CN111602061B - 自动分析装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供即使自动分析装置分注的溶液的量是少量、有未测量的未知的参数，也能够高精度地预测分注状态的技术。自动分析装置具备：探头，其分注液体；注射器，其产生用于探头分注液体的压力变动；流路，其连接探头和注射器；压力传感器，其测定探头分注液体时的流路内的压力；存储部，其存储压力传感器测定出的压力的时序数据；模拟器，其根据物理模型，计算流路内的液体流动的基准压力波形；判定部，其根据探头分注判定对象的液体时的压力的时序数据和模拟器计算出的基准压力波形的信息，对判定对象的液体的分注状态进行判定。

Description

自动分析装置

技术领域

本发明涉及具备抽吸喷出液体的分注单元的自动分析装置。

背景技术

生化学分析装置、免疫分析装置等自动分析装置具备抽吸规定量的生物体试样等检体并喷出到反应容器内的检体分注单元、抽吸规定量的检查试剂并喷出到反应容器内的试剂分注单元、检测反应后的试剂的检测单元。

在此，检体分注单元、试剂分注单元由插入到液体中的探头、驱动液体的抽吸和喷出的注射器、将探头和注射器连接起来的流路构成。自动分析装置将探头插入到液体而抽吸规定量的液体，使探头移动到不同的容器而进行喷出，由此分注规定量的液体。此外，在自动分析装置的检体分注中，为了防止检体成分被带到下一个检查，也有时在探头的前端装配一次性的套嘴。

在使用自动分析装置的情况下，在分注液体时，有可能引起以下这样的分注的异常，即抽吸由于检体容器处理而产生的气泡、由于高粘度液体、检体中的纤维蛋白等纤维素而流路内堵塞。因此，在使用自动分析装置的情况下，通过正确地检测分注的异常，能够得到准确度高的分析结果。

作为进行分注的异常检测的方法，例如在专利文献1中公开了以下的技术，即针对喷出试样时的压力变动，将特定的时间区间中的压力数据的积分值、在喷出结束时计算出的平均压力与正常喷出时计算出的平均压力的差作为指标，将它们与预先设定的阈值进行比较，由此检测分注的异常。

另外，作为推定测量装置远程地测量出的测量值的技术，在专利文献2中公开了以下的技术，即“即使不通过控制系统等使测量对象的测量值稳定，也能够通过测量模块得到不受到环境变动的影响的测量对象的推定测量值”的技术、即通过测量模块的计算提高测定数据的精度。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表平11-501399号公报

专利文献2：日本特开2013-167623号公报

发明内容

发明要解决的问题

如上述那样，专利文献1记载的方法针对喷出试样时的压力变动，将特定的时间区间中的压力数据的积分值、喷出结束时计算出的平均压力与正常喷出时计算出的平均压力的差作为指标，将它们与预先设定的阈值进行比较，由此进行分注状态的检测。但是，在喷出的分注量少的情况下，在正常时和异常时，无法对压力波形确认大的差异，分注状态的预测精度恶化。例如，在装置周围的温度、外部气压等变化的情况下，会产生与正常时的压力波形与异常时的压力波形的差分相同程度的压力波形的变化，因此分注状态的预测精度恶化。即，在专利文献1记载的方法中，难以对应环境的变化。

另外，在专利文献2记载的技术中，气泡的有无、液体的粘度这样的不通过测量装置测量的参数不成为测量模型的计算对象。因此，存在无法高精度地进行不成为模型的计算对象的分注状态的检测、没有测量的参数的预测的问题。

本发明是鉴于上述点提出的，其目的在于，提供一种即使自动分析装置分注的溶液的量较少、有未测量过的未知的参数，也能够高精度地预测分注状态。

用于解决问题的方案

为了解决上述问题，提供一种自动分析装置，其具备：探头，其分注液体；注射器，其产生用于上述探头分注上述液体的压力变动；流路，其连接上述探头和上述注射器；压力传感器，其测定上述探头分注上述液体时的上述流路内的压力；存储部，其存储上述压力传感器测定出的上述压力的时序数据；模拟器，其根据物理模型，计算上述流路内的液体流动的基准压力波形；判定部，其根据上述探头分注判定对象的液体时的上述压力的时序数据和上述模拟器计算出的上述基准压力波形的信息，判定上述判定对象的液体的分注状态。

本说明书包含成为本申请的优先权的基础的日本专利申请号2018-004327号的公开内容。

发明效果

根据本发明，即使自动分析装置分注的溶液的量较少、有未测量的未知的参数，也能够高精度地预测分注状态。根据以下的实施方式的说明能够了解上述以外的问题、结构、以及效果。

