CN114080395A - α-鹅膏蕈碱及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及α‑鹅膏蕈碱及其衍生物的化学合成。本发明还涉及α‑鹅膏蕈碱合成的中间产物。
Description
技术领域
本发明涉及α-鹅膏蕈碱及其衍生物的化学合成。本发明还涉及α-鹅膏蕈碱合成的中间产物。
发明内容
本发明的目的是提供化学合成鹅膏蕈碱或其衍生物的手段和方法。该目的通过本说明书的独立权利要求的主题来实现。
术语和定义
氨基酸序列从氨基到羧基末端给出。序列位置的大写字母是指单字母代码的L-氨基酸(Stryer,Biochemistry,3rd ed.p.21)。氨基酸序列位置的小写字母指相应的D-或(2R)-氨基酸。
在本说明书上下文中，术语“保护基”涉及共价连接到官能团(特别是本文所讨论的分子的羧酸部分、氨基部分或羟基部分)的部分，其可以选择性地连接到官能团并选择性地除去，而不影响保护基所连接的分子的碳主链的完整性或手性取向，也不裂解连接到与该分子连接的其它保护基的特定其它保护基。
在本说明书上下文中，术语“脱保护剂”涉及能够裂解某些保护基的试剂。技术人员能够根据保护基选择脱保护剂。可裂解保护基的条件构成脱保护剂，例如，如果保护基在酸性条件下可裂解，则脱保护剂是酸。
在本说明书上下文中，术语“预活化的羧基”涉及羧基部分反应成易于胺基亲核攻击的活性酯以形成肽键。
在本说明书上下文中，术语“预活化的氨基”涉及氨基反应成N-三甲基硅基胺，其具有增加的亲核性以攻击羧酸部分，从而形成肽键。
现代保护基化学的综合综述，特别是当其涉及本文公开的化合物时，可在PeterG.M.Wuts,Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis,5th Edition,Wiley 2014中获得。
US 6,693,178 B2——“用于合成多糖、天然产物和组合库的保护基”和US 2016/0024143 A1——“脱保护方法”在此引入作为参考。
本文遵循有机化学标准惯例，通过该标准惯例，式中的非指定位置被认为是饱和碳。
本发明的第一方面涉及制备式(Iox)化合物的方法
其中
a)式(IIox)化合物
其中
X和Y是H，或
Y是OH且X是ORPGP，其中RPGP是酚OH基团的保护基，特别是对酸或碱不稳定的酚OH保护基，更特别是在还原条件下可裂解的，最特别是苄基(Bn)，或
X和Y选自F、Cl、Br、和I，
特别是X和Y是H，或Y是OH且X是ORPGP，
Z和W是H，或
Z是OH且W是ORPGOH，其中RPGOH是羟基的保护基，特别是可用氟离子裂解的羟基保护基，更特别是TBS、TMS、TES、TBDPS、TIPS、或二硅氧烷，最特别是TBS，
在反应步骤(a1)中，与肽键形成试剂反应，
特别是与选自碳二亚胺、咪唑啉鎓试剂、鏻盐、有机磷试剂、脲鎓盐、吡啶鎓试剂、和膦酸的偶联剂，
更特别是与HATU(六氟磷酸3-氧化-1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓)、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU反应，
并且当Y是OH和/或Z是OH时，所述化合物与除去RPGP和/或RPGOH的脱保护剂反应，
或其中
b)式(II)化合物
其中
X、Y、Z和W具有与上述相同的定义，
在反应步骤(a2)中，与肽键形成试剂反应，
特别是与HATU，
得到式(I)化合物
其中在反应步骤(b2)中，硫原子随后被氧化，
i.用锰离子，更特别是所述化合物与式(XXII)化合物且与Mn(OTf)2和H2O2反应，
ii.用PPO、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化月桂酰；或
iii.用碘和氧；
并且当Y是OH和/或Z是OH时，所述化合物与除去RPGP和/或RPGOH的脱保护剂反应，特别是与具有还原条件的RPGP和与具有氟离子的RPGOH，
得到特征在于(Iox)的化合物。
对于环化，化合物(II)或(IIox)的酰胺NH2不需要保护。没有保护基时没有观察到明显的副反应。
在某些实施方案中，用锰离子进行硫原子的氧化。在某些实施方案中，硫原子的化学选择性氧化使用式(XXII)化合物与Mn(OTf)2和H2O2进行。
在某些实施方案中，硫原子的化学选择性氧化使用PPO(过氧化邻苯二甲酰)、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化月桂酰进行。PPO的制备描述于(S.Gan,J.Yin,Y.Yao,Y.Liu,D.Chang,D.Zhu,L.Shi,Org.Biomol.Chem.2017,15,2647-2654)。
