KR20170011773A - 알카인을 이용한 아마이드 화합물의 제조방법 및 이를 이용한 펩타이드 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 전이금속촉매의 존재 하에 알카인 및 N-하이드록시 화합물을 유기용매 내에서 교반하여 아마이드 결합을 형성시키는 단계를 포함하는 아마이드 화합물의 제조방법 및 이를 이용한 펩타이드 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 의한 아마이드화 반응은 기존의 단순한 친핵성 및 친전자성과 같은 극성 반응성에 의존하지 않고 알카인과 전이금속의 배위결합 반응성에서 도출된 반응을 기반으로 하여 탁월한 화학선택성을 나타낸다. 또한, 펩타이드 합성시 소모적인 보호기 부착 및 탈착 반응 단계를 필요로 하지 않고 반응공정이 간단하여 폴리펩타이드 계열의 화합물을 합성하는데 매우 효과적일 뿐 아니라 반응 도중 출발물질이 소실되지 않기 때문에 100%의 원자경제성을 갖는다.

Description

알카인을 이용한 아마이드 화합물의 제조방법 및 이를 이용한 펩타이드 제조 방법{Methods for preparing amide compounds using alkynes and methods for preparing peptides using the same}
본 발명은 알카인을 이용하여 아마이드 화합물을 제조하는 방법 및 이를 이용하여 펩타이드를 합성하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 전이금속을 촉매로 사용하여 알카인으로부터 다양한 아마이드 화합물 및 펩타이드 계열 화합물을 빠르고 효율적으로 합성할 수 있는 방법에 관한 것이다.
아마이드 결합은 단백질이나 폴리펩타이드의 기본골격으로, 생체고분자뿐만 아니라 나일론과 같은 합성고분자 및 생리활성을 지닌 천연물이나 합성의약에 존재하는 중요한 결합 형태이다. 따라서, 효율적 아마이드 제조방법의 개발은 분자 설계 및 합성에 있어서 중요한 연구주제가 되어왔다(Bode, J. Nature, 2007, 480, 471.).
펩타이드 합성이 최초로 보고된 이래 약 100여 년 동안 아마이드 합성은 대부분 카르복시산과 아민을 당량의 카르복시산 활성화 시약을 사용하여 축합하는 반응에 의존하였다. 반응식 1은 종래 기술에 의한 카르복시산 및 아민을 사용한 아마이드 결합 제조방법을 도시한 반응모식도이다.
Figure pat00001
[반응식 1]
카르복시산 및 아민을 사용하여 아마이드 결합을 형성하는 방법은 카르보닐 탄소의 친전자성과 질소의 친핵성에 기반한다. 이러한 반응 메커니즘의 속성으로 인하여 카르복시산 활성화 과정에 값비싼 시약이 당량 이상 사용되고 축합과정에서 필연적으로 부산물이 발생한다. 따라서, 반응의 선택성 및 경제성에 근본적인 한계가 존재할 뿐 아니라, 복잡한 분자 합성의 경우에는 다른 작용기에 보호기를 부착하여 무수조건에서 반응을 수행하여야 하고 이성질화 및 부반응이 빈번히 발생한다. 또한, 입체장애가 있는 경우에는 반응이 잘 진행되지 않는다. 이러한 문제점들은 다수의 아마이드 결합이 존재하는 폴리펩타이드나 폴리아마이드와 같은 고분자 합성에서 더욱 극명하게 나타난다((1) El-Faham, A.; Albericio, F. Chem. Rev. 2011, 111, 6557. (2) Kimmerlin, T; Seebach D. J. Peptide Res. 2005, 65, 229.).
천연 알파-펩타이드의 유사체인 베타-펩타이드는 천연 알파 아미노산보다 탄소가 한개 더 존재하는 베타 아미노산으로 이루어진 펩타이드이다. 같은 방식으로 탄소가 한개 더 늘어난 감마 아미노산으로 이루어진 감마-펩타이드 및 알파, 베타, 감마 아미노산 등 단량체들이 혼합되어 구성된 하이브리드 펩타이드가 있다. 이러한 펩타이드들은 생리활성 물질로서 높은 경직도의 2차 구조를 갖는다는 점 및 미생물의 펩티다아제에 의해 인식이 되지 않아 쉽게 생분해되지 않는다는 장점을 갖는다. 예를 들어, 폴리펩타이드의 대표적인 2차 구조인 나선구조를 이루기 위하여 알파-펩타이드는 적어도 15개의 알파 아미노산 잔기가 필요한 반면, 베타-펩타이드는 6개의 베타 아미노산 잔기의 배열만으로도 가능하다. 펩타이드의 활성이 고차구조로 결정된다는 점에서 짧은 펩타이드만으로 2차 구조를 쉽게 형성하는 특징은 합성시 현저한 장점을 제공한다. 또한, 펩티다아제 효소의 분해작용을 피할 수 있어 활성이 생체 내에서 장시간 유지된다. 이로 인하여 베타-펩타이드를 기반으로 하는 이온채널, 항생제, 호르몬 유사체, DNA 유사체 등은 의약 및 생리활성 물질로써 유용하게 활용될 수 있다((1) Seebach D.; Matthews, J. L. Chem. Commun. 1997, 2015. (2) Seebach, D.; Lukaszuk, A.; Patora-Komisarska, K.; Podwysocka, D.; Gardiner, J.; Ebert, M. Chem. Biodiversity 2011, 8, 711.).
천연 펩타이드 유사체인 펩토이드는 아마이드 결합에 참여하는 질소에 수소가 아닌 탄소 치환체가 붙어있는 물질이며 펩타이드 유사체들 중 가장 먼저 알려진 물질 중 하나이다. 표준 펩타이드에 비해 고온이나 산성 또는 염기성 pH 환경에 안정성을 나타내며 체내 흡수시 효소에 의해 분해되지 않고 펩타이드 결합이 유지된 상태로 배출되는 특징을 가진다. 최근 조합화학 등의 방법으로 다양한 펩토이드 구조를 만들어 신약 후보물질 또는 의생명과학 연구에 요긴한 물질로서의 효능을 탐구하는 연구가 활발히 수행되고 있다((1) Zuckermann, R. N.; Kerr, J. M.; Kent, S. B. H.; Moos, W. H. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10646. (2) Culf, A. S.; Ouellette, R. J. Molecules 2010, 15, 5282.).
펩타이드를 화학적으로 합성하는 방법은 크게 용액상 합성법과 고체상 합성법으로 나눌 수 있다. 용액상 합성법은 고전적인 화학 합성법으로 모든 시약을 용액에 녹인 상태에서 반응시키는 방법으로 대량 생산이 용이하고 반응 속도는 빠르지만 분리 정제가 어렵다는 단점이 있다. 고체상 합성법은 메리필드(R. B. Merrifield)가 고체상 펩타이드 합성(solid phase peptide synthesis)을 구현한 이래, 발전해온 방법으로 분리정제가 간편하며 자동화가 가능하다는 장점이 있다(Merrifield, R. B. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149.).
기존의 합성방법을 이용하여 베타-펩타이드를 합성하면 펩타이드 길이가 길어짐에 따라 2차 구조의 경직성이 증가하여 말단의 질소는 수소결합의 영향을 받기 때문에 아마이드화 반응의 효율이 낮아지는 문제점이 존재한다. 또한, 펩토이드 합성의 경우 알킬기가 부착된 질소를 지닌 아미노산은 아마이드화 반응성이 감소하여 펩타이드 결합 형성반응의 수율이 낮아진다. 펩타이드 및 펩토이드의 합성에서 나타나는 이러한 문제점들은 카르보닐기의 반응성에 의존하는 기존 제조방법의 패러다임에 근본적인 한계가 존재하기 때문에 발생한다. 따라서, 새로운 메커니즘을 통한 아마이드 화합물의 제조방법에 대한 연구의 필요성이 증가하고 있으며 높은 활용가치를 지닌다((1) Arvidsson1, P. I.; Frackenpohl, J.; Seebach, D. Helv. Chim. Acta 2003, 36, 1522. (2) Lelais, G.; Seebach, D.; Jaun, B.; Mathad, R. I.; FlIgel, O.; Rossi, F.; Campo, M.; Wortmann, A. Helv. Chim. Acta 2006, 89, 361.).
본 발명의 하나의 목적은 알카인을 사용한 새로운 반응성에 근거하는 아마이드화 반응을 통해 아마이드 화합물을 효과적이고 선택적으로 합성하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아마이드화 반응을 이용하여 펩타이드 및 이의 유사체를 효율적으로 합성하는 방법을 제공하는 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양상은,
전이금속촉매의 존재하에 알카인 및 N-하이드록시 화합물을 유기용매 내에서 교반하여 아마이드 결합을 형성시키는 단계를 포함하는 아마이드 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 양상은,
제1 아미노알카인 및 N-하이드록시 화합물을 유기 용매 내에서 전이금속촉매와 반응시켜 활성 아마이드 화합물 중간체를 수득하는 단계; 및
상기 활성 아마이드 화합물 중간체와 제2 아미노알카인을 반응시키는 단계를 포함하는 펩타이드 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 의한 아마이드화 반응은 새로운 반응 메커니즘에 근거한 것으로, 기존의 단순한 친핵성 및 친전자성과 같은 극성 반응성에 의존하지 않고 알카인과 전이금속의 배위결합 반응성에서 도출된 반응을 기반으로 하여 탁월한 화학선택성을 나타낸다. 또한, 아마이드 합성시 카르복시기를 가진 물질 대신 알카인 및 촉매를 사용하였기 때문에 추가적인 활성화 단계가 필요하지 않아 원료 소모 및 부산물 생성이 적고, 반응 도중 출발물질이 소실되지 않기 때문에 100%의 원자경제성을 갖는다. 이러한 특성을 지닌 아마이드화 반응은 아마이드 계열 물질 합성시 새로운 경로를 개발하는데 응용할 수 있다. 특히, 펩타이드 합성시 소모적인 보호기 부착 및 탈착 반응 단계를 필요로 하지 않고 반응공정이 간단하여 폴리펩타이드 계열의 화합물을 합성하는데 매우 효과적이다. 따라서, 기존의 카르복시산의 활성화를 통한 아마이드 결합 합성시의 문제점들이 근본적으로 해결될 수 있을 뿐 아니라 학문적 및 산업적으로 유용한 펩타이드 및 펩타이드 유사체의 제조에까지 광범위하게 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 의한 아미노알카인의 반복 도입 및 말단 구조 변경을 통한 펩타이드 합성을 도시한 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 의한 펩타이드의 합성에 있어서 N-말단에서 C-말단으로 펩타이드 길이를 연장시키는 반응을 도시한 모식도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 의한 펩타이드의 합성에 있어서 C-말단에서 N-말단으로 펩타이드 길이를 연장시키는 반응을 도시한 모식도이다.
본 발명에서 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, THF, DMF, 헥산, EtOAc, 디클로로메탄, 트리에틸아민 및 용매들은 글래스 컨투어(Glass Contour) 용매 정제 시스템의 활성 알루미나 컬럼을 통과시켜 수득된 것이다. 다이옥산, tert-부탄올, DMA, 다른 상업적으로 이용가능한 시약들은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), TCI, 아크로스(Acros) 또는 알파 에이사(Alfa Aesar) 사의 시약을 사용하였다. HOBt, EDCI 및 커플링제는 GL바이오켐(GLBiochem) 및 노바바이오켐(Novabiochem) 사의 시약을 사용하였다. 전이금속 시약 및 리간드들은 스트렘(Strem) 사의 시약을 사용하였다. α-아미노산 유도체들은 데구사(Degussa), 알드리치(Aldrich), TCI, 플루카(Fluka) 및 머크(Merck)사의 시약을 사용하였다.
