JPWO2014163156A1 - 脱保護方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、保護された有機化合物を接触水素化によって効率的に脱保護する方法を提供する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）：Ｒ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ１− （Ｉ）［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｌ１は、単結合、−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＨ２−を示す。］で表される保護基で保護されたカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの官能基を有する有機化合物を、金属触媒およびハロゲン化酢酸の存在下で水素化することによって脱保護することを特徴とする方法を提供する。
Description
本発明は、保護基で保護された官能基を有する有機化合物の接触水素化による脱保護方法に関する。
有機合成の分野では、保護基による官能基の保護および脱保護の手法が多用されており、その反応効率の改善が望まれている。カルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基の保護基としてはベンジル基（Ｐｈ−ＣＨ２−、略号Ｂｎ）およびベンズヒドリル基（Ｐｈ２−ＣＨ−）が、さらにカルボキシ基およびアミノ基の保護基としてはトリチル基（Ｐｈ３−Ｃ−、略号Ｔｒ）が、さらにアミノ基およびヒドロキシ基の保護基としてはベンジルオキシカルボニル基（Ｐｈ−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−、略号Ｃｂｚ）が、さらにアミノ基の保護基としては下記式で表される９−フェニルフルオレニル基が、さらにヒスチジン等が有するイミダゾール環のアミノ基の保護基としてはベンジルオキシメチル基（Ｐｈ−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−、略号Ｂｏｍ）が多用されている。
式：Ａｒ−Ｃ−（式中、Ａｒはアリール基を示す）で表される構造を含む上述の保護基（以下「ベンジル型保護基」と略称することがある）で保護された官能基は、一般に、金属触媒（例えば、パラジウム触媒、白金触媒等）を用いた水素雰囲気下の接触水素化によって脱保護される。この脱保護は、（１）まず、アリール基と金属触媒との相互作用によって、ベンジル型保護基が金属触媒表面にトラップされ、（２）次いで、金属触媒表面上での接触水素化によってベンジル型保護基と官能基（例えばカルボキシ基）との開裂が進行すると考えられている。
金属触媒は、系中に存在する触媒毒によって触媒活性が著しく損なわれる。このような触媒毒としては、含硫黄有機化合物が典型的である。そのため、通常、ベンジル型保護基で保護された官能基を有する含硫黄有機化合物を接触水素化で脱保護することは困難である。
非特許文献１には、Ｃｂｚで保護されたアミノ基および二重結合を有する基質の接触水素化（金属触媒：パラジウム炭素）において、系中にあえてジフェニルスルフィドを添加することによって、Ｃｂｚの脱保護を行わずに、二重結合のみを選択的に接触水素化することが記載されている。
非特許文献２には、下記式に示すように、Ｎ−末端をＣｂｚで保護した含硫黄ペプチドを、パラジウム黒およびトリエチルアミンと共に水素気流下のジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）および液体アンモニア中で還流することによって、Ｃｂｚを脱保護することが記載されている。しかし、非特許文献２に記載の方法では、触媒毒の影響を回避するため、基質に対して約５当量または１５当量という過剰のパラジウム黒を使用している。
森、佐治木、岐阜薬科大学紀要Ｖｏｌ．５７，４５−５３（２００８）
Meinhofer，J. et. al, Org. Synth, Coll. Vol. 6. 1988, 252
本発明は、接触水素化によるベンジル型保護基の脱保護の反応効率の改善を目的とする。本発明は、さらに、ベンジル型保護基により保護された官能基を有する含硫黄有機化合物を接触水素化によって脱保護する方法を提供することを目的とする。
上記目的を達成するために本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、ハロゲン化酢酸および金属触媒の存在下、ベンジル型保護基により保護された官能基を有する有機化合物を水素雰囲気下で接触水素化することで、脱保護の反応効率が著しく改善されること、さらに、金属触媒に対する含硫黄有機化合物の触媒毒の作用を抑制し、含硫黄有機化合物を接触水素化によって脱保護し得ることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は以下のものを含む。
［１］ 式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ１− （Ｉ）
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｌ１は、単結合、−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＨ２−を示す。］
で表される保護基で保護されたカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの官能基を有する有機化合物を、金属触媒およびハロゲン化酢酸の存在下で水素化することによって脱保護することを特徴とする方法。
［２］ ハロゲン化酢酸が、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、モノクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸およびモノフルオロ酢酸からなる群から選ばれる少なくとも一つである前記［１］に記載の方法。
