JPWO2016047638A1 - 環状ペプチド誘導体とその製造方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
上記の環状ペプチド誘導体としては、前記一般式(1)において、R1、R2、R3、R4がアルキル基であって、n=2〜4、R5、R6が水素原子、R7、R8がカルボキシル基であること等が好ましい。
ここで、炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和、もしくは脂環式のもので、好ましくは炭素数1〜6、より好ましくは炭素数1〜4のものを示している。アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基における炭化水素部分も同様である。
R13が水素原子、R14、R15が水素原子およびアルキル基、特に、メチル基のいずれかであるもの等が具体的に例示される。
(1)ハナサナギタケ粉末の熱水抽出液を乾燥させて熱水抽出物を得る工程;
(2)前記工程(1)で得られた熱水抽出物を含む水溶液と有機溶媒とによる二相分配を行って水抽出画分と有機溶媒抽出各分とに分離させ、水抽出画分の乾燥体を得る工程;
(3)前記工程(2)で得られた水抽出画分の乾燥体を含む溶液を担体にチャージした後、この担体に水と有機溶媒の混合液を接触させて固相抽出し、抽出液を乾燥させて固相抽出物を得る工程;
(4)前記工程(3)で得られた固相抽出物を含む溶液を、逆相カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによって分離し、環状ペプチド誘導体を単離精製する工程
を含む製造方法によって単離精製される。
工程(4)で使用する有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコールなどを例示することができ、中でも、高極性溶媒であるメタノール、エタノールを好ましく使用することができる。メタノール、アセトニトリルを使用することで、確実に有効成分を抽出することができる。
<1>単離精製の工程
図2は、本発明の実施例でのハナサナギタケからの単離精製工程を示した図である。環状ペプチド誘導体の単離精製工程は、(1)ハナサナギタケからの熱水抽出工程、(2)熱水抽出物(PTE)の二相分配による分画工程、(3)逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分画工程、(4)逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)による精製工程の4工程を含む。これら(1)から(4)の各工程は、図1の概要図に示した工程(1)から(4)とそれぞれ対応するものである。
以下に、図2に沿って(1)から(4)の各工程における操作を詳述する。
アストロサイト増殖活性を有する化合物の単離精製と構造決定に用いたカイコ冬虫夏草ハナサナギタケ粉末は、福島県の東白農産企業組合より提供されたものを使用した。
前記の工程(1)で得られたPTE粉末6gに50倍量の(w/v)(300ml)のMQを加え溶解し、分液漏斗中に移した。分液漏斗を振盪することでPTEの濃度勾配を均一にし、そこに酢酸エチル300mlを加えた。その後、振盪とガス抜きを10分間繰り返した後、分液漏斗を60分間静置し、二層に分離させた。下層のMQ層(MQ−1)を回収し、酢酸エチル層の残った分液漏斗中に新たに蒸留水を300ml加え、同様の操作を繰り返した。下層の水層(MQ−2)と上層の酢酸エチル層(EA−1)を回収し、分液漏斗に1度目に回収したMQ−1と酢酸エチル300mlを入れ、再び同様の操作を繰り返した。下層のMQ層(MQ−1)と上層の酢酸エチル層(EA−2)を回収した。MQ−1とMQ−2を混合し二相分配のMQ画分、EA−1とEA−2を混合したものを二相分配の酢酸エチル画分とした。それぞれの画分をロータリーエバポレーター一式(CCA-1100、DPE-1220、SB-1000、N-1000、EYELA DTU-20、ULVAC)と凍結乾燥機(EYELA FDU-2100)を用いて濃縮乾燥し、得られた粉末を二相分配MQ層抽出物および二相分配酢酸エチル層抽出物とし、使用するまで−80℃の超低温槽で保存した。
1)逆相フラッシュカラムの作製
前記の工程(2)で得られた二相分配MQ層抽出物をさらに精製するため、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーをおこなった。カラムは乾式充填法により作製した。担体であるシリカゲル(Wakosil 40C18、和光純薬工業)を、カラム体積が160cm3になるようにフラッシュクロマト管に入れ、メタノールにより膨潤させた後、最初の展開溶媒であるMQを500mlクロマト管上部まで入れ、ポンプ(HIBLOW AIR POMP、型式SPP-6EBS、テクノ高規株式会社)加圧により溶媒と担体内の気泡を押し出して置換した。
