JPWO2017154938A1 - 硫酸基および/またはリン酸基を有する糖の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、硫酸基および/またはリン酸基を有する糖を製造する方法を提供する。前記方法は、(a)「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する第1の糖」と、「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する第2の糖」を調製するステップ、及び、(b)上記ステップ(a)で調製された第1の糖と第2の糖と互いに縮合させるステップを含んでいる。
【選択図】 なし
Description
本発明はまた、分子内に硫酸基および/またはリン酸基を有する均一な構造の糖を、効率的に製造する方法を提供することを目的とする。
本発明は、特に、従来は合成が困難であるとされていた、硫酸基および/またはリン酸基を有する糖を含む長鎖の化合物を、効率的に製造することを可能にする方法を提供することを目的とする。
(a)「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する第1の糖」と、「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する第2の糖」を調製するステップ、及び、
(b)上記ステップ(a)で調製された第1の糖と第2の糖と互いに縮合させるステップ、
を含むことを特徴とする。
Lは脱離基であり;
Aは、水素原子、保護または無保護のカルボキシル基、保護または無保護のアミド基、および−CH2−R4からなる群から選択され;
R1〜R4は、それぞれ独立に、水素原子、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、保護または無保護の水酸基、保護または無保護のアミノ基、保護または無保護のチオール基、および糖残基からなる群から選択され;
R1〜R4の少なくとも1つは、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;かつ
R1〜R4の少なくとも1つは、水酸基、アミノ基、およびチオール基から選択される求核性基である]
Aは、−CH2−R4であり;
R2〜R4は、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、保護または無保護の水酸基、及び、糖残基から選択され、
但し、R2〜R4の少なくとも一つは、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;
R1は、保護または無保護のアミノ基である
ことを特徴とする。
Lは脱離基であり;
AおよびBは、それぞれ独立に、水素原子、保護または無保護のカルボキシル基、保護または無保護のアミド基、および−CH2−R6からなる群から選択され;
R1〜R6は、それぞれ独立に、水素原子、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、保護または無保護の水酸基、保護または無保護のアミノ基、保護または無保護のチオール基、および糖残基からなる群から選択され;
R1〜R6の少なくとも1つは、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;かつ
R1〜R6の少なくとも1つは、水酸基、アミノ基、およびチオール基から選択される求核性基である]
Aは、−CH2−R6であり;
Bは、保護または無保護のカルボキシル基であり;
R2〜R6は、それぞれ独立に、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、および保護または無保護の水酸基、及び、糖残基から選択され、
但し、R2〜R6の少なくとも一つは、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;
R1は、保護または無保護のアミノ基である;
ことを特徴とする。
(a1)「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する第1の糖」を調製するステップ、及び、
(b1)上記ステップ(a1)で調製された第1の糖と、「求核性基を有する化合物」とを縮合させるステップを含む、
ことを特徴とする。
Lは脱離基であり;
Aは、水素原子、保護または無保護のカルボキシル基、保護または無保護のアミド基、および−CH2−R4からなる群から選択され;
R1〜R4は、それぞれ独立に、水素原子、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、保護または無保護の水酸基、保護または無保護のアミノ基、保護または無保護のチオール基、および糖残基からなる群から選択され;
R1〜R4の少なくとも1つは、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;かつ
R1〜R4の少なくとも1つは、水酸基、アミノ基、およびチオール基から選択される求核性基を有する]
Aは、−CH2−R4であり;
R3は、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、保護または無保護の水酸基、及び、糖残基から選択され;
R4は、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、及び、保護または無保護の水酸基から選択され、
但し、R4およびR3の少なくとも一方は、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;
R1は、保護または無保護のアミノ基であり;および
R2は、無保護の水酸基または糖残基である;
ことを特徴とする。
また、本発明の製造方法によれば、分子内に硫酸基および/またはリン酸基を有する均一な構造の糖を、効率的に製造することができる。
さらに、本発明の製造方法によれば、硫酸基および/またはリン酸基を有する糖、または前記糖を含む化合物を製造するための反応経路、および利用可能な保護基が飛躍的に増加するため、硫酸化糖および/またはリン酸化糖を含有する化合物を従来よりも簡便に効率よく製造することができる。本発明の製造方法によれば、さらに、従来は製造が困難であるとされていた、長鎖の均一な構造の硫酸化糖および/またはリン酸化糖、またはこれを含有する化合物を合成する上で有用である。
(a)「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する第1の糖」と、「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する第2の糖」を調製するステップ、及び、
(b)上記ステップ(a)で調製された第1の糖と第2の糖とを互いに縮合させるステップを含むことを特徴とする。
本明細書中において、本発明の製造方法の原料として使用される「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する糖」は、任意の炭素原子の置換基に、少なくとも1つの硫酸化された水酸基(−O−SO3H、−O−SO3 −、−O−SO3Na、または−O−SO3metal)またはリン酸化された水酸基(−O−PO3H2または−O−PO3 2−)を、保護基を含まない状態で有する、任意の糖を指す。なお、本明細書中、「硫酸基」と「硫酸化された水酸基」、および「リン酸基」と「リン酸化された水酸基」は、相互に交換可能に使用される。
−6員環を構成する;
−糖の1位炭素原子に脱離基を有する;
−少なくとも糖の2位、3位、4位、または6位のいずれかに求核性基を有する;および
−少なくとも糖の2位、3位、4位、または6位のいずれかに無保護の硫酸基または無保護のリン酸基を少なくとも一つ有する。
