connecting them. It is the operation flow of the sample dispensing mechanism, and is the figure which shows the dry sucking determination procedure. It is a figure which shows the creation procedure of a relative pressure waveform. It is a figure which shows the procedure of making a pressure waveform reference.
  • FIG. 1 is a schematic configuration diagram of an automatic analyzer 101 according to an embodiment of the present invention.
  • the automatic analyzer 101 includes a rack transfer line 103 for transporting a sample rack 102, a reagent cold storage unit 104, an incubator disk (reaction disk) 105, a sample dispensing mechanism (sample dispensing mechanism) 106, and a reagent. It includes a dispensing mechanism 107, a consumables transport unit 108, and a detection unit 109.
  • the sample rack 102 stores a plurality of sample containers (sample containers) 110 for storing biological samples (samples) such as blood and urine, and is placed on the rack transport line 103 with the sample containers 110 stored. Be transported.
  • a plurality of reagent containers 111 containing various reagents used for sample analysis are stored and kept cold in the reagent cold storage unit 104. At least a part of the upper surface of the reagent cooling unit 104 is covered with the reagent disk cover 112.
  • the incubator disk 105 includes a reaction vessel arrangement unit 114 in which a plurality of reaction vessels 113 for reacting a sample and a reagent are arranged, and a temperature adjustment mechanism (not shown) for adjusting the temperature of the reaction vessel 113 to a desired temperature.
  • a reaction vessel arrangement unit 114 in which a plurality of reaction vessels 113 for reacting a sample and a reagent are arranged, and a temperature adjustment mechanism (not shown) for adjusting the temperature of the reaction vessel 113 to a desired temperature.
  • the sample dispensing mechanism 106 has a rotation drive mechanism and a vertical drive mechanism (not shown), and the sample can be dispensed from the sample container 110 to the reaction container 113 housed in the incubator disk 105 by these drive mechanisms. It is possible. Further, the reagent dispensing mechanism 107 also has a rotation drive mechanism and a vertical drive mechanism (not shown), and the reagent is dispensed from the reagent container 111 to the reaction vessel 113 housed in the incubator disk 105 by these drive mechanisms. ..
  • the detection unit 109 includes a photomultiplier tube, a light source lamp, a spectroscope, and a photodiode (not shown), has a function of adjusting the temperature thereof, and analyzes the reaction solution.
  • FIG. 2 is a schematic configuration diagram of the sample dispensing mechanism of the automatic analyzer shown in FIG.
  • the probe 202 equipped with the freely removable tip 201 is connected to the syringe 204 via the flow path 203, and the inside thereof is filled with a liquid.
  • the syringe 204 is composed of a cylinder 204a and a plunger 204b, and a syringe drive unit 205 is connected to the plunger 204b.
  • the plunger 204b By driving the plunger 204b up and down with respect to the cylinder 204a by the syringe driving unit 205, the sample is sucked and discharged.
  • a motor (not shown) is connected to the probe 202 as a probe driving unit 206, whereby the probe 202 can be moved in the horizontal and vertical directions and moved to a predetermined position.
  • the syringe drive unit 205 and the probe drive unit 206 are controlled by the control unit 207.
  • the probe 202 When the sample (sample) 209 in the container 208 is sucked, air (segmented air) is introduced into the probe 202 to prevent the liquid filled in the probe 202 from mixing with the sample 209 prior to the suction operation.
  • the tip 201 is attached to the tip of the probe 202 by suction.
  • the probe driving unit 206 lowers the probe 202 until the tip of the tip 201 reaches the liquid of the sample 209, and further performs a suction operation.
  • the probe 202 moves to the sample discharge position, and the syringe 204 performs the sample discharge operation.
  • the probe 202 can be washed by discharging the washing water 212 in the water supply tank 211 at a high pressure by the water supply pump 210.
  • the flow path to the water supply tank 211 is opened and closed by the solenoid valve 213.
  • the solenoid valve 213 is controlled by the control unit 207.
  • the pressure sensor 214 for measuring the pressure in the flow path 203 is connected to the flow path system including the probe 202, the flow path 203, and the syringe 204 via the branch block 215.
  • the pressure sensor 214 be installed on the probe 202 side as much as possible.
  • the output value of the pressure sensor 214 is amplified by the signal amplifier 216 and converted into a digital signal by the A / D converter 217. The digitally converted signal is sent to the determination unit 218.
  • the determination unit 218 calculates a sampling unit 219 that samples the signal from the A / D converter 217, a storage unit 220 that stores the data of the sampling unit, and a calculation that calculates an average value or the like from the information stored in the storage unit 220. It is composed of a part 221 and.
  • the liquid level sensor 222 determines whether or not the tip 201 at the tip of the probe 202 is immersed in the sample 209 at the time of dispensing. Information on the relative immersion depth of the probe 202 calculated from the immersion time with respect to the sample 209 is sent to the storage unit 220.
  • the flow path position determination unit 223 determines the positions of the probe 202 and the flow path 203 at the time of dispensing. Specific configurations of the flow path position determination unit 223 include a mechanism for determining the height of the probe 202 based on the drive history of the motor of the probe drive unit 206, a mechanism for detecting the position of the probe 202 and the flow path 203 with a sensor, and the like. And so on.
  • the position information of the probe 202 and the flow path 203 at the time of dispensing, which is determined by the flow path position determination unit 223, is sent to the storage unit 220.
  • the determination result implemented by the determination unit 218 and the remedy for the determination result are displayed to the user using the display unit 224. Further, the operation change information based on the determination result is transmitted to the control unit 207.
  • the determination unit 218 may be configured as hardware in the device as a dedicated circuit board, or may use hardware in the vicinity of the device or in a remote location to perform input / output using an information communication network.
  • Fig. 3 shows the fluid movement in the tip during dry suction, which is one of the dispensing states.
  • the upper figure of FIG. 3 shows the fluid movement during suction
  • the lower figure of FIG. 3 shows the fluid movement during discharge.
  • the pressure loss in the pipeline due to the viscosity of the fluid is different.
  • the following Hagen-Poiseuille equation (1) is given as an example of the physical equation expressing the pressure loss due to the friction in the pipeline.
  • P loss 128 ⁇ LQ / ( ⁇ d 4 ) ⁇ ⁇ ⁇ (1)
  • Plus is the pressure loss
  • ⁇ is the viscosity of the fluid
  • L is the length of the pipeline
  • ⁇ is the pi
  • d the diameter of the pipeline
  • Q is the flow rate in the pipeline.
  • the dry suction state is detected by using the pressure data of the suction process or the discharge process in which the flow in the pipeline is generated.
  • FIG. 4 is a diagram expressing pressure fluctuations in the suction or discharge process.
  • the probe starts descending from the horizontal rotation stop time 401 of the probe to the sample container 110, and the inertial force of the descent stop occurs between the probe lowering stop time 402 and the dispensing syringe operation start time 403.
  • Damped vibration pressure vibration occurs due to the flow in the conduit between the dispensing syringe operation start time 403 and the dispensing syringe operation end time 404.
  • the influence of air bubbles in the tip 201 appears in the pressure vibration due to the flow in the pipeline from the dispensing syringe operation start time 403 to the dispensing syringe operation end time 404. Therefore, it is effective to use this section in detecting dry suction.
  • the relative pressure value between the dispensing syringe operation start time 403 and the dispensing syringe operation end time 404 is set as the reference pressure value between the probe lowering stop time 402 and the dispensing syringe operation start time 403.
  • Judge dry sucking from By using the pressure between the probe lowering stop time 402 and the dispensing syringe operation start time 403 as a reference, it is possible to detect dry suction that is not affected by the difference in height during dispensing. Further, depending on the length of the dispensing operation time, the influence of air bubbles may appear after the dispensing syringe operation end time 404. In this case, the determination may be made using the pressure data after the dispensing syringe operation end time 404.