반응 혼합물의 진행은 박막 크로마토그래피(TLC) 플레이트(Merck 5554 Kiesel gel 60 F254)에 의해 확인되었고, 점들은 254 nm UV 광선 및/또는 닌히드린 용액(95 mL 부탄올 내의 200 mg 닌히드린 및 10% 아세트산 5 mL 용액), KMnO4 용액(물 300 mL 내의 KMnO4 3.0 g, K2CO3 20.0 g 및 5% NaOH 5.0 mL 용액) 또는 포스포몰리브덴산 용액(에탄올 50 mL 내의 포스포몰리브덴산 250 mg) 내에 TLC 플레이트를 침지시킨 후 탄화시켜 가시화하였다. 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)는 실리카 겔(Merck 9385 Kiesel gel 60)상에서 수행하였다.
NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker)사의 DPX-300(300 MHz), 애질런트(Agilent) 사의 400-MR DD2 자기 공명 시스템(400 MHz) 및 배리언/옥스포드(Varian/Oxford) 사의 As-500(500 MHz) 분광기에 의해 기록되었다. 달리 명시되지 않는 한, 화학적 이동값들은 내부 표준인 테트라메틸실란에 대한 ppm(parts per million)(δ) 으로서 기록되었고, 커플링 상수는 헤르츠(Hz) 단위이다. 후술되는 약어들(또는 이들의 조합들은) 다중도를 의미한다: s = 단일, d= 이중, t = 삼중, q = 사중, m = 다중, b = 넓음. IR 스펙트럼은 Thermo Scientific Nicolet 6700 분광기에 의해 측정되었다. 고성능 액체 크로마토그래피 데이터 및 질량 스펙트럼이 Shimadzu LCMS-2020(LC-20AD 펌프, SPD-20A UFLC 버전 UV-VIS 검출기, LCMS-2020 질량 분석기, CTA-20A 컬럼 오븐, FRC-10A 분획 수집기), Thermoscientific Syncronis C18 컬럼(ID 4.6 mm, 5㎛ 입자 크기, 150 mm 길이) 시스템에 의해 측정되었다. 달리 서술되지 않는 한 HPLC 시스템이 바이너리 용매계(binary solvent system)(A = 아세토니트릴/TFA 99.9:0.1, B = H2O/TFA 99.9:0.1), 유동 속도 1.0 mL/min, 컬럼 온도 30℃에서 수행되었다. 가스 크로마토그래피 데이터는 휴렛팩커드(Hewlett Packard)사의 HP 6890 시리즈 GC 시스템에 의해 얻어졌다.
본 발명의 일 실시예는 하기 반응식 2와 같이 알카인, 아민, N-하이드록시 화합물로부터 아마이드 결합을 포함하는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pat00002
[반응식 2]
상기 N-하이드록시 화합물은 하이드록시기가 질소원자와 결합된 화합물이다. 반응식 2에 의하면 전이금속을 촉매로 사용하여 단일용기내 반응(one-pot reaction)에 의해 알카인이 아마이드 화합물로 전환되는데 생성물의 R은 알카인에서 유래하는 구조이고, R1 및 R2는 N-하이드록시 화합물의 아민에서 유래하는 구조인 것을 알 수 있다. 이하, 구체적인 합성 절차는 다음과 같다.
먼저 자석 스터링바가 들어있는 스크류 캡 바이알(screw cap via)에 알카인, N-하이드록시 화합물, 전이금속촉매, 용매를 임의의 순서로 넣고 혼합물을 5내지 200℃에서 0.5 내지 48시간 동안 교반한다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링 하면서 반응 종료 후 혼합물을 실리카겔에 통과시켜 촉매를 제거한 후 진공으로 용액을 농축시킨다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 필요한 경우 재결정한다.
본 발명에 의한 아마이드 결합을 형성하는 메커니즘에 의하면 하기 반응식 3과 같이 알카인 및 N-하이드록시 아민이 전이금속촉매(M)와 반응한다.
Figure pat00003
[반응식3]
반응식 3을 참조하면, 아마이드 결합 형성반응은 전이금속촉매가 작용하는 두 가지 화학적 현상에 기인한다. 첫째, 배위결합을 통해 알카인의 말단 위치를 화학선택적으로 활성화시켜 안티-마르코프니코프(anti-Markovnikov) 첨가반응이 촉진된다. 둘째, 약한 결합력을 갖는 N-하이드록시 아민의 질소-산소 결합(N-O결합)이 끊어지고, 알카인의 탄소와 각각 탄소-질소 결합(C-N) 및 탄소-산소 결합(C-O결합)을 형성하여 보다 안정한 아마이드 결합으로 재편성된다. 이러한 결합 재편성은 화학 결합 에너지 관점에서 전체적인 반응에 열역학적 추진력을 부여하며 독특한 작용기전은 기존의 반응에서는 찾아볼 수 없는 선택성을 제공한다. 또한, 종래의 아마이드 결합의 제조방법은 당량 이상의 활성화 시약을 사용하여야 하고 부산물이 필연적으로 생성되는 축합반응에 의존하여야 하지만, 본 발명에 의한 아마이드 화합물의 제조방법은 반응 도중 출발물질의 모든 원자들이 소실되지 않고 생성물의 구조에 포함되기 때문에 100%의 원자경제성을 갖는다. 따라서, 종래의 아마이드 합성에 비하여 선택적일 뿐 아니라 환경친화적이다.
또한, 본 발명의 일 실시예는 하기 반응식 4와 같이 알카인, 아민, N-하이드록시 화합물로부터 아마이드 결합을 포함하는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pat00004
[반응식 4]
상기 N-하이드록시 화합물은 하이드록시기가 질소원자와 결합된 화합물이다. 반응식 4에 의하면 전이금속을 촉매로 사용하여 단일용기내 반응으로 알카인을 아마이드 화합물로 전환시키며, 또 다른 반응물인 아민 화합물이 중간체인 활성 아마이드와 치환반응을 일으켜 생성물인 아마이드 결합을 포함하는 화합물이 제조된다. 반응식 4를 참조하면, 생성물의 R은 알카인에서 유래하는 구조이고, R3 및 R4는 아민에서 유래하는 구조인 것을 알 수 있다. 이하, 구체적인 합성 절차 및 반응 원리는 다음과 같다.
먼저 자석 스터링바가 들어있는 스크류 캡 바이알에 알카인, N-하이드록시 화합물, 전이금속촉매, 아민, 용매를 임의의 순서로 넣고 혼합물을 5내지 200℃에서 0.5 내지 48시간 동안 교반한다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링 하면서 반응 종료 후 혼합물을 희석시키고, NaOH 용액으로 세척하여 불순물을 제거한다. 혼합물을 실리카겔에 통과시켜 촉매를 제거한 후 진공으로 용액을 농축시킨다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 필요한 경우 재결정한다.
또한, 본 발명의 발명자들은 아마이드 결합이 형성되는 촉매반응에 관여하는 핵심 중간체가 활성 아마이드 화합물인 것을 규명하여 본 발명에 의한 아마이드 합성이 신규한 메커니즘에 기반한다는 것을 증명하였다. 활성 아마이드 화합물은 본 발명에서 제시하는 아마이드의 한 종류로써, 알카인과 N-하이드록시 화합물의 촉매 반응에 의해 일차적으로 생성된다. 일반적으로 아마이드 구조는 강한 화학 결합으로부터 유래하여 반응성이 약하지만 활성 아마이드 화합물의 아마이드 구조는 치환 반응을 잘 일으켜 다른 물질의 아실화(acylation)를 잘 시키는 화합물이다. 예를 들어 활성 아마이드는 암모니아, 일차아민, 이차 아민에 대한 아실화를 통해 새로운 아마이드를 쉽게 형성한다. 보다 더 잘 알려진 예로 활성 에스테르는 활성 아마이드의 질소가 산소로 치환된 에스테르 구조로써, 특히 아민과 치환 반응을 쉽게 일으켜 아마이드로 변환시킬 수 있는 물질이다. 고전적인 아마이드화 반응에 수반되는 카르복시산 활성화 단계는 이 활성 에스테르 중간체를 형성하는 과정이다.
하기 반응식 5에 도시된 바와 같이 본 발명에 의한 아마이드 결합 형성반응 메커니즘에 의하면 아마이드의 한 종류인 활성 아마이드 화합물이 중간체로서 생성된다. 전이금속촉매를 통하여 알카인에 N-하이드록시 화합물이 첨가되어 활성 아마이드 화합물 중간체가 생성되고, 추가로 첨가된 아민에 의해 아실 치환반응이 일어나 새로운 아마이드가 형성된다.
Figure pat00005
[반응식 5]
또한, 본 발명의 일 실시예는 하기 반응식 6과 같이 이탈기를 가지고 있는 알카인, N-하이드록시 화합물로부터 아마이드 결합을 포함하는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 때, 반응물질로 사용되는 알카인은 알카인 구조의 이웃하는 탄소에 이탈기(X)를 포함하는 것을 특징으로 한다. 하기 반응식 6에 도시된 바와 같이 생성물이 α,β-불포화 아마이드(α,β-unsaturated amide) 화합물이다.
Figure pat00006
[반응식 6]
반응식 6을 참조하면, 생성물의 R5 및 R6는 알카인에서 유래하는 구조이고 N치환기인 R1 및 R2는 아민에서 유래하는 구조인 것을 알 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예는 하기 반응식 7과 같이 이탈기를 가지고 있는 알카인, N-하이드록시 화합물 및 아민으로부터 아마이드 결합을 포함하는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 때, 반응물질로 사용되는 알카인은 알카인 구조의 이웃하는 탄소에 이탈기(X)를 포함하는 것을 특징으로 한다. 반응식 7에 도시된 바와 같이 생성물은 α,β-불포화 아마이드 화합물이다. 반응식 4에 의한 반응과 유사하게 반응물질인 아민 화합물이 중간체인 활성 아마이드와 치환반응을 일으킨다.
Figure pat00007
[반응식 7]
본 발명에 의한 아마이드화 반응은 새로운 반응 메커니즘에 근거한 것으로 분자설계 및 합성에 새로운 발상을 제시한다. 저분자 아마이드 화합물 기반 의약제조는 물론 생체적합조건에서 천연화학적 라이게이션(native chemical ligation), 생체접합(conjugation) 등 바이오의약 개발에 필수적인 단백질 엔지니어링의 도구로서 응용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 알카인과 아민 작용기를 동시에 갖는 화합물인 아미노알카인 화합물을 사용하여 펩타이드 및 펩타이드의 유사체를 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 펩타이드를 합성시 상술한 아마이드 결합 형성반응이 응용된다. 하기 반응식 8은 아미노알카인 및 N-하이드록시 화합물을 사용하여 펩타이드를 형성하는 반응을 도시한 반응 모식도이다.