附图说明

图1是实施例1的自动分析装置的概要结构图。

图2是实施例1的检体分注单元的概要结构图。

图3是表示自动分析装置进行了作为分注状态之一的空吸的情况下的套嘴内的流体移动的图。

图4是表示空吸检测所使用的流体计算模拟器的计算流程的图。

图5是表示分注量为4μL的情况下的正常分注和完全空吸的基准压力波形的图。

图6是表示分注状态的检测的处理流程的图。

图7是表示计算出的统计距离的二维绘制的图。

图8是表示与温度变化对应的压力波形的变化的图。

图9是表示抽吸高粘度检体时的流体移动的图。

图10是表示通过流体计算模拟器制作的抽吸时的基准压力波形的图。

图11是表示由于高粘度检体产生的堵塞的检测的处理流程的图。

图12是在二维平面上绘制输入到物理模型的粘度和对应的统计距离而得的图。

图13是表示实施例2的自动分析装置推定出的检体的粘度的度数分布的图。

图14是表示使用数据同化方法的流体计算模拟器的处理流程的图。

具体实施方式

以下，根据附图说明本发明的实施例。此外，本发明的实施例并不限于后述的实施例，在其技术思想的范围内能够进行各种变形。另外，对后述的各实施例的说明所使用的各图的对应部分附加相同的符号而表示，省略重复的说明。

<实施例1>

首先，以下说明本发明的实施例1。实施例1的自动分析装置进行作为分注状态之一的气泡的抽吸(以下称为空吸)的检测。

[自动分析装置的结构]

图1是实施例1的自动分析装置101的概要结构图。在图1中，自动分析装置101具备输送检体架(sample rack)102的架输送线103、试剂保冷单元104、恒温盘(反应盘)105、检体分注机构(试样分注机构)106、试剂分注结构107、消耗品输送单元108、检测部单元109。

检体架102容纳多个检体容器(试样容器)110，该检体容器110容纳血液、尿等生物体试样(检体)，检体架102在容纳了检体容器110的状态下被输送到架输送线103上。

在试剂保冷单元104中，对容纳了在检体的分析中使用的各种试剂的多个试剂容器111进行容纳/保冷。试剂保冷单元104的上表面的至少一部分被试剂盘罩112覆盖。

恒温盘105具备配置用于使检体与试剂反应的多个反应容器113的反应容器配置部114、将反应容器113的温度调整为所希望的温度的温度调整机构(未图示)。

检体分注机构106具备旋转驱动机构、上下驱动机构(未图示)，能够通过这些机构将检体从检体容器110分注到容纳在恒温盘105中的反应容器113。另外，试剂分注结构107也同样具备旋转驱动机构、上下驱动机构(未图示)，通过这些驱动机构将试剂从试剂容器111分注到容纳在恒温盘105中的反应容器113。检测部单元109具备光电倍增管、光源灯、分光器、光电二极管(未图示)，具有调整它们的温度的功能，进行反应液的分析。

图2是实施例1的检体分注单元的概要结构图。探头(probe)202装配有可自动装卸的套嘴201，经由流路203与注射器(syringe)204连接，它们的内部被液体填充。

注射器204由缸204a和柱塞204b构成，柱塞204b与注射器驱动单元205连接。通过注射器驱动单元205使柱塞204b相对于缸204a上下驱动，由此检体分注单元进行检体的抽吸和喷出。

探头202与作为探头驱动单元206的电动机连接，由此能够使探头202在水平方向和垂直方向上移动，而移动到预定的位置。此外，注射器驱动单元205和探头驱动单元206由控制部207控制。

在抽吸容器208内的检体(试样)209的情况下，为了不使填充到探头202内的液体和检体209混合，在抽吸动作之前，先将空气(分节空气)抽吸到探头202内，并将套嘴201安装到探头202的前端。然后，通过探头驱动单元206使探头202下降，直到套嘴201的前端到达检体209的液体中为止，进行抽吸动作。如果检体抽吸动作结束，则探头202移动到检体喷出位置，注射器204进行喷出动作。

在喷出检体209后，通过供水泵210高压地喷出供水罐211内的清洗水212，由此能够清洗探头202。通过电磁阀213进行流路向供水罐211的开闭。此外，通过控制部207控制电磁阀213。

用于测定流路203内的压力的压力传感器214经由分支模块215与包含探头202、流路203、注射器204的流路系统连接。在此，为了高灵敏度地测定探头202和套嘴201的开口部的压力变动，理想的是压力传感器214尽量设置在探头202侧。压力传感器214的输出值通过信号放大器216放大，通过A/D变换器217变换为数字信号。数字变换后的信号被发送到判定部218。

判定部218由对来自A/D变换器217的信号进行采样的采样部219、进行模拟并向比较部220输出计算结果的流体计算模拟器221、比较采样数据和计算结果的比较部220构成。

环境测定装置222测定自动分析装置101的设置环境的温度、外部气压(环境信息)。测定出的环境信息被发送到存储部223。在存储部223中，除了存储有上述环境信息以外，还存储有装置固有的注射器动作模式、管路直径、以及管路长度等信息。存储在存储部223中的信息在自动分析装置101进行分注状态的检测时，被发送到判定部218内的流体计算模拟器221。