  • the reference pressure value may be affected by the damping vibration due to the inertial force.
  • the immersion depth information by the liquid level sensor 222 and the probe height information by the flow path position determination unit 223 are used.
  • FIG. 5 shows the probe, the pressure sensor, and the flow path connecting them in the sample dispensing mechanism of FIG.
  • the head head at the pressure sensor position is represented by the following equation (2).
  • P head ⁇ g (H + h) ...
  • ⁇ represents the density of the probe, the flow path, and the fluid in the sample cup
  • g represents the gravitational acceleration
  • H represents the probe height
  • h represents the immersion depth. If the tip, probe, flow path, and sample cup contain fluids of different densities, the head may be calculated for each fluid.
  • the reference pressure value between the probe descent stop time 402 and the dispensing syringe operation start time 403 was calculated from the immersion depth information h by the liquid level sensor 222 and the probe height H by the flow path position determination unit 223.
  • the above head P head is used as the reference pressure value. By setting this P head as the reference pressure value, it is not affected by the damped vibration due to the inertial force.
  • FIG. 6 is an operation flow of the sample dispensing mechanism, and shows a flowchart of air sucking determination in this embodiment.
  • the following dry sucking judgment is performed when dispensing the sample input by the user and the reagent used for analysis.
  • the probe driving unit 206 and the flow path position determining unit 223 execute the probe lowering stop and probe height information acquisition before dispensing.
  • the syringe driving unit 205 executes the dispensing syringe operation and time-series pressure data collection.
  • step S603 the calculation unit 221 calculates the reference pressure value according to the above equation (2), and the relative pressure between the dispensing syringe operation start time 403 and the dispensing syringe operation end time 404 with respect to the reference pressure value P head .
  • Creation of the waveform (step S604) is executed.
  • the reference pressure value calculated from the reference pressure value calculation (step S603) is used to perform the alignment in the time direction.
  • FIG. 7 shows a procedure for creating a relative pressure waveform.
  • the calculation unit 221 calculates the threshold pressure.
  • the threshold pressure is used as a trigger for determining the time reference point when aligning the relative pressure waveform in the time direction.
  • a value offset by a constant value from the reference pressure value 701a calculated in step S603 (reference pressure value calculation) described above is set as the threshold pressure 701b (lower figure of FIG. 7). This offset may be constant for all dispensing amounts or may be varied for each dispensing amount.
  • the reference time 702a (lower figure of FIG. 7) is a time corresponding to the threshold pressure 701b, and is used to align the pressure pulsation due to the syringe operation in the time direction.
  • the threshold pressure 701b it is desirable to set the threshold pressure 701b at a point where the slope of the pressure pulsation is large. By setting the pressure pulsation to a point where the slope is large, it is possible to improve the accuracy of determining the reference time 702a in the time direction. In the search for the reference time 702a, it is desirable to determine the reference time 702a by using a known interpolation method such as linear interpolation or spline interpolation for discrete time series data.
  • step S703 the calculation unit 221 offsets the pressure waveform using the calculated threshold pressure 701b and the reference time 702a.
  • the pressure waveform offset step S703
  • the acquired time-series pressure data is translated through the pressure waveform so that the point corresponding to the threshold pressure 701b and the reference time 702a is the origin 703a.
  • the calculation unit 221 compares the relative pressure waveform with the pressure waveform reference.
  • the pressure waveform reference is a pressure waveform acquired in advance, and the air suction is determined by comparing the relative pressure waveform and the pressure waveform reference.
  • the pressure waveform reference a pressure waveform at the time of normal dispensing or a pressure waveform at the time of dry suction obtained in advance can be used. This is, for example, to suppress the machine difference for each syringe.
  • Comparison of relative pressure waveform and pressure waveform reference at the time of dispensing compares known statistical distances such as average value of pressure in a certain section, integrated value of pressure, Euclidean distance between two waveforms, and Mahalanobis distance. Can be used for. Since both the relative pressure waveform and the pressure waveform reference include the pressure pulsation during the operation of the dispensing syringe, the dispensing state that does not depend on the pressure pulsation due to the dispensing syringe operation can be compared by comparing the relative pressure waveform and the pressure waveform reference. Detection is possible.
  • step S606 the calculation unit 221 determines the dispensing state from the result of comparison between the relative pressure waveform and the pressure waveform reference.
  • the determination of the dispensing state is made based on the magnitude of the average value of pressure in a certain section, the integrated value of pressure, and a certain threshold value obtained by comparing the relative pressure waveform at the time of dispensing and the pressure waveform reference (step S605).
  • the judgment is made based on the magnitude relationship of values such as the Euclidean distance and the Mahalanobis distance with respect to a plurality of pressure waveform standards.
  • step S607 If it is determined to be normal (step S607), the subsequent analysis operation is performed on the sample, and if it is determined to be dry sucking (step S608), the analysis of the sample is canceled or an alert is issued, and the user It is advisable to display a message prompting reanalysis. In addition, an operation of compensating for air suction may be performed, such as performing the dispensing step again. The reliability of analysis results can be ensured by canceling analysis or issuing alerts.
  • FIG. 8 shows a procedure for creating a pressure waveform reference, and shows a detailed procedure for creating a pressure waveform reference in step S605 of FIG.
  • the calculation unit 221 executes each of the following steps.
  • the pressure waveform reference creation is started by setting the calibration mode (step S801) by the service engineer or the user.
  • the service engineer or the user installs the specified calibration sample (step S802) on the device.
  • the sample used as the calibration sample includes both a sample that serves as a reference for normal dispensing and a sample that serves as a reference for dry suction.
  • the standard for normal dispensing should be set to the one with the lowest viscosity among the samples that can be analyzed by the device. If the sample with the lowest viscosity that can be analyzed by the device is about the same as pure water, the 25 ° C condition is such that the standard for normal dispensing is about the same as or less than the viscosity of pure water.
  • a sample of 1.5 mPa ⁇ s or less is set as the standard for normal dispensing in the above environment, highly accurate judgment can be made for any sample.
  • a completely empty sample cup As a sample for calibration, two or more criteria for normal dispensing or criteria for dry suction may be set. At this time, it is desirable that the amount of the calibration sample dispensed into the sample cup is set near the median of the upper and lower limits of the liquid level that can be analyzed by the device. Further, if necessary, a pressure waveform reference may be created by setting a plurality of dispensing amounts according to the liquid level.
  • the calibration dispensing cycle is started (step S803), and the dispensing cycle is executed a specified number of times (step S804).
  • the dispensing cycle be the same as the operation at the time of actual sample analysis.
  • probe height information is acquired when the probe is stopped lowering before dispensing, and time-series pressure data is collected when the dispensing syringe is operating, and the collected data is stored. Record in unit 220.
  • Dispensing may be performed on multiple dispensing volumes and the calibration dispensing volume should be set to cover all possible syringe operating speeds.
  • the pressure pulsation during syringe operation is highly dependent on the syringe operating speed, it is affected by the pressure pulsation during syringe operation by creating multiple pressure waveform criteria and covering all possible syringe operating speeds. It is possible to realize no empty suction judgment.
  • the reliability of the pressure waveform reference is improved by comparing the time-series pressure data at the time of multiple dispensing and confirming that the difference is small. be able to.
  • the average value of pressure in a certain section, the integrated value of pressure, the Euclidean distance between two waveforms, the Mahalanobis distance, and the like can be used.
  • the reference After executing the dispensing cycle a specified number of times (step S804), the reference is used by acquiring the probe height information when the probe is stopped lowering before dispensing and the time-series pressure data when the dispensing syringe is operated, which is recorded in the storage unit 220.