Figure pat00008
[반응식 8]
반응식 8에 도시된 바와 같이 전이금속촉매 존재하에서 제1 아미노알카인을 N-하이드록시 화합물과 반응시킨 후 제2 아미노알카인의 첨가에 의해 활성 아마이드 화합물이 아실 치환 반응을 일으키면 펩타이드 기본 단위를 얻게된다. 이러한 반응을 반복시키면 말단 알카인에서 사슬 연장(chain elongation) 반응이 일어나 폴리펩타이드가 합성된다. 상기 제1 아미노알카인은 보호기(protecting group) 또는 레진(resin)에 의해 아민 말단이 보호될 수 있다. 보호기는 일반적인 펩타이드 합성에 쓰이는 질소 보호기를 모두 사용할 수 있으며, 대표적으로 Boc (tert-부톡시카보닐), Trt(트리틸,Trityl), Ddz(3,5-디메톡시페닐이소프로필카보닐), Bpoc(2-(4-비페닐)이소프로폭시카보닐)), Nps(2-니트로페닐술페닐) 그룹 등은 산성 조건에서 탈보호화되는 그룹이며, Fmoc((9-플로레닐메톡시카보닐)), Nsc(2-(4-니트로페닐술포닐)에톡시카보닐), Bsmoc(1,1-디옥소벤조[b]싸이오핀-2-일)메톡시카보닐 그룹 등은 염기성 조건에서 탈보호화되는 그룹이다(Isidro-Llobet, A.; ?lvarez, M.; Albericio, F. Chem. Rev. 2009, 109, 2455.). 레진은 일반적인 펩타이드 합성에 쓰이는 레진을 모두 사용할 수 있으며, 대표적으로 메리필드 레진, PAM 링커, 벤지드릴 링커 등은 강한 산성 조건에서 이탈되는 레진이며, 왕 링커, SASRIN 링커, PAL 링커, Rink 링커, Sieber 링커, SCAL 링커, Indole 링커, Trityl 링커 등은 약한 산성 조건에서 이탈되는 레진이다(Guillier, F.; Orain, D.; Bradley, M. Chem. Rev. 2000, 100, 2191.).
본 발명에 의한 펩타이드 합성 전략은 ⅰ) 기존의 아미노산이 아닌 아미노알카인을 단량체로 사용하고, ⅱ) 촉매를 사용한 신규한 아마이드 합성 방법을 응용하였고, ⅲ) 아마이드 결합의 순차적인 반복 연결을 성공시켜 알카인을 사용한 펩타이드 합성을 최초로 구현하였으며, ⅳ) 이와 관련하여 펩타이드의 N 원자로부터 C 원자 방향으로 또는 C 원자로부터 N 원자 방향으로의 펩타이드 합성이 모두 가능하며, ⅴ) 펩타이드의 N 원자로부터 C 원자 방향으로 합성하는 경우에 반복적으로 첨가하는 아미노알카인 단량체는 추가의 보호기를 사용하지 않아도 된다는 점에서 신규한 펩타이드 합성방법이다. 본 발명에 의한 활성 아마이드의 합성은 펩타이드 및 펩타이드 유사체의 제조에도 광범위하게 활용될 수 있다.
반응식 9는 N-하이드록시 화합물로서 N-하이드록시 헤테로고리 화합물을 사용한 펩타이드 합성반응을 도시한 반응모식도이다.
Figure pat00009
[반응식 9]
반응식 9에서 중간체인 N-아실 헤테로고리 화합물은 안정한 구조를 갖는 활성 아마이드이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 의한 아미노알카인의 반복 도입 및 말단 구조 변경을 통한 펩타이드 합성을 도시한 모식도로서, 서로 다른 아마이드 결합 구조가 반복되는 베타-펩타이드의 라이브러리 합성이 도시된다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 의한 펩타이드의 합성에 있어서 N-말단에서 C-말단으로 펩타이드 길이를 연장시키는 반응을 도시한 모식도로서, 제2 아미노알카인의 반복 도입 및 탈보호화에 의한 펩타이드 합성시 펩타이드의 N-말단에서 C-말단으로 펩타이드의 길이를 늘리는 과정이 도시된다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 의한 펩타이드의 합성에 있어서 C-말단에서 N-말단으로 펩타이드 길이를 연장시키는 반응을 도시한 모식도로서, 제 1 아미노알카인의 반복 도입 및 탈보호화에 의한 펩타이드 합성시 펩타이드의 C-말단에서 N-말단으로 펩타이드의 길이를 늘리는 과정이 도시된다. 도 3을 참조하면, 펩타이드의 순차적인 합성 방향을 C-말단에서 N-말단으로 연장시키는 반응은 1) 질소가 보호된 아미노알카인을 사용하고, 2) 아미노알카인, 아민 및 N-하이드록시 화합물을 촉매하에서 한 번에 반응시키며, 3) 아마이드화 이후에 보호기를 탈보호화 시키는 단계에 의해 진행된다.
도 1 내지 도 3에 도시된 바와 같이, 펩타이드 합성시 서로 다른 치환기를 갖는 2개 이상의 아미노알카인 화합물들을 반응물질로 사용하면, 서로 다른 아마이드 결합 구조가 반복되는 폴리펩타이드가 합성되는 것을 알 수 있다. 이 때 아미노알카인의 두 기능기인 아민과 알카인이 각각 독립적인 두 단계로 나뉘어 별도로 반응하기 때문에 생성되는 펩타이드의 구조 및 순서를 조절할 수 있다. 제1 단계에서 생성된 활성아마이드는 다른 부산물과 분리가 가능하며 이는 종래의 알카인을 산화시키는 반응과 달리 펩타이드의 구조 및 순서 조절이 가능하게 하고 합성을 성공시키는 핵심 요인이 된다.
본 발명의 다른 실시예에 의하면 출발물질로서 아미노알카인 대신 폴리알카인을 사용하여 폴리펩타이드를 제조할 수 있다. 하기 반응식 10은 출발물질로서 아미노알카인 대신 폴리알카인을 사용하여 폴리펩타이드를 합성하는 반응을 도시한 반응 모식도이다. 먼저 전이금속을 촉매로 사용하여 폴리알카인을 N-하이드록시 화합물과 반응시켜 활성 아마이드를 제조한다. 이어서, 아미노알카인을 첨가하여 아실 치환 반응을 일으키면 펩타이드 기본 단위를 얻게 된다. 반응을 반복시키면 생성물 양쪽의 말단 알카인에서 사슬 연장 반응이 일어나 폴리펩타이드가 합성된다.
Figure pat00010
[반응식 10]
본 발명의 다른 실시예에 의하면 출발물질로서 아미노알카인 및 폴리아민을 사용하여 폴리펩타이드를 제조할 수 있다. 하기 반응식 11은 출발물질로서 아미노알카인 및 폴리아민을 사용하여 폴리펩타이드를 합성하는 반응을 도시한 반응 모식도이다. 반응식 11에 도시된 바와 같이 전이금속을 촉매로 사용하여 아미노알카인 및 폴리아민을 N-하이드록시 화합물과 반응시키면 생성된 화합물의 양 말단에 존재하는 아민기와 아미노알카인이 연속적으로 반응하여 폴리펩타이드가 합성된다.
Figure pat00011
[반응식 11]
본 발명에서 폴리펩타이드 제조시 알카인과 N-하이드록시 헤테로고리 화합물을 반응시키면 중간체로서 N-아실 헤테로고리 화합물이 생성된다. 생성된 N-아실 헤테로고리 화합물은 첨가된 아미노알카인 화합물과 아실 치환반응을 일으켜 폴리펩타이드를 형성한다. 이러한 폴리펩타이드 제조는 단일용기내 반응이기 때문에 분리 정제 과정을 생략할 수 있어 원하는 길이의 펩타이드 구조에 도달할 때까지 아미노화 반응이 여러 차례 반복하여 수행될 수 있다.
본 발명에 의해 합성된 펩타이드 구조의 C-말단에 있는 알카인은 다른 기능기로 쉽게 변환이 가능하다. 또한, 질소에 붙은 보호기 또는 레진(resin)은 알려진 탈보호화 방법에 의해 떼어낼 수 있다. 이에 의해 원하는 말단 기능기를 가진 구조를 갖는 펩타이드를 합성할 수 있다. 하기 반응식 12는 본 발명의 일 실시예에 의한 펩타이드 C-말단 변환을 보여주는 반응 모식도이다.
Figure pat00012
[반응식 12]
반응식 12에 도시된 바와 같이 합성된 펩타이드 구조의 C-말단에 있는 알카인을 카르복실기(carboxyl group), 에스테르기(ester group), 아마이드기(amide group), 아미노산 유도체(amino acid derivatives) 또는 티오에스테르기(thioester group) 등 다양한 말단 기능기로 변환시킬 수 있다.
본 발명에서 아마이드 결합 형성반응의 반응기질로 사용되는 알카인은 탄소수 3 내지 20개의 치환 또는 비치환된 알카인으로, C-C 삼중결합의 양쪽 탄소 중 하나의 탄소가 수소로 치환된 알카인이다.
본 발명에서 아마이드 결합 형성반응의 반응 기질로 사용되는 알카인은 하기 화학식 1 내지 6으로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00013
[화학식 2]
Figure pat00014
[화학식 3]
Figure pat00015
상기 식에서 n값은 2 내지 4이다.
[화학식 4]
Figure pat00016
[화학식 5]
Figure pat00017
[화학식 6]
Figure pat00018
상기 화학식 1 내지 6에서 R1 내지 R9는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-10 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-10 에테르, 치환 또는 비치환된 C1-20 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C2-10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C7-10 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C4-10 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다. 이 때 헤테로원자는 N, O 또는 S일 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 1 내지 6에서 R1 내지 R9가 치환된 경우에, 치환기는 할로겐, C1-10 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C1-4 하이드록시알킬, OR10, C(O)R11, C(O)OR12, OC(O)OR13, OTol, NR14R15, C(O)NR16R17, NHC(O)OR18, NHSO2R19,NHTs, NHBoc 으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기일 수 있고, R10 내지 R19 는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬 또는 C6-10 아릴이다.
상기 화학식 1 내지 6에서 R1 내지 R9는 하기 화학식 7로 표시되는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 7]
Figure pat00019
본 발명에 의한 아마이드 결합 형성반응의 반응기질로 사용되는 N-하이드록시 화합물은 N-하이드록시 1차 아민 화합물, N-하이드록시 2차 아민 화합물, N-하이드록시 이미드(N-Hydroxy Imides) 화합물, N-하이드록시 벤즈아마이드(N-Hydroxy Benzamides) 화합물, N-하이드록시 술폰아마이드(N-Hydroxy Sulfonamides) 화합물, 옥심(Oximes) 화합물, N-하이드록시 아진(N-Hydroxy Azines) 화합물 및 N-하이드록시 아졸(N-Hydroxy Azoles) 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 N-하이드록시 화합물은 하기 화학식 8로 표시되는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물일 수 있다.
[화학식 8]
Figure pat00020
본 발명에 의한 아마이드 결합 형성반응의 반응기질로 사용되는 아민은 하기 화학식 9로 표시될 수 있다.
[화학식 9]
Figure pat00021
상기 화학식 9에서 R20 및 R21은 각각 수소, 치환 또는 비치환된 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알켄, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C2-10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C7-10 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C4-10 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다. 이 때 헤테로원자는 N, O 또는 S일 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 9에서 R20 및 R21이 치환된 경우에, 치환기는 비치환된 C1-10 알킬, 비치환된 C1-10 알콕시, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬 및 NH2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에서 아마이드 결합 형성반응의 반응기질로 사용되는 아민은 피페리딘, 아닐린, L-세린메틸에스테르, L-티로신메틸에스테르, L-트립토판메틸에스테르, L-메티오닌메틸에스테르, 2,4,6-트리메틸아닐린, (±)-trans-디아미노시클로헥산, 티아민, 모폴린, 3-(메틸티오)아닐린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 아마이드 결합 형성반응의 촉매는 루테늄계 촉매, 철계 촉매, 망간계 촉매, 텅스텐계 촉매, 레늄계 촉매, 구리계 촉매, 로듐계 촉매 및 금계 촉매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 더욱 바람직하게는 루테늄계 촉매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 루테늄계 촉매는 RuCp(PPh3)2Cl, RuInd(PPh3)2Cl, Ru(COD)Cl2/dppm, Ru(PPh3)3Cl2, [(p-cymene)RuCl2]2/dppm, [(p-cymene)RuCl2]2/PPh3, RuCp(PPh3)2Cl, RuTp(PPh3)2Cl, RuCp(dppm)Cl 및 RuCl2(dppm)(CH3CN)2 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 전이금속 촉매의 함량은 반응물의 0.1 내지 50 mol%일 수 있다.