二相分配MQ層抽出物3.5mgを14mlのMQに溶かし、作製したカラムの担体表面にチャージした。ポンプ加圧しながら、MQを500ml、10%メタノール(メタノール/MQ (1/9、v/v))、20%メタノール(メタノール/MQ (1/4、v/v))、40%メタノール(メタノール/MQ (2/3、v/v))、60%メタノール(メタノール/MQ (3/2、v/v))、80%メタノール(メタノール/MQ (4/1、v/v))、100%メタノールを300ml順次流した。溶出したそれぞれの画分はロータリーエバポレーター一式(CCA-1100、DPE-1220、SB-1000、N-1000、EYELA DTU-20、ULVAC)と凍結乾燥機(EYELA FDU-2100)を用いて濃縮乾燥した。得られた各画分を、F1:MQ抽出画分、F2:10%メタノール抽出画分、F3:20%メタノール抽出画分、F4:40%メタノール抽出画分、F5:60%メタノール抽出画分、F6:80%メタノール抽出画分、F7:100%メタノール抽出画分とし、使用するまで−80℃の超低温槽で保存した。
前記の工程(3)で得られたF3画分について、逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)を用い、Develosilカラムを用いたStep 1〜3の3段階の精製と、HILICカラムを用いた精製の合計4段階で精製をおこなった。
Step 1〜3で用いたDevelosilカラムによる精製は、以下の分析条件でおこなった。
上記の各分析条件による分離精製では、クロマトグラムの波形を確認し、ピークごとに分取して回収した。Step1では、前記の工程(3)で得られたF3画分について、F-3-1からF3-10まで10個のフラクションに分画し、後述のアストロサイト増殖活性試験によって生理活性を確認し、アストロサイト増殖活性を有する成分が含有されているF-3-10画分を分取して回収した。Step2では、前記のStep1で得られたF-3-10画分について、F-3-10-1からF3-10-4まで4つのフラクションに分画し、後述のアストロサイト増殖活性試験によって生理活性を確認し、アストロサイト増殖活性を有する成分が含有されているF-3-10-4画分を分取して回収した。Step3では、前記のStep2で得られたF-3-10-4画分について、F-3-10-4-1から画分にF-3-10-4-9まで9つのフラクションに分画し後述のアストロサイト増殖活性試験によって生理活性を確認し、アストロサイト増殖活性を有する成分が含有されているF-3-10-4-5画分を分取して回収した。HILICでは、前記のStep3で得られたF-3-10-4-5画分について、F-3-10-4-5-1からF-3-10-4-5-3まで3つのフラクションに分画し、後述のアストロサイト増殖活性試験によって生理活性を確認し、アストロサイト増殖活性を有する成分が含有されているF-3-10-4-5-3画分を分取して回収した。回収した各画分はロータリーエバポレーター一式(CCA-1100、DPE-1220、SB-1000、N-1000、EYELA DTU-20、ULVAC)と凍結乾燥機(EYELA FDU-2100)を用いて濃縮乾燥し、最終精製物をジエチルアミン塩として得た。
以上詳しく説明したとおり、カイコ冬虫夏草ハナサナギタケ乾燥粉末42gを抽出材料として、7段階の工程(熱水抽出、二相分配、逆相フラッシュクロマトグラフィー、C30RPAQUEOUSカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の3回の繰り返し(Step 1〜3)、HILICカラムを用いたHPLC)を経た結果、前記のとおり図3に示すように最終段階のHPLCで分離したF3-10-4-5-1からF3-10-4-5-3の3つの画分のうち、顕著なアストロサイト増殖活性を有する成分としてF3-10-4-5-3画分が得られた。上記の7段階の各精製工程における抽出物の収率(%)を表1に示す。
1)供試材料
妊娠ICR♀マウスを日本SLC株式会社より購入し、生後24〜48時間の新生児を実験に使用した。
ICRマウス新生児(生後24〜48時間)を70%エタノールで十分に消毒した後、細胞培養用100mm dish(直径100mm, Orange Scientific)内のPBS(-)30mlに浸し、クリーンベンチ内に運び入れた。このマウス新生児をピンセットを用いて頸椎脱臼し、安楽死させた。マウス新生児を開頭して脳全体を摘出し、得られた脳を高グルコースダルベッコ変法イーグル培地(HG-D-MEM、和光純薬)15mlが入った細胞培養用100mm dishに移し、ピンセットを用いて培地中で嗅球、正中隆起、髄膜を取り除き海馬を含む大脳のみとした。次いで、得られた大脳を10mlのHG-D-MEMが入った細胞培養用100mm dishに移し、メスを用いて1mm2以下となるように細かくカットした。カットした大脳を培地ごと50mlコニカルチューブ(TPP)に移し、2分間静置した後、上清を取り除いた。次いで、カットした大脳に4mlの新しいHG-D-MEMを加え、さらに2.5%トリプシン(SIGMA)400μl、1% DNase I(SIGMA)40μlを加えた後に、37℃ウォーターバスにて、時々撹拌しながら10分間インキュベートした。次いで、カットした大脳にHG-D-MEM(10%FBS)を10ml加え、トリプシンの反応を停止させた後に、遠心分離機(H-9R、コクサン)で1,000 × gで3分間遠心分離した。