［３］ ハロゲン化酢酸が、トリフルオロ酢酸である前記［１］に記載の方法。
［４］ 有機化合物が、含硫黄有機化合物である前記［１］〜［３］のいずれか一つに記載の方法。
［５］ 含硫黄有機化合物が、含硫黄アミノ酸および／または含硫黄アミノ酸誘導体である前記［４］に記載の方法。
［６］ 含硫黄アミノ酸誘導体が、含硫黄アミノ酸に由来する構成単位を含むペプチドである前記［５］に記載の方法。
［７］ 含硫黄アミノ酸が、メチオニン、遊離スルファニル基を有さないシステインおよびシスチンからなる群から選ばれる少なくとも一つである前記［５］または［６］に記載の方法。
［８］ 含硫黄有機化合物に含まれる全硫黄原子１モルあたり、ハロゲン化酢酸を１モル以上の量で使用する前記［４］〜［７］のいずれか一つに記載の方法。
［９］ 金属触媒が、ニッケル触媒、銅触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、ロジウム触媒および白金触媒からなる群から選ばれる少なくとも一つである前記［１］〜［８］のいずれか一つに記載の方法。
［１０］ 金属触媒がパラジウム触媒である前記［１］〜［８］のいずれか一つに記載の方法。
［１１］ パラジウム触媒がパラジウム炭素である前記［１０］に記載の方法。
［１２］ 前記［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の方法を含むペプチドの製造方法。
Ｒ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ１− （Ｉ）
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｌ１は、単結合、−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＨ２−を示す。］
で表される保護基で保護されたカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの官能基を有する有機化合物を、金属触媒およびハロゲン化酢酸の存在下で水素化することによって脱保護することを特徴とする方法。
［２］ ハロゲン化酢酸が、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、モノクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸およびモノフルオロ酢酸からなる群から選ばれる少なくとも一つである前記［１］に記載の方法。
［３］ ハロゲン化酢酸が、トリフルオロ酢酸である前記［１］に記載の方法。
［４］ 有機化合物が、含硫黄有機化合物である前記［１］〜［３］のいずれか一つに記載の方法。
［５］ 含硫黄有機化合物が、含硫黄アミノ酸および／または含硫黄アミノ酸誘導体である前記［４］に記載の方法。
［６］ 含硫黄アミノ酸誘導体が、含硫黄アミノ酸に由来する構成単位を含むペプチドである前記［５］に記載の方法。
［７］ 含硫黄アミノ酸が、メチオニン、遊離スルファニル基を有さないシステインおよびシスチンからなる群から選ばれる少なくとも一つである前記［５］または［６］に記載の方法。
［８］ 含硫黄有機化合物に含まれる全硫黄原子１モルあたり、ハロゲン化酢酸を１モル以上の量で使用する前記［４］〜［７］のいずれか一つに記載の方法。
［９］ 金属触媒が、ニッケル触媒、銅触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、ロジウム触媒および白金触媒からなる群から選ばれる少なくとも一つである前記［１］〜［８］のいずれか一つに記載の方法。
［１０］ 金属触媒がパラジウム触媒である前記［１］〜［８］のいずれか一つに記載の方法。
［１１］ パラジウム触媒がパラジウム炭素である前記［１０］に記載の方法。
［１２］ 前記［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の方法を含むペプチドの製造方法。
ハロゲン化酢酸を用いる本発明の方法によれば、ベンジル型保護基で保護されたカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基（以下「保護官能基」と略称することがある）を有する有機化合物（以下「保護された有機化合物」と略称することがある）の接触水素化による脱保護の反応効率が向上する。上述の非特許文献２に記載された方法では、触媒毒の影響を回避するため、過剰の金属触媒を使用してＣｂzで保護されたアミノ基を有する含硫黄有機化合物の脱保護を行っているが、本発明の方法を用いれば、過剰の金属触媒を使用しなくても、保護された含硫黄有機化合物を接触水素化によって脱保護することができる。
［有機化合物］
本発明の方法では、ハロゲン化酢酸の存在下で、保護官能基を有する有機化合物を接触水素化により脱保護する。なお、本発明の脱保護方法は、ハロゲン化酢酸の存在下で行うので、含硫黄有機化合物が酸で除去し得る保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ））も併せ持つ場合には、該保護基もベンジル型保護基と共に除去することができる。
本発明の方法では、ハロゲン化酢酸の存在下で、保護官能基を有する有機化合物を接触水素化により脱保護する。なお、本発明の脱保護方法は、ハロゲン化酢酸の存在下で行うので、含硫黄有機化合物が酸で除去し得る保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ））も併せ持つ場合には、該保護基もベンジル型保護基と共に除去することができる。
本発明において、ベンジル型保護基は、式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ１− （Ｉ）
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｌ１は、単結合、−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＨ２−を示す。］