在某些实施方案中，硫原子的氧化用在异丙醇/乙醇(8:3)中的mCPBA(间氯过氧苯甲酸)进行。
在某些实施方案中，硫原子的氧化用氧氮杂环丙烷鎓盐进行，如(Rio etal.,Org.Lett.2007,9,12,2265-2268)中所述。
在某些实施方案中，硫原子的氧化用非对映选择性试剂或简单地用氧或过氧化氢进行。
在某些实施方案中，硫原子的氧化用碘和氧进行。
第二方面涉及制备式(I)化合物的方法
其中式(II)化合物
其中
X和Y是H，或
Y是OH且X是ORPGP，其中RPGP是酚OH基团的保护基，特别是对酸或碱不稳定的酚OH保护基，更特别是在还原条件下可裂解的，最特别是苄基或
X和Y选自F、Cl、Br、和I，
特别是X和Y是H，或Y是OH且X是ORPGP，
Z和W是H，或
Z是OH且W是ORPGOH，其中RPGOH是羟基的保护基，特别是可用氟离子裂解的羟基保护基，更特别是TBS，
在反应步骤(a)中，与选自碳二亚胺、咪唑啉鎓试剂、鏻盐、有机磷试剂、脲鎓盐、吡啶鎓试剂、和膦酸的偶联剂反应，
特别是与肽键形成试剂的反应条件下，
更特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，
并且在反应步骤(b)中，当Y是OH和/或Z是OH时，所述化合物与除去RPGP和/或RPGOH的脱保护剂反应
得到特征在于(I)的化合物。
在某些实施方案中，式(III)化合物
和式(IV)或(IVox)化合物
其中
RNHB是氨基保护基，特别是在碱性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Fmoc，或氢解可裂解的氨基保护基，特别是Cbz，最特别是RNHB是Fmoc，
W和X具有与上述相同的含义，
其中在反应步骤(c)中，
将(IV)或(IVox)的氨基预活化，特别是用MSA预活化，并将预活化的(IV)或预活化的(IVox)和(III)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU，或
将(IV)或(IVox)的氨基预活化，尤其是用MSA预活化，并将化合物(III)的羧基预活化，尤其是用O-PFP酯、O-PCP酯或OSu酯预活化，并将预活化的(IV)或预活化的(IVox)与预活化的(III)反应，
并且在反应步骤(d)中，所述化合物与除去RNHB的脱保护剂反应，如果RNHB是Fmoc，则与碱反应，或特别是如果RNHB是Cbz，则氢解反应，更特别是如果RNHB是Fmoc，则与Et2NH、三(2-氨基乙基)胺、DBU、吗啉或哌啶反应，
得到特征在于(II)或(IIox)的化合物。
对于化合物(II)和(IV)或(IVox)的偶联，化合物(IV)或(IVox)的酸COOH基团不需要保护。没有保护基时没有观察到明显的副反应。
在某些实施方案中，式(IV)化合物
其中
RCOOX是羧基保护基，特别是叔丁基，
RNHX是氨基保护基，特别是Teoc，
X具有与上述相同的含义，
其中在反应步骤(d2)中，硫原子随后被氧化，特别是
i.用锰离子，更特别是所述化合物与式(XXII)化合物且与Mn(OTf)2和H2O2反应，
ii.用PPO、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化月桂酰；或
iii.用碘和氧；
并与Mn(OTf)2和H2O2反应，
并且所述化合物与除去RCOOX和RNHX的脱保护剂反应，特别是与强酸，更特别是在-3至2的pH下，最特别是与80-95％TFA，
得到特征在于(IVox)的化合物。
在某些实施方案中，用锰离子进行硫原子的氧化。在某些实施方案中，硫原子的化学选择性氧化使用式(XXII)化合物与Mn(OTf)2和H2O2进行。
在某些实施方案中，硫原子的化学选择性氧化使用PPO(过氧化邻苯二甲酰)、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化月桂酰进行。PPO的制备描述于(S.Gan,J.Yin,Y.Yao,Y.Liu,D.Chang,D.Zhu,L.Shi,Org.Biomol.Chem.2017,15,2647-2654)。
在某些实施方案中，硫原子的氧化用在异丙醇/乙醇(8:3)中的mCPBA(间氯过氧苯甲酸)进行。
在某些实施方案中，硫原子的氧化用氧氮杂环丙烷鎓盐进行，如(Rio etal.,Org.Lett.2007,9,12,2265-2268)中所述。
在某些实施方案中，硫原子的氧化用非对映选择性试剂或简单地用氧或过氧化氢进行。