電動ピペッターで上清を吸い取り、沈殿している細胞塊にHG-D-MEM(10%FBS)を10ml加え、滅菌ピペットで細胞塊が見えなくなるまで、数回ピペッティングした。この細胞分散液から余分な細胞塊を取り除くために、細胞分散液をセルストレイナー(孔径100μm、BD FalconTM)に通した後、細胞計数板でセルストレイナーを通過した細胞分散液中の細胞数を計数し、細胞数が6.0×105cells/mlになるようにHG-D-MEM(10%FBS)で調整した。細胞数を調整後、Poly-D-Lysine Cellware 100 mm Dish(PDL 100 mm dish,BD FalconTM)に7mlずつ細胞分散液を播いた。播種後96時間後にアスピレーターで培地を一度除去し、PBS(-)10mlでPDL 100 mm dish内を軽く洗浄し、7mlのHG-D-MEMを新しく加えて培地の交換をおこなった。以上の方法と以下のアストロサイトの調整は、McCarthy and de Vellis (1980、非特許文献30)の方法に準じておこなった。
培地交換から72時間後に細胞液を播種したPDL 100 mm dishをインキュベーター内から取り出し、パラフィルムを用いて蓋を密閉し、3〜4 dishを重ねて固定した。これを、37℃、100 rpm、20時間の条件でバイオシェーカー(MULTI SHAKER MMS , INCUBATOR FMS / EYELA)で振盪培養し、神経細胞や細胞片、死細胞等を遊離させた。この時PDL 100 mm dish内には、ニューロン以外の中枢神経系におけるグリア細胞であるアストロサイトのみが接着している(以下、培養アストロサイトと記載する)。振盪後、PDL 100 mm dishをクリーンベンチ内に移し、アスピレーターで上清を取り除き、PBS(-) 10 mlで洗浄し、パスツールピペットで2.5%トリプシン(SIGMA)を1 ml加え、インキュベーター内で10分間静置した。PDL 100 mm dishを再びクリーンベンチ内に戻し、ダルベッコ変法イーグル培地(D-MEM、和光純薬)(10% FBS)を10 ml加え、トリプシンの反応を止め、細胞液を50 mlコニカルチューブに集めた。その後、細胞計数板で細胞数を計数し、1.5 × 105 cells/mlになるようにD-MEM(10% FBS)で調整し、このアストロサイト細胞液をPDL 100 mm dishに7 mlずつ播種した。
前記3)で調整した培養アストロサイトは、播種後72〜96時間ごとに培地交換を行い2週間培養した。操作は上記の実験での培地交換と同様だが、培地としてD-MEM(10% FBS)を使用した。14日後、バイオシェーカーによる振盪培養はおこなわず、その後は前記3)の調整方法に従って、培養アストロサイトの細胞数を調整し、継代をおこなった。
このようにして得られた継代後の培養アストロサイト(2継代目)を使用して、前記のとおりのアストロサイト増殖活性試験をおこなった。その結果、前記のとおり、図3に示すように、F3-10-4-5-3画分がアストロサイト増殖活性を示す成分を含有していることが確認された。
初代培養アストロサイトまたは2継代アストロサイトにおいて、神経細胞またはグリア細胞由来のミクログリアやオリゴデンドロサイトのコンタミネーションの可能性を排除するために、上記のそれぞれの細胞に特異的な抗体を使用して免疫組織化学的な解析をおこなった。
〔A〕方法
前記アストロサイト増殖活性を有する成分の単離精製工程(4)において最終的に単離精製したF3-10-4-5-3画分を分取して凍結乾燥したサンプルを使用し、F3-10-4-5-3画分の化学構造をNMRおよびMS解析により、決定した。NMR解析にはBrucker Avance 600 を使用した。MS解析にはJEOL JMS-AX500を利用した。旋光度はJASCO P-1030 polarimeter with a sodium lamp (D line)を用いて測定された。
解析によって、前記式(2)で表される環状ペプチド誘導体であることが同定された。その1H−NMRによるHMBC解析の結果を、図4に例示する。また、この環状ペプチド誘導体の1H−NMRのスペクトルを図5に例示する。さらに、この環状ペプチド誘導体の1H−NMRの各ピークの化学シフトに関しては、表4のとおりであり、13C−NMRの各ピークの化学シフトに関しては、表5のとおりである。
[α]17.4 D = -21.6o(c = 0.18, H2O)
NMR解析とMS解析の結果、本発明のアストロサイト増殖活性を有する環状ペプチド誘導体は、分子量が566.2588で水溶性の新規の環状ペプチド誘導体であることが明らかになった。この環状ペプチド誘導体の構造について、化学物質の化学構造データベースであるScifinderを用いて、検索をおこなったところ新規化合物であることがわかった。
<1>培養アストロサイト増殖活性の機能解析
1.培養アストロサイト増殖促進活性
〔A〕方法