で表される。なお、以下では、式（Ｉ）で表されるベンジル型保護基を「保護基（Ｉ）」と略称することがある。
Ｒ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ１− （Ｉ）
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｌ１は、単結合、−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＨ２−を示す。］
で表される。なお、以下では、式（Ｉ）で表されるベンジル型保護基を「保護基（Ｉ）」と略称することがある。
アリール基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−アントリル基、フェナントリル基などが挙げられ、これらの中でフェニル基が好ましい。式（Ｉ）中のＲ２およびＲ３のアリール基は、互いに結合していてもよい。Ｒ２およびＲ３のアリール基が結合して形成する基としては、フルオレニル基が好ましい。
アリール基が有していてもよい置換基の数および種類には、特に限定は無い。置換基の数は、通常０〜５の整数、好ましくは０〜３の整数、より好ましくは０または１である。アリール基が置換基を有していないことがより好ましい。また、置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、脂肪族炭化水素基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基）などが挙げられる。脂肪族炭化水素基は、直鎖状、分枝鎖状または環状のいずれでもよい。さらに、脂肪族炭化水素基は、その水素原子がハロゲン原子などの置換基で置換されていてもよく、そのメチレン鎖（−ＣＨ２−）が、酸素原子（−Ｏ−）および／またはカルボニル基（−ＣＯ−）で置換されていてもよい。メチレン鎖が酸素原子で置換された脂肪族炭化水素基の中では、アルコキシ基が好ましい。アルコキシ基に含まれるアルキル基は、直鎖状、分枝鎖状または環状のいずれでもよい。また、アルコキシ基の水素原子も、ハロゲン原子などの置換基で置換されていてもよい。脂肪族炭化水素基およびアルコキシ基の炭素数は、いずれも、通常１〜１０の整数、好ましくは１〜６の整数、より好ましくは１〜４の整数である。
保護基（Ｉ）としては、式（Ｉ）中のＲ１が、置換基を有していてもよいフェニル基であるものが好ましい。フェニル基が有していてもよい置換基の種類および数の説明は、上述のアリール基の説明と同様である。
Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基である保護基（Ｉ）としては、例えば
（１）置換基を有していてもよいベンジル基（Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、Ｌ１が単結合である）、
（２）置換基を有していてもよいベンズヒドリル基（Ｒ１およびＲ２が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｌ１が単結合である）、
（３）置換基を有していてもよいトリチル基（Ｒ１〜Ｒ３が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｌ１が単結合である）、
（４）置換基を有していてもよい９−フェニルフルオレニル基（Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ２およびＲ３が置換基を有していてもよいフェニル基であり、且つこれらが結合して置換基を有していてもよいフルオレニル基を形成し、Ｌ１が単結合である）、
（５）置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基（Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、Ｌ１が−Ｏ−ＣＯ−である）、
（６）置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基（Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、Ｌ１が−Ｏ−ＣＨ２−である）、
等が挙げられる。
これらの中でも、置換基を有していてもよいベンジル基（Ｂｎ）、置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）および置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基（Ｂｏｍ）がより好ましく、置換基を有していてもよいベンジル基（Ｂｎ）および置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）がさらに好ましい。
（１）置換基を有していてもよいベンジル基（Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、Ｌ１が単結合である）、
（２）置換基を有していてもよいベンズヒドリル基（Ｒ１およびＲ２が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｌ１が単結合である）、
（３）置換基を有していてもよいトリチル基（Ｒ１〜Ｒ３が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｌ１が単結合である）、
（４）置換基を有していてもよい９−フェニルフルオレニル基（Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ２およびＲ３が置換基を有していてもよいフェニル基であり、且つこれらが結合して置換基を有していてもよいフルオレニル基を形成し、Ｌ１が単結合である）、
（５）置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基（Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、Ｌ１が−Ｏ−ＣＯ−である）、