본 발명에서 아마이드 결합 형성반응에 사용되는 유기용매는 t-부탄올(t-butanol), 디클로로에텐(dichlroethene, DCE), 톨루엔, CH3CN, 디메틸에테르(dimethyl ether, DME), 다이옥산, 디메틸포름아마이드(dimethylformamide, DMF), 디메틸아세트아마이드(dimethyl acetamide, DMA), 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 디클로로메탄(chloromethane, DCM) 및 증류수로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 하기에서 구체적인 실시예를 참조하여 상세하게 설명한다. 제시된 실시예는 단지 본 발명을 구체적으로 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 청구범위를 제한하는 것은 아니다.
<결합 재편성 아마이드의 합성>
실시예 1: N -벤질-5-(벤질옥시)펜탄아미드( N -benzyl-5-(benzyloxy)pentanamide)의 제조
Figure pat00022
자석 스터링바가 들어있는 3 mL 스크류 캡 바이알에 5-(벤질옥시)-펜트-1-인) (5-(benzyloxy)-pent-1-yne)(87.1 mg, 0.5 mmol), N-벤질하이드록실아민 (67.7 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 톨루엔(1.25 mL)을 넣고 혼합물을 반응온도 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 종료 후 혼합물을 실리카겔에 통과시켜 촉매를 제거한 후 에틸 아세테이트로 실리카를 세척하였다. 생성물 용액을 진공으로 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 22.5 mg(15%)의 수율을 얻었다.
Rf0.46 (헥산-EtOAt, 1:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.11 (m, 10H), 6.01 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.86 - 1.58 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 172.96, 138.58, 128.81, 128.53, 127.93, 127.83, 127.74, 127.57, 77.65, 77.23, 76.81, 73.12, 70.23, 43.67, 36.46, 29.24, 22.90.
실시예 2: 5-(벤질옥시)- N -페닐펜탄아마이드(5-(benzyloxy)- N -phenylpentanamide)의 제조
Figure pat00023
자석 스터링바가 들어있는 3 mL 스크류 캡 바이알에 5-(벤질옥시)-펜트-1-인 (5-(benzyloxy)-pent-1-yne) (17.2 mg, 0.1 mmol), N-페닐하이드록실아민(21.8 mg, 0.20 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(7.2 mg, 0.010 mmol) 및 톨루엔(0.25 mL)을 넣고 혼합물을 반응온도 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 종료 후 혼합물을 실리카겔에 통과시켜 촉매를 제거한 후 에틸 아세테이트로 실리카를 세척하였다. 생성물 용액을 진공으로 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 9.1 mg(32%)의 수율을 얻었다.
R f0.61(헥산-EtOAt, 1:1), 1H NMR(500MHz, CDCl3): δ 7.95 - 7.85(brs, 1H), 7.41(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33(t, J = 4.3 Hz, 3H), 7.30 - 7.26(m, 1H), 7.26 - 7.20(m, 2H), 7.04(t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.48(s, 2H), 3.52(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.76(m, 2H), 1.72 - 1.63(m, 2H). 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 171.58, 138.28, 138.14, 128.86, 128.50, 127.89, 127.76, 124.01, 119.82, 73.20, 70.52, 37.26, 28.75, 23.15.
실시예 3: ( E )-1-모폴리노-3-페닐프롭-2-인-1-온(( E )-1-morpholino-3-phenylprop-2-en-1-one)의 제조
Figure pat00024
자석 스터링바가 들어있는 3 mL 스크류 캡 바이알에 1-페닐프롭-2-인-1-일-아세테이트(17.4 mg, 0.1mmol), 모폴린-4-올(20.6 mg, 0.20mmol), RuCp(PPh3)2Cl(3.6 mg, 0.005mmol) 및 톨루엔(0.25 mL) 을 넣고 혼합물을 반응온도 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 종료 후 혼합물을 실리카겔에 통과시켜 촉매를 제거한 후 에틸 아세테이트로 실리카를 세척하였다. 생성물 용액을 진공으로 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 4.3 mg(19%)의 수율을 얻었다.
Rf0.11 (헥산-EtOAt, 2:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 6.76 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 8H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.49, 143.04, 135.12, 129.70, 128.79, 127.76, 116.65, 66.79, 46.20, 42.43.
<결합 재편성 활성아마이드의 합성>
실시예 4: 1-1 H -벤조[ d ][1,2,3] 트리아졸-1-일)-5-(벤질옥시)펜탄-1-온((1-(1 H -benzo[ d ][1,2,3]triazol-1-yl)-5-(benzyloxy)pentan-1-one)의 제조
Figure pat00025
자석 스터링바가 들어있는 3 mL 스크류 캡 바이알에 5-(벤질옥시)-펜트-1-인 (87.1 mg, 0.5 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(74.3 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 t-부탄올(1.25 mL)을 넣고 혼합물을 반응온도 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 종료 후 혼합물을 실리카겔에 통과시켜 촉매를 제거한 후 에틸 아세테이트로 실리카를 세척하였다. 생성물 용액을 진공으로 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 137 mg(89%)의 수율을 얻었다.
Rf0.32 (헥산-EtOAt, 5:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.60, 146.36, 138.59, 131.30, 130.52, 128.54, 127.78, 127.71, 126.26, 120.32, 114.62, 73.16, 69.92, 35.39, 29.27, 21.45.
실시예 5: (E)-1-(1 H -벤조[d][1,2,3] 트리아졸-1-일)-3-페닐프롭-2-엔-1-온((E)-1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-3-phenylprop-2-en-1-one(=cinnamoylbenzotriazole)의 제조
Figure pat00026
자석 스터링바가 들어있는 3 mL 스크류 캡 바이알에 1-페닐프롭-2-인-1-일-아세테이트(17.4 mg, 0.1mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(13.5 mg, 0.10mmol), RuCp(PPh3)2Cl(3.6 mg, 0.005mmol) 및 t-부탄올(0.25 mL) 을 넣고 혼합물을 반응온도 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 종료 후 혼합물을 실리카겔에 통과시켜 촉매를 제거한 후 에틸 아세테이트로 실리카를 세척하였다. 생성물 용액을 진공으로 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 21.2 mg(85%)의 수율을 얻었다.
Rf0.69 (헥산-EtOAt, 2:1), 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.42(dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.07(m, 3H), 7.80 - 7.71(m, 2H), 7.68(ddd, J = 8.2, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.53(ddd, J = 8.2, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.43(m, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.19, 149.02, 146.58, 134.37, 131.70, 130.52, 129.34, 129.23, 126.46, 120.41, 116.29, 115.04.
<활성아마이드의 아실 치환반응에 의한 아마이드의 합성>
실시예 6: 5-(벤질옥시)-1-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온(5-(benzyloxy)-1-(piperidin-1-yl)pentan-1-one)의 제조
실시예 4에 의해 제조된1-1H-벤조[d][1,2,3] 트리아졸-1-일)-5-(벤질옥시)펜탄-1-온(30.9 mg, 0.1 mmol), 피페리딘(9.9μl, 0.1 mmol), t-BuOH(0.2 M를 혼합하여 상온에서 교반하였다. 반응이 종료되면 DCM으로 희석시키고 1N NaOH로 세척하여 부산물을 제거하였다. 컬럼크로마토그래피를 통해 생성물을 분리하였다. 27 mg(100%)의 수율을 얻었다.
Rf0.21 (헥산-EtOAt, 1:1), 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.30 - 7.18 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 6H), 1.53 - 1.41 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.30, 138.65, 128.33, 127.62, 127.49, 72.88, 70.07, 46.71, 42.66, 33.08, 29.43, 26.54, 25.60, 24.55, 22.26.
실시예 7: ( E )-3-페닐-1-(피페리딘-1-일)프롭-2-엔-1-온(( E )-3-phenyl-1-(piperidin-1-yl)prop-2-en-1-on)의 제조
실시예 5에 의해 제조된 (E)-1-(1H-벤조[d] [1,2,3] 트리아졸-1-일)-3-페닐프롭-2-엔-1-온(24.9 mg, 0.1 mmol), 피페리딘(9.9μl, 0.1 mmol), t-BuOH(0.2 M)를 혼합하여 상온에서 교반하였다. 반응이 종료되면 DCM으로 희석시키고 1N NaOH로 세척하여 부산물을 제거하였다. 컬럼크로마토그래피를 통해 생성물을 분리하였다. 21 mg(100%)의 수율을 얻었다.
Rf0.26 (헥산-EtOAt, 1:1), 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.57 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 6.85 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 3.66 - 3.51 (m, 4H), 1.71 - 1.53 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 165.3, 142.1, 135.4, 129.4, 128.7, 127.6, 117.7, 47.0, 43.3, 26.7, 25.6, 24.6.
<단일 용기 내 아실 치환반응에 의한 아마이드 화합물의 합성>
실시예 8: 5-(벤질옥시)-N-페닐펜탄아마이드{5-(benzyloxy)-N-phenylpentanamide}의 제조
Figure pat00027
자석 스터링바가 들어있는 3 mL 스크류 캡 바이알에 5-(벤질옥시)-펜트-1-인 (87.1 mg, 0.5 mmol), 아닐린(50.1μl, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(N-hydroxybenzotriazole)(74.3 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 t-부탄올(1.25 mL)을 넣고 뚜껑을 막은 후 혼합물을 반응온도 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 종료 후 혼합물을 DCM에 희석시키고, 1N NaOH 용액으로 세척하여 불순물을 제거하였다. 혼합물을 실리카겔에 통과시켜 금속 촉매를 제거한 후 에틸 아세테이트로 실리카를 세척하였다. 생성물 용액을 진공으로 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 131.8 mg(93%)의 수율을 얻었다.
R f0.61(헥산-EtOAt, 1:1), 1H NMR(500MHz, CDCl3): δ 7.95 - 7.85(brs, 1H), 7.41(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33(t, J = 4.3 Hz, 3H), 7.30 - 7.26(m, 1H), 7.26 - 7.20(m, 2H), 7.04(t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.48(s, 2H), 3.52(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.76(m, 2H), 1.72 - 1.63(m, 2H). 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 171.58, 138.28, 138.14, 128.86, 128.50, 127.89, 127.76, 124.01, 119.82, 73.20, 70.52, 37.26, 28.75, 23.15.
실시예 9: 메틸(5-벤질옥시)펜탄오일)-L-세리네이트{methyl(5-(benzyloxy)pentanoyl)-L-serinate}의 제조
Figure pat00028
스크류 캡 바이알에 5-(벤질옥시)-펜트-1-인(87.1 mg, 0.5 mmol), L-세린메틸에스테르 하이드로클로라이드(L-Serine methyl ester hydrochloride)(85.6 mg, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(74.3 mg, 0.55 mmol), K2CO3(76 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 t-부탄올(1.25 mL)을 넣고 실시예 1과 동일한 순서로 아마이드를 합성하였다. 132.1 mg(85%)의 수율을 얻었다.