好ましくは、第1の糖および第2の糖は、糖の3位または4位のいずれかに求核性基を有する、および/または、少なくとも糖の2位、4位、または6位のいずれかに無保護の硫酸基または無保護のリン酸基を有する。
Lは脱離基であり;
Aは、水素原子、保護または無保護のカルボキシル基、保護または無保護のアミド基、および−CH2−R4からなる群から選択され;
R1〜R4は、それぞれ独立に、水素原子、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、保護または無保護の水酸基、保護または無保護のアミノ基、保護または無保護のチオール基、および糖残基からなる群から選択され;
R1〜R4の少なくとも1つは、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;かつ
R1〜R4の少なくとも1つは、水酸基、アミノ基、およびチオール基から選択される求核性基である。
好ましい実施形態では、Aは、−CH2−R4であり、R3およびR4のいずれか一方は、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基である。別の好ましい実施形態では、Aは、−CH2−R4であり、R3およびR4の両方が、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基である。
好ましい実施形態では、式中のR1は、保護または無保護のアミノ基である。
好ましい実施形態では、式中のR2は、無保護の水酸基または糖残基である。
特に好ましい実施形態では、上記式中:
Aは、−CH2−R4であり;
R3は、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、保護または無保護の水酸基、及び、糖残基から選択され;
R4は、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、及び、保護または無保護の水酸基から選択され、
但し、R4およびR3の少なくとも一方は、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;
R1は、保護または無保護のアミノ基であり;かつ
R2は、無保護の水酸基または糖残基である。
そのような糖には、これに限定されるものではないが、例えば無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を含む、グルコサミン、ガラクトサミン、およびこれらに任意の糖残基が結合した化合物が含まれる。
本発明の特に好ましい実施形態では、R2は、グルクロン酸残基である。そのような糖には、これに限定されるものではないが、例えば、コンドロイチン4−硫酸(コンドロイチン硫酸A)、コンドロイチン6−硫酸(コンドロイチン硫酸C)、デルマタン硫酸(コンドロイチン硫酸B)、およびヘパラン硫酸から選択されるグリコサミノグリカンの構成単位である二糖が含まれる。
本発明の別の好ましい実施形態では、R2は、糖の2位炭素原子に硫酸基を有するグルクロン酸残基である。そのような糖には、これに限定されるものではないが、例えば、コンドロイチン硫酸Dなどのグリコサミノグリカンの構成単位である二糖が含まれる。
本発明のさらに好ましい実施形態では、第1の糖と第2の糖は、同一の糖である。
Lは脱離基であり;
AおよびBは、それぞれ独立に、水素原子、保護または無保護のカルボキシル基、保護または無保護のアミド基、および−CH2−R6からなる群から選択され;
R1〜R6は、それぞれ独立に、水素原子、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、保護または無保護の水酸基、保護または無保護のアミノ基、保護または無保護のチオール基、および糖残基からなる群から選択され;
R1〜R6の少なくとも1つは、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;かつ
R1〜R6の少なくとも1つは、水酸基、アミノ基、およびチオール基から選択される求核性基である。
なお、上記実施形態において、AおよびBの両方が−CH2−R6である場合、A中のR6とB中のR6とは、互いに同一であっても、異なってもよい。
好ましい実施形態では、Aは、−CH2−R6であり、および/または、Bは、保護または無保護のカルボキシル基である。好ましくは、Aは、−CH2−R6であり、かつ、R2、R3およびR6のいずれか1つまたは2つが、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基である。好ましくは、R4およびR5は、保護または無保護の水酸基である。
別の好ましい実施形態では、Aは、保護または無保護のカルボキシル基であり、および/または、Bは、−CH2−R6である。好ましくは、Bは、−CH2−R6であり、かつ、R1、R5およびR6のいずれか1つまたは2つが、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基である。好ましくは、R4またはR5は、保護または無保護の水酸基である。
別の好ましい実施形態では、上記式中:
Aは、−CH2−R6であり;
Bは、保護または無保護のカルボキシル基であり;
R2〜R6は、それぞれ独立に、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、および保護または無保護の水酸基、及び、糖残基から選択され、但し、R2〜R6の少なくとも一つは、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;かつ
R1は、保護または無保護のアミノ基である。
別の好ましい実施形態では、上記式中:
Aは、保護または無保護のカルボキシル基であり;
Bは、−CH2−R6であり;
R2〜R6は、それぞれ独立に、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、および保護または無保護の水酸基、及び、糖残基から選択され、但し、R2〜R6の少なくとも一つは、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;かつ
R3は、保護または無保護のアミノ基である。
特に好ましい実施形態では、上記式中:
Aは、−CH2−R6であり;
Bは、保護または無保護のカルボキシル基であり;
R2、R3およびR6のいずれか1つまたは2つが、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;
R4およびR5は、保護または無保護の水酸基であり;かつ
R1は、保護または無保護のアミノ基である。
特に好ましい別の実施形態では、上記式中:
Aは、保護または無保護のカルボキシル基であり;
Bは、−CH2−R6であり;
R1、R5およびR6のいずれか1つまたは2つが、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;
R4またはR5は、保護または無保護の水酸基であり;かつ
R3は、保護または無保護のアミノ基である。
上記の糖としては、これに限定されるものではないが、例えばコンドロイチン4−硫酸(コンドロイチン硫酸A)、コンドロイチン6−硫酸(コンドロイチン硫酸C)、デルマタン硫酸(コンドロイチン硫酸B)、コンドロイチン硫酸Dおよびヘパラン硫酸から選択されるグリコサミノグリカンの構成単位である二糖が含まれる。
「ステップ(b)によって縮合された糖」および「第3の糖」のいずれも脱離基を有していない場合には、さらなる縮合のために、いずれかの糖に脱離基を導入する処理を行うことができる。
好ましい実施形態において、ステップ(c)は複数回実施される。ステップ(c)を複数回行うことによって、構造を制御しながら、所望の長さの糖を調製することができる。
例示的に、本発明の製造方法は、下記に示すヘパラン硫酸を製造する方法を含むことが当然に意図される。
したがって、一実施形態において、本発明の製造方法は、2糖〜100糖、好ましくは2糖〜50糖、より好ましくは2糖〜20糖の硫酸化糖、リン酸化糖、または硫酸化/リン酸化糖を製造する方法である。