在某些实施方案中，硫原子的氧化用碘和氧进行。
在某些实施方案中，式(V)化合物
其中
RNHF是氨基保护基，特别是可用氟离子或强酸，更特别是Teoc裂解的氨基保护基，
RCOOA是羧基保护基，特别是在强酸性条件下可裂解的羧基保护基，更特别是叔丁基，
X具有与上述相同的含义，
在反应步骤(e)中，与选自碳二亚胺、咪唑啉鎓试剂、鏻盐、有机磷试剂、脲鎓盐、吡啶鎓试剂、和膦酸的偶联剂反应，
特别是肽键形成试剂，更特别是与T3P、HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，
并且在反应步骤(f)中，所述化合物与除去RNHF和RCOOA的脱保护剂反应，特别是与TFA，
得到特征在于(IV)的化合物。
在某些实施方案中，式(VI)化合物
和式(VII)化合物
其中
RNHA是氨基保护基，特别是在酸性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Boc，
RCOOA、RNHF和X具有与上述相同的含义，
其中在反应步骤(g)中，化合物(VI)是
用肽键形成试剂，特别是用HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU预活化，然后与硅基化的化合物(VII)反应，或
如在OSu酯中预活化，然后与化合物(VII)反应，
并且在反应步骤(h)中，所述化合物与除去RNHA的脱保护剂反应，特别是用酸性条件，更特别是用-3至0的pH，甚至更特别是与HCl或对甲苯磺酸，最特别是与2M HCl在二氧杂环己烷中，
得到特征在于(V)的化合物。
在某些实施方案中，式(VIII)化合物
和式(IX)化合物
其中
RCOOZ是羧基保护基，特别是可用Zn，更特别是Tce裂解的羧基保护基，或RCOOZ是H，
RCOOA、RNHF、RNHA和X具有与上述相同的含义，
在反应步骤(i)中反应，如果RCOOZ是羧基保护基，则在反应步骤(j)中所述化合物与除去RCOOZ的脱保护剂反应，特别是与Zn，
得到特征在于(VI)的化合物。
应用依赖于酸稳定性的保护基策略。用降低pH值来脱保护。首先，在使用Zn的还原性条件下与弱酸性pH下，除去色氨酸的Tce基(化合物VIII的RCOOZ)。然后，用对甲苯磺酸除去半胱氨酸的Boc基(化合物IX的RNHA)。最后，将化合物(V)的Teoc(RNHF)和叔丁基(RCOOA)与95％TFA一起除去。
在某些实施方案中，式(X)化合物
和式(XI)化合物
和式(XII)化合物
其中
RPep是活性酯，特别是O-五氟苯酚或OSu酯，
RNHB是氨基保护基，特别是在碱性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Fmoc，
在反应步骤(k)中进行固相肽合成反应，其中化合物(XII)的羧基可以被保护，
得到特征在于(III)的化合物。
第三方面涉及制备式(XIII)、(XIIIC)、(XIIIN)或(XIIICN)化合物的方法
其中式(XIV)化合物
其中
RCOOS是羧基保护基，特别是可用硅基化剂裂解的羧基保护基，更特别是叔丁基，
RNHZ是氨基保护基，特别是在碱性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Fmoc，或在还原条件下可裂解的氨基保护基，更特别是三氟乙酰基；
在反应步骤(l)中，与氧化锇(IV)反应，特别是在CHCl3/H2O中，和
任选地，在反应步骤(m)中，所述化合物与除去RNHR和/或RCOOS的脱保护剂反应，特别是与用于RCOOS的硅基化剂和与用于RNHR的还原条件或碱性条件，更特别是与用于RCOOS的TMSOTf和二甲基吡啶和/或与用于RNHZ的硼氢化钠(如果RNHZ是三氟乙酰基)或与用于RNHZ的碱性条件(如果RNHZ是Fmoc)，
得到特征在于(XIII)、(XIIIC)、(XIIIN)、或(XIIICN)的化合物。
当式(XIII)化合物用于合成α-鹅膏蕈碱或其衍生物时，如式(XIIIc)或(XIIIn)所示，可以省略氨基保护基的脱保护或羧基保护基的脱保护。此外，在进行合成之前，化合物(XIII)的OH基被保护。
用氧化锇(IV)的氧化在CHCl3/H2O中是特别立体选择性的(2.5:1)。使用Upjohn二羟基化方案。在此，只有溶剂影响立体选择性，如在叔丁醇/H2O中，主要产生化合物(XIII)的相反的非对映异构体。
第四方面涉及制备式(XV)化合物的方法
其中式(XVI)化合物
和式(XVII)或(XVIIs)化合物
其中
RNHR是在还原条件下可裂解的氨基保护基，更特别是三氟乙酰基，