  • the pressure value calculation (step S805) and the creation of the relative pressure waveform (step S806) are performed. It is desirable that the reference pressure value calculation (step S805) is the same process as the reference pressure value calculation (step S603), and the relative pressure waveform creation (step S806) is the same process as the relative pressure waveform creation (step S604).
  • the pressure waveform reference to be created may be the acquired relative pressure waveform itself, or may be a feature amount of the relative pressure waveform such as the average value of the pressure in a certain section or the coordinates of the apex of the waveform.
  • a typical pressure waveform standard by using the average value or the median value.
  • both the sample that serves as the reference for normal dispensing and the sample that serves as the reference for dry suction may be used as the pressure waveform reference, or only the average thereof may be used as the pressure waveform reference.
  • the created pressure waveform reference is stored (step S808). If only the feature amount is stored with the pressure waveform reference as the feature amount of the relative pressure waveform, the capacity of the stored data can be reduced.
  • the calibration mode ends (step S809).
  • the time-series pressure data at the time of multiple dispensings are compared to confirm that the difference is small, and if it is large, the service engineer or the user is recalibrated. You can improve the reliability of the pressure waveform reference by displaying an alert that recommends. It is also effective to improve the reliability of the pressure waveform standard by comparing the time series pressure data at the time of multiple dispensing and comparing with the pressure waveform standard created in the previous calibration to confirm that the difference is small. There is. Further, by creating the pressure waveform reference according to FIG. 8 at regular intervals, it is possible to make a highly reliable air suction determination that cancels out the long-term change of the apparatus.
  • By creating a pressure waveform reference at the place where the device is installed it is possible to determine dry suction regardless of changes in pressure pulsation due to external air pressure. Further, in order to cope with an environment in which the temperature changes greatly, it is also preferable to correct the pressure waveform reference with respect to the air temperature and use it for the air suction determination in order to improve the accuracy of the determination.
  • FIG. 9 is a modified example of the schematic configuration diagram of the sample dispensing mechanism of the above-mentioned automatic analyzer of Example 1 shown in FIG.
  • the same components as in the first embodiment are designated by the same reference numerals, and the description overlapping with the first embodiment will be omitted.
  • the difference from FIG. 2 is that the information of the liquid level sensor 222 is transmitted to the control unit 207 instead of the storage unit 220.
  • the liquid level sensor 222 determines whether or not the tip 201 at the tip of the probe 202 is immersed in the sample 209 at the time of dispensing.
  • the immersion detection information of the liquid level sensor 222 is directly transmitted to the control unit 207, and after the immersion detection time, a certain amount of the probe 202 is lowered and then stopped, so that the sample 209 is immediately before the dispensing operation.
  • the relative immersion depth of the probe 202 is made constant.
  • the immersion depth h in the above equation (2) has a constant value.
  • P head ⁇ gH + ⁇ ... (3) Can be.
  • ⁇ is a constant constant. In this case, it is not necessary to refer to the immersion depth h for each dispensing, and only the probe height H needs to be referred to.
  • FIG. 10 shows a method for determining a constant constant ⁇ in this modification.
  • step S1001 pressure acquisition is performed at the probe height H0.
  • the probe height H0 is acquired by the liquid level sensor 222 and the control unit 207. Further, the pressure is acquired by the pressure sensor 214, the signal amplifier 216, and the determination unit 218.
  • P0 be the pressure acquired here.
  • the height of H0 such as the upper limit point of the probe, is predetermined.
  • the pressure pulsation is small and it is suitable as the pressure acquisition time.
  • step S1002 The calculation of the constant ⁇ (step S1002) can be carried out by the following equation (4).
  • ⁇ ⁇ gH-P0 ... (4)
  • the head P head is calculated from the above equation (3), the P head is adopted as the reference pressure value, and the dry suction determination is performed.
  • the reference pressure value P head calculated by the modification of this embodiment does not depend on the pressure pulsation due to the probe operation before and after dispensing, highly accurate determination without this pressure pulsation is possible. Further, it is preferable that the procedure of FIG. 10 of the modified example of this embodiment is carried out every dispensing cycle. By performing this for each dispensing cycle, even if the measured pressure value of the pressure sensor 214 is offset in the entire dispensing cycle, or if the head changes throughout the dispensing cycle due to the inclusion of air bubbles in the flow path, etc. Since these effects can be canceled by calculating the reference pressure value P head , stable dry suction determination becomes possible.
  • an automatic analyzer capable of detecting the dispensing state with high accuracy even when pressure pulsation occurs due to the dispensing syringe operation or the probe operation before and after dispensing. It becomes.
  • bubbles generated by the user's handling of the sample container and fibrin that causes clogging can be detected with high accuracy, resulting in less loss of samples and reagents, and re-use. It is possible to provide an automatic analyzer that can save the user's trouble such as inspection.
  • FIG. 11 is a diagram showing an empty suction determination procedure of Example 2 according to another embodiment of the present invention. In the following, only the differences between the present embodiment and the first embodiment are shown.
  • the probe descent stop / stop time and flow path position information acquisition are performed.
  • the flow path position information may be acquired only by the probe height as in the first embodiment, or the flow path shape may be measured by using the flow path position determination unit 223 as a sensor for determining the shape of the flow path. May be done.
  • the pressure data including the probe descent stop time 402 as shown in FIG. 4 may be acquired, and the probe descent stop time 402 may be read from the pressure data.
  • FIG. 12 shows the pressure data 1201 before pulsation processing obtained by the dispensing syringe operation and time-series pressure data collection (step S1102), and the descent stop calculated by the calculation of the pressure pulsation by the descent stop before dispensing (step S1103).
  • the pressure data 1203 after the pulsation process in which the pressure pulsation 1202 is subtracted is shown.
  • the descent stop pressure pulsation Posc between the probe descent stop time 402 and the dispensing syringe operation start time 403 can be described, for example, by the following damped vibration equation (5).
  • Posc A x exp ⁇ -B (t-t0) ⁇ x sin ⁇ C (t-t0) + D ⁇ + E ... (5)
  • t indicates a time
  • t0 indicates a probe descent stop time.
  • A, B, C, D, and E are all constants that depend on the flow path shape, and by determining the relationship between these constants and the flow path shape in advance by an experiment or a physical model, the downward stop pressure pulsation P It is possible to calculate the osc .
  • the constants of A, B, C, D and E or the probe lowering stop time t0 may be determined from the measurement data between the probe lowering stop time 402 and the dispensing syringe operation start time 403. Further, as for the modeling of vibration, not only the equation (5) but also various modified examples such as adding a higher-order vibration component can be considered, and they may be used.
  • the post-pulsation processing pressure data 1203 By subtracting the descending stop pressure pulsation Posc from the acquired pre-pulsation processing pressure data 1201, the post-pulsation processing pressure data 1203 can be obtained.
  • the difference in the head difference due to the probe height and the immersion depth and the difference in the pressure waveform due to the difference in the suction time are canceled, and the probe descent is stopped. It is possible to derive a relative pressure waveform that is not affected by pressure pulsation due to inertial force.
  • This embodiment is effective when the probe lowering stop time 402 and the dispensing syringe operation start time 403 are close to each other and the pressure pulsation due to the inertial force of the probe lowering stop overlaps with the pressure pulsation due to the dispensing syringe operation.
  • By deriving and subtracting the pressure pulsation Posc due to the inertial force of the probe lowering stop in this embodiment it is possible to cancel the pressure pulsation due to the inertial force of the probe lowering stop remaining after the dispensing syringe operation start time 403. ..
  • the probe lowering stop time 402 and the dispensing syringe operation start time 403 are close to each other, and the pressure pulsation due to the inertial force of the probe lowering stop is due to the dispensing syringe operation. It is effective when it overlaps with the pressure pulsation.
  • the present invention is not limited to the above-described examples, and includes various modifications.
  • the above-described embodiment has been described in detail in order to explain the present invention in an easy-to-understand manner, and is not necessarily limited to those having all the described configurations.