Rf0.46 (EtOAt). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.09 (m, 5H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.83 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61 (ddd, J = 19.0, 10.5, 4.9 Hz, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.69, 171.15, 138.39, 128.43, 127.76, 127.66, 72.98, 70.02, 62.89, 54.65, 52.58, 35.99, 29.02, 22.55.
실시예 10: 메틸(5-벤질옥시)펜탄오일)-L-티로시네이트{methyl(5-(benzyloxy)pentanoyl)-L-tyrosinate}의 제조
Figure pat00029
스크류 캡 바이알에 5-(벤질옥시)-펜트-1-인(87.1 mg, 0.5 mmol), L-티로신메틸에스테르 하이드로클로라이드(L-Tyrosine methyl ester hydrochloride)(127.4 mg, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(74.3 mg, 0.55 mmol), K2CO3(76 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 t-부탄올(1.25 mL)을 넣고 실시예 1과 동일한 순서로 아마이드를 합성하였다. 191.7 mg(99%)의 수율을 얻었다.
Rf0.26 (헥산-EtOAt, 1:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 5H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.41 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.51, 172.37, 155.90, 138.27, 130.19, 128.42, 127.78, 127.67, 126.73, 115.65, 72.92, 69.92, 53.41, 52.36, 37.05, 35.94, 28.79, 22.52.
실시예 11: 메틸(5-벤질옥시)펜탄오일)-L-트립토판에이트{methyl(5-(benzyloxy)pentanoyl)-L-tryptophanate}의 제조
Figure pat00030
스크류 캡 바이알에 5-(벤질옥시)-펜트-1-인(87.1 mg, 0.5 mmol), L-트립토판메틸에스테르 하이드로클로라이드(L-Tryptophan methyl ester hydrochloride)(140.1 mg, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(74.3 mg, 0.55 mmol), K2CO3(76 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 t-부탄올(1.25 mL)을 넣고 반응시간을 11시간으로 한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 165.2 mg(81%)의 수율을 얻었다.
Rf0.31 (헥산-EtOAt, 1:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 6H), 7.00 (dt, J = 14.8, 6.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.30 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24 - 2.99 (m, 2H), 2.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66 - 1.34 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.88, 172.59, 138.50, 136.27, 128.44, 127.75, 127.65, 127.64, 123.06, 122.05, 119.48, 118.42, 111.49, 109.63, 72.92, 70.00, 53.02, 52.32, 36.06, 29.02, 27.64, 22.43.
실시예 12: 메틸(5-벤질옥시)펜탄오일)-L-메티오니네이트{methyl(5-(benzyloxy)pentanoyl)-L-methioninate}의 제조
Figure pat00031
스크류 캡 바이알에 5-(벤질옥시)-펜트-1-인(87.1 mg, 0.5 mmol), L-메티오닌메틸에스테르 하이드로클로라이드(L-methionine methyl ester hydrochloride)(109.8 mg, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(74.3 mg, 0.55 mmol), K2CO3(76 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 t-부탄올(1.25 mL)을 넣고 반응시간을 24시간으로 한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 131.0 mg(74.1%)의 수율을 얻었다.
Rf0.34 (헥산-EtOAt, 1:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.41 - 7.20 (m, 5H), 6.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.70 (td, J = 7.5, 5.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (dd, J = 11.0, 4.3 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.92 (td, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.93, 172.70, 138.57, 128.54, 127.85, 127.74, 73.14, 70.23, 52.60, 51.56, 36.25, 31.81, 30.15, 29.10, 22.80, 15.61.
실시예 13: 5-(벤질옥시)-N-메시틸펜탄아마이드{5-(benzyloxy)-N-mesitylpentanamide}의 제조
Figure pat00032
스크류 캡 바이알에 5-(벤질옥시)-펜트-1-인(87.1 mg, 0.5 mmol), 2,4,6-트리메틸아닐린(2,4,6-trimethylaniline)(77.2μl, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(74.3 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 t-부탄올(1.25 mL)을 넣고 반응시간을 5시간으로 한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 131.8 mg(81.0%)의 수율을 얻었다.
Rf0.57 (헥산-EtOAt, 1:1), 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.88 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.95 - 1.69 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.75, 138.57, 136.81, 135.26, 131.51, 129.40, 128.92, 128.52, 127.83, 73.12, 70.20, 36.37, 29.35, 23.15, 21.05, 18.47.
실시예 14: N,N' -((±)- trans -시클로헥산-1,2-디일)비스(5-(벤질옥시)펜탄아마이드{ N,N' -(((±)- trans -cyclohexane-1,2-diyl)bis(5-(benzyloxy)pentanamide)}의 제조
Figure pat00033
스크류 캡 바이알에 5-(벤질옥시)-펜트-1-인(87.1 mg, 0.5 mmol),((±)-trans-디아미노시클로헥산((±)-trans-diaminocyclohexane)(33μl, 0.275 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(74.3 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 t-부탄올(1.25 mL)을 넣고 반응시간을 4시간으로 한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 97 mg(78%)의 수율을 얻었다.
Rf0.17 (헥산-EtOAt, 1:2), 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.20 - 7.10 (m, 10H), 6.13 (d, J = 5.6Hz, 2H), 4.47(s, 4H), 3.65 - 3.10 (m, 2H), 3.46 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.14 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 10H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.19 - 1.10 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.54, 138.43, 128.37, 127.69, 127.55, 72.96, 70.11, 53.62, 36.42, 32.24, 29.01, 24.65, 22.75.
실시예 15: 5-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-N-페닐펜탄아마이드{5-(( tert -butyldimethylsilyl)oxy)-N-phenylpentanamide}의 제조
Figure pat00034
스크류 캡 바이알에 tert-부틸디메틸(펜트-4-인-1-일옥시)실란)(tert-butyldimethyl(pent-4-yn-1-yloxy)silane)(87.1 mg, 0.5 mmol), 아닐린(100.3μl, 1.1 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(135.1 mg, 1.0 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(36.3 mg, 0.05 mmol) 및 t-부탄올(2.5 mL)을 넣고 반응시간을 2시간으로 한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 307 mg(99%)의 수율을 얻었다.
Rf0.71 (헥산-EtOAt, 2:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.43 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.29, 138.31, 128.76, 124.09, 120.43, 62.91, 37.14, 32.18, 26.00, 22.37, 18.32, -5.27.
실시예 16: 2-시클로헥실-N-페닐아세트아마이드{2-cyclohexyl-N-phenylacetamide}의 제조
Figure pat00035
스크류 캡 바이알에 에티닐시클로헥산(ethynylcyclohexane)(130.7μl, 1.0 mmol), 아닐린(100.3μl, 1.1 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(135.1 mg, 1.0 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(36.3 mg, 0.05 mmol) 및 t-부탄올(2.5 mL)을 넣고 반응시간을 2시간으로 한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 183 mg(84%)의 수율을 얻었다.
Rf0.57 (헥산-EtOAt, 5:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 - 7.11 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 - 1.51 (m, 7H), 1.36 - 1.03 (m, 2H), 1.03 - 0.81 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.00, 138.15, 129.19, 124.40, 120.03, 46.14, 35.73, 33.38, 26.39, 26.27.
실시예 17: tert -부틸(3-옥소-3-(페닐아미노)프로필)카바메이트{ tert -butyl(3-oxo-3-(phenylamino)propyl)carbamate}의 제조
Figure pat00036
스크류 캡 바이알에 tert-부틸-프롭-2-인-1-일카바메이트(tert-butyl-prop-2-yn-1-ylcarbamate)(77.6 mg, 0.5 mmol), 아닐린(50.1μl, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(74.3 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 t-부탄올(1.25 mL)을 넣고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 128.5 mg(97.2 %)의 수율을 얻었다.
Rf0.23 (헥산-EtOAt, 2:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 14.9, 6.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.49 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.94, 156.60, 138.09, 129.17, 124.53, 120.09, 79.87, 37.80, 36.76, 28.60.
실시예 18: 메틸-4-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)벤조에이트{methyl-4-(2-oxo-2-(phenylamino)ethyl)benzoate}의 제조
Figure pat00037
스크류 캡 바이알에 메틸-4-에티닐벤조에이트(methyl-4-ethynylbenzoate)(80.4μl, 0.5 mmol), 아닐린(50.1μl, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(270 mg, 2.0 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(6.3 mg, 0.05 mmol) 및 t-부탄올(2.5 mL)을 넣고 반응시간을 5시간으로 한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 120.5 mg(89.5%)의 수율을 얻었다.
Rf0.29 (헥산-EtOAt, 2:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 - 7.35 (m, 5H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.45, 166.95, 139.87, 137.72, 130.47, 129.66, 129.58, 129.17, 124.83, 120.16, 52.39, 44.76.
실시예 19: N ,2-디페닐아세트아마이드{ N ,2-diphenylacetamide}의 제조
Figure pat00038
스크류 캡 바이알에 페닐아세틸렌(phenylacetylene)(54.9μl, 0.5 mmol), 아닐린(50.1μl, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(270 mg, 2.0 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(36.3 mg, 0.05 mmol) 및 t-부탄올(2.5 mL)을 넣고 반응시간을 24시간으로 한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 수율 63.1 mg(59.7%)의 수율을 얻었다.
Rf0.43 (헥산-EtOAt, 2:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.22 (m, 9H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.29, 137.83, 134.65, 129.73, 129.44, 129.14, 127.88, 124.66, 120.03, 45.05.
실시예 20: 2-(4-메톡시페닐)-N-페닐아세트아마이드{2-(4-methoxyphenyl)-N-phenylacetamide}의 제조
Figure pat00039
스크류 캡 바이알에 1-에티닐-4-메톡시벤젠(1-ethynyl-4-methoxybenzene)(64.8μl, 0.5 mmol), 아닐린(50.1μl, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(270 mg, 2.0 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(36.3 mg, 0.05 mmol) 및 t-부탄올(2.5 mL)을 넣고 반응시간을 24시간으로 한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 55.1 mg(45.7%)의 수율을 얻었다.
Rf0.37 (헥산-EtOAt, 2:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.67, 159.36, 137.85, 130.93, 129.15, 126.53, 124.62, 119.95, 114.91, 55.55, 44.21.
실시예 21: ( E )-4-(4-메톡시페닐)-N-페닐부트-3-엔아마이드{( E )-4-(4-methoxyphenyl)-N-phenylbut-3-enamide}의 제조
Figure pat00040
스크류 캡 바이알에(E)-1-(부트-1-엔-3-y인-1-일)-4-메톡시벤젠((E)-1-(but-1-en-3-yn-1-yl)-4-methoxybenzene)(79.1 mg, 0.5 mmol), 아닐린(50.1μl, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(270 mg, 2.0 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(36.3 mg, 0.05 mmol) 및 t-부탄올(2.5 mL)을 넣고 반응시간을 12시간으로 한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 85.2 mg(63.7%)의 수율을 얻었다.
Rf0.63 (헥산-EtOAt, 1:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 4H), 6.97 (dd, J = 15.9, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.08 (dt, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.4, 159.7, 137.9, 135.0, 129.4, 129.2, 127.8, 124.6, 120.1, 119.7, 114.3, 55.5, 42.1.
실시예 22: N -페닐시남아마이드( N -phenylcinnamamide)의 제조
Figure pat00041
스크류 캡 바이알에 1-페닐프롭-2-인-1-일 아세테이트(1-phenylprop-2-yn-1-yl acetate)(87.1 mg, 0.5 mmol), 아닐린(50.1μl, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(74.3 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 t-부탄올(1.25 mL)을 넣고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 103.8 mg(93%)의 수율을 얻었다.