（６）置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基（Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、Ｌ１が−Ｏ−ＣＨ２−である）、
等が挙げられる。
これらの中でも、置換基を有していてもよいベンジル基（Ｂｎ）、置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）および置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基（Ｂｏｍ）がより好ましく、置換基を有していてもよいベンジル基（Ｂｎ）および置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）がさらに好ましい。
カルボキシ基、アミノ基またはヒドロキシ基の保護基（Ｉ）による保護方法は、公知の方法、例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 等に記載されている方法またはそれに準ずる方法により行われる。
保護された有機化合物としては、例えば、アミノ酸、アミノ酸誘導体等が挙げられる。ここで、アミノ酸とは、アミノ基およびカルボキシ基の両方を有する有機化合物を意味する。アミノ酸は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸等のいずれでもよい。これらの中で、α−アミノ酸が好ましい。また、アミノ酸は、Ｌ型およびＤ型のいずれでもよく、好ましくはＬ型である。
アミノ酸誘導体としては、例えば、ペプチド、アミド、エステル、ウレタン化合物（Ｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ’、ＲおよびＲ’は有機基を示す）、ウレア化合物（Ｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ’、ＲおよびＲ’は有機基を示す）等が挙げられる。これらの中でも、ペプチドが好ましい。ペプチドは、オリゴペプチドでもよく、ポリペプチドでもよい。なお「オリゴペプチド」とは、一般に、アミノ酸構成単位の数が１０個以下であるものを指し、構成単位数が１０個よりも多いペプチドは「ポリペプチド」と呼ばれる。ペプチドの中でも、α−アミノ酸からなるものが好ましく、Ｌ型のα−アミノ酸からなるものがより好ましい。
保護された有機化合物として本発明に特徴的なものは、保護された含硫黄有機化合物である。即ち、ハロゲン化酢酸を用いる本発明の方法によれば、触媒毒となる硫黄原子が存在するにもかかわらず、過剰の金属触媒を使用しなくても、接触水素化によって保護された含硫黄有機化合物の脱保護を行うことができる。含硫黄有機化合物としては、例えば、アルキルスルファニル基、ジスルフィド結合等を有する有機化合物が挙げられる。
保護された含硫黄有機化合物は、好ましくは、保護された含硫黄アミノ酸および／または保護された含硫黄アミノ酸誘導体である。含硫黄アミノ酸としては、メチオニン、遊離スルファニル基を有さないシステイン、シスチン等が挙げられる。より好ましくはメチオニンおよび／またはシスチン、さらに好ましくはメチオニンである。メチオニン、システインおよびシスチンは、いずれもＬ型またはＤ型でもよいが、好ましくはＬ型である。
遊離スルファニル基（−ＳＨ）を有するシステインは触媒毒の作用が強い。そのため、システインとしては、遊離スルファニル基を有さないシステインが好ましい。遊離スルファニル基を有さないシステインとしては、例えば、炭素数が１以上である有機基（好ましくは、スルファニルの保護基）で−ＳＨの水素原子が置換されているシステインが挙げられる。スルファニル基の保護基およびそれによる保護方法としては、例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 等に記載されている公知の保護基および保護方法が挙げられる。
含硫黄アミノ酸誘導体としては、例えば、含硫黄アミノ酸に由来する構成単位を含むペプチド、アミド、エステル、ウレタン化合物（Ｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ’、ＲおよびＲ’は有機基を示す）、ウレア化合物（Ｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ’、ＲおよびＲ’は有機基を示す）等が挙げられる。これらの中でも、含硫黄アミノ酸に由来する構成単位を含むペプチドが好ましい。
［ハロゲン化酢酸］
ハロゲン化酢酸は、好ましくは、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、モノクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸およびモノフルオロ酢酸からなる群から選ばれる少なくとも一つであり、より好ましくはトリフルオロ酢酸である。
ハロゲン化酢酸は、好ましくは、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、モノクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸およびモノフルオロ酢酸からなる群から選ばれる少なくとも一つであり、より好ましくはトリフルオロ酢酸である。
ハロゲン化酢酸の使用量は、保護官能基１モルに対して、好ましくは１モル以上、より好ましくは２モル以上、さらに好ましくは３モル以上である。ハロゲン化酢酸の使用量の上限に限定は無く、ハロゲン化酢酸を過剰量で使用してもよい。ハロゲン化酢酸を反応溶媒として使用してもよい。保護された含硫黄有機化合物を脱保護する場合、金属触媒に対する含硫黄有機化合物の触媒毒の作用を抑制するため、ハロゲン化酢酸の使用量は、保護された含硫黄有機化合物に含まれる全硫黄原子１モルあたり、好ましくは１モル以上、より好ましくは２モル以上、さらに好ましくは３モル以上である。
［金属触媒］
接触水素化には、公知の金属触媒を使用することができる。金属触媒としては、例えば、ニッケル触媒、銅触媒、白金族元素（即ち、ルテニウム、オスミウム、ロジウム、イリジウム、パラジウム、白金）触媒等が挙げられる。