此外，判定部218既可以作为专用的电路基板而构成为装置内的硬件，也可以通过由处理器读入记录在存储部223中的程序并执行而作为判定部218发挥功能。进而，也可以由通过有线或无线与自动分析装置101连接为能够通信的服务器内的处理器读入程序并执行，而作为判定部218发挥功能。

图3是表示自动分析装置101进行了空吸的情况下的套嘴201内的流体移动的图。图3的(a)表示探头202抽吸检体301时的流体移动，图3的(b)表示探头202喷出溶液时的流体移动。在抽吸检体301时，由于错误地将气泡302抽吸到套嘴303内而发生空吸。作为空吸的原因，可以考虑由于检体容器处理而意外地错误检测到因气泡产生的液面等。此外，在输送血液的检体的途中产生震动等的情况下，产生气泡。

如果比较气泡在套嘴201内移动的情况和检体301在套嘴201内移动的情况，则因流体的粘性造成的管路内的压力损失不同。作为表示因管路内的摩擦造成的压力损失的物理公式的一个例子，可以列举以下的哈根-泊肃叶(Hagen-Poiseuille)公式。

[公式1]

P_loss＝128μLQ/(πd⁴)…(1)

其中，P_loss表示压力损失，μ表示流体的粘度，L表示管路长度，π表示圆周率，d表示管路直径，Q表示管路内的流量。根据公式(1)，流量的大小与压力损失成正比关系，因此如果在抽吸步骤和喷出步骤中的流量大的步骤中进行空吸状态的检测，则容易高精度地检测。在本实施例中，喷出步骤的流量大，因此使用喷出步骤的压力数据进行空吸状态的检测。

图4是表示空吸检测所使用的流体计算模拟器221的计算流程的图。在该模拟器中，执行溶液依照一维的流体方程式在管路内运动(将运动方向设为管路方向的一维)的模型的模拟。具体地说，在上述流体计算模拟器221中，将管路划分为多个一维的空间网格而处理。这时，理想的是在管路直径变化的位置、液体变化为气体(或气体变化为液体)等的液体的相变化的位置划分网格。另外，如果精度不足，则也可以向上述网格进一步追加更细致的网格、或者进行二维、三维的流体计算。进而，也可以与管路直径、管路的材质、流体的种类等对应地，使网格的步长变化。另外，环境测定装置222测定自动分析装置101的周围的环境信息并记录到存储部223中。以下，说明图4的流程。

(S401)

首先，流体计算模拟器221从存储部223取得环境信息。环境信息例如是指装置周围的温度、外部气压等。环境测定装置222的测定操作在流体计算模拟器221的计算之前即可，例如可以在自动分析装置101的启动时、或分注动作的之前等进行即可。但是，理想的是环境测定装置222按照比温度、外部气压等变化的时间表(time scale)短的时间间隔取得环境信息。

(S402)

接着，对流体计算模拟器221进行时刻t＝0(初始条件)的设定。在此，设定管路的直径、管路的材质等管路信息、自动分析装置101的周围的温度、外部气压这样的环境信息、管路内的流体配置、各流体的物性值。作为流体配置，例如在假定探头202正在正常抽吸检体而计算物理模型的情况下，设定预定量的检体进入到管路内的状态，在假定探头202正在完全进行空吸而计算物理模型的情况下，代替检体而设定空气进入的状态。除此以外，也可以与分注的检体的粘度不同的状态、空吸与正常抽吸的中间状态、抽吸了分离剂等与检体不同的液体的状态等对应地设定不同的初始条件。此外，空吸与正常抽吸的中间状态也可以考虑与空吸的程度对应的多个初始条件。

另外，也可以省略环境测定装置222的环境测定和S401的处理，而在S402的处理中，准备将温度、外部气压等环境信息作为未知的参数处理的环境状态不同的模型。同样，也可以准备将管路直径、材质等管路信息也作为未知的参数处理的管路状态不同的模型。但是，从提高分注状态的检测精度、降低计算负荷的观点出发，理想的是将上述环境信息和管路信息作为已知的参数，只将流体配置作为未知的参数。

(S403)

接着，流体计算模拟器221从存储部223取得注射速度。

(S404)

流体计算模拟器221进行时刻t+dt时的物理量p和u的计算。这是根据时刻t的物理量推定t+dt的物理量的处理。在此，dt表示用于数值计算的时间幅度。根据以下的联立方程式进行下一个时刻的物理量推定。

[公式2]

[公式3]