RCOOA是羧基保护基，特别是在强酸性条件下可裂解的羧基保护基，更特别是叔丁基，
在反应步骤(n)中，与[(对伞花烃)RuCl2]2反应，得到化合物(XXIII)或(XXIV)，
在反应步骤(o)中，所述化合物(XXVI)与除去RCOOA的脱保护剂反应，且在反应步骤(p)中，与酰基转移酶反应，或
在反应步骤(o)中，所述化合物(XXIII)与除去RCOOA的脱保护剂反应，且在反应步骤(q)中，与除去RNHR的脱保护剂反应，特别是在还原条件下，更特别是与硼氢化钠，
得到特征在于(XV)的化合物。
在反应步骤(p)中与酰基转移酶的反应除去保护基RNHR。
在某些实施方案中，将式(XXIII)化合物直接用于合成式(XIII)、(XIIIC)或(XIIIN)化合物，而在它们之间没有去保护步骤。
手性化合物(XV)可以直接从与[(对伞花烃)RuCl2]2的反应中获得。当使用化合物(XVIII)时，该反应是特别立体选择性的。然后，得到化合物(XXIII)，并且不需要酰基转移酶步骤。与文献中已知的方法(A.Bayer,U.Kazmaier,Org.Lett.2010,12,21,4960–4963)相比，立体选择性得到了改善。
否则，当使用化合物(XVII)时，得到化合物(XXIV)的(R,R)和(S,S)非对映异构体的1:1混合物。从该混合物中，用酰基转移酶获得正确的非对映异构体(化合物(XV))。
第五方面涉及制备式(XVIII)化合物的方法
其中式(XIX)化合物
和式(XX)化合物
其中
RPGP是酚OH基团的保护基，特别是对酸或碱不稳定的、更特别在还原条件下可裂解的酚OH保护基，最特别是苄基，
在反应步骤(r)中，与Ni2+反应，
得到特征在于(XVIII)的化合物。
第六方面涉及一种制备式(Iox)化合物的方法，其中式(I)化合物
其中，硫原子被氧化，
i.用锰离子，更特别是所述化合物与式(XXII)化合物且与Mn(OTf)2和H2O2反应，
ii.用PPO、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化月桂酰；或
iii.用碘和氧；
得到化合物(Iox)。
在某些实施方案中，用锰离子进行硫原子的氧化。在某些实施方案中，硫原子的化学选择性氧化使用式(XXII)化合物与Mn(OTf)2和H2O2进行。
在某些实施方案中，硫原子的化学选择性氧化使用PPO(过氧化邻苯二甲酰)、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化月桂酰进行。PPO的制备描述于(S.Gan,J.Yin,Y.Yao,Y.Liu,D.Chang,D.Zhu,L.Shi,Org.Biomol.Chem.2017,15,2647-2654)。
在某些实施方案中，硫原子的氧化用在异丙醇/乙醇(8:3)中的mCPBA(间氯过氧苯甲酸)进行。
在某些实施方案中，硫原子的氧化用氧氮杂环丙烷鎓盐进行，如(Rio etal.,Org.Lett.2007,9,12,2265-2268)中所述。
在某些实施方案中，硫原子的氧化用非对映选择性试剂或简单地用氧或过氧化氢进行。
在某些实施方案中，硫原子的氧化用碘和氧进行。
在某些实施方案中，根据第三方面的方法被应用于第一方面的方法。化合物(X)可以由化合物(XIII)得到。
在某些实施方案中，根据第四方面的方法被应用于第三方面的方法。化合物(XIV)可以由化合物(XV)得到。
在某些实施方案中，根据第五方面的方法被应用于第一方面的方法。化合物(VIII)可以由化合物(XVIII)得到。
本发明的第七方面涉及制备式(XXIII)或(XXIIIox)化合物的方法
其中式(IV)或(IVox)化合物，分别地，
和式(X)化合物
其中X、W和RNHB具有与上述相同的含义，
其中，(IV)或(IVox)的氨基被预活化，特别是用MSA，并且在反应步骤(s)中，预活化的(IV)或预活化的(IVox)和(X)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，更特别是与COMU，分别得到化合物(XXIII)或(XXIIIox)。
本发明的第八方面涉及一种制备式(XXVI)或(XXVIox)化合物的方法
其中式(XXVIII)或(XXVIIIox)化合物，分别地，
和式(XXV)化合物
其中
X、W和RNHB具有与上述相同的定义，
RNHB2是氨基保护基，特别是在酸性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Boc；
RCOOY是羧基保护基，特别是芴基甲基或苄基，更特别是芴基甲基；