したがって、この態様において、本発明の製造方法は、
(a1)「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する糖」を調製するステップ、及び、
(b1)上記ステップ(a1)で調製された「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する糖」と、「求核性基を有する化合物」とを縮合させるステップ
を含むことを特徴とする。
この態様において、「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する糖」は、「求核性基を有する化合物」に対する糖供与体として使用される。したがって、「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する糖」は、脱離基を有する糖であり、典型的には糖の1位の炭素原子の位置に脱離基を有する糖である。
本発明の製造方法においては、下記実施例で示すように、縮合反応の際の反応温度を制御することにより、製造される糖の立体構造を制御することができる。具体的には、縮合反応時の温度が、上記温度範囲内でより低い場合には、β−グリコシド結合で結合した糖または糖を含む化合物が取得される傾向があり、縮合反応時の温度が、上記温度範囲内でより高い場合には、α−グリコシド結合で結合した糖または糖を含む化合物を取得される傾向がある。
当業者は、当該技術分野で公知の保護基から、選択した反応経路に応じて、適宜適切な保護基を選択することができる。
以下の反応式に表されるように、5位の炭素原子の位置に無保護の硫酸基を有し、1位の炭素原子の位置に脱離基を有する単糖を調製した。調製例における化合物の名称後に記載されている化合物番号は、下記の反応式に記載の化合物番号を示す。
アルゴン雰囲気下、原料1(4.0g 8.4mmol)を乾燥させたDCMに溶かした。その後、氷冷した。BF3・OEt2(3.5mL 28mmol)とp−トルエンチオール(1.4g 11mmol)を加え、室温に戻し、20時間反応させた。Et3N(3.5mL 25mmol)を加えて反応をクエンチし、反応溶液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液と飽和NaCl水溶液で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム(1/2 AcOEt/Hex to 2/1 AcOEt/Hex)によって試薬をのぞき、熱エタノールから再結晶を行い、Thioglycoside 2を白色固体として得た。1H NMR(400MHz CDCl3)7.87(m,2H),7.76(m,2H),7.30(d,2H,J=7.8Hz),7.08(d,2H,J=7.8Hz),5.78(t,1H,J=9.7Hz),5.65(d,1H,J=10.7Hz),5.12(5,1H,9.7Hz),4.36−4.25(m,2H),4.20(dd,1H,J=1.3Hz,J=12.2Hz),3.88(m,1H),2.33(s,3H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),1.83(s,3H),ESI−MS[M+Na]+ calcd for C27H27NO9SNa:564.1 found 564.1。
アルゴン雰囲気下、Thioglycoside 2(462mg 0.85mmol)をメタノールに溶かした。そこにナトリウムメトキシド(10.3mg 0.19mmol)を加え60分撹拌した。DOWEX 50Wx8を加えて反応をクエンチし、濾過によってDOWEX 50Wx8を取り除いた。ろ液を濃縮し、白色固体として目的物3を得た。更なる精製を行わずに次の反応に用いた。1H NMR(400MHz MeOD)7.94−7.82(m,4H),7.28(d,2H,J=8.2Hz),7.05(d,2H,J=8.2Hz),5.52(d,1H,J=10.4Hz),4.24(dd,1H,J=8.1Hz,J=10.2Hz),4.08(t,1H,J=10.2Hz),3.94(dd,1H,J=1.8Hz,J=12.0Hz),3.75(dd,1H,J=5.3Hz,J=12.0Hz),3.48−3.39(m,2H),2.28(s,3H),ESI−MS[M+Na]+ calcd for C21H21NO6SNa:438.1 found 438.1。
アルゴン雰囲気下、1−STol−2−NPhth−Gulcose 3(186mg 0.45mmol)及びSO3・Py(76.6mg 0.48mmol)をDMF(9.6mL)に溶かし、3時間半撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を過剰量加えて、1時間激しく撹拌した後、反応溶液を濃縮した。シリカゲルカラム精製(6/2/1 AcOEt/MeOH/H2O)を行い原料3(82.5mg 44%)と目的物4(88.9mg 38%)を得た。1H NMR(400MHz D2O)7.95−7.75(m,4H),7.25(d,2H,J=8.1Hz),7.08(d,2H,J=8.1Hz),5.64(d,1H,J=10.2Hz),4.42(dd,1H,J=1.8Hz,J=11.4Hz),4.33−4.36(m,2H),4.13(t,1H,10.28Hz),3.93(m,1H),3.62(t,1H,J=9.55Hz),2.23(s,3H),ESI−MS[M−Na]− calcd for C21H20NO9S2: 494.1 found 493.7。
アルゴン雰囲気下、硫酸化糖4(117mg 0.23mmol)をアセトニトリルに溶かし、モレキュラーシーブ3Aを加え氷冷した。TfOH(1.9μL)とN−ヨードスクシンイミド(51.2mg)をアセトニトリル(1mL)に溶かして、先の糖溶液に滴下し30分撹拌した。常温に戻し、一晩撹拌した後に、シリカゲルカラム(3/1 AcOEt/MeOH)に反応溶液をそのままアプライし、原料と試薬を取り除いた。その後HPLCにより硫酸化2糖5を単離した。1H NMR(400MHz D2O)7.97−7.60(m,8H),5.34(d,1H,J=8.42Hz),5.27(d,1H,J=8.60Hz),4.59(dd,1H,J=8.4Hz,J=10.9Hz),4.46−4.21(m,4H),4.10(dd,1H,J=8.7Hz,J=10.6Hz),4.05−3.93(m,2H),3.86(m,2H),3.70(t,1H,J=9.0Hz),3.58(t,1H,J=9.3Hz),ESI−MS[M−2Na+H]− calcd for C28H27N2O19S2 −:759.1 found: 758.7。
以下の反応式に表されるように、還元末端の6位の炭素原子の位置に無保護の硫酸基を有し、1位の炭素原子の位置に脱離基を有する二糖を調製した。調製例における化合物の名称後に記載されている化合物番号は、下記の反応式に記載の化合物番号を示す。
コンドロサミン 1(Chondrosamin 1)は既報(Jean−Claude Jacquinet,et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,2574−2578)に従って調製した。