  • Probe descent stop time 403 ... Dispensing syringe operation start Time, 404 ... Dispensing syringe operation end time, 701a ... Reference pressure value, 701b ... Threshold pressure, 702a ... Reference time, 703a ... Origin, 1201 ... Pre-pulsation pressure data 1202 ... Descent stop pressure pulsation 1203 ... Pulsation processing Post-pressure data

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Abstract

分注シリンジ動作や分注前後のプローブ動作によって圧力脈動が生じる場合にも、高精度に分注状態の検知を行い得る自動分析装置を提供する。　自動分析装置（１０１）は、流体で満たされた容器（２０８）と圧力源を有し、容器（２０８）内の流体を分取するプローブ（２０２）と、プローブ（２０２）を移動させる駆動部（２０６）と、プローブ（２０２）と前記圧力源を接続する流路（２０３）と、流路（２０３）内の圧力変動を測定する圧力センサ（２１４）と、圧力センサ（２１４）の時系列計測データを記憶する記憶部（２２０）と、容器（２０８）内の液面位置を検知するセンサ（２２２）と、流路（２０３）またはプローブ（２０２）の位置を判断する位置判断部と、を備え、時系列計測データと、位置判断部による流路（２０３）またはプローブ（２０２）の位置情報と、に基づき流路内に発生した流動の状態を推定する。

Description

自動分析装置
　本発明は、液体を吸引吐出する分注ユニットを備えた自動分析装置に係り、特に分注時の空気混入や管内の詰まりなどの分注時の液体状態を予測する機能を備えた自動分析装置に関する。
　生化学分析装置や免疫分析装置などの自動分析装置は、生体試料などの検体を規定量吸引し反応容器内に吐出する検体分注ユニットと、検査試薬を規定量吸引し反応容器内に吐出する試薬分注ユニットと、反応した検体と試薬の混合液を検出する検出ユニットから構成される。　
　ここで、検体分注ユニットや試薬分注ユニットは、液中に挿入する円筒形状またはテーパー形状のプローブ、液体の吸引および吐出を駆動するシリンジ、プローブとシリンジ間をつなぐ流路によって構成される。液体にプローブを挿入し、規定量の液体を吸引し、プローブを異なる容器に移動し、吐出を行うことで、規定量の液体を分注する。なお、検体分注においては、次の検査への検体成分の持ち越しを防ぐために、プローブの先端に使い捨てのチップを装着することもある。
　液体分注の際に、検体容器ハンドリングによって発生した気泡を吸引する、高粘度液体や検体中のフィブリン等の繊維素により流路内に詰まりが発生する、などの分注の異常が起こりうる。分注状態を正確に推定し、異常を検出することによって、確度の高い分析結果を得ることができる。
　分注の異常検知を行う手法として、例えば特許文献１では、検体吐出時の圧力変動に対し、特定の区間における圧力積分値や、定常吐出時と吐出終了時の平均圧力差を指標とし、これらを予め設定された閾値と比較することで、検体分注異常を検知するという構成がとられている。　
　また、特許文献２では、検体吸引時の流路内圧力を記録し、記録した吸引圧力曲線をパラメータ化された数式と比較することで、検体吸引異常を検知するという構成がとられている。
特許第３６３３６３１号公報 特開２０００－１２１６４９号公報
　特許文献１で示される構造は、試料吐出時の圧力変動に対し、特定の区間における圧力積分値や、定常吐出時と吐出終了時の平均圧力差を指標とし、これらを予め設定された閾値と比較することで分注状態の検知を行う。しかし、分注量が少なく圧力波形に大きな差異が認められない場合や、分注状態検知に使用する圧力変動と分注前後のプローブ動作による圧力脈動に重複が見られる場合に、分注状態の予測精度が低下する場合がある。これにより、正常分注を異常と判断する誤判定や異常を正常と判断する見逃しによって追加の検査が必要となり、検体や試薬のロスが発生する場合があるという課題があった。　
　また、特許文献２で示される、検体吸引時の流路内圧力を記録し、記録した吸引圧力曲線をパラメータ化された数式と比較する構造は、吸引時に滑らかな圧力変動が発生する場合に有効である。一方で、分注シリンジ動作や分注前後のプローブ動作によって、流路内圧力に脈動が生じる場合に、分注状態の予測精度が低下する場合があり、検体や試薬のロスが発生する場合があるという課題があった。
　そこで、本発明は、分注シリンジ動作や分注前後のプローブ動作によって圧力脈動が生じる場合にも、高精度に分注状態の推定を行い得る自動分析装置を提供する。
　上記課題を解決するため、本発明に係る自動分析装置は、流体で満たされた容器と圧力源を有し、前記容器内の流体を分取するプローブと、前記プローブを移動させる駆動部と、前記プローブと前記圧力源を接続する流路と、前記流路内の圧力変動を測定する圧力センサと、前記圧力センサの時系列計測データを記憶する記憶部と、前記容器内の液面位置を検知するセンサと、前記流路または前記プローブの位置を判断する位置判断部と、を備え、前記時系列計測データと、前記位置判断部による流路またはプローブの位置情報と、に基づき前記流路内に発生した流動の状態を推定することを特徴とする。
　本発明によれば、分注シリンジ動作や分注前後のプローブ動作によって圧力脈動が生じる場合にも、高精度に分注状態の検知を行い得る自動分析装置を提供することが可能となる。　
　上記した以外の課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。
本発明の一実施例に係る実施例１の自動分析装置の概略構成図である。 図１に示す自動分析装置の検体分注機構の概略構成図である。 気泡を吸引および吐出する空吸いの際のチップ内の流体移動の様子を示す図である。 吸引または吐出工程の圧力変動を表現した図である。 プローブと圧力センサとそれらを結ぶ流路を示す図である。 検体分注機構の動作フローであって、空吸い判定手順を示す図である。 相対圧力波形の作成手順を示す図である。 圧力波形基準の作成手順を示す図である。 図２に示す自動分析装置の検体分注機構の概略構成図の変形例である。 図９に示す変形例での一定の定数αの決定手順を示す図である。 本発明の他の実施例に係る実施例２の空吸い判定手順を示す図である。 圧力脈動処理前後の圧力データを示した図である。
　以下、図面を用いて本発明の実施例について説明する。
　まず、本実施例では、分注状態の一つである気泡の吸引（以下、空吸い）の検知を行う場合について説明する。　
　図１は、本発明の一実施例に係る実施例１の自動分析装置１０１の概略構成図である。
　
　図１に示すように、自動分析装置１０１は、検体ラック１０２を搬送するラック搬送ライン１０３、試薬保冷ユニット１０４、インキュベータディスク（反応ディスク）１０５、検体分注機構（試料分注機構）１０６、試薬分注機構１０７、消耗品搬送ユニット１０８、および、検出部ユニット１０９と、を備えている。
　検体ラック１０２は、血液や尿などの生体試料（検体）を収容する複数の検体容器（試料容器）１１０が収納されるものであり、検体容器１１０が収納された状態でラック搬送ライン１０３上を搬送される。
　試薬保冷ユニット１０４には、検体の分析に用いる種々の試薬が収容された複数の試薬容器１１１が収納・保冷されている。試薬保冷ユニット１０４の上面の少なくとも一部は試薬ディスクカバー１１２により覆われている。