其中，p表示压力，u表示流速，K表示流体的体积弹性率，E表示管材的杨氏模量(Young's modulus)，b表示管的壁厚，dx表示网格长度，ρ表示流体密度，λ表示管摩擦系数。另外，对于下标，U表示网格的上游侧的物理量，D表示网格的下游侧的物理量。另外，对于上标，n表示时刻t的物理量，n+1表示时刻t+dt的物理量。在将n代入到上标的*时为显式解法，将n+1代入*时为隐式解法。

公式(3)的右边第二项表示因管摩擦造成的压力损失。作为管摩擦以外的压力损失的原因，还可以考虑管路直径的变化、管路的重力方向高低差、管路出口等，也可以追加它们的效果。在本实施例中，表示了重视数值计算的稳定性的隐式解法，但为了缩短计算时间，也可以使用显式解法。

(S405)

流体计算模拟器221判定结束数值计算的结束时刻。流体计算模拟器221在没有到达结束时刻的情况下，再次从S403开始进行上述步骤的处理直到预先设定的结束时刻。在到达了结束时刻的情况下，前进到S406的处理。此外，理想的是将数值计算的结束时刻设定为比用于喷出的注射驱动的结束时刻更晚的时刻。由此，能够在更长的时间内比较所定义的压力波形，提高分注状态的预测精度。

(S406)

流体计算模拟器221制作基准压力波形，结束处理。基准压力波形是指流体计算模拟器221计算通过压力传感器214测量的压力并时序地排列所得的数据。在此，为了提高判定速度，也可以从到达计算的结束时刻之前开始，顺序地输出计算结果和得到计算结果的时刻，由此与计算并行地制作基准压力波形。

图5是表示分注量为4μL(微升)的情况下的正常分注和完全空吸的基准压力波形的图。实线L1表示正常分注的压力，虚线L2表示完全空吸的压力。如图5所示，可知正常分注了4μL这样的微小液量的情况与在完全空吸的状态下分注的情况的压力差是微小的。在本实施例中，通过将环境信息等组合到物理模型中，能够根据这样的微小的差高精度地检测到分注的异常。

图6是表示分注状态的检测的处理流程的图。以下说明处理流程的各步骤。

(S601)

通过流体计算模拟器221制作基准压力波形。

(S602)

控制部207控制注射器驱动单元205，从探头202抽吸检体。

(603S)

控制部207控制注射器驱动单元205从探头202喷出检体。与检体的喷出同时地，从压力传感器214收集压力的时序数据。此外，基准压力波形的制作是与抽吸步骤和喷出步骤独立的处理，因此只要是在计算取得压力数据与基准压力波形的统计距离之前，则可以在任何时候进行。但是，从迅速地进行分注状态的检测的观点看，理想的是在抽吸步骤之前结束基准压力波形的制作。另外，为了提高分注状态的检测精度，也可以在管路内的多个位置设置压力传感器214，收集压力数据。在该情况下，准备各个压力传感器214的位置处的基准压力波形即可。

(S604)

流体计算模拟器221计算取得压力数据与基准压力波形的统计距离。这时，针对与正常分注对应的基准压力波形和与空吸对应的基准压力波形的双方，计算统计距离。作为统计距离的例子，可以列举公式(4)的欧几里德距离(Euclidean distance)。

[公式4]

在此，X表示欧几里德距离，k表示取得时序数据数，i表示时序数据编号，p_template表示基准压力波形的压力值，p_data表示取得压力数据的压力值。此外，作为统计距离，也可以使用马氏距离(Mahalanobis distance)、标准欧几里德距离(Standard Euclideandistance)、曼哈顿距离(Manhattan distance)、切比雪夫距离(Chebyshev distance)、闵可夫斯基距离(Minkowski distance)、多元正态密度(Multivariate normal density)等公知的距离指标。另外，在有异常的情况下，也可以针对压力值容易引起变化的特定时刻的数据，进行加权而计算上述统计距离。进而，也可以使用压力的平均值的差、压力的积分值的差作为统计距离。

(S605)

比较部220根据统计距离的计算结果，进行分注状态的判定。比较部220例如比较根据正常分注的基准压力波形和取得数据计算出的统计距离与根据空吸的基准压力波形和取得数据计算出的统计距离。在根据正常分注的基准压力波形和取得数据计算出的统计距离是根据空吸的基准压力波形和取得数据计算出的统计距离以下的情况(取得的压力数据是正常范围内的情况)下，前进到S606的处理。在根据正常分注的基准压力波形和取得数据计算出的统计距离比根据空吸的基准压力波形和取得数据计算出的统计距离大的情况(取得的压力数据是正常范围以外的情况)下，前进到S607的处理。

图7是表示计算出的统计距离的二维绘制的图。在图中，表示出基于上述判定方法将实测值的压力数据分离为正常抽吸数据和空吸数据的情况。这样，在本实施例中，根据基准压力波形和取得的压力数据计算统计距离，由此能够判定分注状态。

(S606)

比较部220将分注状态判定为正常。

(S607)