アルゴン雰囲気下、塩化アセチル(120μL 1.6mmol)をメタノール(13mL)に加えて氷浴中で30分間撹拌した。コンドロサミンアセテート 1(Chondrosamin acetate 1)(340mg 0.82mmol)を加え、20時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、メタノールを加え、濃縮を複数回繰り返した。濃縮残渣とNaHCO3(240mg 2.85mmol)を水(7.4mL)に溶かし、30分間激しく撹拌した。クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(2,2,2-trichloroethyl chloro-formate)(260μL 1.9mmol)をゆっくりと滴下し、2時間撹拌した。そこにDOWEX 50Wx8を加えて反応をクエンチし、濾過によってDOWEX 50Wx8を除いた。DOWEX 50Wx8はメタノールで3回洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム精製(6/2/1 AcOEt/MeOH/H2O)を行ったところ、N−Trocコロンドサミンメチルエステル(N-Troc Chondrosamin methylester)が得られた(353mg 79%)。アルゴン雰囲気下、N−Trocコロンドサミンメチルエステル(N-Troc Chondrosamin methylester)(350mg 0.65mmol)をAc2O/ピリジン(1/1 7mL)に溶かした。N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(N,N-dimethyl-4-aminopyridine)(7.9mg 0.065mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。その後、反応溶液を氷冷し、過剰のメタノールをゆっくりと加え、反応をクエンチした。反応溶液を濃縮し、シリカゲル精製(1/1 AcOEt/Hex)によって目的物2を得た(470mg 3steps 72% α/β〜1:1)1H NMR(400Hz CDCl3)6.57(d,J=6.8Hz,β−アノマー),6.32(d,J=3.04,α−anomer),5.80(t,J=8.6Hz),5.44−4.96(m),4.89−4.54(m),4.34(dt,J=3.5Hz,J=10.5Hz),4.30−3.95(m),ESI−MS[M+Na]+ calcd for C28H36 35Cl3NO19Na: 818.1 found 818.1。
アルゴン雰囲気下N−Trocコンドロサミンメチルエステルパーアセテート 2(N-Troc Chondrosamin methyl ester per acetate 2)(717mg 0.90mmol)とp−トルエンチオール(111mg 0.89mmol)をDCMに溶かし、氷冷した。BF3・OEt2(338μL 2.7mmol)を滴下し、30分間撹拌した。その後、室温で一晩撹拌した。Et3N(375μL 2.7mmol)を加えて反応をクエンチした。反応溶液にDCMを加えて希釈し、飽和NaHCO3水溶液と飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウムによって乾燥させたのち、濾過し、濃縮した。残渣のシリカゲルカラム精製(1/2 AcOEt/Hexから1/1 AcOEt/Hex)により、目的化合物3を白色固体として得た。(436mg 56%);1H NMR(400MHz CDCl3) 7.41(d,2H,J=8.0Hz),7.11(d,2H,J=8.0Hz),5.41(d,1H,J=7.9Hz),5.38(d,1H,J=2.7Hz),5.22−5.13(m,2H),4.99−4.93(m,2H),4.86(d,1H,J=12.1Hz),4.73(d,1H,J=7.9Hz),4.64(d,1H,J=12.1Hz),4.31(dd,1H,J=3.1Hz,J=10.5Hz),4.19−3.95(m,3H),3.86(t,1H,J=6.42Hz),3.75(s,3H),3.65(m,1H),2.34(s,3H),2.08(s,3H),2.05(s,3H),2.04(s,3H),2.01(s,3H),1.99(s,3H)ESI−MS[M+Na]+ calcd for C33H40 35Cl3NO17SNa. 882.1 found 882.1。
アルゴン雰囲気下、1−STol−2−NHTrocコンドロサミンメチルエステルパーアセテート3(1-STol-2-NHTroc chondrosamin methyl ester per acetate 3)(510mg 0.59mmol)を乾燥メタノールに溶かした。ナトリウムメトキシドを加え、1時間半室温で撹拌した。DOWEX 50Wx8を加えて反応をクエンチし、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム精製(50/3 AcOEt/MeOH)し、目的化合物4を白色固体として得た。;1H NMR(400MHz D2O)7.36(d,2H,J=8.1Hz),7.16(d,2H,J=8.1Hz),4.89(d,1H,J=12.4Hz),4.74(d,1H),4.59(d,1H,J=12.4Hz),4.54(d,1H,J=8.15Hz),4.07(d,1H,J=2.56Hz),3.96(d,1H,J=9.7Hz),3.73(s,3H),3.71−3.57(m,3H),3.48(t,1H,J=9.2Hz),3.41(t,1H,J=9.1Hz),3.28(dd,1H,J=7.92Hz,J=8.79Hz),2.24(s,3H),ESI−MS[M+Na]+ calcd for C23H30 35Cl3NO12SNa: 672.0 found 672.0。
アルゴン雰囲気下、1−STol−2NHTrocコンドロサミンメチルエステル 4(1-STol-2NHTroc chondrosamin methyl ester 4)とSO3・PyをDMFに溶かし、室温で一晩撹拌した。その後、飽和NaHCO3を過剰量加え、30min激しく撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラム精製(6/1/1 AcOEt/MeOH/H2O)によって目的物5を得た。1H NMR(400MHz MeOD)7.42(d,2H,J=8.1Hz),7.13(d,2H,J=8.1Hz),4.90(d,1H,J=12.1Hz),4.73(d,1H,J=10.3Hz),4.67(d,1H,J=12.1Hz),4.52(d,1H,J=7.5Hz),4.20(dd,1H,J=5.9Hz,J=10.7Hz),4.16(dd,1H,J=6.4Hz,J=10.6Hz),4.09(d,1H, 2.7Hz),3.91(t,1H,J=10.3Hz),3.86−3.74(m,6H),3.55(5,1H,J=9.1Hz),3.40−3.26(m,2H),2.31(s,3H),ESI−MS[M−H]− calcd for C23H29 35Cl3NO15S2: 728.0 found 727.8。
アルゴン雰囲気下、1−STol−2NHTroc−6−OSO3Na コンドロサミンメチルエステル 5(1-STol-2NHTroc-6-OSO3Na chondrosamin methyl ester 5)をDMFに溶かした。2−メトキシプロペンとピリジニウムp−トルエンスルホネートを加え、室温で30min撹拌した。飽和NaHCO3を加えて反応をクエンチした後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム精製(6/1/1 AcOEt/MeOH/H2O)し、目的物6を得た。1H NMR(400MHz DMSO)7.32(d,2H,J=8.2Hz),7.11(d,2H,J=8.2Hz),5.77(d,1H,J=5.6Hz),4.93(d,1H,J=7.9Hz),4.86(d,1H,J=12.1Hz),4.77(d,1H,J=4.8Hz),4.68−4.60(m,2H),3.88−3.58(m,11H),3.43(t,1H,J=9.1Hz),3.26(t,1H,J=8.3Hz),2.27(s,3H),ESI−MS[M+Na]calcd for C26H33Cl3NO15S2:768.0 found 767.8。
ESI−MSの結果により、上記重合化反応によって合成された生成物は、下記構造を有していると推定された。
以下の反応式に表されるように、還元末端の6位の炭素原子の位置に無保護の硫酸基を有し、1位の炭素原子の位置に脱離基を有する硫酸化二糖ドナー6を調製した。調製例における化合物の名称後に記載されている化合物番号は、下記の反応式に記載の化合物番号を示す。