2継代目アストロサイトを用い、アストロサイト増殖活性を有する成分の単離精製工程(4)と同様の手順で、細胞濃度2.0×105 cells / mlとなるように細胞懸濁液を調整した。その際、培地はD-MEM(10% FBS)を用いた。調整した培養アストロサイトの細胞懸濁液は、マルチピペット(Eppendorf)を用いて細胞培養用96 well マイクロプレート(Tissue Culture Treated Polystyrene / IWAKI)に、100 μl / well播種し、37℃、5.0% CO2の条件下でインキュベートした。24時間後、アストロサイトの細胞増殖を抑えるため、ウェル内の培地をD-MEM(0% FBS)に置換した。さらに24時間後、ウェル内の培地をあらかじめ各種サンプルを溶解させておいたD-MEM(0% FBS)に置換し、アストロサイトをサンプルに24時間暴露した。この時、コントロール群にはサンプルを加えていないD-MEM(0% FBS)を用いた。サンプル暴露後、細胞増殖ELISA, BrdU発色キット(Roche)を用い、キットのプロトコルに準じて操作を行い、吸光度の測定にはマイクロプレートリーダー(Multi - Detection Microplate Reader / DAINIPPON SUMITOMO PHARMA)を用いて、増殖促進活性比較試験をおこなった。なお、本実験においてはBrdU標識溶液の反応時間を4時間、POD標識抗BrdU抗体反応液の反応時間を2時間、基質液の反応時間は、反応停止液を使用せずに30分間に設定した。また、実験全体を通して、各手順における細胞の脱落を防ぐため、タッピングはおこなわず、培地や試薬の除去はすべてマルチピペットを用いておこなった。
図6に示すように、環状ペプチド誘導体の添加濃度を0.1、1、5、10、25および50μMと変化させたところ、アストロサイト増殖促進活性には、濃度依存性が認められた。
ポジティブコントロールとして使用したゾニサミド(Zonisamide)は、パーキンソン病の治療薬として使用されている。ゾニサミドの機能の1つとしてアストロサイト増殖活性が示されている(非特許文献34)。そこで、環状ペプチド誘導体とゾニサミドのアストロサイト増殖活性を比較検討した。また、既知の認知症治療薬であって、これまでにアストロサイトの増殖活性が報告されていない、塩酸ドネペジル、エゼリンおよびガランタミンについてアストロサイト増殖活性試験をおこない、本発明の環状ペプチド誘導体の活性との比較をおこなった。
2継代目アストロサイトを用い、前記1.のアストロサイト増殖促進活性試験と同様の手順で、既存薬のアストロサイト増殖活性試験をおこなった。ゾニサミド(Wako)は、MQに溶解して100μMに調製し、アリセプト(登録商標)(塩酸ドネペジル、abcam)、エゼリン(SIGMA)およびガランタミン(abcam)はMQに溶解して25μMに調製して試験をおこなった。
図7に示すように、対照区および100μMのゾニサミド添加区においては、アストロサイトの増殖はほとんど認められなかった。一方、25μMの環状ペプチド誘導体添加区においては、対照区と比較して約12倍のアストロサイト増殖が確認された。このことから、環状ペプチド誘導体のアストロサイト増殖活性は、ゾニサミドによるアストロサイト増殖活性よりも顕著であることがわかる。
環状ペプチド誘導体によるアストロサイトの増殖促進活性が、アストロサイトだけに限定される特異的な増殖活性であるのか、普遍的な細胞増殖活性によるものかどうかについて、ヒト皮膚繊維芽細胞(NHDF)、ヒト肝がん細胞(HepG2)とヒト白血病細胞(K562)を用いて検討した。
ヒト皮膚繊維芽細胞(NHDF)、ヒトがん細胞(HepG2)とヒト白血病細胞(K562)、の増殖に及ぼす影響はYangら(2007、非特許文献33)の方法に準じて測定した。96ウェルプレートへの各細胞の播種は、ヒト皮膚繊維芽細胞は2.5×104 cells/mlに、ヒトがん細胞とヒト白血病細胞は5×104 cells/mlに調整した細胞懸濁液を100μl添加することでおこなった。前記環状ペプチド誘導体はPBS(-)に溶かして添加することから、コントロールとしてPBS(-)のみを添加した。
図10に示したように、2.5μMと25μMの何れの濃度でも環状ペプチド誘導体の添加によって強い細胞増殖抑制活性が認められた。一方、NHDF細胞においては、25μMの環状ペプチド誘導体を添加した場合には、無添加の群よりも有意に増殖が抑制されるものの、細胞増殖率は80%程度を維持しており、正常細胞に対する細胞毒性は低いと考えられる。したがって、環状ペプチド誘導体によるアストロサイト増殖作用は、普遍的な細胞増殖活性に起因するものではなく、アストロサイトに対する特異的な増殖活性であることがわかった。
既存のアルツハイマー症治療薬の多くは、神経伝達物質であるアセチルコリンの分解酵素であるアセチルコリンエステラ―ゼの阻害活性を標的機構としている。すなわち、アルツハイマー症治療薬は、アセチルコリンエステラーゼを阻害することにより、体内のアセチルコリン濃度を増加させる。そこで、代表的なアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤の塩酸ドネペジル(非特許文献31)と本発明の環状ペプチド誘導体のAChE阻害活性の比較検討をおこなった。
アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害活性はNairら(非特許文献31)の方法に準じて測定し、比較として用いた塩酸ドネペジル(abcam)の濃度はSugimoto ら(非特許文献32)を参考に決定した。