比较部220将分注状态判定为空吸。在比较部220将分注状态判定为空吸的情况下，为了确保分析结果的准确性，也可以采取显示警告、或取消对该检体的此后的检查步骤等的策略。另外，也可以进行以下这样的补偿，即再次分注由于空吸而不足的分注量。通过进行上述的取消动作、补偿，能够提高分析结果的准确度。

如图5所示，在自动分析装置101实施4μL左右的少量分注的情况下，正常分注时的压力波形与完全空吸时的压力波形的差值非常小。另外，由于温度、外部气压等周围环境的变化、装置固有的注射动作模式的不同，上述压力波形会产生与上述差值相同程度的变化。因此，在不考虑环境变化、装置的个体差的情况下，进行少量分注的情况下的分注状态的异常检测的精度会下降。以下，列举温度变化为例子，具体说明上述情况。

图8是表示与温度变化对应的压力波形的变化的图。L1、L2、以及L3分别是装置周围的气温是15℃、24℃、以及34℃时的与正常分注对应的压力波形。各个压力波形的差值为与图5所示的与空吸对应的基准压力波形和与正常分注对应的基准压力波形之间的差值相同的程度。即，如果装置周围的温度变化，则会无法高精度地判定分注状态是空吸还是正常分注。

因此，通过经由物理模型取得周围的环境变化、装置固有的注射动作特征、管路的特征，能够执行高精度的分注状态的检测。另外，在本实施例中，即使在存在血液等检体中产生的气泡、检体的粘度等未知的参数的状况下，通过使用物理模型进行模拟，也能够在各种环境下高精度地检测分注状态。

此外，也可以只使用与正常分注对应的基准压力波形，进行本实施例的分注状态的检测。在该情况下，将与正常分注对应的基准压力波形和取得数据之间的统计距离与预定的阈值进行比较，如果统计距离是阈值以下，则判定为正常，如果是阈值以上，则判定为空吸。另外，也可以将分注时的压力数据与检体液面的图像、静电电容、电阻等信息组合起来进行空吸检测。

上述状态检测也可以使用抽吸步骤的压力数据来代替喷出步骤的压力数据。在使用抽吸步骤的压力数据的情况下，也可以在喷出步骤之前，进行图6的流程图所示的统计距离的计算和分注状态的判定。在喷出步骤之前进行状态的判定而检测到异常的情况下，通过取消包括喷出步骤在内的此后的分注动作，能够削减试剂的浪费。

在基准压力波形的制作中制作了与空吸状态与正常分注状态之间的多个中间状态对应的基准压力波形的情况下，计算所制作的各个基准压力波形与取得数据的统计距离，判定分注状态。在该情况下，比较部220判定为在生成统计距离最小的基准压力波形时设定的分注状态是实际的分注状态。由此，能够将分注状态不只判定为正常状态和空吸状态的2种，还判定为与空吸的程度对应的中间状态。在该情况下，自动分析装置101也可以根据对应的中间状态的分注量，进行警告的显示、不足量的再分注等。

<实施例2>

接着，说明实施例2的自动分析装置。实施例2的自动分析装置的硬件的结构与实施例1的自动分析装置101的结构相同。在实施例2中，不只进行空吸的检测，还进行探头的堵塞的检测。具体地说，在实施例2中，判定因高粘度检体造成的堵塞。在检测堵塞时，例如根据抽吸时的压力数据实施异常检测。

图9是表示抽吸高粘度检体时的流体移动的图。经由分节空气902和充满流路的液体(系统水903)，通过注射器204的驱动(未图示)抽吸检体901。图9的(a)是表示正常抽吸时的套嘴904和探头905内的流体移动的图，图9的(b)是表示堵塞时的套嘴904和探头905内的流体移动的图。探头905内被分节空气902和系统水903充满。另外，套嘴904内有分节空气902，在抽吸时流入检体901。

如果套嘴904或探头905产生堵塞，则检体901的抽吸量变得比柱塞204b的驱动量小。因此，分节空气902的体积膨胀，管路内的压力变低。利用该效果，根据抽吸时的压力数据进行检体分注单元的状态检测。

实施例2的自动分析装置与实施例1同样地，使用执行图4的流程图所示的处理流程的流体计算模拟器221，计算基准压力波形。以下，说明与实施例1的不同点。

在实施例2中，必须生成抽吸时的基准压力波形，因此“时刻t＝0(初始条件)的设定”(S402)中的管路内的流体配置设定不同。初始条件是在管路内没有检体901的状态。另外，通过“从存储部223取得注射速度”(S403)，取得抽吸检体901时的注射驱动速度。此外，理想的是将模拟结束时刻设定为用于抽吸检体901的注射驱动结束时刻之后的时刻。由此，能够以较长的时间间隔计算模拟结果的压力与所取得的压力的差。