p−トリル(メチル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→3)−2−デオキシ−1−チオ−2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−β−D−ガルクトピラノシド 1(p-Tolyl(Methyl-β-D-glucopyranosyluronate)-(1→3)-2-deoxy-1-thio-2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)-β-D-galctopyranoside 1)(72mg、0.11mmol)とトリフェニルメチルクロリド(Triphenylmethyl Chloride)(34mg、0.12mmol)をアルゴン雰囲気下、ピリジン(1.16mL)に溶かした。50℃で一晩撹拌したのち、反応溶液を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム(AcOEt:MeOH 50:3)により精製し、目的物2(90mg、0.09mmol,77%)を得た。
1H NMR(400Hz CDCl3)7.45−7.37(m,7H),7.31−7.19(m,10H),7.04(d,J=8.0Hz,2H),5.51(d,J=8.1Hz,2H),5.40(d,J=2.85Hz,2H),5.22−5.12(m,2H),4.99−4.91(m,2H),4.85(d,J=12.2Hz,1H),4.73(d,J=7.9Hz,1H),4.64(d,J=12.2Hz,1H),4.24(dd,J=2.8Hz,J=10.8Hz,1H),3.99(d,J=9.3Hz,1H),3.76−3.61(m,5H),3.31(dd,J=6.9Hz,J=9.9Hz,1H),3.04(dd,J=5.7Hz,J=9.9Hz,3H),2.30(s,3H) ESI−MS[M+Na]+ calcd for C42H44 35Cl3NNaO12S: 914.2 found 914.5
p−トリル(メチル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→3)−2−デオキシ−1−チオ−2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−6−O−トリフェニルメチル−β−D−ガルクトピラノシド 2(p-Tolyl(Methyl-β-D-glucopyranosyluronate)-(1→3)-2-deoxy-1-thio-2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)-6-O-triphenylmethyl-β-D-galctopyranide 2)(150mg、0.168mmol)をアルゴン雰囲気下、ピリジン/無水酢酸 1:1(3.3mL)に溶かした。室温で一晩撹拌後、反応溶液を氷冷し、過剰のメタノールをゆっくり加え反応をクエンチした。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラム(AcOEt:Hex 2:3)により精製し、目的物3(177mg 0.167mmol,99%)を得た。
1H NMR(400Hz CDCl3) 7.41(d,J=7.8Hz,8H),7.31−7.20(m,9H),7.04(d,J=7.7Hz,2H),5.43−5.38(m,2H),5.22−5.12(m,2H),4.99−4.91(m,2H),4.85(d,J=12.1Hz,1H),4.73(d,J=7.8Hz,1H),4.63(d,J=12.1Hz,1H),4.24(dd,J=3.0Hz,J=10.5Hz,1H),3.99(d,J=9.4Hz,1H),3.70−3.61(m,4H),3.31(dd,J=7.0Hz,J=9.8Hz,1H),3.04(dd,J=5.4Hz,J=9.5Hz,1H),2.31(s,3H),2.04(s,3H),2.01(s,3H),2.00(s,3H),1.88(s,3H) ESI−MS[M+Na]+ calcd for C50H52 35Cl3NNaO16S: 1082.2 found 1082.2
p−トリル(メチル−2,3,4−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→3)−4−O−アセチル−2−デオキシ−1−チオ−2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−6−O−トリフェニルメチル−β−D−ガルクトピラノシド 3(p-Tolyl(Methyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyluronate)-(1→3)-4-O-acetyl-2-deoxy-1-thio-2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)-6-O-triphenylmethyl-β-D-galctopyranoside 3)(230mg、217mmol)をH2O/アセトン 1:10(2.3mL)に溶かした。溶液を氷冷し、N−ブロモスクシンイミド(116mg 0.65mmol)を加えて20分撹拌した。反応溶液をAcOEtで希釈し、有機相を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。濾過により硫酸ナトリウムを除いて減圧濃縮を行なった。残渣をシリカゲルカラム(AcOEt:Hex 1:1)により精製し、目的物4(159mg、0.166mmol、77%)を得た。
1H NMR α−anomer(400Hz CDCl3)7.44−7.35(m,6H),7.31−7.19(m,9H),5.71(d,J=9.0Hz,1H),5.49(d,J=2.2Hz,1H)5.27−5.14(m,3H),4.88−4.70(m,2H),4.70−4.60(m,1H),4.33(t,J=6.6Hz,1H),4.21(dd,J=3.1Hz,J=10.5 1H),4.15−3.97(m,2H),3.74−3.65(m,4H),3.17(dd,J=6.6Hz,J=9.2Hz,1H),3.08−2.99(m,1H),2.10−2.00(m,12H) ESI−MS[M+Na]+ calcd for C43H46 35Cl3NNaO17: 976.2 found 976.7
メチル−2,3,4−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→3)−4−O−アセチル−2−デオキシ−1−チオ−2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−6−O−トリフェニルメチル−β−D−ガルクトピラノース 4((Methyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyluronate)-(1→3)-4-O-acetyl-2-deoxy-1-thio-2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)-6-O-triphenylmethyl-β-D-galctopyranose 4)(159mg,0.166mmol)とo−ヘキシニル安息香酸 7(o-hexynylbenzoic acid 7)(101mg、0.499mmol)をアルゴン雰囲気下、DCM(1.7mL)に溶かした。N,N−ジメチルアミノピリジン(2mg、0.02mmol)とN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(78uL、0.499mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応溶液をDCMで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。濾過により硫酸ナトリウムを除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(AcOEt:Hex 2:3)により精製し、目的物5(126mg,0.11mmol,67%)を得た。