図11に示すように、10 nMの塩酸ドネペジルでは40%程度のAChE阻害活性が認められるが、1000 nM濃度の環状ペプチド誘導体ではAChE阻害活性が全く認められなかった。
2継代目アストロサイトに25μMの環状ペプチド誘導体を添加して、代表的な神経栄養因子NGF、GDNF、VFGF−A,BDNF,VGFの遺伝子発現に及ぼす影響を経時的に検討した。
2継代目アストロサイトの細胞懸濁液を、細胞濃度が3×105cells/mlとなるように調整し、アストロサイトを25μMの前記環状ペプチド誘導体に暴露する時間を、0、1、2、4、8、12および24時間としたこと以外は、<6>と同様の手順で、アストロサイトを培養した。対照群としては、環状ペプチド誘導体を加えていないLG−D−MEM(0%FBS)を用いた。
その結果は図12に示したように、NGFとVGFの遺伝子発現が環状ペプチド誘導体の添加後8時間から24時間まで増加し、環状ペプチド誘導体の添加前と比較して、統計上の有意な差(p<0.05)が認められた。
1)マウス
環状ペプチド誘導体のin vivo試験に用いるマウスとして、老化に伴う初期のアルツハイマー病の認知症モデル動物として用いられる老化促進モデルマウスSAMP8を選定し、そのコントロールとして正常老化マウスSAMR1を選定した。
上記の5群に分けたマウスに対し、以下の処理をおこなった。
(1)正常老化マウス群:胃ゾンデを用いて0.9%生理食塩水を5週間投与した。
(2)老化促進モデルマウス群:胃ゾンデを用いて0.9%生理食塩水を5週間投与した。なお、すべての行動実験が終わるまで経口投与を継続し、全8週間、経口投与をおこなった。
(3){P8+塩酸ドネペジル1250μg/kg/day}群:ポジティブコントロールとして塩酸ドネペジル(株式会社三洋化学研究所)をMQに溶解し、濃度1250μg/kg(体重)に調製して、SAMP8マウスに対し、胃ゾンデを用いて5週間経口投与した。この濃度は、毎日測定した体重を元に正確に算出した。なお、すべての行動実験が終わるまで経口投与を継続し、全8週間、経口投与をおこなった。
(4){P8+環状ペプチド誘導体2.5μg/kg/day}群:試験区として前記環状ペプチド誘導体をMQに溶解し、濃度2.5μg/kg(体重)に調製して、SAMP8マウスに対し、胃ゾンデを用いて5週間経口投与した。この濃度は、毎日測定した体重を元に正確に算出した。なお、すべての行動実験が終わるまで経口投与を継続し、全8週間、経口投与をおこなった。
(5){P8+環状ペプチド誘導体25μg/kg/day}群:試験区として前記環状ペプチド誘導体をMQに溶解し、濃度25μg/kg(体重)に調製して(非特許文献39)、SAMP8マウスに対し、胃ゾンデを用いて5週間経口投与した。この濃度は、毎日測定した体重を元に正確に算出した。なお、すべての行動実験が終わるまで経口投与を継続し、全8週間、経口投与をおこなった。
(1)装置
装置(小原医科産業株式会社製)は、逆台形型の明室と暗室(明室:上面100×130mm、底面42×130mm、高さ90mm、暗室:上面100×160mm、底面42×160mm、高さ90mm)から構成されている。両室の床は、ともに直径2.0mmのステンレス棒が6.0mm間隔で並べられており、暗室の床だけが通電される。両室は、実験者が上下に自由に開閉できる仕切り板で隔てられている。獲得試行においては、白色蛍光灯(15W、400ルクス)で照らされた明室にマウスを入れた後に、仕切り板を開けて試験を開始した。また、暗室内の入り口の左右には、マウスの入室を検知するための赤外線センサーが備えられ、この赤外線センサーが検出したシグナルを入室時間の計測や電気刺激発生トリガーとして用いた。
(2)手順
ステップスルー型受動的回避実験の手順については、Tsushima et al.(非特許文献38)の記載に従っておこなった。本実験の前にマウスの異常個体を選別することを目的として、前獲得試行をおこなった。この前獲得試行では、仕切りドアを開けたままマウスを明室に入れ、暗室に入るまでの時間を測定した。ステップスルー型受動的回避実験は、明るい場所よりも暗い場所を好むというマウスの負の走行習性を利用したものである。このため、前獲得試行において、明室に入れられたマウスが60秒以上明室に留まるようであれば、異常個体と判断し、以下の実験には使用しなかった。
(3)結果
図13に示すように、受動的回避実験では、再生試行において正常老化マウス(SAMR1)と老化促進モデルマウス(SAMP8)の反応潜時を比較すると、老化促進モデルマウスでは反応潜時が有意に短く、文脈学習能が低かった(p<0.05)。さらに、何も投与していない老化促進モデルマウスと、塩酸ドネペジルを投与した老化促進モデルマウスの反応潜時を比較すると、塩酸ドネペジルを投与した老化促進モデルマウスでは何も投与していない老化促進モデルマウスよりも反応潜時が有意に短く、文脈学習能が低かった(p<0.05)。一方、環状ペプチド誘導体を2.5 μg/kg/dayおよび25 μg/kg/day投与した老化促進モデルマウスでは、文脈学習能が正常老化マウスレベルまで回復することが確認された。
(1)装置およびそのセッティング
