JPWO2018029124A5 - - Google Patents

Description

処置と処置に対する応答に基づく患者の層別化は、抗ＰＤ－１療法が、ベースラインとして示された処置前の時点と比較した場合、細胞傷害性ＣＤ４^＋Ｔ細胞対Ｔｒｅｇにおいて応答者群に対して有意な増加（Ｐ＝０．０２）を誘導することを明らかにした。加えて、抗ＰＤ－１療法に応答する患者と進行性疾患を有する患者とでは、Ｔｒｅｇ損失に対する細胞傷害性ＣＤ４^＋Ｔ細胞の増加に明らかな傾向がある（図１１）。

Claims (38)

1. 個体におけるメラノーマを治療するか又はメラノーマの進行を遅らせるための医薬であって、治療有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、個体から得られた血液試料中のグランザイムＢ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞とＦＯＸＰ３^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞との比が４５以上であると決定されており、個体が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療を受けているか又は受けたことがあり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、医薬。
2. メラノーマに罹患している個体がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答しているかどうかを決定するための方法であって、
   個体から得られた試料中のグランザイムＢ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞とＦＯＸＰ３^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞との比を決定することを含み、試料中の４５以上のグランザイムＢ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞とＦＯＸＰ３^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞との比が、個体がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療に応答していることを示し、個体が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療を受けているか又は受けたことがあり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、方法。
3. 試料が血液試料である、請求項１に記載の医薬。
4. 試料が全血試料又は末梢血単核細胞試料である、請求項３に記載の医薬。
5. 個体におけるメラノーマ細胞がＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１、３、又は４の何れか一項に記載の医薬。
6. ＰＤ－Ｌ１発現が免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定される、請求項５に記載の医薬。
7. 個体が、局所進行性又は転移性がんに対して以前に２回以下の細胞傷害性治療レジメンを受けたことがある、請求項１又は請求項３から６の何れか一項に記載の医薬。
8. 個体が、局所進行性又は転移性がんに対して以前に標的全身治療を受けたことがない、請求項１又は請求項３から７の何れか一項に記載の医薬。
9. 治療に対する個体の応答が完全寛解である、請求項２に記載の方法。
10. 治療に対する個体の応答が部分応答である、請求項２に記載の方法。
11. 治療に対する個体の応答が、治療中止後の持続応答である、請求項２に記載の方法。
12. グランザイムＢ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞とＦＯＸＰ３^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞との比が４５である、請求項１、３から８の何れか一項に記載の医薬。
13. 抗ＰＤ－１抗体が、ＰＤ－１のそのリガンド結合パートナーの一又は複数への結合を阻害する、請求項１、３から８、１２の何れか一項に記載の医薬。
14. 抗ＰＤ－１抗体が、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する、請求項１、３から８、１２、１３の何れか一項に記載の医薬。
15. 抗ＰＤ－１抗体が、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する、請求項１、３から８、１２から１４の何れか一項に記載の医薬。
16. 抗ＰＤ－１抗体が、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２の両方への結合を阻害する、請求項１、３から８、１２から１５の何れか一項に記載の医薬。
17. 抗ＰＤ－１抗体が、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ－１０８からなる群から選択される、請求項１、３から８、１２から１６の何れか一項に記載の医薬。
18. 抗ＰＤ－１抗体がＦｃ融合タンパク質である、請求項１、３から８、１２から１６の何れか一項に記載の医薬。
19. Ｆｃ融合タンパク質がＡＭＰ－２２４である、請求項１８に記載の医薬。
20. 有効量の第二の治療剤が更に投与される、請求項１、３から８、１２から１９の何れか一項に記載の医薬。
21. 第二の治療剤が、細胞傷害剤、増殖阻害剤、放射線療法剤、抗血管新生剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬。
22. 細胞傷害剤が化学療法剤である、請求項２１に記載の医薬。
23. 化学療法剤がタキサンである、請求項２２に記載の医薬。
24. タキサンが、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと同時、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの後に投与される、請求項２３に記載の医薬。
25. タキサンが、ｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））、パクリタキセル、又はドセタキセルである、請求項２３又は２４に記載の医薬。
26. 個体が、白金系化学療法剤による治療後に進行している、請求項１、３から８、１２から２５の何れか一項に記載の医薬。
27. グランザイムＢ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞とＦＯＸＰ３^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞との比が、グランザイムＢタンパク質を発現するＣＤ４^＋Ｔ細胞の数とＦＯＸＰ３タンパク質を発現するＣＤ４^＋Ｔ細胞の数を決定することによって決定される、請求項１、３から８、１２から２６の何れか一項に記載の医薬。
28. グランザイムＢとＦＯＸＰ３の少なくとも一つのタンパク質発現レベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、及びウエスタンブロットからなる群から選択される方法を使用して決定される、請求項２７に記載の医薬。
29. グランザイムＢとＦＯＸＰ３の少なくとも一つのタンパク質発現レベルが、フローサイトメトリーを使用して決定される、請求項２８に記載の医薬。
30. グランザイムＢとＦＯＸＰ３の少なくとも一つの発現レベルがｍＲＮＡ発現レベルである、請求項１、３から８、１２から２９の何れか一項に記載の医薬。
31. グランザイムＢとＦＯＸＰ３の少なくとも一つのｍＲＮＡ発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、逆転写ｑＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）、ＲＮＡシークエンシング、マイクロアレイ解析、インサイツハイブリダイゼーション、及び遺伝子発現連続解析（ＳＡＧＥ）からなる群から選択される方法を使用して決定される、請求項３０に記載の医薬。
32. メラノーマに罹患している個体の治療における使用のための医薬の製造における有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用であって、個体から得られた血液試料中のグランザイムＢ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞とＦＯＸＰ３^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞との比が４５以上であると決定されており、個体が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療を受けているか又は受けたことがあり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、使用。
33. メラノーマに罹患している個体を治療することにおける使用のための、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、個体から得られた血液試料中のグランザイムＢ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞とＦＯＸＰ３^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞との比が４５以上であると決定されており、個体が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療を受けているか又は受けたことがあり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、組成物。
34. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いてメラノーマを有する個体において免疫機能を増強するための、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む医薬であって、
    個体から得られた血液試料中のグランザイムＢ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞とＦＯＸＰ３^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞との比が４５以上であると決定されており、個体が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療を受けているか又は受けたことがあり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、医薬。
35. 個体から得られた血液試料中のグランザイムＢ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞の数が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前と比較して増加している、請求項３４に記載の医薬。
36. 個体から得られた血液試料中のＦＯＸＰ３^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞の数が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前と比較して減少している、請求項３４又は３５に記載の医薬。
37. Ｔ細胞消耗が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前と比較して減少している、請求項３４から３６の何れか一項に記載の医薬。
38. 治療有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む、個体におけるメラノーマを治療するか又はメラノーマの進行を遅らせるための医薬であって、
    個体が、
    ａ．少なくとも１用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストが投与されている個体から血液試料を得るステップ；
    ｂ．個体から得られた血液試料中のグランザイムＢ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞とＦＯＸＰ３^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞との比を決定するステップ；及び
    ｃ．グランザイムＢ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞とＦＯＸＰ３^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞との比が４５以上である場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療のために個体を選択するステップ
    を含む方法により選択され、
    ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、
    医薬。