另外，为了找到与在发生因高浓度检体造成的堵塞的状态下进行抽吸的情况下测定的压力的时序数据接近的基准压力波形，根据检体粘度不同的多个模型进行模拟。这时，可以计算发生堵塞的检体粘度、不发生堵塞的检体粘度。另外，也可以制作模拟因检体中的纤维蛋白等纤维素造成的堵塞的基准压力波形。在此，在粘度比某阈值高的情况下，设为是发生堵塞的高粘度检体，在粘度为该阈值以下的情况下，设为是不发生堵塞的粘度的检体。

图10是表示通过流体计算模拟器221制作的抽吸时的基准压力波形的图。在图10中，按照L1、L2、L3、L4的顺序，模拟从低粘度检体到高粘度检体。流体计算模拟器221也可以针对更多种粘度的检体制作基准压力波形。

图11是表示由于高粘度检体产生的堵塞的检测的处理流程的图。以下，说明图11的处理流程。

(S1101)

首先，通过流体计算模拟器221制作基准压力波形。流体计算模拟器221制作与多个粘度的输入值对应的多个基准压力波形。

(S1102)

接着，控制部207控制探头202抽吸检体，同时作为时序数据而收集抽吸检体时的压力数据。

(S1103)

然后，控制部207执行检体的喷出。

(S1104)

比较部220在收集到抽吸检体时的压力数据后，计算取得压力数据与基准压力波形的统计距离。作为统计距离，可以使用与实施例1同样的距离。比较部220通过对统计距离的大小进行比较，而选择最接近取得压力数据的基准压力波形。即，比较部220选择统计距离最小的基准压力波形。

(S1105)

接着，比较部220进行抽吸检体的粘度推定。图12是在二维平面上绘制输入到物理模型的粘度和对应的统计距离所得的图。如图12所示，在二维平面上绘制输入到物理模型的粘度和对应的统计距离，在表示最适模型的点附近制作近似曲线，将该近似曲线上的统计距离最小的点(图12中的点A)的粘度作为检体的粘度，由此实施粘度推定。另外，实施例2的自动分析装置也可以与粘度推定同时地，根据检体粘度的推定结果推定实际能够抽吸的检体体积。另外，实施例2的自动分析装置也可以计算因纤维素造成的堵塞的基准压力波形与所取得的压力数据的统计距离，进行因纤维素造成的堵塞的判定。

图13是表示实施例2的自动分析装置推定出的检体的粘度的度数分布的图。在图13的度数分布中，分布分离为与低粘度对应的正常抽吸群A和与高粘度对应的堵塞群B。正常抽吸群A例如是推定出的粘度为预定值以下的检体的集合，堵塞群B是推定出的粘度比上述预定值大的检体的集合。此外，上述预定值是根据经验如果是其以下则认为不引起堵塞的值、或如果比其大则认为引起堵塞的值。

(S1106)

比较部220进行分注状态的判定。在实施例2的情况下，分注状态的判定表示判定检体的推定粘度是否是引起堵塞的粘度。在判定分注状态的结果是推定粘度为正常范围内(推定粘度为预定值以下)的情况下，前进到S1107。在判定分注状态的结果是推定粘度为正常范围以外(推定粘度比预定值大)的情况下，前进到S1108。此外，也可以将抽吸的检体体积的推定值与某阈值进行比较，而进行分注状态的判定。

(S1107)

比较部220将分注状态判定为正常而结束处理。

(S1108)

比较部220将分注状态判定为堵塞。在该情况下，为了确保分析结果的正确性，理想的是采取显示警告、或取消对该检体的此后的检查步骤等的策略。另外，在推定为检体是高粘度检体的情况下，也可以将套嘴201的前端长时间浸入检体内而进行预定量的分注。在推定为发生了因纤维素造成的堵塞的情况下，也可以在去除纤维素后，再次进行检体的抽吸。这样，通过分离地判定因纤维素造成的堵塞和因高粘度检体造成的堵塞，能够选择有效的补偿动作。

如上述那样，实施例2的自动分析装置将装置周边的环境变化、装置固有的注射动作特征、管路的特征这样的信息取入到物理模型，由此能够执行高精度的分注状态的检测。对于装置周边的温度和/或外部气压变化、检体的粘度、气泡的有无、纤维素的有无等未知这样的各种环境下的分注状态的高精度检测，在现有技术中是难以实现的，而本发明那样的结构是有效的。另外，在实施例2的自动分析装置中，为了进行因纤维素造成的堵塞的判定、粘度的推定，能够采取与堵塞的原因对应的策略。通过与判定对应地进行取消后续的步骤的动作、进行补偿，能够提高分析结果的准确度。