1H NMR α−anomer(400Hz CDCl3)8.02(d,J=8,2Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.53(dt,J=1.3Hz,J=7.5Hz 1H),7.47−7.41(m,1H)7.40−7.35(m,7H),7.29−7.26(m,4H),7.21−7.15(m,4H),6.45(d,J=3.3Hz,1H),6.02(d,J=8.7Hz,1H),5.63(b,1H),5.26−5.19(m,2H),4.87(d,J=7.6Hz,1H),4.81(d,J=12.0Hz,H),4.54−4.49(m,2H),4.38−4.32(m,1H),4.29−4.24(m,1H),4.09(d,J=9.3Hz,1H),3.43(s,3H),3.31(dd,J=5.5Hz,J=9.1Hz,1H),2.97(t,J=9.1Hz,1H),2.67−2.49(m,2H),2.16(s,3H),2.06(s,6H),1.85(s,3H),1.66−1.57(m,2H),1.51−1.47(m,2H),0.89(t,J=7.3Hz,3H) ESI−MS[M+Na]+ calcd for C56H58 35Cl3NNaO18: 1160.3 found 1160.9
(メチル−2,3,4−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→3)−4−O−アセチル−2−デオキシ−1−チオ−2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−6−O−トリフェニルメチル−β−D−ガルクトピラノシルo−ヘキシニルベンゾエート 5((Methyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyluronate)-(1→3)-4-O-acetyl-2-deoxy-1-thio-2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)-6-O-triphenylmethyl-β-D-galctopyranosyl o-hexynylbenzoate 5)(50.0mg 0.044mmol)をDCM(440uL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(44uL)とトリイソプロピルシラン(45uL)を加えて室温で3分撹拌した。過剰の飽和重曹水加えて反応をクエンチしたのち、AcOEtで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。濾過により硫酸ナトリウムを除き、減圧濃縮した。残渣をアルゴン雰囲気下でDMF(440uL)に溶かし、SO3・Py(14mg 0.088mmol)を加えて撹拌した。2時間後、反応溶液に飽和重曹水(1.0mL)を加えてさらに30分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラム(AcOEt:MeOH 10:1)により精製し、目的物6(29.8mg 0.030mmol 68%)を得た。
1H NMR(α anomer)(400Hz MeOD)8.06−8.00(m,1H),7.55−7.49(m,2H),7.45−7.40(m,1H),6.50(d,J=2.47Hz,1H),5.60(b,1H),5.26(t,J=9.2Hz 1H),5.09(t,J=9.8Hz,1H),4.96−4.87(m,3H),4.65−4.58(m,2H),4.32−4.28(m,2H),4.20(d,J=9.8Hz,1H),4.13−4.07(m,1H),3.99−3.93(m,1H),3.73(s,3H),2.48(t,J=6.8,2H),2.15(s,3H),2.02(s,3H),1.99(s,3H),1.97(s,3H),1.67−1.50(m,4H),0.99(t,J=7.2Hz,3H) ESI−MS[M−H]− calcd for C37H43 35Cl3NO21S: 974.1 found 973.9
以下の反応式にしたがって二糖アクセプター11を調製した。調製例における化合物の名称後に記載されている化合物番号は、下記の反応式に記載の化合物番号を示す。
p−トリル(メチル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→3)−2−デオキシ−1−チオ−2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−β−D−ガラクトピラノシド 1(p-Tolyl(Methyl-β-D-glucopyranosyluronate)-(1→3)-2-deoxy-1-thio-2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)-β-D-galactopyranoside 1)(332mg,0.51mmol)をアルゴン雰囲気下、DMF(5.1mL)に溶かした。PPTS(64mg,0.25mmol)と2−methoxypropene(490uL,5.mmol)を加えて室温で15分間撹拌した。反応系を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。濾過により硫酸ナトリウムを除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(AcOEt/Hex 2:3)により精製し、目的物8(204mg,0.279mmol,55%)を得た。
1H NMR(400Hz CDCl3)7.56(d,J=8.0Hz,2H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),5.58(d,J=6.5Hz,1H),5.28(d,J=10.0Hz,1H),4.88(d,J=7.66Hz 1H),4.74(d,J=12.0Hz,1H),4.69(d,J=12.0Hz,1H),4.08−4.00(m,3H),3.84(s,3H),3.68(d,J=8.8Hz,1H),3.49−3.42(m,3H),3.37(dd,J=7.7Hz,J=9.1Hz 1H),2.33(s,3H),1.44−1.39(m,12H) ESI−MS[M+Na]+ calcd for C29H38 35Cl3NNaO12S: 752.1 found 752.1
p−トリル(メチル2,3−O−イソプロピリデン−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→3)−2−デオキシ−4,6−O−イソプロピリデン−1−チオ−2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−β−D−ガラクトピラノシド 8(p-Tolyl(Methyl 2,3-O-isopropylydene-β-D-glucopyranosyluronate)-(1→3)-2-deoxy-4,6-O-isopropylydene-1-thio-2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)-β-D-galactopyranoside 8)(63mg 0.086mmol)をアルゴン雰囲気下、DCM(862uL)に溶かした。DMAP(2mg,0.02mmol),LevOH(26uL,0.26mmol),DIC(40uL,0.26mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濾過により硫酸ナトリウムを除いて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(AcOE/Hex3:2)により精製し目的物9(50mg 0.060mmol 70%)を得た。