R f 0.57(헥산-EtOAt, 1:1), 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 7.70(t, J = 11.9 Hz, 3H), 7.40 - 7.32(m, 2H), 7.32 - 7.17(m, 5H), 7.08(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.71(d, J = 15.6 Hz, 1H). 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 164.77, 142.19, 138.25, 134.59, 129.86, 129.04, 128.81, 127.97, 124.48, 121.21, 120.43
실시예 23: N -(4-하이드록시페네틸)시남아마이드( N -(4-hydroxyphenethyl)cinnamamide)의 제조
Figure pat00042
스크류 캡 바이알에 1-페닐프롭-2-인-1-일 아세테이트(87.1 mg, 0.5 mmol), 티아민(tyamine)(75.5 mg, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(74.3 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 t-부탄올(1.25 mL)을 넣고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 125.1 mg(93.7%)의 수율을 얻었다.
Rf0.09 (헥산-EtOAt, 2:1), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.46 - 7.29 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 168.58, 156.92, 141.62, 136.27, 131.23, 130.75, 130.72, 129.90, 128.78, 121.87, 116.28, 42.55, 35.73.
실시예 24: ( ( E )-1-모폴리노-3-페닐프롭-2-엔-1-온(( E )-1-morpholino-3-phenylprop-2-en-1-one)의 제조
Figure pat00043
스크류 캡 바이알에 1-페닐프롭-2-인-1-일 아세테이트(87.1 mg, 0.5 mmol), 모폴린(morpholine)(43.6μl, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(74.3 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 t-부탄올(1.25 mL)을 넣고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 105.9 mg(97%)의 수율을 얻었다.
Rf0.11 (헥산-EtOAt, 2:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 6.76 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 8H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.49, 143.04, 135.12, 129.70, 128.79, 127.76, 116.65, 66.79, 46.20, 42.43.
실시예 25: ( ( E )-3-(퓨란-2-일)- N -(3-(메틸티오)페닐)아크릴아마이드(( E )-3-(furan-2-yl)- N -(3-(methylthio)phenyl)acrylamide)의 제조
Figure pat00044
스크류 캡 바이알에 1-(퓨란-2-일)프롭-2-인-1-일-아세테이트)(1-(furan-2-yl)prop-2-yn-1-yl-acetate)(82.1 mg, 0.5 mmol), 3-(메틸티오)아닐린(3-(methylthio)aniline)(67.8μl, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(74.3 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 t-부탄올(1.25 mL)을 넣고 반응시간을 4시간으로 한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 128.9 mg(99%)의 수율을 얻었다.
Rf0.52 (헥산-EtOAt, 1:1), 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.44 - 6.32 (m, 2H), 2.36 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, cdcl3) δ 164.84, 151.21, 144.40, 139.50, 138.89, 129.24, 128.97, 122.38, 118.77, 117.80, 116.98, 114.51, 112.31, 15.54.
실시예 26: ( S , E )- N -(1-아지도-3-페닐프로판-2-일)-3-(4-메톡시페닐)아크릴아마이드(( S , E )- N -(1-azido-3-phenylpropan-2-yl)-3-(4-methoxyphenyl)acrylamide)의 제조
Figure pat00045
스크류 캡 바이알에 1-(4-메톡시페닐)프롭-2-인-1-일-아세테이트(1-(4-methoxyphenyl)prop-2-yn-1-yl-acetate)(102.1 mg, 0.5 mmol),(S)-1-아지도-3-페닐프로판-2-아민 하이드로클로라이드((S)-1-azido-3-phenylpropan-2-amine hydrochloride)(76 mg, 0.55 mmol), K2CO3(76 mg, 0.55 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(74.3 mg, 0.55 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(18.1 mg, 0.025 mmol) 및 t-부탄올(1.25 mL)을 넣고 반응시간을 3시간으로 한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 순서로 반응시켜 아마이드를 합성하였다. 93 mg(61%)의 수율을 얻었다.
Rf0.23 (헥산-EtOAt, 1:1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (ddd, J = 13.5, 7.6, 2.0 Hz, 5H), 6.76 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 12.3, 4.3 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 12.3, 4.3 Hz, 1H), 2.83 (qd, J = 13.7, 7.3 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.18, 161.09, 141.33, 137.18, 129.55, 129.35, 128.86, 127.50, 126.96, 118.07, 114.36, 55.44, 53.12, 50.20, 37.93.
실시예 27: N -하이드록시화합물 스크리닝
최적의 반응 조건에서 다양한 N-하이드록시화합물에 대한 아마이드 합성을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
자석 스터링바가 들어있는 3 mL 스크류 캡 바이알에 5-(벤질옥시)-펜트-1-인(17.4 mg, 0.1 mmol), 피페리딘(10.9μl, 0.11 mmol), N-하이드록시화합물(0.2 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(3.6 mg, 0.005 mmol), t-BuOH(0.2 M)을 혼합하여 반응온도 80℃에서 24 시간 교반하였다. 반응이 종료되면 GC-MS를 이용하여 생성물인 5-(벤질옥시)-1-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온)의 수율을 측정하였다.
Figure pat00046
[표 1]
Figure pat00047
실시예 28: 촉매 및 용매 조건 스크리닝
다양한 촉매 및 용매 조건에서 아마이드 합성을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
자석 스터링바가 들어있는 3 mL 스크류 캡 바이알에 5-(벤질옥시)-펜트-1-인(17.4 mg, 0.1 mmol), 피페리딘(10.9μl, 0.11 mmol), HOBT(0.2 mmol), 촉매(0.005 mmol), 용매(0.2 M)를 혼합하여 반응온도 80℃에서 교반하였다. 반응이 종료되면 GC-MS를 이용하여 생성물인 5-(벤질옥시)-1-(피페리딘-1-일)펜탄-1-온)의 수율을 측정하였다.
Figure pat00048
[표 2] 다양한 촉매 및 용매조건에서 아마이드 합성반응
Figure pat00049
실시예 29: 서로 다른 구조의 이탈기를 갖는 알카인의 반응과 생성물
이웃 탄소에 이탈기가 달려있는 다양한 구조의 알카인을 사용하여 아마이드 합성을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
이탈기를 갖는 다양한 알카인 유도체(0.1 mmol), 피페리딘(10.9μl, 0.11 mmol), HOBT(0.2 mmol), 촉매(0.005 mmol), t-BuOH(0.5 mL, 0.2 M) 를 혼합하여 반응온도 80℃에서 교반하였다. 반응이 종료된 후 NMR을 이용하여 하기 반응식에 의한 생성물 1 및 생성물 2의 수율을 측정하였다.
Figure pat00050
[표 3] 서로 다른 구조의 이탈기를 갖는 알카인의 반응과 생성물
Figure pat00051
상기 표 3을 참조하면, 이웃 탄소에 이탈기가 달려있는 구조의 알카인의 경우, 반응조건에 따라 이탈기가 효율적으로 떨어진 생성물을 얻을 수 있다는 것을 알 수 있다. 또한 반응 조건에 따라 이탈기가 붙어있는 생성물을 얻을 수 있다.
<펩타이드 합성>
실시예 30: 역방향 펩타이드 합성방법에 의한 Boc-( S )- β 3 -HAla-( S )- β 3 -HLys(Z)-( S )- dc Phe-CCH의 제조
Figure pat00052
실시예 30-1: Boc-(S)-dcAla-CCH(16.9 mg, 0.1 mmol) 및 H-(S)-dcLys(Z)-CCH (26 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 Boc-(S)-β 3 -HAla-(S)-dcLys(Z)-CCH를 합성하였다.
먼저 Boc-(S)-dcAla-CCH(0.1 mmol)에 N-하이드록시벤조트리아졸(1당량), RuCp(PPh3)2Cl(10 mol%), 톨루엔(0.2 M), 디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine, DMAP)(10 mol%) 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 1시간 후 용매를 진공으로 제거하고 아미노알카인 1당량 또는 아미노알카인의 암모늄염 1당량과 TEA 3당량 및 아세토니트릴(0.1 M)을 첨가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종결된 후 1N NaOH를 이용하여 씻어주는 과정을 통해 부산물을 제거하였다. 용매를 진공으로 제거한 후 실리카겔에 통과시키면서 에틸아세테이트 또는 에틸아세테이트/메탄올(10:1) 용액으로 세척하였다. 용매를 진공으로 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피 또는 Prep-HPLC를 이용하여 분리 정제하였다.
수율: 33.3 mg (75%); ESI-MS: m/z 468.35 [M+Na], 446.30 [M+H], 346.20 [M+H-Boc]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 10.1 min
실시예 30-2: Boc-(S)-β 3 -HAla-(S)-dcLys(Z)-CCH(0.03 mmol) 및 H-(S)-dcPhe-CCH(0.03 mmol)을 사용하여 실시예 30-1과 동일하게 반응을 진행하여 Boc-(S)-β 3 -HAla-(S)-β 3 -HLys(Z)-(S)-dcPhe-CCH를 합성하였다.
수율: 3.0 mg (49%); ESI-MS: m/z 629.5 [M+Na], 607.5 [M+H], 507.45 [M+H-Boc]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 17.0 min
실시예 31: 역방향 펩타이드 합성방법에 의한 Boc-( S )- β 3 - HVal-( S )- β 3 -HVal-( S )- dc Lys(Z)-CCH 제조
Figure pat00053
실시예 31-1: Boc-(S)-dcVal-CCH (0.1 mmol) 및 H-(S)-dcVal-CCH TFA염 (0.1 mmol)을 사용하여 실시예 30-1과 동일하게 반응을 진행하여 Boc-(S)-β 3 -HVal-(S)-dcVal-CCH를 합성하였다.
수율: 19.6 mg (63%); ESI-MS: m/z 311.25 [M+H], 211.15 [M+H-Boc]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 11.0 min
실시예 31-2: Boc-(S)-β 3 -HVal-(S)-dcVal-CCH (9.3 mg, 0.03 mmol) 및 H-(S)-dcLys(Z)-CCH (7.8 mg, 0.03 mmol)을 사용하여 실시예 30-1과 동일하게 반응을 진행하여 Boc-(S)-β 3 -HVal-(S)-β 3 -HVal-(S)-dcLys(Z)-CCH 를 합성하였다.
수율: 14.2 mg (78%); ESI-MS: m/z 587.6 [M+H], 487.5 [M+H-Boc], 609.5 [M+Na]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 18.5 min
실시예 32: 역방향 펩타이드 합성방법에 의한 Boc-( S )- β 3 -HPhe-( S )- β 3 -HAla-( S )- dc Phg-CCH 제조
Figure pat00054
실시예 32-1: Boc-(S)-dcPhe-CCH (23.1 mg, 0.1 mmol) 및 H-(S)-dcAla-CCH HCl염 (10.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 30-1과 동일하게 반응을 진행하여 Boc-(S)-β 3 -HPhe-(S)-dcAla-CCH 를 합성하였다.
수율: 27.4 mg (83%); ESI-MS: m/z 331.2 [M+H], 231.15 [M+H-Boc], 683.5 [2M+Na]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 8.8 min
실시예 32-2: Boc-(S)-β 3 -HPhe-(S)-dcAla-CCH (0.03 mmol) 및 H-(S)-dcPhg-CCH TFA염(0.03 mmol)을 사용하여 실시예 30-1과 동일하게 반응을 진행하여 Boc-(S)-β 3 -HPhe-(S)-β 3 -HAla-(S)-dcPhg-CCH를 합성하였다.