装置(小原医科産業株式会社製)およびそのセッティングは、以下に記載するとおりである。まず、円筒形プール(直径100cm、深さ30cm)を床上80cmにセットした。次いで、このプールに深さ20cmまで水(水温25±1℃)を入れ、透明なプラットフォーム(直径10cm、高さ19cm)が水面下1cmに沈むようにセットした。次いで、プラットフォームが水泳中のマウスに見えないように、市販の白色ポスターカラーでプールの水を白濁させ、白黒CCDカメラをプールの略中央の水面の真上100cmの位置に設置し、全てのクワドラントをカバーする写真を白黒CCDカメラによって自動撮影および自動記録した。カメラは、コンピュータと連動しており、マウスの水泳軌跡は0.5秒間隔でコンピュータに保存された。水泳軌跡の記録と画像解析は、NIH (The U.S. National Institute of Health)により開発され公開されているNIH Imageを元にしたソフトウェア、Image WMH 2.08とImage WM 2.12 (小原医科産業株式会社製) を使用した。
(2)手順
モリス水迷路実験の手順については、Tsushima et al.(非特許文献38)の方法に従った。実験は9日間、毎日同時刻から開始した。1日目には、マウスをプールに馴れさせるため、それぞれのマウスを1回ずつ1分間泳がせた。その後、プラットフォームに高さ10cmの目印をセットし、マウスにプラットフォームの存在を認識させた。また、マウスをプールに入れる際、コンピュータに指示されたマウス投入地点からプールの壁向きに入水させ、実験者は速やかにマウスから見えない位置に退避した。マウスが60秒以内にプラットフォームに到達した場合、マウスをプラットフォーム上に15秒間安置した後に、救出した。マウスが60秒間の水泳でプラットフォームに到達できなかった場合、実験者の手でマウスをプラットフォーム上に移動させ、プラットフォーム上に15秒間安置した後に救出した。
(3)結果
図14に示すように、実験2〜8日目にプラットフォームが設置されていたクワドラント1におけるマウス滞在率(%)の値から、本発明の環状ペプチド誘導体を投与することにより、空間学習能が顕著に回復することが確認された。すなわち、正常老化マウスと老化促進モデルマウスを比較した場合、老化促進モデルマウスではクワドラント1におけるマウス滞在率(%)の値が有意に低かった(p<0.05)。一方、老化促進モデルマウスと環状ペプチド誘導体を25 μg/kg/day投与した老化促進モデルマウスとを比較すると、環状ペプチド誘導体を25 μg/kg/day投与した老化促進モデルマウスでは空間学習能が有意に回復していることがわかった(p<0.05)。
アストロサイトの神経保護作用として、神経細胞へのエネルギー供給、血液脳関門(BBB)形成、興奮性アミノ酸の取り込み能、抗酸化防御、神経幹細胞への脱分化などの多機能性が明らかになっている(非特許文献35、36)。
動物の毛髪および体毛の摩擦係数は、毛髪および体毛の表面に存在するうろこ状の組織であるキューティクルの状態と密接な関係にあり、毛髪および体毛のキューティクルの損傷が大きいほど摩擦係数(Coefficient of friction; COF)の値も大きいと考えることができる(非特許文献40)。また、キューティクルの損傷が大きければ、毛髪および体毛の水分や栄養分がキューティクルの損傷部から流失することが知られている。
装置は、静動摩擦測定器ハンディラブテスターTL701(株式会社トリニティーラボ製)を使用した。本機は、測定に際して動物やヒトの毛髪および体毛を切断して測定サンプルとする必要がなく、毛髪及び体毛が皮膚から生えている状態をそのまま測定することができる静動摩擦測定器である。すなわち、本機械は、皮膚や複雑な曲面を有する材料表面の摩擦測定も可能である。
静動摩擦測定器の接触子を、マウスの額部分の体毛に押し当て、およそ1Nの荷重をかけたまま約10秒間かけてマウスの額から両耳の間を通って頸部まで移動させて、体毛表面の摩擦係数(COF)を測定した。摩擦係数(COF)は、マウス1頭につき5〜10回計測し、その平均値を算出した。
(1)装置
装置は、タッピングモード走査型プローブ顕微鏡 (SPM:SPA400,日立ハイテクサイエンス)を使用した。
試料として、ピンセットを用いてマウスの頭頸部の体毛を根元から抜いて採取し、前記タッピングモード走査型プローブ顕微鏡を使用し、観察した。
図15に示すように、静動摩擦測定器を用いて測定したマウス体毛の摩擦係数(COF)をX軸、SPMを用いて測定したマウス体毛表面の損傷面積比をY軸にとり、それらの相関関係を評価した。老化促進モデルマウス体毛の摩擦係数(COF)と損傷面積比の数値は高く、これらの2つの指標は、正常老化マウスの体毛ではいずれも低かった。このことから、老化促進モデルマウスの1つの特性として体毛も老化し、その毛質が劣化していることが考えられる。一方、既知の認知症治療薬である塩酸ドネペジルを経口投与した老化促進モデルマウスでは、マウス体毛表面の損傷面積比は正常老化マウスと同じレベルであったが、マウス体毛の摩擦係数は老化促進モデルマウスと同レベルのままであって、顕著な回復は認められなかった。
代表的な冬虫夏草であるチベット産シネンシストウチュウカソウに関しては、多くの生理活性物質が同定されている(非特許文献1、2)。また、韓国、中国ではカイコ冬虫夏草ハナサナギタケも販売されているが、アストロサイト増殖活性に関する知見は見当たらないので、再度ここで比較をおこなった。