1H NMR(400Hz CDCl3)7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=8.0Hz,2H),5.32−5.16(m,3H),4.83−4.78(m,2H),4.62(d,J=12.1Hz 1H),4.46(d,J=9.8Hz,1H),4.37(d,J=2.8Hz,1H),4.05−3.95(m,2H),3.88−3.78(m,2H),3.72(s,3H),3.58−3.47(m,2H),3.42(b,1H),2.79−2.59(m,4H),2.33(s,3H),2.20(s,3H),1.15(s,6H),1.13(s,6H) ESI−MS[M+K]+ calcd for C34H44 35Cl3KNO14S: 866.1 found 866.0
p−トリル(メチル 2,3−O−イソプロピリデン−4−O−レブリノイル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→3)−2−デオキシ−4,6−O−イソプロピリデン−1−チオ−2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−β−D−ガラクトピラノシド 9(p-Tolyl(Methyl 2,3-O-isopropylydene-4-O-levulinoyl-β-D-glucopyranosyluronate)-(1→3)-2-deoxy-4,6-O-isopropylydene-1-thio-2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)-β-D-galactopyranoside 9)(227mg,0.274mmol)を80%酢酸水溶液(2.74mL)に溶かし、2時間室温で撹拌した。反応後、飽和重曹水(ca.3mL)で反応溶液を中和し、酢酸エチルで3度抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。濾過により、硫酸ナトリウムを除き、減圧濃縮を行なった。アルゴン雰囲気下、残渣を無水酢酸(1.4mL),ピリジン(1.4mL)に溶かし、DMAP(3mg,0.03mmol)を加えて室温で撹拌した。反応溶液を氷冷し、過剰のメタノールを加えて反応をクエンチした。減圧濃縮ののち、シリカゲルカラム(AcOEt/Hex 1:1)により精製し、目的物10(201mg 0.219mmol,80%)を得た。
1H NMR(400Hz CDCl3)7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.05(d,J=8.0Hz,2H),5.59(d,J=8.3Hz,1H),5.33(d,J=3.0Hz,1H),5.17−5.09(m,2H),4.96−4.87(m,2H),4.79(d,J=12.1Hz,1H),4.71(d,J=7.8Hz,1H),4.63(d,J=7.8Hz,1H),4.23(dd,J=3.0Hz,J=10.3Hz,1H),4.09(dd,J=5.3Hz,J=11.8Hz,1H),4.00−3.90(m,2H),3.81(dd,J=5.7Hz,J=6.8Hz,1H),3.72−3.61(m,4H),2.70−2.62(m,2H),2.47−2.40(m,2H),2.29(s,3H),2.10(s,3H),2.03(s,3H),2.01(s,3H),2.00(s,3H),1.99(s,3H) ESI−MS[M+Na]+ calcd for C36H44 35Cl3NNaO18S: 938.1 found 938.1
p−トリル(メチル2,3−ジ−O−アセチル−4−O−レブリノイル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→3)−4,6−ジ−O−アセチル−2−デオキシ−1−チオ−2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)−β−D−ガラクトピラノシド 10(p-Tolyl(Methyl 2,3-di-O-acetyl-4-O-levulinoyl-β-D-glucopyranosyluronate)-(1→3)-4,6-di-O-acetyl-2-deoxy-1-thio-2-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)-β-D-galactopyranoside 10)(201mg、0.219mmol)をアルゴン雰囲気下、pyrdine(1.09mL),酢酸(1.09mL)に溶かした。ヒドラジン一水和物(13uL、0.263mmol)を加えて室温で30分撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過により硫酸ナトリウムを除き、減圧濃縮をおこなった。残渣をシリカゲルカラム(AcOEt/Hex 3:2)により精製し、目的物11(121mg 0.148mmol 68%)を得た。
1H NMR(400Hz CDCl3)7.41(d,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=8.0Hz,2H),5.44(d,J=2.8Hz,1H),5.05−4.99(m,2H),4.89−4.80(m,2H),4.71−4.65(m,2H),4.37−4.32(m,1H),4.18−4.02(m,2H),3.96−3.83(m,6H),3.62−3.52(m,1H),2.34(s,3H),2.07(s,3H),2.06(s,3H),2.05(s,3H),2.04(s, 3H) ESI−MS[M+K]+ calcd for C31H38 35Cl3KNO16S: 856.6 found 856.0
上記のようにして調製された硫酸化二糖ドナー6と二糖アクセプター11を、以下の反応式のとおり縮合させて、目的の硫酸化四糖12を調製した。調製例における化合物の名称後に記載されている化合物番号は、下記の反応式に記載の化合物番号を示す。
上記のようにして調製された硫酸化二糖ドナー6と二糖アクセプター11を、以下の反応式のとおり縮合させて、目的の硫酸化四糖13を調製した。調製例における化合物の名称後に記載されている化合物番号は、下記の反応式に記載の化合物番号を示す。
Claims (23)
- 硫酸基および/またはリン酸基を有する糖を製造する方法であって、
(a)「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する第1の糖」と、「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する第2の糖」を調製するステップ、及び、
(b)上記ステップ(a)で調製された第1の糖と第2の糖と互いに縮合させるステップ
を含む、
方法。 - 請求項1に記載の製造方法であって、
前記第1の糖および前記第2の糖が、糖の1位炭素原子に脱離基を有し、かつ、求核性基を有する糖である、
方法。 - 請求項1または2に記載の製造方法であって、
前記第1の糖および前記第2の糖は同一の糖である、
方法。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法であって、
求核性基は、水酸基、アミノ基、およびチオール基から選択される、
方法。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記第1の糖および前記第2の糖が、6員環を構成する糖であり、糖の1位炭素原子に脱離基を有し、少なくとも糖の2位、3位、4位、または6位のいずれかに求核性基を有し、少なくとも糖の2位、3位、4位、または6位のいずれかに無保護の硫酸基または無保護のリン酸基を少なくとも一つ有する、