也能够根据正常抽吸的基准压力波形与所取得的压力数据的统计距离，进行实施例2的检体的粘度推定和堵塞的状态检测。在此，正常抽吸的基准压力波形例如是指将不产生堵塞的检体的粘度输入到物理模型而计算出的压力波形，该输入也可以包含与气泡的有无有关的信息。在该情况下，对计算出的统计距离和预先设定的阈值进行比较，如果统计距离是阈值以下，则将分注状态判定为正常，如果比阈值大，则将分注状态判定为堵塞。其结果是，即使检体的粘度、气泡的有无等是未知的，也能够高精度地判定检体的分注状态是正常还是堵塞。

另外，在实施例2中，能够只使用抽吸步骤的压力数据判定分注状态，因此能够在探头202喷出检体之前进行全部的计算、推定、以及判定。在喷出检体之前先进行推定和判定，由此能够在将分注状态判定为堵塞时取消检体喷出，削减试剂的浪费。

在上述状态检测中，使用了抽吸步骤的压力数据，但也可以使用喷出步骤的压力数据。在使用喷出步骤的压力数据时，既可以只使用正常分注的基准基准压力波形来判定分注状态，也可以将假定管路内的堵塞而计算出的基准压力波形和假定正常分注而计算出的基准压力波形组合起来，进行分注状态的判定。

<实施例3>

以下说明实施例3的自动分析装置。实施例3的自动分析装置在包含空吸、堵塞的分注状态的检测中使用基于数据同化的逐次推定方法。在此，介绍作为数据同化方法利用粒子过滤器(贝叶斯过滤器)的例子。除了粒子过滤器以外，也可以使用公知的卡尔曼过滤器、集合卡尔曼过滤器、扩展卡尔曼过滤器、融合粒子过滤器等过滤器。

图14是表示使用数据同化方法的流体计算模拟器221的处理流程的图。在使用数据同化方法的情况下，在流体计算模拟器221的计算时，需要通过压力传感器214取得的时序压力数据。时序压力数据既可以是在抽吸检体时取得的压力数据，也可以是喷出检体时取得的压力数据。以下说明图14的处理流程。此外，对于与实施例1的图4所示的处理相同的处理，省略详细的说明。

(S1401)

流体计算模拟器221从存储部223取得环境信息。

(S1402)

对流体计算模拟器221设定N个时刻t＝0时的初始条件(粒子)。作为初始条件所包含的值，有管路内的流体配置和各流体的物性值等。将N个粒子分别设定为不同的初始条件。例如，使与空吸、堵塞对应的流体配置、检体粘度等物性值变化而制作上述N个初始条件。这时，在不使用环境测定装置的情况下、环境测定装置的测定精度不充分的情况下，也可以省略从存储部223取得环境信息的处理，而制作使环境信息变化的初始条件，由此同时进行环境信息的推定。

(S1403)

流体计算模拟器221从存储部223取得注射速度。

(S1404)

流体计算模拟器221计算时刻t+Δt时的物理量p(压力)和u(流速)。

(S1405)

流体计算模拟器221进行参照时刻的判定。在此，参照时刻表示对流体计算模拟器计算出的压力值和压力传感器214取得的测定值进行比较的时间间隔。参照时刻既可以为压力传感器214结束了压力的测定的时刻，也可以为压力传感器214结束压力的测定的时刻之前的时刻。在时刻没有到达参照时刻的情况下，从S1403的处理开始再次重复进行。在时刻到达了参照时刻的情况下，前进到S1406的处理。

(S1406)

流体计算模拟器221基于贝叶斯统计，对计算出的基准压力波形和压力传感器214取得的测定值进行比较，计算各粒子的似然度。例如，根据以下的公式(5)执行似然度的计算。

[公式5]

其中，Y表示似然度，π表示圆周率，n_ps表示压力传感器的个数，s_obs表示测定误差的标准偏差，j表示压力传感器编号，p_sim表示流体计算模拟器的压力值，p_obs表示压力传感器测定值。针对全部的N个粒子计算似然度。

(S1407)

流体计算模拟器221进行粒子的更新而前进到S1408的处理。作为更新粒子的方法，例如有以下的方法，即按照用该粒子的似然度Y对各粒子进行加权所得的概率抽出粒子，再次选择N个粒子。通过如上述那样更新粒子，优先留下具有与实际的测定结果一致度高的初始条件的粒子。此外，针对更新后的各粒子，可以对初始条件、计算出的物理量附加随机数。由此，能够防止N个粒子中的多个成为同一粒子(初始条件)。

(S1408)

流体计算模拟器221进行结束条件的判定。在没有到达结束时刻的情况下，流体计算模拟器221再次返回到S1403的处理。在到达了结束时刻的情况下，流体计算模拟器221输出留下的N个粒子中的与所取得的压力数据的统计距离最小的粒子(初始条件)，结束处理。作为结束条件，除了根据是否到达某时刻来进行结束判定的方法以外，还可以列举根据粒子(初始条件)的收敛性来进行结束判定的方法等。在根据时刻进行结束判定时，将结束时刻设定为抽吸结束或喷出结束以后的时刻，在到达结束时刻时结束即可。在根据粒子(初始条件)的收敛性进行判定的情况下，在粒子(初始条件)的发散成为某阈值以下时结束即可。