接触水素化には、公知の金属触媒を使用することができる。金属触媒としては、例えば、ニッケル触媒、銅触媒、白金族元素（即ち、ルテニウム、オスミウム、ロジウム、イリジウム、パラジウム、白金）触媒等が挙げられる。
金属触媒は、金属のみからなるものであってもよく（例えば、パラジウム黒）、担体上に金属が担持されたものでもよい。担体としては、公知のものを使用することができ、例えば、活性炭、シリカ、アルミナ、ゼオライト等が挙げられる。これらの中で、入手容易性等の観点から活性炭が好ましい。触媒活性の点から、金属触媒としては、担体上に金属が担持されたものが好ましい。
ニッケル触媒としては、例えば、ラネーニッケル、ニッケル炭素、シリカ担持ニッケル触媒、アルミナ担持ニッケル触媒等が挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、パールマン触媒、リンドラー触媒、パラジウム炭素、シリカ担持パラジウム触媒、アルミナ担持ニッケル触媒等が挙げられる。銅触媒としては、例えば、銅−酸化クロム触媒等が挙げられる。ルテニウム触媒としては、例えば、ルテニウム炭素、シリカ担持ルテニウム触媒、アルミナ担持ルテニウム触媒等が挙げられる。ロジウム触媒としては、例えば、ロジウム炭素、シリカ担持ロジウム触媒、アルミナ担持ロジウム触媒等が挙げられる。白金触媒としては、例えば、アダムス触媒、白金炭素、シリカ担持白金触媒、アルミナ担持白金触媒等が挙げられる。
金属触媒は、好ましくはニッケル触媒、銅触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、ロジウム触媒および白金触媒からなる群から選ばれる少なくとも一つであり、より好ましくはパラジウム触媒であり、さらに好ましくは活性炭上にパラジウム（０）が担持されたパラジウム炭素である。
金属触媒の使用量は、その金属量によって定められる。触媒活性およびコストなどの観点から、金属触媒の金属量は、保護された有機化合物１００質量部に対して、好ましくは１０質量部以上、より好ましくは１５質量部以上、さらに好ましくは２０質量部以上であり、好ましくは５０質量部以下、より好ましくは４５質量部以下、さらに好ましくは４０質量部以下である。上述したように、非特許文献２に記載の方法では、過剰のパラジウム黒を使用しているが、本発明の方法では、ハロゲン化酢酸を使用することによって、金属触媒が少量でも、保護された含硫黄有機化合物の脱保護を行うことができる。
［接触水素化］
接触水素化は、通常、溶媒中で撹拌しながら行われる。溶媒としては、例えば、ハロゲン化酢酸自体、またはハロゲン化酢酸以外の溶媒（以下「他の溶媒」と略称する）、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸などを使用することができる。溶媒としては、ハロゲン化酢酸のみ、およびハロゲン化酢酸と他の溶媒との混合溶媒が好ましく、ハロゲン化酢酸のみがより好ましい。
接触水素化は、通常、溶媒中で撹拌しながら行われる。溶媒としては、例えば、ハロゲン化酢酸自体、またはハロゲン化酢酸以外の溶媒（以下「他の溶媒」と略称する）、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸などを使用することができる。溶媒としては、ハロゲン化酢酸のみ、およびハロゲン化酢酸と他の溶媒との混合溶媒が好ましく、ハロゲン化酢酸のみがより好ましい。
接触水素化は、通常、常温以上の温度で行われる。本発明において「常温」とは、ＪＩＳ Ｚ ８７０３に記載されている通り、２０℃±１５℃（即ち、５〜３５℃）を意味する。接触水素化を促進するために、その温度は、好ましくは４０℃以上、より好ましくは４５℃以上である。一方、接触水素化の温度の上限は、使用する溶媒の沸点などによって定められる。接触水素化の温度は、好ましくは７０℃以下、より好ましくは６０℃以下である。
接触水素化は、通常、大気圧以上の水素圧で行われる。接触水素化を促進するためには、水素圧は、好ましくは２ａｔｍ以上、より好ましくは３ａｔｍ以上である。一方、水素圧の上限は、使用する耐圧容器などによって定められる。水素圧は、好ましくは１０ａｔｍ以下、より好ましくは９ａｔｍ以下である。
水素圧が大気圧である接触水素化は、例えば、石井理化機器製作所から市販されている常圧接触水素化装置、柴田科学社製Ｃｈｅｍｉｓｔ Ｐｌａｚａ ＣＰ−１００等を使用して行うことができる。また、水素バルーンを使用することによっても、水素圧が大気圧である水素雰囲気を作ることができる。また、加圧条件下での接触水素化は、例えば、石井理化機器製作所から市販されている中圧接触水素化装置、柴田科学社製Ｃｈｅｍｉｓｔ Ｐｌａｚａ ＣＰ−２００、耐圧硝子工業社製ポータブルリアクター、加圧装置（例えば水素ガスタンク）および耐圧容器を組み合わせた装置等を使用して行うことができる。
接触水素化の時間は、保護された有機化合物および金属触媒の種類および量、並びに接触水素化の温度、水素圧等によって変わり得るが、好ましくは１時間以上、より好ましくは１６時間以上であり、好ましくは４８時間以下、より好ましくは３２時間以下である。
本発明の脱保護方法は、例えば、ペプチド（特に含硫黄ペプチド）の合成に有用である。有機合成の分野では、しばしば、
（ａ）カルボキシ基が保護基で保護されたアミノ酸またはＣ末端が保護基で保護されたペプチドの遊離アミノ基に、アミノ基が保護基で保護されたアミノ酸の遊離カルボキシ基を反応させて、ペプチドを得る工程、
（ｂ）ペプチドの保護されたＮ末端を脱保護して、遊離アミノ基を形成する工程、
（ｃ）必要に応じて、上記工程（ａ）および工程（ｂ）を繰り返す工程、および
（ｄ）ペプチドが有する保護基で保護されたＣ末端およびＮ末端、並びに保護基で保護された側鎖の官能基の全てを脱保護する工程
を含む方法によって、ペプチドが製造される。
（ａ）カルボキシ基が保護基で保護されたアミノ酸またはＣ末端が保護基で保護されたペプチドの遊離アミノ基に、アミノ基が保護基で保護されたアミノ酸の遊離カルボキシ基を反応させて、ペプチドを得る工程、