方法。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記第1の糖および前記第2の糖が、6員環を構成する糖であり、糖の1位炭素原子に脱離基を有し、少なくとも糖の3位または4位のいずれかに求核性基を有し、少なくとも糖の2位、4位、または6位のいずれかに無保護の硫酸基または無保護のリン酸基を有する、
方法。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記第1の糖および前記第2の糖が、下記式で表される、
Lは脱離基であり;
Aは、水素原子、保護または無保護のカルボキシル基、保護または無保護のアミド基、および−CH2−R4からなる群から選択され;
R1〜R4は、それぞれ独立に、水素原子、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、保護または無保護の水酸基、保護または無保護のアミノ基、保護または無保護のチオール基、および糖残基からなる群から選択され;
R1〜R4の少なくとも1つは、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;かつ
R1〜R4の少なくとも1つは、水酸基、アミノ基、およびチオール基から選択される求核性基である]
方法。 - 請求項7に記載の製造方法であって、
式中、
Aは、−CH2−R4であり;
R2〜R4は、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、保護または無保護の水酸基、及び、糖残基から選択され、
但し、R2〜R4の少なくとも一つは、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;
R1は、保護または無保護のアミノ基である;
方法。 - 請求項8に記載の製造方法であって、
前記糖残基は、グルクロン酸残基である、
方法。 - 請求項8に記載の製造方法であって、
前記糖残基は、糖の2位炭素原子に硫酸基を有するグルクロン酸残基である、
方法。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記第1の糖および前記第2の糖が、下記式で表される、
Lは脱離基であり;
AおよびBは、それぞれ独立に、水素原子、保護または無保護のカルボキシル基、保護または無保護のアミド基、および−CH2−R6からなる群から選択され;
R1〜R6は、それぞれ独立に、水素原子、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、保護または無保護の水酸基、保護または無保護のアミノ基、保護または無保護のチオール基、および糖残基からなる群から選択され;
R1〜R6の少なくとも1つは、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;かつ
R1〜R6の少なくとも1つは、水酸基、アミノ基、およびチオール基から選択される求核性基である]
方法。 - 請求項11に記載の製造方法であって、
式中、
Aは、−CH2−R6であり;
Bは、保護または無保護のカルボキシル基であり;
R2〜R6は、それぞれ独立に、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、および保護または無保護の水酸基、及び、糖残基から選択され、
但し、R2〜R6の少なくとも一つは、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;
R1は、保護または無保護のアミノ基である;
方法。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の製造方法であって、
2糖〜100糖の多糖の製造方法である、
方法。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の製造方法であって、
コンドロイチン硫酸またはヘパラン硫酸の製造方法である、
方法。 - 硫酸基および/またはリン酸基を有する糖を含む化合物を製造する方法であって、
(a1)「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する第1の糖」を調製するステップ、及び、
(b1)上記ステップ(a1)で調製された第1の糖と、「求核性基を有する化合物」とを縮合させるステップを含む、
方法。 - 請求項15に記載の製造方法であって、
前記第1の糖が、糖の1位に脱離基を有する糖である、
方法。 - 請求項15または16に記載の製造方法であって、
(c1)前記ステップ(b1)で調製された「硫酸基および/またはリン酸基を有する糖を含む化合物」と、
「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する糖」、「求核性基を有する化合物」、および、前記ステップ(b1)で調製された「硫酸基および/またはリン酸基を有する糖を含む化合物」から選択される化合物とを、さらに縮合させるステップ
を含む、
方法。 - 請求項15〜17のいずれか1項に記載の製造方法であって、
求核性基は、水酸基、アミノ基、およびチオール基から選択される、
方法。 - 請求項15〜18のいずれか1項に記載の製造方法であって、
求核性基を有する化合物は、糖、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、及び、これらの誘導体から選択される、
方法。 - 請求項15〜19のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記「無保護の硫酸基および/または無保護のリン酸基を有する糖」が、6員環を構成する糖であり、糖の1位炭素原子に脱離基を有し、少なくとも糖の2位、3位、4位、または6位のいずれかに求核性基を有し、少なくとも糖の2位、3位、4位、または6位のいずれかに無保護の硫酸基または無保護のリン酸基を少なくとも一つ有する、
方法。 - 請求項15〜20のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記第1の糖が、6員環を構成する糖であり、糖の1位炭素原子に脱離基を有し、少なくとも糖の3位または4位のいずれかに求核性基を有し、少なくとも糖の2位、4位、または6位のいずれかに無保護の硫酸基または無保護のリン酸基を有する、
方法。 - 請求項15〜21のいずれか1項に記載の製造方法であって、
前記第1の糖が、下記式に示す構造を有する化合物である、
Lは脱離基であり;
Aは、水素原子、保護または無保護のカルボキシル基、保護または無保護のアミド基、および−CH2−R4からなる群から選択され;
R1〜R4は、それぞれ独立に、水素原子、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、保護または無保護の水酸基、保護または無保護のアミノ基、保護または無保護のチオール基、および糖残基からなる群から選択され;
R1〜R4の少なくとも1つは、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;かつ
R1〜R4の少なくとも1つは、水酸基、アミノ基、およびチオール基から選択される求核性基を有する]
方法。 - 請求項22に記載の製造方法であって、
式中、
Aは、−CH2−R4であり;
R3は、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、保護または無保護の水酸基、及び、糖残基から選択され;
R4は、無保護の硫酸基、無保護のリン酸基、及び、保護または無保護の水酸基から選択され;
但し、R4およびR3の少なくとも一方は、無保護の硫酸基または無保護のリン酸基であり;
R1は、保護または無保護のアミノ基であり;および
R2は、無保護の水酸基または糖残基である;
方法。
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