　インキュベータディスク１０５は、検体と試薬を反応するための複数の反応容器１１３が配置される反応容器配置部１１４と、反応容器１１３の温度を所望の温度に調整する温度調整機構（図示せず）を有している。
　検体分注機構１０６は、回転駆動機構や上下駆動機構（図示せず）を有し、これらの駆動機構により検体容器１１０からインキュベータディスク１０５に収容された反応容器１１３に検体を分注することが可能である。また、試薬分注機構１０７も同じく回転駆動機構や上下駆動機構（図示せず）を有し、これらの駆動機構により試薬容器１１１からインキュベータディスク１０５に収容された反応容器１１３に試薬を分注する。検出部ユニット１０９は、光電子増倍管や光源ランプ、分光器、フォトダイオード（図示せず）を備え、それらの温度を調整する機能を持ち、反応液の分析を行う。
　図２は、図１に示す自動分析装置の検体分注機構の概略構成図である。図２に示すように、自由に着脱可能なチップ２０１が装着されたプローブ２０２は流路２０３を介してシリンジ２０４に接続され、それらの内部は液体で充填されている。シリンジ２０４はシリンダ２０４ａとプランジャ２０４ｂとから構成され、プランジャ２０４ｂにはシリンジ駆動部２０５が接続されている。シリンジ駆動部２０５によってプランジャ２０４ｂをシリンダ２０４ａに対して上下に駆動させることで、検体の吸引と吐出を行う。プローブ２０２にはプローブ駆動部２０６としてモータ（図示せず）が接続されており、これによってプローブ２０２を水平方向および垂直方向に移動させ、所定の位置に移動させることができる。なお、シリンジ駆動部２０５およびプローブ駆動部２０６は制御部２０７によって制御される。　
　容器２０８内の検体（試料）２０９を吸引する場合、吸引動作に先立ち、プローブ２０２内に充填されている液体と検体２０９が混ざり合わないようにするために空気（分節空気）をプローブ２０２内に吸引し、チップ２０１をプローブ２０２の先端に取り付ける。
その後、プローブ駆動部２０６により、プローブ２０２をチップ２０１の先端が検体２０９の液中に到達するまで下降させ、さらに吸引動作を行う。検体吸引動作が終了すると、プローブ２０２は検体吐出位置へ移動し、シリンジ２０４が吐出動作を行う。　
　吐出後、給水ポンプ２１０によって給水タンク２１１内の洗浄水２１２を高圧で吐き出すことで、プローブ２０２を洗浄することが可能である。給水タンク２１１への流路の開閉は電磁弁２１３により行う。なお、電磁弁２１３は制御部２０７によって制御される。
　
　流路２０３内の圧力を測定するための圧力センサ２１４は、分岐ブロック２１５を介し、プローブ２０２、流路２０３、シリンジ２０４を含む流路系に接続されている。ここで、圧力センサ２１４はプローブ２０２およびチップ２０１の開口部の圧力変動を感度良く測定するため、可能な限りプローブ２０２側に設置することが望ましい。圧力センサ２１４の出力値は信号増幅器２１６によって増幅され、Ａ／Ｄ変換器２１７によってデジタル信号に変換される。デジタル変換された信号は判定部２１８に送られる。
　判定部２１８は、Ａ／Ｄ変換器２１７からの信号をサンプリングするサンプリング部２１９と、サンプリング部のデータを記憶する記憶部２２０と、記憶部２２０に記憶された情報から平均値などを計算する計算部２２１と、によって構成される。
　液面センサ２２２は、プローブ２０２先端のチップ２０１が分注時に検体２０９に浸漬されたか否かを判断する。検体２０９に対する浸漬時刻から計算されたプローブ２０２の相対的な浸漬深さの情報は、記憶部２２０に送られる。
　流路位置判断部２２３は分注時のプローブ２０２や流路２０３の位置を判断する。流路位置判断部２２３の具体的な構成としては、プローブ２０２の高さをプローブ駆動部２０６のモータの駆動履歴で判断する機構、センサなどでプローブ２０２や流路２０３の位置を検知する機構、などが挙げられる。流路位置判断部２２３で判断された、分注時のプローブ２０２や流路２０３の位置情報は、記憶部２２０に送られる。
判定部２１８で実施された判定結果や判定結果に対する対処法は、表示部２２４を使用してユーザーに表示される。また、判定結果に基づいた動作変更情報は制御部２０７に送信される。
　判定部２１８は、専用の回路基板として装置内のハードウェアとして構成されてもよいし、装置近傍あるいは遠隔地のハードウェアを使用し情報通信網を使用して入出力を行ってもよい。
　図３に分注状態の１つである空吸いの際のチップ内の流体移動を示す。図３の上図は吸引時の流体移動で、図３の下図は吐出時の流体移動である。検体２０９を吸引する時に、誤って気泡３０１をチップ２０１内に吸引することで空吸いが発生する。空吸いの原因としては検体容器ハンドリングによって意図せず発生した気泡による液面の誤検知などが考えられる。
　チップ内を気泡が移動する場合と、検体が移動する場合と、を比較すると流体の粘性による管路内の圧力損失が異なる。管路内の摩擦による圧力損失を表す物理式の一例として、以下のハーゲン・ポアズイユの式（１）が挙げられる。　
　Ｐｌｏｓｓ＝１２８μＬＱ／（πｄ４）・・・（１）　
　ここでＰｌｏｓｓは圧力損失、μは流体の粘度、Ｌは管路の長さ、πは円周率、ｄは管路直径、Ｑは管路内の流量を表す。本実施例では、管路内の流動が発生している吸引工程または吐出工程の圧力データを用いて空吸い状態の検知を行う。
　図４は吸引または吐出工程の圧力変動を表現した図である。図４に示すように、検体容器１１０へのプローブの水平回転移動停止時刻４０１よりプローブが下降を開始し、プローブ下降停止時刻４０２と分注シリンジ動作開始時刻４０３の間は下降停止の慣性力による減衰振動、分注シリンジ動作開始時刻４０３から分注シリンジ動作終了時刻４０４の間は管路内の流動による圧力振動が生じる。このうち、チップ２０１内の気泡影響は、分注シリンジ動作開始時刻４０３から分注シリンジ動作終了時刻４０４の間は管路内の流動による圧力振動に表れる。そのため、空吸いの検知においては本区間を使用するのが有効である。
　本実施例においては、プローブ下降停止時刻４０２と分注シリンジ動作開始時刻４０３間の圧力を基準圧力値とした、分注シリンジ動作開始時刻４０３から分注シリンジ動作終了時刻４０４の間の相対圧力値から空吸いを判断する。プローブ下降停止時刻４０２と分注シリンジ動作開始時刻４０３間の圧力を基準とすることで、分注時の高さの違いの影響を受けない空吸い検知ができる。また、分注動作時間の長さによっては、気泡影響が分注シリンジ動作終了時刻４０４以降にも表れている場合がある。この場合、分注シリンジ動作終了時刻４０４以降の圧力データを使用して判定してもよい。
　ここで、プローブ下降停止時刻４０２と分注シリンジ動作開始時刻４０３が１秒以下に近接している場合、基準圧力値が慣性力による減衰振動の影響を受けてしまう可能性がある。この減衰振動の影響を受けずに安定した基準圧力値を使用するため、液面センサ２２２による浸漬深さ情報と流路位置判断部２２３によるプローブ高さ情報を利用する。
　図５は図２の検体分注機構のうち、プローブと圧力センサとそれらを結ぶ流路を表したものである。　
　図５において、圧力センサ位置での水頭Ｐｈｅａｄは以下の式（２）で示される。　
　Ｐｈｅａｄ＝ρｇ（Ｈ＋ｈ）・・・（２）
　ここで、ρはプローブ、流路、検体カップ内の流体の密度、ｇは重力加速度、Ｈはプローブ高さ、ｈは浸漬深さを表す。なお、チップ、プローブ、流路、検体カップに密度の違う流体が入っている場合は、流体ごとに水頭を計算するとよい。
　本実施例では、プローブ下降停止時刻４０２と分注シリンジ動作開始時刻４０３間の基準圧力値として、液面センサ２２２による浸漬深さ情報ｈと流路位置判断部２２３によるプローブ高さＨから算出した上記の水頭Ｐｈｅａｄを基準圧力値として使用する。このＰｈｅａｄを基準圧力値とすることで慣性力による減衰振動の影響を受けない。