（ｂ）ペプチドの保護されたＮ末端を脱保護して、遊離アミノ基を形成する工程、
（ｃ）必要に応じて、上記工程（ａ）および工程（ｂ）を繰り返す工程、および
（ｄ）ペプチドが有する保護基で保護されたＣ末端およびＮ末端、並びに保護基で保護された側鎖の官能基の全てを脱保護する工程
を含む方法によって、ペプチドが製造される。
上述の製造方法において、
（１）アミノ酸が有するカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基の保護基として、および／または
（２）ペプチドが有するＣ末端、Ｎ末端または側鎖のカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基の保護基として、
保護基（Ｉ）を使用してペプチドを製造する場合、
工程（ｂ）および工程（ｄ）の一方または両方で、本発明の脱保護方法を使用することができる。
（１）アミノ酸が有するカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基の保護基として、および／または
（２）ペプチドが有するＣ末端、Ｎ末端または側鎖のカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基の保護基として、
保護基（Ｉ）を使用してペプチドを製造する場合、
工程（ｂ）および工程（ｄ）の一方または両方で、本発明の脱保護方法を使用することができる。
また、有機合成の分野では、
（ａ’）アミノ基が保護基で保護されたアミノ酸またはＮ末端が保護基で保護されたペプチドの遊離カルボキシ基に、カルボキシ基が保護基で保護されたアミノ酸の遊離アミノ基を反応させて、ペプチドを得る工程、
（ｂ’）ペプチドの保護されたＣ末端を脱保護して、遊離カルボキシ基を形成する工程、
（ｃ’）必要に応じて、上記工程（ａ’）および工程（ｂ’）を繰り返す工程、および
（ｄ’）ペプチドが有する保護基で保護されたＣ末端およびＮ末端、並びに保護基で保護された側鎖の官能基の全てを脱保護する工程
を含む方法によっても、ペプチドが製造される。
（ａ’）アミノ基が保護基で保護されたアミノ酸またはＮ末端が保護基で保護されたペプチドの遊離カルボキシ基に、カルボキシ基が保護基で保護されたアミノ酸の遊離アミノ基を反応させて、ペプチドを得る工程、
（ｂ’）ペプチドの保護されたＣ末端を脱保護して、遊離カルボキシ基を形成する工程、
（ｃ’）必要に応じて、上記工程（ａ’）および工程（ｂ’）を繰り返す工程、および
（ｄ’）ペプチドが有する保護基で保護されたＣ末端およびＮ末端、並びに保護基で保護された側鎖の官能基の全てを脱保護する工程
を含む方法によっても、ペプチドが製造される。
上述の製造方法において、
（１’）アミノ酸が有するカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基の保護基として、および／または
（２’）ペプチドが有するＣ末端、Ｎ末端または側鎖のカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基の保護基として、
保護基（Ｉ）を使用して含硫黄ペプチドを製造する場合、
工程（ｂ’）および工程（ｄ’）の一方または両方で、本発明の脱保護方法を使用することができる。
（１’）アミノ酸が有するカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基の保護基として、および／または
（２’）ペプチドが有するＣ末端、Ｎ末端または側鎖のカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基の保護基として、
保護基（Ｉ）を使用して含硫黄ペプチドを製造する場合、
工程（ｂ’）および工程（ｄ’）の一方または両方で、本発明の脱保護方法を使用することができる。
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例１：メチオニン構成単位を含む保護されたジペプチドの接触水素化による脱保護
柴田科学社製Ｃｈｅｍｉｓｔ Ｐｌａｚａ ＣＰ−２００を用いた水素雰囲気下（水素圧８ａｔｍ）、パラジウム炭素を含むトリフルオロ酢酸中で上記ジペプチド（１）（４７．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を５０℃で２４時間撹拌する接触水素化によって、上記脱保護体（２）（０．０９９０ｍｍｏｌ、収率：９９％）を得た。
パラジウム炭素としては、パラジウム含有量が１０重量％であるＮ．Ｅ．ケムキャット社製のもの（以下「１０％Ｐｄ／Ｃ」と記載する）を、基質１００重量部に対してパラジウムが３０重量部となる量（３０ｗｔ％）で使用した。
パラジウム炭素としては、パラジウム含有量が１０重量％であるＮ．Ｅ．ケムキャット社製のもの（以下「１０％Ｐｄ／Ｃ」と記載する）を、基質１００重量部に対してパラジウムが３０重量部となる量（３０ｗｔ％）で使用した。
実施例２：メチオニン構成単位を含む保護されたジペプチドの接触水素化による脱保護
水素バルーンを用いた水素雰囲気下、パラジウム炭素を含むトリフルオロ酢酸中で上記ジペプチド（１）（４７．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を常温で２４時間撹拌する接触水素化によって、上記脱保護体（２）（０．０９９２ｍｍｏｌ、収率：９０％）を得た。
この実施例では、１０％Ｐｄ／Ｃを基質１００重量部に対してパラジウムが３０重量部となる量（３０ｗｔ％）で使用した。
この実施例では、１０％Ｐｄ／Ｃを基質１００重量部に対してパラジウムが３０重量部となる量（３０ｗｔ％）で使用した。
実施例３：メチオニン構成単位を含む保護されたジペプチドの接触水素化による脱保護
水素バルーンを用いた水素雰囲気下、パラジウム炭素を含むトリフルオロ酢酸中で上記ジペプチド（３）（４５．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を５０℃で２４時間撹拌する接触水素化によって、上記脱保護体（４）を定量的に得た。