수율: 4.4 mg (30%); ESI-MS: m/z 478.3 [M+H],
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 11.5 min
실시예 33: 역방향 펩타이드 합성방법에 의한 Boc-( R )- β 3 -HPhg- β- HGly-( S )-Phe-OMe 제조
Figure pat00055
실시예 33-1: tert-부틸(R)-(1-페닐프롭-2-인-1-일)카바메이트(tert- butyl(R)-(1-phenylprop-2-yn-1-yl)carbamate)(23.1 mg, 0.1 mmol) 및 프로파질아민(5.5 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 실시예 30-1과 동일하게 반응을 진행하여 Boc-(R)-β 3 -HPhg-dcGly-CCH를 합성하였다.
수율: 23.9 mg (79%); ESI-MS: m/z 303.2 [M+H], 203.2 [M+H-Boc], 627.5 [2M+Na]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 5.4 min
실시예 33-2: Boc-(R)-β 3 -HPhg-dcGly-CCH (9.1 mg, 0.03 mmol) 및 H-(S)-Phe-OMe HCl염(6.5 mg, 0.03 mmol)을 사용하여 실시예 30-1과 동일하게 반응을 진행하여 Boc-(R)-β 3 -HPhg-β-HGly-(S)-Phe-OMe를 합성하였다.
수율: 7.8 mg (52%); ESI-MS: m/z 520.35 [M+Na], 498.3 [M+H]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 8.0 min
실시예 34: N 1 , N 10 -디(부트-3-인-2-일)데칸다이아마이드( N 1 , N 10 -di(but-3-yn-2-yl)decanediamide) 제조
Figure pat00056
1,9-데카다인(1,9-decadiyne)(36.8μl, 0.2 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(54 mg, 0.8 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(14.4 mg, 20 mol%), 톨루엔(2 mL), DMAP(5 mg)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 1시간 후 용매를 진공으로 제거하고 H-(S)-dcPhe-CCH(58 mg, 0.4 mmol) DMSO(1.0 mL)을 첨가한 후 80도에서 12시간 교반하였다. 실리카겔에 통과시켜주며 EtOAc:메탄올(10:1) 용액으로 세척하였다. 용매를 진공으로 제거한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리 정제하였다.
수율: 43.4 mg (50%); ESI-MS: m/z 457.3 [M+H], 479.3 [M+Na]
HPLC 조건 MeCN:H2O=80:20 및 RT 2.9 min
실시예 35: Boc- β- HGly- β - HGly- dc Gly-CCH 제조
Figure pat00057
자석 스터링바가 들어있는 3 mL 스크류 캡 바이알에 N-Boc-프로파질아민(N-Boc-propargylamine)(11.5 mg, 0.1 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(13.5 mg, 0.1 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(3.6 mg, 0.005 mmol), 톨루엔(0.5 mL), DMAP(dimethylaminopyridine, 1.2 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 넣은 후 80℃에서 1시간 교반하였다. 용액의 온도를 낮추고 프로파질아민(6.40μl, 0.1 mmol)을 넣고 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 낮추고 실리카겔에 통과시키면서 에틸아세테이트로 세척한 후 용매를 증발시켰다. N-하이드록시벤조트리아졸(13.5 mg, 0.1 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(3.6 mg, 0.005 mmol), 톨루엔(0.5 mL), DMAP(1.2 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액의 온도를 낮추고 프로파질아민(6.40μl, 0.1 mmol)을 넣고 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를 20℃로 낮춘 후 0.5 mL로 희석하였다. 1N NaOH용액 1 mL로 3회 유기층을 씻어주고 실리카겔에 통과시켰다. 용액을 진공으로 건조시킨 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 하여 트리펩타이드를 수득하였다.
수율: 16.1 mg (54%); ESI-MS: m/z 320.15 [M+Na], 298.15 [M+H]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 2.0 min
실시예 36: 역방향 펩타이드 합성방법에 의한 Boc- β- HGly- β- HGly- β- HGly- dc Gly-CCH 제조
Figure pat00058
질소 말단기가 Boc으로 보호된 Boc-β-Gly-dcGly-CCH(22.6 mg, 0.1 mmol)에 TFA/DCM(1:1)용액을 넣고 10 내지 30분 방치한 후 용매를 진공으로 제거하여 H-β-Gly-dcGly-CCH.TFA 암모늄염을 준비하였다. Boc-β-Gly-dcGly-CCH(22.6 mg, 0.1 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸 (13.5 mg, 0.1 mmol)을 알카인으로 사용하고 미리 준비한 H-β-Gly-dcGly-CCH.TFA 염을 아민으로 사용하여 실시예 30-1과 동일하게 반응을 진행하여 테트라펩타이드를 수득하였다.
수율: 9.0 mg (23%); ESI-MS: m/z 391.2 [M+Na], 369.2 [M+H], 269.15 [M+H-Boc]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 2.0 min
실시예 37: Boc- β- Nala- β- Nala- dc Nala-CCH 제조
Figure pat00059
자석 스터링바가 들어있는 3 mL 스크류 캡 바이알에 N-Boc-N-메틸 프로파질아민(N-Boc-N-methyl propargylamine)(16.9 mg, 0.1 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸 (13.5 mg, 0.1 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(3.6 mg, 0.005 mmol), 톨루엔(0.5 mL), DMAP(1.2 mg, 0.01 mmol)을 넣고 80℃에서 1시간 교반하였다. 용액의 온도를 낮추고 N-메틸 프로파질아민(N-methyl propargylamine)(6.90 mg, 0.1 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 DCM으로 희석시키고 1N NaOH로 세척하였다. 실리카겔에 통과시키면서 에틸아세테이트로 세척한 후 용매를 증발시켰다. N-하이드록시벤조트리아졸(13.5 mg, 0.1 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(3.6 mg, 0.005 mmol), 톨루엔(0.5 mL), DMAP(1.2 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액의 온도를 낮추고 N-메틸 프로파질아민(6.90 mg, 0.1 mmol)을 넣고 80℃에서 30분 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액의 온도를20℃로 낮춘 후 실리카겔에 통과시켰다. 용액을 진공으로 건조시킨 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 하여 트리펩타이드를 수득하였다.
수율: 17.9 mg (53%), ESI-MS: m/z 340.2 [M+H], 240.2 [M+H-Boc]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 3.0 min
실시예 38: 역방향 펩타이드 합성방법에 의한 Boc- β- Nala- β- Nala- β- Nala- dc Nala-CCH 제조
Figure pat00060
질소 말단기가 Boc으로 보호되어 있는 Boc-β-Nala-dcNala-CCH(25.4 mg, 0.1 mmol)에 TFA/DCM(1:1)용액을 넣고 10 내지 30분 방치한 후 용매를 진공으로 제거하여 H-β-Nala-dcNala-CCH.TFA 암모늄염을 준비하였다. Boc-β-Nala-dcNala-CCH(25.4 mg, 0.1 mmol), N-hydroxybenzotriazole(13.5 mg, 0.1 mmol)을 알카인으로 사용하고 미리 준비한 H-β-Nala-dcNala-CCH.TFA 염을 아민으로 사용하여 실시예 30-1과 동일하게 반응을 진행하여 테트라펩타이드를 수득하였다.
수율: 23.3 mg (55%); ESI-MS: m/z 447.3 [M+Na], 425.3 [M+H], 325.2 [M+H-Boc]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 2.4 min
실시예 39: Boc-( S )- β 3 -HTrp(Boc)-( S ) -β 3 -HPhe-( S )- β 3 -HThr(Bn)-( S )- dc Lys(Z)-CCH 제조
Figure pat00061
질소 말단기가 Boc으로 보호되어 있는 Boc-(S)-β 3 -HThr(Bn)-(S)-dcLys(Z)-CCH(4.15 mg, 0.01 mmol)에 TFA/DCM(1:1)용액을 넣고 10 내지 30분 동안 방치한 후 용매를 진공으로 제거하여 H-(S)-β 3 -HThr(Bn)-(S)-dcLys(Z)-CCH TFA 암모늄염을 준비하였다. Boc-(S)-β 3 -HTrp(Boc)-(S)-dcPhe-CCH(5.45 mg, 0.01 mmol) 및 H-(S)-β 3 -HThr(Bn)-(S)-dcLys(Z)-CCH TFA 암모늄염을 사용하여 실시예 30-1과 동일하게 반응을 진행하여 Boc-(S)-β 3 -HTrp(Boc)-(S)-β 3 -HPhe-(S)-β 3 -HThr(Bn)-(S)-dcLys(Z)-CCH 를 합성하였다.
수율: 5.3 mg (52%); ESI-MS: m/z 1027.7 [M+H], 1049.65 [M+Na]
HPLC 조건 MeCN:H2O=80:20 및 RT 9.4 min
실시예 40: 말단기 알카인 변환에 의한 H-( S )- β 3 -HAla-( S )- β 3 -HPhe-OH 제조
Figure pat00062
질소 말단기가 Boc으로 보호되어 있는 Boc-(S)-β 3 -HAla-(S)-dcPhe-CCH (33.0 mg 0.1 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(13.5 mg, 0.1 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(7.2 mg, 10 mol%), 톨루엔(0.5 mL, 0.2 M), DMAP(1 mg, 10 mol%) 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 1시간 후 10당량의 증류수, DMAP(1 mg, 10 mol%), 및 아세토니트릴(1 mL, 0.1 M)을 첨가한 후 80℃에서 1시간 내지 12시간 교반하였다. 용매를 진공으로 제거한 후 실리카겔에 통과시켜주며 에틸아세테이트/메탄올(10:1) 용액으로 세척하였다. 용매를 진공으로 제거한 후 PREP HPLC를 이용하여 분리 정제하여 말단 그룹을 도입하고, Boc 보호기를 제거하였다. PREP HPLC를 이용하여 분리 정제하였다.
수율: 22.7 mg (86%); ESI-MS: m/z 265.2 [M+H]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 2.0 min
실시예 41: 말단기 알카인 변환에 의한 H-( S )- β 3 -HAla-( S ) -β 3 -HPhe-NH 2 제조
Figure pat00063
질소 말단기가 Boc으로 보호되어 있는 Boc-(S)-β 3 -HAla-(S)-dcPhe-CCH (33.0 mg 0.1 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(13.5 mg, 0.1 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(7.2 mg, 10 mol%), 톨루엔(0.5 mL, 0.2 M), DMAP(1 mg, 10 mol%) 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 1시간 후 10 당량의 NH4Cl, 5 당량의 K2CO3, DMAP(1 mg, 10 mol%), 및 아세토니트릴(1 mL, 0.1 M)을 첨가한 후 80℃에서 1시간 내지 12시간 교반하였다. 용매를 진공으로 제거하고 실리카겔에 통과시켜주며 에틸아세테이트/메탄올(10:1) 용액으로 세척하였다. 용매를 진공으로 제거한 후 PREP HPLC를 이용하여 분리 정제하여 말단 그룹을 도입하고, Boc 보호기를 제거하였다. PREP HPLC를 이용하여 분리 정제하였다.
수율: 22.1 mg (84%); ESI-MS: m/z 264.2 [M+H]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 2.0 min
실시예 42: 말단기 알카인 변환에 의한 H-( S )- β 3 -HAla-( S ) -β 3 -HPhe-NHOBn 제조
Figure pat00064
질소 말단기가 Boc으로 보호되어 있는 Boc-(S)-β 3 -HAla-(S)-dcPhe-CCH (33.0 mg 0.1 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(13.5 mg, 0.1 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(7.2 mg, 10 mol%), 톨루엔(0.5 mL, 0.2 M), DMAP(1 mg, 10 mol%) 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 1시간 후 1 당량의 O-벤질하이드록시아민(O-benzylhydroxylamine), DMAP(1 mg, 10 mol%), 및 아세토니트릴(1 mL, 0.1 M)을 첨가한 후 80℃에서 1시간 내지 12시간 교반하였다. 용매를 진공으로 제거하고 실리카겔에 통과시켜주며 에틸아세테이트/메탄올(10:1) 용액으로 세척하였다. 용매를 진공으로 제거한 후 PREP HPLC를 이용하여 분리 정제하여 말단 그룹을 도입하고, Boc 보호기를 제거하였다. PREP HPLC를 이용하여 분리 정제하였다.