　図６は検体分注機構の動作フローであって、本実施例での空吸い判断のフローチャートを示す。　
　ユーザーによって投入された検体および分析に使用する試薬を分注する時に以下の空吸い判断を実行する。まずステップＳ６０１では、プローブ駆動部２０６および流路位置判断部２２３により、分注前プローブ下降停止・プローブ高さ情報取得が実行される。その後、ステップＳ６０２では、シリンジ駆動部２０５により、分注シリンジ動作・時系列圧力データ収集が実行される。ステップＳ６０３では、計算部２２１が上述の式（２）により、基準圧力値を計算し、基準圧力値Ｐｈｅａｄに対する、分注シリンジ動作開始時刻４０３から分注シリンジ動作終了時刻４０４の間の相対圧力波形の作成（ステップＳ６０４）を実行する。　
　ここで、ステップＳ６０４における相対圧力波形の作成において、相対圧力波形の時刻方向の位置を合わせることが必要である。本実施例では、基準圧力値計算（ステップＳ６０３）より計算された基準圧力値を使用して、時刻方向の位置あわせを実施する。
　図７に相対圧力波形の作成手順を示す。　
　図７の上図に示すように、まず、ステップＳ７０１にて計算部２２１が閾値圧力の計算を実行する。閾値圧力は相対圧力波形の時刻方向の位置あわせを実施する際の、時刻の基準点を決定する際のトリガーとして使用する。ここで、上述のステップＳ６０３（基準圧力値計算）で算出された基準圧力値７０１ａに対して、一定値をオフセットした値を閾値圧力７０１ｂとする（図７の下図）。このオフセットは全ての分注量に対して一定であっても、分注量ごとに変化させても構わない。基準圧力値７０１ａを基準に閾値圧力７０１ｂを定めることで、分注時のプローブ高さと浸漬深さの影響を受けない相対圧力波形を作成することが可能である。
　計算した閾値圧力７０１ｂを使用して、ステップＳ７０２では計算部２２１が基準時刻を計算する。基準時刻７０２ａ（図７の下図）は、閾値圧力７０１ｂに対応する時刻で、シリンジ動作による圧力脈動を時刻方向に位置合わせするために使用する。基準時刻７０２ａの決定において、閾値圧力７０１ｂに対応する時刻の探索範囲を、分注シリンジ動作開始時刻４０３を使用して絞り込むことが好ましい。シリンジ動作による圧力脈動は、分注シリンジ動作開始時刻４０３の後に発生するため、分注シリンジ動作開始時刻４０３の後の一定時間区間を探索することが望ましい。また、閾値圧力７０１ｂは圧力脈動の傾きが大きい点に設定することが望ましい。圧力脈動の傾きが大きい点に設定することで、基準時刻７０２ａの時刻方向の決定精度を向上させることが可能である。基準時刻７０２ａの探索においては、離散的な時系列データに対して、線形補間、スプライン補間など既知の補間手法を使用して基準時刻７０２ａを決定することが望ましい。
　ステップＳ７０３では、計算した閾値圧力７０１ｂと基準時刻７０２ａを使用して、計算部２２１が圧力波形のオフセットを実施する。圧力波形のオフセット（ステップＳ７０３）では取得した時系列圧力データを、閾値圧力７０１ｂと基準時刻７０２ａに対応する点が原点７０３ａとなるように、圧力波形を平行移動する。圧力波形のオフセット（ステップＳ７０３）によって、プローブ高さと浸漬深さによる水頭差と吸引時刻の差による圧力波形の違いを打ち消し、分注シリンジ動作による圧力変動のみを高精度に切り出すことが可能である。
　図６に戻り、ステップＳ６０５では、計算部２２１が、相対圧力波形と圧力波形基準を比較する。ここで、圧力波形基準は事前に取得した圧力波形であり、相対圧力波形と圧力波形基準を比較することで空吸いを判断する。圧力波形基準としては、事前に取得した正常分注時の圧力波形、あるいは空吸い時の圧力波形などを使用することができる。これは、例えば、シリンジごとの機差を抑制するためである。
　分注時の相対圧力波形と圧力波形基準の比較（ステップＳ６０５）は、一定区間の圧力の平均値、圧力の積算値、二つの波形間のユークリッド距離、マハラノビス距離などの既知の統計距離を比較に使用することができる。相対圧力波形と圧力波形基準にはともに分注シリンジ動作時の圧力脈動が含まれているため、相対圧力波形と圧力波形基準を比較することで分注シリンジ動作による圧力脈動によらない分注状態検知が可能である。
　ステップＳ６０６では、計算部２２１が、相対圧力波形と圧力波形基準の比較の結果から、分注状態を判定する。分注状態の判定は、分注時の相対圧力波形と圧力波形基準の比較（ステップＳ６０５）で得られた、一定区間の圧力の平均値、圧力の積算値と一定の閾値との大小をもって判定する、複数の圧力波形基準に対するユークリッド距離、マハラノビス距離などの値の大小関係をもって判定するなどが挙げられる。正常と判定された場合（ステップＳ６０７）は当該検体に対して以降の分析動作を実施し、空吸いと判定された場合（ステップＳ６０８）には当該検体の分析キャンセルやアラート発行を実施し、ユーザーに再分析を促す表示をするとよい。また、分注工程を再度実施するなど空吸いを補填する動作を実施しても良い。分析キャンセルやアラート発行によって分析結果の信頼性を担保することができる。
　図８は圧力波形基準の作成手順であり、図６のステップＳ６０５における圧力波形基準の作成の詳細手順を示すものである。なお、以下の各ステップは計算部２２１が実行する。
　サービスエンジニアあるいはユーザーによって、校正モードに設定（ステップＳ８０１）されることで圧力波形基準作成を開始する。サービスエンジニアあるいはユーザーは装置に対して、定められた校正用検体の設置（ステップＳ８０２）を実施する。ここで、校正用検体として使用する検体は正常分注の基準となる検体と空吸いの基準となる検体の両者があることが望ましい。正常分注の基準は、装置の分析対象となりうる検体の中で最も粘度が小さいものに設定しておくとよい。装置の分析対象となりうる検体の中で最も粘度が小さいものが純水と同程度である場合は、正常分注の基準が純水の粘度と同程度またはそれ以下となるように、２５℃条件の環境下において１．５ｍＰａ・ｓ以下の検体を正常分注の基準に設定すると、あらゆる検体に対して高確度な判定が可能となる。また、空吸いの基準は、気体を含む検体を使用することが望ましい。ばらつきを低減するため、完全に空の検体カップを設定すると好適である。校正用検体として、正常分注の基準あるいは空吸いの基準を２つ以上設定しても構わない。このとき、校正用検体の検体カップへの分注量は、該当装置が分析し得る液面高さの上限と下限の中央値付近に設定されることが望ましい。また必要に応じて、複数の液面高さに応じた分注量を設定して、圧力波形基準を作成しても良い。
　設置された校正用検体に対して、校正用分注サイクルの開始（ステップＳ８０３）をし、分注サイクルを規定回実行（ステップＳ８０４）する。ここで、分注サイクルは実検体分析時の動作と同等とすることが望ましい。また、分注サイクルを規定回実行（ステップＳ８０４）中は分注前プローブ下降停止時のプローブ高さ情報取得と分注シリンジ動作時の時系列圧力データ収集を実施し、収集されたデータは記憶部２２０に記録する。分注は複数の分注量に対して実施され、全てのあり得るシリンジ動作速度が網羅されるように校正用の分注量が設定されると良い。シリンジ動作時の圧力脈動はシリンジ動作速度への依存性が大きいため、複数の圧力波形基準を作成し、全てのあり得るシリンジ動作速度を網羅することで、シリンジ動作時の圧力脈動の影響を受けない空吸い判定を実現できる。また、分注は同一の分注量に対して、正常分注の基準となる検体と空吸いの基準となる検体の両者を分注し、さらに両者を複数回ずつ分注することが望ましい。同一の分注量で同一の検体を複数回分注した場合、複数回の分注時の時系列圧力データを比較し、差異が小さいことを確認することで、圧力波形基準の信頼性を向上させることができる。ここで、差異が小さいことを確認するために、一定区間の圧力の平均値、圧力の積算値、二つの波形間のユークリッド距離、マハラノビス距離などを使用することができる。