接着，比较部220将流体计算模拟器221输出的粒子(初始条件)所示的空吸的程度、检体粘度的信息与阈值进行比较，由此检测分注状态。检体粘度的阈值例如是能够判定是否是堵塞的状态的检体粘度的边界值，在检体粘度是阈值以上的情况下判定为堵塞，在不满阈值的情况下判定为不是堵塞。另外，空吸的阈值例如是能够判定是否是空吸的状态的边界值，在管内的检体量是阈值以下的情况下判定为空吸，在比阈值大的情况下判定为不是空吸。

在判定为分注状态是堵塞或是空吸状态时，可以进行在实施例1和实施例2中说明了的步骤的取消、补偿。通过进行步骤的取消、补偿，能够提高分析结果的准确度。

如上述那样，实施例3的自动分析装置经由物理模型取得周围的环境变化、装置固有的注射动作的特征、管路的特征，由此能够执行分注状态的高精度检测。与实施例1同样地在各种环境下高精度地检测分注状态在现有技术中是难以实现的，而本实施例这样的结构是有效的。另外，如果根据粒子(初始条件)的收敛性进行结束判定，则能够缩短流体计算模拟器221的计算时间。在提高分注状态的判定的速度的基础上，缩短流体计算模拟器221的计算时间是有效的。

此外，本发明并不限于上述实施例，包含各种变形例子。例如，为了容易理解地说明本发明而详细说明了上述实施例，并不一定限于具备所说明的全部结构。另外，能够将某实施例的结构的一部分置换为其他实施例的结构，另外也能够向某实施例的结构追加其他实施例的结构。另外，能够对各实施例的结构的一部分进行其他结构的追加、删除、置换。

符号说明：

101：自动分析装置；102：检体架；103：架输送线；104：试剂保冷单元；105：恒温盘；106：检体分注机构；107：试剂分注结构；108：消耗品输送单元；109：检测部单元；110：检体容器(试样容器)；111：试剂容器；112：试剂盘罩；113：反应容器；114：反应容器配置部；201：套嘴；202：探头；203：流路；204：注射器；204a：缸；204b：柱塞；205：注射器驱动单元；206：探头驱动单元；207：控制部；208：容器；209：检体(试样)；210：供水泵；211：供水罐；212：清洗水；213：电磁阀；214：压力传感器；215：分支模块；216：信号放大器；217：A/D变换器；218：判定部；219：采样部；220：比较部；221：流体计算模拟器；222：环境测定装置；223：存储部；301：检体；302：气泡；303：套嘴；901：检体；902：分节空气；903：系统水；904：套嘴；905：探头。

通过引用直接将在本说明书中引用的全部出版物、专利、以及专利申请组合到本说明书中。

Claims (10)

1.一种自动分析装置，其特征在于，具备：

探头，其分注液体；

注射器，其产生用于上述探头分注上述液体的压力变动；

流路，其连接上述探头和上述注射器；

压力传感器，其测定上述探头分注上述液体时的上述流路内的压力；

存储部，其存储上述压力传感器测定出的上述压力的时序数据；

模拟器，其使用时刻t的物理量，根据物理模型，按照时间幅度dt依次计算时刻t+dt时的物理量，由此制作上述流路内的液体流动的基准压力波形；以及

判定部，其根据上述探头分注判定对象的液体时的上述压力的时序数据和上述模拟器计算出的上述基准压力波形的信息，判定上述判定对象的液体的分注状态。

2.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，

上述模拟器接受表征分注状态的输入，计算与上述输入对应的基准压力波形。

3.根据权利要求2所述的自动分析装置，其特征在于，

上述输入包含上述液体的粘度、上述液体所包含的气泡的有无中的至少一个。

4.根据权利要求2所述的自动分析装置，其特征在于，

上述自动分析装置还具备：环境测定装置，其测定包含气温和外部气压的至少一个的装置周围的环境信息。

5.根据权利要求4所述的自动分析装置，其特征在于，

上述输入包含上述环境测定装置的测定结果。

6.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，

上述模拟器计算上述压力的时序数据与上述基准压力波形的统计距离。

7.根据权利要求6所述的自动分析装置，其特征在于，

上述统计距离是马氏距离、欧几里德距离、标准欧几里德距离、曼哈顿距离、切比雪夫距离、闵可夫斯基距离、多元正态密度的任意一个。

8.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，

上述模拟器计算的上述物理模型是一维流体方程式。

9.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，

上述模拟器基于贝叶斯统计，对上述压力的时序数据和上述基准压力波形进行比较。

10.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于，

上述模拟器进而划分为空间网格地计算上述基准压力波形。

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