この実施例では、１０％Ｐｄ／Ｃを基質１００重量部に対してパラジウムが３０重量部となる量（３０ｗｔ％）で使用した。
この実施例では、１０％Ｐｄ／Ｃを基質１００重量部に対してパラジウムが３０重量部となる量（３０ｗｔ％）で使用した。
実施例４：メチオニン構成単位を含む保護されたオリゴペプチドの接触水素化による脱保護
上記ジペプチド（３）（４５．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を実施例２と同じ反応条件で接触水素化することによって、上記脱保護体（４）を定量的に得た。
実施例５：メチオニン構成単位を含む保護されたオリゴペプチドの接触水素化による脱保護
上記オリゴペプチド（５）（８１．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を実施例２と同じ反応条件で接触水素化することによって、上記脱保護体（６）を定量的に得た。
実施例６：メチオニン構成単位を含む保護されたオリゴペプチドの接触水素化による脱保護
上記オリゴペプチド（７）（５９．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を実施例３と同じ反応条件で接触水素化することによって、上記脱保護体（８）（０．０９７６ｍｍｏｌ、収率：９８％）を得た。
実施例７：シスチン構成単位を含む保護されたオリゴペプチドの接触水素化による脱保護
水素圧が３ａｔｍである水素雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃを含むトリフルオロ酢酸中で、上記式で表される基質（９）（８４．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を５０℃で２４時間撹拌する接触水素化によって、ベンジル基で保護されたカルボキシ基を脱保護できることを確認した。この接触水素化では、１０％Ｐｄ／Ｃを基質１００重量部に対してパラジウムが３０重量部となる量（３０ｗｔ％）で使用した。また水素圧は実施例１と同じ装置を用いて調節した。
実施例８：保護されたメチオニンの接触水素化による脱保護
水素圧が５ａｔｍである水素雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃを含むトリフルオロ酢酸中で、上記式で表される保護されたメチオニン（１１）（３３．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を常温で２４時間撹拌する接触水素化によって、メチオニン（１２）を定量的に得た。なお、温度を５０℃に変更した接触水素化によっても、メチオニン（１２）を定量的に得た。これらの接触水素化では、１０％Ｐｄ／Ｃを保護されたメチオニン１００重量部に対してパラジウムが３０重量部となる量（３０ｗｔ％）で使用した。また水素圧は実施例１と同じ装置を用いて調節した。
実施例９：ベンジル ２−クロロ−５−（メチルチオ）ベンゾエートの脱保護
水素圧が５ａｔｍである水素雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃを含むトリフルオロ酢酸中で、ベンジル ２−クロロ−５−（メチルチオ）ベンゾエート（２９．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を５０℃で２４時間撹拌する接触水素化によって、２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（０．０３２１ｍｍｏｌ、収率：３２％）を得た。この接触水素化では、１０％Ｐｄ／Ｃをベンジル ２−クロロ−５−（メチルチオ）ベンゾエート１００重量部に対してパラジウムが３０重量部となる量（３０ｗｔ％）で使用した。また水素圧は実施例１と同じ装置を用いて調節した。
実施例１０、比較例１及び比較例２
保護されたオリゴペプチド（Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｎ）−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｓｅｒ（Ｂｎ）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＯＢｎ、１００ｍｇ）を下記溶媒（３ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加えた後、水素バルーンを用いた水素雰囲気下、常温下で撹拌する接触水素化によって、脱保護を実施し、全ての保護基が除去された脱保護体（Ｈ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＯＨ）が得られるまでに要した反応完結時間を測定した。結果を下記表１に示す。
保護されたオリゴペプチド（Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｎ）−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｓｅｒ（Ｂｎ）−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＯＢｎ、１００ｍｇ）を下記溶媒（３ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加えた後、水素バルーンを用いた水素雰囲気下、常温下で撹拌する接触水素化によって、脱保護を実施し、全ての保護基が除去された脱保護体（Ｈ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＯＨ）が得られるまでに要した反応完結時間を測定した。結果を下記表１に示す。
実施例１１および比較例３
保護されたオリゴペプチド（Ｈ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）−Ｖａｌ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２、２００ｍｇ）を下記溶媒に溶解させ、得られた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを加えた後、水素バルーンを用いた水素雰囲気下、常温で約１日撹拌する接触水素化によって脱保護を実施し、全ての保護基が除去された脱保護体（Ｈ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）の反応収率を下記条件でのＨＰＬＣによって測定した。結果を下記表２に示す。