　分注サイクルを規定回実行（ステップＳ８０４）後、記憶部２２０に記録された分注前プローブ下降停止時のプローブ高さ情報取得と分注シリンジ動作時の時系列圧力データを使用して、基準圧力値計算（ステップＳ８０５）、相対圧力波形の作成（ステップＳ８０６）を実施する。基準圧力値計算（ステップＳ８０５）は基準圧力値計算（ステップＳ６０３）と同じ処理、相対圧力波形の作成（ステップＳ８０６）は相対圧力波形の作成（ステップＳ６０４）と同じ処理にすることが望ましい。同じ処理を実施することで、圧力波形基準と判定時の相対圧力波形を比較した際に、プローブ高さや浸漬深さや分注シリンジ動作による圧力脈動によらない分注状態検知が可能となる。
　作成された相対圧力波形を使用して、圧力波形基準の作成（ステップＳ８０７）を実施する。作成する圧力波形基準は、取得した相対圧力波形そのものとしても、一定区間の圧力の平均値や波形の頂点の座標などの相対圧力波形の特徴量としても良い。同一分注量、同一検体に対し複数回分注を行った場合は、平均値や中央値などを使用して、代表的な圧力波形基準を作成すると良い。また、正常分注の基準となる検体と空吸いの基準となる検体の両者を圧力波形基準としても、その平均のみを圧力波形基準としても良い。
　作成した圧力波形基準の記憶（ステップＳ８０８）を実施する。圧力波形基準を相対圧力波形の特徴量として、特徴量のみを記憶すれば、記憶するデータの容量を小さくすることが可能である。
　圧力波形基準の記憶（ステップＳ８０８）の後、校正モードの終了（ステップＳ８０９）を実施する。なお、校正モードの終了（ステップＳ８０９）の前に、複数回の分注時の時系列圧力データを比較し差異が小さいことを確認し、大きい場合にはサービスエンジニアあるいはユーザーに再度の校正を行うように勧めるアラートを表示すると、圧力波形基準の信頼性を向上させることができる。複数回の分注時の時系列圧力データの比較とともに、前回の校正で作成された圧力波形基準と比較をし、差異が小さいことを確認することも、圧力波形基準の信頼性を向上させる効果がある。また、図８による圧力波形基準の作成を一定期間ごとに実施することで、装置の長期的な変化を打ち消した高信頼な空吸い判定が可能である。
　圧力波形基準の作成は、装置を設置する場所において、平均的な天候の日に行うことが望ましい。装置を設置する場所において圧力波形基準を作成することで、外気圧による圧力脈動の変化によらない空吸い判定が可能となる。また、気温の変化が大きい環境に対応するために、圧力波形基準に気温に対する補正を施し、空吸い判定に使用することも、判定の高精度化において、好適である。
　本実施例では慣性力による減衰振動の影響を受けない圧力基準値を採用することで、分注前後のプローブ動作による圧力脈動によらない高精度な分注状態検知が可能となる。また、圧力基準値に対する相対圧力波形を、事前に取得した圧力波形基準と比較することで、分注シリンジ動作による圧力脈動によらない分注状態検知が可能である。ここでの分注状態検知とは空吸いだけでなく、流路内の詰まりなどの意図しない分注状態を検知する場合に幅広く適用可能である。また、分注時の圧力波形と圧力波形基準との一致度が高い場合に、分注結果が良好であることを示すなど、結果の評価に適用することも可能である。
[実施例１の変形例]　
　図９は、図２に示す上述の実施例１の自動分析装置の検体分注機構の概略構成図の変形例である。以下では、実施例１と同一の構成要素に同一符号を付し、実施例１と重複する説明を省略する。　
　図９に示すように、図２との相違点は、液面センサ２２２の情報が記憶部２２０ではなく、制御部２０７に送信される、という点である。
　液面センサ２２２は、プローブ２０２先端のチップ２０１が分注時に検体２０９に浸漬されたか否かを判断する。本変形例では、液面センサ２２２の浸漬検知情報を制御部２０７に直接送信し、浸漬検知時刻以降に一定量のプローブ２０２を下降駆動させてから停止することで、検体２０９に対する分注動作直前のプローブ２０２の相対的な浸漬深さを一定にする、という構成とする。
　本変形例では、上述の式（２）における浸漬深さｈは一定の値となり、　
　Ｐｈｅａｄ＝ρｇＨ＋α・・・（３）
とすることができる。ここで、αは一定の定数となる。この場合は分注ごとに浸漬深さｈを参照する必要はなく、プローブ高さＨのみを参照すればよい。
　本変形例での一定の定数αの決定方法を、図１０に示す。　
　図１０に示すように、ステップＳ１００１では、プローブ高さＨ０での圧力取得を実施する。なお、プローブ高さＨ０は液面センサ２２２および制御部２０７により取得される。また、圧力は圧力センサ２１４、信号増幅器２１６、および判定部２１８により取得される。ここで取得した圧力をＰ０とする。ここで、Ｈ０としてはプローブの上限点など高さがあらかじめ決まっていることが望ましい。また、プローブが静止あるいはプローブの動作方向が流路方向に対し直交している時刻など、圧力脈動が小さい時刻に圧力取得を行うことが望ましい。プローブの水平移動時はプローブの動作方向が流路方向に対し直交するため、圧力脈動が小さく圧力取得時刻として好適である。また、圧力取得は一定の時間区間で行い、平均値を圧力値として使用すると望ましい。
　定数αの計算（ステップＳ１００２）は以下の式（４）によって実施することができる。　
　α＝ρｇＨ－Ｐ０・・・（４）　
　図１０の手順を使用して決定した定数αを使用して、水頭Ｐｈｅａｄを上述の式（３）より計算し、Ｐｈｅａｄを基準圧力値として採用し、空吸い判定を実施する。
　本実施例の変形で計算された、基準圧力値Ｐｈｅａｄも分注前後のプローブ動作による圧力脈動によらないため、この圧力脈動によらない高精度な判定が可能である。
また、本実施例の変形例の図１０の手順は、分注サイクルごとに実施することが好適である。分注サイクルごとに実施することで、圧力センサ２１４の計測圧力値が分注サイクル全体でオフセットした場合や、流路内への気泡の混入などにより分注サイクル全体にわたって水頭が変化した場合にも、これらの影響を基準圧力値Ｐｈｅａｄの算出で打ち消すことができるため、安定した空吸い判定が可能となる。
　以上の通り本実施例にとれば、分注シリンジ動作や分注前後のプローブ動作によって圧力脈動が生じる場合にも、高精度に分注状態の検知を行い得る自動分析装置を提供することが可能となる。　
　また、高精度に分注状態の検知の実施により、ユーザーの検体容器ハンドリングによって発生した気泡や詰まりの原因となる繊維素などを高精度に検知することで、検体や試薬のロスが少なく、再検査などのユーザーの手間を省くことができる自動分析装置を提供することが可能となる。
　図１１は本発明の他の実施例に係る実施例２の空吸い判定手順を示す図である。以下では本実施例と実施例１の差異のみを示す。
　図１１に示すように、本実施例では上述の実施例１の図６のステップＳ６０１からステップＳ６０４の処理を図１１のステップＳ１１０１からステップＳ１１０４の処理とした点が異なる。以下では、ステップＳ１１０１からステップＳ１１０４についてのみ述べる。
　分注前プローブ下降停止・停止時刻と流路位置情報取得（ステップＳ１１０１）を実施する。ここで、流路位置情報取得は実施例１と同様にプローブ高さのみを取得してもよいし、流路の形状を判定するセンサとして流路位置判断部２２３を用い、流路形状の測定を行っても良い。また、停止時刻については、図４のようなプローブ下降停止時刻４０２を含む圧力データを取得し、プローブ下降停止時刻４０２を圧力データから読み取るという形態をとっても良い。