比較のための材料として、チベット産シネンシストウチュウカソウ乾燥粉末、チベット産シネンシストウチュウカソウのタンク培養液乾燥粉末、韓国産カイコ冬虫夏草ハナサナギタケ乾燥粉末、培地となるカイコ乾燥蛹のみの4サンプルと、本発明の環状ペプチド誘導体を含有するカイコ冬虫夏草ハナサナギタケ2サンプル(本実施例で使用した、カイコ乾燥蛹を宿主として培養したカイコ冬虫夏草ハナサナギタケと、カイコ生蛹を宿主として培養したカイコ冬虫夏草ハナサナギタケ)の合計6サンプルを用いた。
このような6サンプルについて、図2に示した本発明の環状ペプチド誘導体の単離精製工程における工程(1)の熱水抽出により、熱水抽出物MQ層を得た。次いで、得られた熱水抽出物MQ層を工程(2)の逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって7つの画分(F1〜F7)に溶離した。得られた7つの画分全てについて濃度100μg/mlにおけるアストロサイト増殖活性試験をおこない、それらの生理活性を比較した。
図16E、Fに示すように、日本産のカイコ冬虫夏草ハナサナギタケのF3における顕著な活性以外では、図16Cの韓国産のハナサナギタケのF7で若干の活性が認められるが、図16A、B、Dの何れの冬虫夏草の全画分において、アストロサイト増殖活性はほとんど認められず、環状ペプチド誘導体は存在しないか、存在するにしても量的に僅かなレベルであることがわかった。また、培地となるカイコ乾燥蛹のみでは活性が確認されないことから、カイコ蛹に寄生するハナサナギタケの代謝産物として環状ペプチド誘導体が合成されていると考えられる。このことから、ハナサナギタケの宿主としてカイコの蛹を用いることが環状ペプチド誘導体の製造には望ましいことが確認された。
上記の環状ペプチド誘導体としては、前記一般式(1)において、R1、R2、R3、R4がアルキル基であって、n=2〜4、R5、R6が水素原子、R7、R8がカルボキシル基であること等が好ましい。
[0021]
本発明の環状ペプチド誘導体の製造方法においては、ハナサナギタケから採取することが好ましく考慮される。
[0022]
そして、ハナサナギタケが、カイコの蛹を培地として人工培養されたものであることや、ハナサナギタケ粉末の熱水抽出工程を含むことも好ましく考慮される。
[0023]
[0024]
本発明の医薬組成物は、環状ペプチド誘導体またはその塩を有効成分とすることが好ましい。
[0025]
また、本発明の医薬品組成物では、アストロサイト増殖活性を有することが好ましい。
[0026]
さらに、本発明の医薬品組成物では、NGF遺伝子およびVGF遺伝子の発現量を増加させることが好ましい。
[0027]
また、本発明の医薬品組成物では、脳機能改善活性を有することが好ましい。
[0028]
そしてまた、本発明の医薬品組成物では、毛質改善活性を有することが好ましい。
[0029]
発明の効果
[0030]
本発明によれば、優れたアストロサイト増殖活性をはじめとする生理活性機能を有することにおいて有用な新規環状ペプチド誘導体が提供される。そしてその製造方法においては、入手が容易であり、コスト面、安定供給の面で優れているハナサナギタケを原料とすることもできる。
図面の簡単な説明
Claims (12)
- 請求項1に記載された環状ペプチド誘導体であって、一般式(1)において、R1、R2、R3、R4がアルキル基であって、n=2〜4、R5、R6が水素原子、R7、R8がカルボキシル基であることを特徴とする環状ペプチド誘導体。
- 請求項1または2に記載の環状ペプチド誘導体をハナサナギタケから採取することを特徴とする環状ペプチド誘導体の製造方法。
- 前記ハナサナギタケが、カイコの蛹を培地として人工培養されたものである、請求項3に記載の環状ペプチド誘導体の製造方法。
- 前記ハナサナギタケ粉末の熱水抽出工程を含むことを特徴とする請求項3または4に記載の環状ペプチド誘導体の製造方法。
- 請求項1または2に記載の環状ペプチド誘導体を化学合成することを特徴とする環状ペプチド誘導体の製造方法。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の環状ペプチド誘導体またはその塩を有効成分とする医薬組成物。
- アストロサイト増殖活性を有することを特徴とする請求項7に記載の医薬組成物。
- NGF遺伝子およびVGF遺伝子の発現量を増加させることを特徴とする請求項7または8に記載の医薬組成物。
- 脳機能改善活性を有することを特徴とする請求項7から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 毛質改善活性を有することを特徴とする請求項7または8に記載の医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の環状ペプチド誘導体またはその塩を含むことを特徴とする食品組成物。
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JP7479623B2 (ja) * | 2019-05-31 | 2024-05-09 | 株式会社バイオコクーン研究所 | 抗炎症m2表現型ミクログリアへの極性転換促進剤 |