수율: 32.8 mg (93%); ESI-MS: m/z 370.2 [M+H]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 2.0 min
실시예 43: H-( S )- β 3 -HAla-( S ) -β 3 -HPhe-SEt 제조
Figure pat00065
질소 말단기가 Boc으로 보호되어 있는 Boc-(S)-β 3 -HAla-(S)-dcPhe-CCH (33.0 mg 0.1 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(13.5 mg, 0.1 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(7.2 mg, 10 mol%), 톨루엔(0.5 mL, 0.2 M), DMAP(1 mg, 10 mol%) 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 1시간 후 10 당량의 에탄티올(ethanethiol), DMAP(1 mg, 10 mol%), 및 아세토니트릴(1 mL, 0.1 M)을 첨가한 후 80℃에서 1시간 내지 12시간 교반하였다. 용매를 진공으로 제거하고 실리카겔에 통과시켜주며 에틸아세테이트/메탄올(10:1) 용액으로 세척하였다. 용매를 진공으로 제거한 후 PREP HPLC를 이용하여 분리 정제하여 말단 그룹을 도입하고, Boc 보호기를 제거하였다. PREP HPLC를 이용하여 분리 정제하였다.
수율: 23.7 mg (77%); ESI-MS: m/z 309.1 [M+H]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 2.1 min.
실시예 44: 정방향 펩타이드 합성방법에 의한 H-( S )- β 3 -HAla-( S )- β 3 -HAla-( S )- β 3 -HAla-OMe 제조
Figure pat00066
Boc-(S)-dcAla-CCH (8.5 mg, 0.05 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(7 mg, 0.05 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(3.6 mg, 10 mol%), 톨루엔(0.25 mL, 0.2 M), DMAP(1 mg, 10 mol%) 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 1시간 후 과량의 메탄올(1 mL), DMAP(1 mg, 10 mol%)을 첨가한 후 80℃에서 12시간 교반하였다. 용매를 진공으로 제거하고 TFA/DCM(1:1)용액을 넣고 15분 동안 방치한 후 용매를 진공으로 제거하여 H-(S)-β 3 -HAla-OMe TFA 염의 조 혼합물을 얻었다. 이생성된 H-(S)-β 3 -HAla-OMe TFA 염의 조 혼합물 및 Boc-(S)-dcAla-CCH (8.5 mg, 0.05 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(7 mg, 0.05 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(3.6 mg, 10 mol%), 톨루엔(0.25 mL, 0.2 M), DMAP(1 mg, 10 mol%) 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 1시간 후 용매를 진공으로 제거한 후 실리카겔에 통과시키면서 에틸아세테이트 또는 에틸아세테이트/메탄올(10:1) 용액으로 세척하였다. 용매를 제거한 조 Boc-(S)-β 3 -HAla-(S)-β 3 -HAla-OMe 혼합물에 TFA/DCM(1:1)용액을 넣고 15분 동안 방치한 후 용매를 진공으로 제거하여H-(S)-β 3 -HAla-(S)-β 3 -HAla-OMe TFA염의 조 혼합물을 얻었다. 생성된 H-(S)-β 3 -HAla-(S)-β 3 -HAla-OMe TFA염의 조 혼합물 및 Boc-(S)-dcAla-CCH (8.5 mg, 0.05 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(7 mg, 0.05 mmol), RuCp(PPh3)2Cl(3.6 mg, 10 mol%), 톨루엔(0.25 mL, 0.2 M), DMAP(1 mg, 10 mol%) 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 1시간 후 용매를 진공으로 제거한 후 실리카겔에 통과시키면서 에틸아세테이트 또는 에틸아세테이트/메탄올(10:1) 용액으로 세척하였다. 용매를 제거한 조 Boc-(S)-β 3 -HAla-(S)-β 3 -HAla-(S)-β 3 -HAla-OMe를 PREP HPLC를 이용하여 분리 정제하였다.
수율: 14.7 mg (76%); ESI-MS: m/z 388.2 [M+H], 410.2 [M+Na]
HPLC 조건 MeCN:H2O=50:50 및 RT 2.4 min.
이상에서 본 발명의 바람직한 구현예를 들어 본 발명에 대해서 상세하게 설명하였으나, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명이 다양하게 변경 또는 변형될 수 있음은 당업자에게 자명하므로, 이러한 모든 변경 및 변형예들도 본 발명의 보호범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (20)

  1. 전이금속촉매의 존재하에서 알카인 및 N-하이드록시 화합물을 유기용매 내에서 교반하여 아마이드 결합을 형성시키는 단계를 포함하는 아마이드 화합물의 제조방법.
  2. 전이금속촉매의 존재하에서 알카인, 아민 및 N-하이드록시 화합물을 유기용매 내에서 교반하여 아마이드 결합을 형성시키는 단계를 포함하는 아마이드 화합물의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 알카인에 상기 N-하이드록시 화합물이 첨가되어 활성 아마이드 화합물이 생성되고, 상기 활성 아마이드 화합물과 상기 아민이 아실 치환반응을 일으키는 것을 특징으로 하는 아마이드 화합물의 제조방법.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 알카인은 탄소수 3 내지 20개의 치환 또는 비치환된 알카인으로, C-C 삼중결합의 양쪽 탄소 중 하나의 탄소가 수소로 치환된 것을 특징으로 하는 아마이드 화합물의 제조방법.
  5. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 알카인은 하기 화학식 1 내지 6으로 표시되는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 아마이드 화합물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00067

    [화학식 2]
    Figure pat00068

    [화학식 3]
    Figure pat00069

    상기 식에서 n값은 2 내지 4이다.
    [화학식 4]
    Figure pat00070

    [화학식 5]
    Figure pat00071

    [화학식 6]
    Figure pat00072

    상기 화학식 1 내지 6에서 R1 내지 R9는 각각 수소, 치환 또는 비치환된 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-10 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-10 에테르, 치환 또는 비치환된 C1-20 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C2-10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C7-10 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C4-10 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 화학식 1 내지 6에서 R1 내지 R9가 치환된 경우에, 치환기는 할로겐, C1-10 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C1-4 하이드록시알킬, OR10, C(O)R11, C(O)OR12, OC(O)OR13, OTol, NR14R15, C(O)NR16R17, NHC(O)OR18, NHSO2R19, NHTs, NHBoc 으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기이고, R10 내지 R19 는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬 또는 C6-10 아릴이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 1 내지 6에서 R1 내지 R9는 하기 화학식 7로 표시되는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기인 것을 특징으로 하는 아마이드 화합물의 제조방법.
    [화학식 7]
    Figure pat00073

  7. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 N-하이드록시 화합물은 N-하이드록시 1차 아민 화합물, N-하이드록시 2차 아민 화합물, N-하이드록시 이미드(N-Hydroxy Imides) 화합물, N-하이드록시 벤즈아마이드(N-Hydroxy Benzamides) 화합물, N-하이드록시 술폰아마이드(N-Hydroxy Sulfonamides) 화합물, 옥심(Oximes) 화합물, N-하이드록시 아진(N-Hydroxy Azines) 화합물 및 N-하이드록시 아졸(N-Hydroxy Azoles) 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 아마이드 화합물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 N-하이드록시 화합물은 하기 화학식 8로 표시되는 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 아마이드 화합물의 제조방법.
    [화학식 8]
    Figure pat00074

  9. 제2항에 있어서, 상기 아민은 하기 화학식 9로 표시되는 것을 특징으로 하는 아마이드 화합물의 제조방법.
    [화학식 9]
    Figure pat00075

    상기 화학식 9에서 R20 및 R21은 각각 수소, 치환 또는 비치환된 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알켄, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C2-10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C7-10 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 C4-10 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 화학식 9에서 R20 및 R21이 치환된 경우에, 치환기는 비치환된 C1-10 알킬, 비치환된 C1-10 알콕시, 비치환된 C1-4 하이드록시알킬 및 NH2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기이다.
  10. 제2항에 있어서, 상기 아민은 피페리딘, 아닐린, L-세린메틸에스테르, L-티로신메틸에스테르, L-트립토판메틸에스테르, L-메티오닌메틸에스테르, 2,4,6-트리메틸아닐린, (±)-trans-디아미노시클로헥산, 티아민, 모폴린, 3-(메틸티오)아닐린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 아마이드 화합물의 제조방법.
  11. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 전이금속촉매는 루테늄계 촉매, 철계 촉매, 망간계 촉매, 텅스텐계 촉매, 레늄계 촉매, 구리계 촉매, 로듐계 촉매 및 금계 촉매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 아마이드 화합물의 제조방법.
  12. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 유기용매는 t-부탄올(t-butanol), 디클로로에텐(dichlroethene, DCE), 톨루엔, CH3CN, 디메틸에테르(dimethyl ether, DME), 다이옥산, 디메틸포름아마이드(dimethylformamide, DMF), 디메틸아세트아마이드(dimethyl acetamide, DMA), 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 디클로로메탄(chloromethane, DCM) 및 증류수로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 아마이드 화합물의 제조방법.
  13. 제1항 또는 2항에 있어서, 아마이드 결합을 형성시키는 단계의 반응 온도는 5 내지 200℃인 것을 특징으로 하는 아마이드 화합물의 제조방법.
  14. 제1항 또는 2항에 있어서, 아마이드 결합을 형성시키는 단계의 반응 시간은 0.5 내지 48시간인 것을 특징으로 하는 아마이드 화합물의 제조방법.
  15. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 전이금속촉매의 함량은 반응물의 0.1 내지 50 mol%인 것을 특징으로 하는 아마이드 화합물의 제조방법.
  16. 제1 아미노알카인 및 N-하이드록시 화합물을 유기 용매 내에서 전이금속촉매와 반응시켜 활성 아마이드 화합물 중간체를 수득하는 단계; 및
    상기 활성 아마이드 화합물 중간체와 제2 아미노알카인을 반응시키는 단계를 포함하는 펩타이드 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 제2 아미노알카인은 서로 다른 화학 구조를 갖는 2개 이상의 아미노알카인 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 펩타이드 제조방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 활성 아마이드 화합물 중간체와 제2 아미노알카인을 반응시키는 단계 이후에 상기 펩타이드 구조의 C-말단에 있는 알카인을 카르복실기(carboxyl group), 에스테르기(ester group), 아마이드기(amide group), 아미노산 유도체(amino acid derivatives) 또는 티오에스테르기(thioester group)로 변환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 펩타이드 제조방법.
  19. 보호기(protecting group, PG)에 의해 질소 원자가 보호된 아미노알카인, 아민 및 N-하이드록시 화합물을 유기 용매 내에서 전이금속촉매와 반응시켜 N-말단이 보호된 펩타이드를 수득하는 단계; 및
    상기 N-말단이 보호된 펩타이드의 N-말단을 탈보호화시키는 단계를 포함하는 펩타이드 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 질소 원자가 보호된 아미노알카인은 서로 다른 화학 구조를 갖는 2개 이상의 아미노알카인 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 펩타이드 제조방법.
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