　分注シリンジ動作・時系列圧力データ収集（ステップＳ１１０２）で得られたデータに対し、分注前下降停止による圧力脈動の計算（ステップＳ１１０３）を実施する。　
　図１２は、分注シリンジ動作・時系列圧力データ収集（ステップＳ１１０２）で得られた脈動処理前圧力データ１２０１と、分注前下降停止による圧力脈動の計算（ステップＳ１１０３）で計算された下降停止圧力脈動１２０２が差し引かれた脈動処理後圧力データ１２０３を示す。　
　プローブ下降停止時刻４０２と分注シリンジ動作開始時刻４０３間の下降停止圧力脈動Ｐｏｓｃは、例えば下記の減衰振動の式（５）で記述することができる。　
　Ｐｏｓｃ＝Ａ×eｘｐ｛－Ｂ（ｔ－ｔ０）｝×ｓｉｎ｛Ｃ（ｔ－ｔ０）＋Ｄ｝＋Ｅ・・・（５）　
　ここで、ｔは時刻、ｔ０はプローブ下降停止時刻を示す。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅはいずれも流路形状に依存する定数であり、これらの定数と流路形状の関係を予め実験あるいは物理モデルにより決定しておくことで、下降停止圧力脈動Ｐｏｓｃを算出することが可能である。また、プローブ下降停止時刻４０２と分注シリンジ動作開始時刻４０３の間の計測データから、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅの定数あるいはプローブ下降停止時刻ｔ０を決定するという構成をとってもよい。また振動のモデル化は式（５）のみでなく、高次の振動成分を加えるなど様々な変形例が考えられ、それらを使用してもよい。
　取得した脈動処理前圧力データ１２０１から下降停止圧力脈動Ｐｏｓｃを減算することで、脈動処理後圧力データ１２０３が得られる。脈動処理後圧力データ１２０３に対し、図７の相対圧力波形の作成手順を実施することにより、プローブ高さと浸漬深さによる水頭差と吸引時刻の差による圧力波形の違いを打ち消し、プローブ下降停止の慣性力による圧力脈動の影響を受けない相対圧力波形を導出することが可能である。
　本実施例はプローブ下降停止時刻４０２と分注シリンジ動作開始時刻４０３が近接し、プローブ下降停止の慣性力による圧力脈動が分注シリンジ動作による圧力脈動と重なり合っている場合に有効である。本実施例における、プローブ下降停止の慣性力による圧力脈動Ｐｏｓｃの導出と減算によって、分注シリンジ動作開始時刻４０３以降に残っているプローブ下降停止の慣性力による圧力脈動を打ち消すことが可能である。これにより、分注シリンジ動作による圧力脈動のみを切り出し、高精度な分注状態検知を実施することが可能となる。
　以上の通り本実施例によれば、実施例１の効果に加え、プローブ下降停止時刻４０２と分注シリンジ動作開始時刻４０３が近接し、プローブ下降停止の慣性力による圧力脈動が分注シリンジ動作による圧力脈動と重なり合っている場合に有効である。
　なお、本発明は上記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。
例えば、上記した実施例は本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、ある実施例の構成の一部を他の実施例の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施例の構成に他の実施例の構成を加えることも可能である。
１０１…自動分析装置、１０２…検体ラック、１０３…ラック搬送ライン、１０４…試薬保冷ユニット、１０５…インキュベータディスク、１０６…検体分注機構、１０７…試薬分注機構、１０８…消耗品搬送ユニット、１０９…検出部ユニット、１１０…検体容器（試料容器）、１１１…試薬容器、１１２…試薬ディスクカバー、１１３…反応容器、１１４…反応容器配置部、２０１…チップ、２０２…プローブ、２０３…流路、２０４…シリンジ、２０４ａ…シリンダ、２０４ｂ…プランジャ、２０５…シリンジ駆動部、２０６…プローブ駆動部、２０７…制御部、２０８…容器、２０９…検体（試料）、２１０…給水ポンプ、２１１…給水タンク、２１２…洗浄水、２１３…電磁弁、２１４…圧力センサ、２１５…分岐ブロック、２１６…信号増幅器、２１７…Ａ／Ｄ変換器、２１８…判定部、２１９…サンプリング部、２２０…記憶部、２２１…計算部、２２２…液面センサ、２２３…流路位置判断部、２２４…表示部、３０１…気泡、４０１…プローブの水平回転移動停止時刻、４０２…プローブ下降停止時刻、４０３…分注シリンジ動作開始時刻、４０４…分注シリンジ動作終了時刻、７０１ａ…基準圧力値、７０１ｂ…閾値圧力、７０２ａ…基準時刻、７０３ａ…原点、１２０１…脈動処理前圧力データ、１２０２…下降停止圧力脈動、１２０３…脈動処理後圧力データ

Claims (8)

  1. 　流体で満たされた容器と圧力源を有し、
    　前記容器内の流体を分取するプローブと、
    　前記プローブを移動させる駆動部と、
    　前記プローブと前記圧力源を接続する流路と、
    　前記流路内の圧力変動を測定する圧力センサと、
    　前記圧力センサの時系列計測データを記憶する記憶部と、
    　前記容器内の液面位置を検知するセンサと、
    　前記流路または前記プローブの位置を判断する位置判断部と、
    を備え、
    　前記時系列計測データと、前記位置判断部による流路またはプローブの位置情報と、に基づき前記流路内に発生した流動の状態を推定することを特徴とする自動分析装置。
  2. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記位置判断部による流路またはプローブの位置情報に応じて圧力の基準値を定め、
    　前記時系列計測データより前記基準値を減算し、
    　減算後の時系列計測データを使用して流動の状態を推定することを特徴とする自動分析装置。
  3. 　請求項２に記載の自動分析装置において、
    　前記位置判断部による流路またはプローブの位置情報に応じて圧力の基準値を定め、
    　前記時系列計測データの時刻の基準点を前記圧力の基準値を使用して決定し、
    　前記時刻の基準点を時刻０になるようにオフセットした時系列計測データを用いて流動の状態を推定することを特徴とする自動分析装置。
  4. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　流路位置と流路の動作履歴に応じた圧力脈動を算出し、算出した圧力脈動を前記時系列計測データから減算して処理することを特徴とする自動分析装置。
  5. 　請求項１乃至請求項４のうち、いずれか１項に記載の自動分析装置において、
    　前記圧力源の圧力発生動作と、前記流路を移動させる動作の時間間隔が1秒以下である自動分析装置。
  6. 　請求項１乃至請求項４のうち、いずれか１項に記載の自動分析装置において、
    　前記容器内の液面位置を検知するセンサによって、流体分取動作直前の検体に対するプローブの浸漬深さが一定になるように、動作を調整することを特徴とする自動分析装置。
  7. 　請求項６に記載の自動分析装置において、
    　２つ以上の流路位置において、圧力センサの時系列計測データが記憶されることを特徴とする自動分析装置。
  8. 　請求項２または請求項３に記載の自動分析装置において、
    　基準となる圧力データの取得における校正用の検体の粘度が、２５℃の環境下において１．５ｍＰａ・ｓ以下であることを特徴とする自動分析装置。
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