CN112007142A (zh) * | 2019-05-31 | 2020-12-01 | 生物蚕茧研究所股份有限公司 | 向抗炎m2表型小胶质细胞的极性转化促进剂 |
CN110616154A (zh) * | 2019-09-27 | 2019-12-27 | 江西省农业科学院农产品质量安全与标准研究所 | 一种以黑水虻虫蛹为寄主培育的蛹虫草及其培育方法 |
JP7486328B2 (ja) * | 2020-03-05 | 2024-05-17 | 株式会社バイオコクーン研究所 | 神経突起伸長促進剤、神経細胞の樹状突起発現促進剤、及び神経栄養因子様作用物質 |
WO2024029630A1 (ja) * | 2022-08-04 | 2024-02-08 | 第一工業製薬株式会社 | 環状ペプチド誘導体とその製造方法および組成物 |
WO2024071370A1 (ja) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | 第一工業製薬株式会社 | 眼科疾患を処置または予防するための環状ペプチド誘導体組成物 |
WO2024096067A1 (ja) * | 2022-11-04 | 2024-05-10 | 第一工業製薬株式会社 | 神経障害性疼痛および/または炎症性疼痛を処置または予防するための環状ペプチド誘導体組成物 |
WO2024096066A1 (ja) * | 2022-11-04 | 2024-05-10 | 第一工業製薬株式会社 | 中枢神経系損傷疾患を処置または予防するための環状ペプチド誘導体組成物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07101983A (ja) * | 1993-10-07 | 1995-04-18 | Sankyo Co Ltd | 新規化合物ウスチロキシンcもしくはウスチロキシンdまたはそれらの誘導体 |
JP2012056867A (ja) * | 2010-09-07 | 2012-03-22 | Iwate Univ | ハナサナギタケ(P.tenuipes)粉末の熱水抽出物を含有する脳機能改善剤 |
JP2013184923A (ja) * | 2012-03-07 | 2013-09-19 | Iwate Univ | ハナサナギタケ由来抽出物と、これを含有するアストロサイト増殖促進剤およびアストロサイト増殖促進剤の製造方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1327047A (zh) * | 2001-07-19 | 2001-12-19 | 吉林东北虎药业股份有限公司 | 一种用蚕蛹培养拟青霉菌的方法及药用用途 |
JP3911427B2 (ja) | 2002-02-27 | 2007-05-09 | 日東電工株式会社 | 新規セスキテルペン系化合物、その製造方法及び組成物 |
GB0816100D0 (en) * | 2008-09-04 | 2008-10-15 | Univ Bristol | Molecular structure determination from nmr spectroscopy |
CN102676396B (zh) * | 2011-03-14 | 2013-10-16 | 上海泛亚生命科技有限公司 | 一种细脚拟青霉菌株及其应用 |
CN102584941B (zh) * | 2012-03-06 | 2013-10-09 | 江苏省农业科学院 | 水稻稻曲病菌毒素Ustiloxin A的提取纯化方法 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07101983A (ja) * | 1993-10-07 | 1995-04-18 | Sankyo Co Ltd | 新規化合物ウスチロキシンcもしくはウスチロキシンdまたはそれらの誘導体 |
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JOULLIE, M M ET AL.: "Structure-activity relationships of ustiloxin analogues", TETRAHEDRON LETTERS, vol. Volume 52, Issue 17, JPN6015046258, 27 April 2011 (2011-04-27), pages 2136 - 2139, ISSN: 0003584650 * |
TSUSHIMA M, ET AL.: "Hot-water extract of Paecilomyces tenuipes from the silkworm pupae improves D-galactose-induced brai", JOURNAL OF INSECT BIOTECHNOLOGY AND SERICOLOGY, vol. 79, JPN6014034346, 30 June 2010 (2010-06-30), pages 45 - 51, XP003032475, ISSN: 0003584649 * |
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