ＨＰＬＣ条件
測定機器：島津製作所社製ＬＣ−２０Ａ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ １５０×４．６ｍｍ
測定温度：４０℃
検出ＵＶ波長：２２０ｎｍ
移動相：トリフルオロ酢酸の水溶液（トリフルオロ酢酸濃度０．１質量％）：トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液（トリフルオロ酢酸濃度０．１ｖ／ｖ％）の混合溶媒（測定開始時の体積比＝８０：２０→２０分後の体積比＝２０：８０）
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
保護されたオリゴペプチド（Ｈ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）−Ｖａｌ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２、２００ｍｇ）を下記溶媒に溶解させ、得られた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを加えた後、水素バルーンを用いた水素雰囲気下、常温で約１日撹拌する接触水素化によって脱保護を実施し、全ての保護基が除去された脱保護体（Ｈ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）の反応収率を下記条件でのＨＰＬＣによって測定した。結果を下記表２に示す。
ＨＰＬＣ条件
測定機器：島津製作所社製ＬＣ−２０Ａ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ １５０×４．６ｍｍ
測定温度：４０℃
検出ＵＶ波長：２２０ｎｍ
移動相：トリフルオロ酢酸の水溶液（トリフルオロ酢酸濃度０．１質量％）：トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液（トリフルオロ酢酸濃度０．１ｖ／ｖ％）の混合溶媒（測定開始時の体積比＝８０：２０→２０分後の体積比＝２０：８０）
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
ハロゲン化酢酸を用いる本発明の方法では、接触水素化による脱保護の反応効率が向上する。特に、金属触媒に対する含硫黄有機化合物の触媒毒の作用を抑えることができるので、保護された含硫黄有機化合物を接触水素化によって効率良く脱保護することができる。本発明の方法は、特に、保護された含硫黄ペプチドの接触水素化による脱保護に有用である。
本出願は、特願２０１３−０７８８５９（出願日：２０１３年４月４日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (12)
- 式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｌ１− （Ｉ）
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｌ１は、単結合、−Ｏ−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＨ２−を示す。］
で表される保護基で保護されたカルボキシ基、アミノ基およびヒドロキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの官能基を有する有機化合物を、金属触媒およびハロゲン化酢酸の存在下で水素化することによって脱保護することを特徴とする方法。 - ハロゲン化酢酸が、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、モノクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸およびモノフルオロ酢酸からなる群から選ばれる少なくとも一つである請求項１に記載の方法。
- ハロゲン化酢酸が、トリフルオロ酢酸である請求項１に記載の方法。
- 有機化合物が、含硫黄有機化合物である請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
- 含硫黄有機化合物が、含硫黄アミノ酸および／または含硫黄アミノ酸誘導体である請求項４に記載の方法。
- 含硫黄アミノ酸誘導体が、含硫黄アミノ酸に由来する構成単位を含むペプチドである請求項５に記載の方法。
- 含硫黄アミノ酸が、メチオニン、遊離スルファニル基を有さないシステインおよびシスチンからなる群から選ばれる少なくとも一つである請求項５または６に記載の方法。
- 含硫黄有機化合物に含まれる全硫黄原子１モルあたり、ハロゲン化酢酸を１モル以上の量で使用する請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
- 金属触媒が、ニッケル触媒、銅触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、ロジウム触媒および白金触媒からなる群から選ばれる少なくとも一つである請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
- 金属触媒がパラジウム触媒である請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
- パラジウム触媒がパラジウム炭素である請求項１０に記載の方法。
- 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法を含むペプチドの製造方法。
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