其中在反应步骤(t)中，(IV)或(IVox)和(XXV)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，分别得到化合物(XXVI)或(XXVIox)。
本发明的第九方面涉及制备式(XXVII)或(XXVIIox)化合物的方法
其中
式(IV)或(IVox)化合物，
和式(X)化合物
其中X、W和RNHB具有与上述相同的含义，
其中(IV)或(IVox)的氨基被预活化，特别是用MSA，并且在反应步骤(s)中，预活化的(IV)或预活化的(IVox)和(X)与肽键形成试剂反应，特别是与COMU，分别得到化合物(XXIII)或(XXIIIox)，
随后在反应步骤(u)中，化合物(XXIII)或(XXIIIox)和化合物(XXV)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，
分别得到化合物(XXVII)或(XXVIIox)；
或
在反应步骤(u)中，化合物(XXIII)或(XXIIIox)与化合物(XXV)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，
分别得到化合物(XXVII)或(XXVIIox)；
或
式(XXVIII)或(XXVIIIox)化合物，分别地，
和式(XXIX)化合物
其中
X、W和RNHB具有与上述相同的定义，
RNHB2是氨基保护基，特别是在酸性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Boc；
其中RCOOY是羧基保护基，特别是芴基甲基或苄基，更特别是芴基甲基；
其中在反应步骤(t)中，(XXVIII)或(XXVIIIox)和(XXV)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，
分别得到化合物(XXVI)或(XXVIox)，
随后在反应步骤(v)中，化合物(XXVI)或(XXVIox)和化合物(X)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU，分别得到化合物(XXVII)或(XXVIIox)，
或
在反应步骤(v)中，化合物(XXVI)或(XXVIox)和化合物(X)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU，分别得到化合物(XXVII)或(XXVIIox)。
本发明的第十方面涉及制备式(I)或(Iox)化合物的方法，其中根据第九方面制备的式(XXVII)或(XXVIIox)化合物
与选自碳二亚胺、咪唑啉鎓试剂、鏻盐、有机磷试剂、脲鎓盐、吡啶鎓试剂、和膦酸的偶联剂反应，
特别是肽键形成试剂，更特别是T3P、HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，
得到化合物(I)或(Iox)。
另一方面涉及通式(I)化合物
其中
Y是H且Z是H，
Y是H且Z是OH，
Y是OH且Z是H
Y是F、Cl、I或Br且Z是OH，或
Y是F、Cl、I或Br且Z是H；
特别是Y和Z独立地选自OH和H。
另一方面涉及通式(II)化合物
其中
X是H且W是H，
X是OH且W是OH，
X是H且W是OH，
X是OH且W是H，
X是F、Cl、I或Br，且W是OH，或
X是F、Cl、I或Br，且W是H。
另一方面涉及通式(IIox)化合物
其中
X是H且W是H，
X是OH且W是OH，
X是H且W是OH，
X是OH且W是H，
X是F、Cl、I或Br，且W是OH，或
X是F、Cl、I或Br，W是H；
特别是X和W独立地选自OH和H。
另一方面涉及通式(IVox)化合物
其中
X是H或OH，或
X是F、Cl、I或Br
特别是X选自OH和H。
另一方面涉及通式(XXVIII)化合物
其中
X是H且W是H，
X是OH且W是OH，
X是H且W是OH，
X是OH且W是H，
X是F、Cl、I或Br，且W是OH，或
X是F、Cl、I或Br，W是H；
特别是X和W独立地选自OH和H。
另一方面涉及通式(XXVIIIox)化合物
其中
X是H且W是H，
X是OH且W是OH，
X是H且W是OH，
X是OH且W是H，
X是F、Cl、I或Br，且W是OH，或
X是F、Cl、I或Br，W是H；
特别是X和W独立地选自OH和H。
另一方面涉及通式(XXVI)化合物
其中
-X是H且W是H，
-X是H且W是OH，
-X是OH且W是H，
-X是F、Cl、I或Br，且W是OH，或
-X是F、Cl、I或Br，且W是H，
特别是X是H和W是H，或X是H且W是OH，或X是OH且W是H
另一方面涉及通式(XXVIox)化合物
其中
-X是H且W是H，
-X是OH且W是OH，
-X是H且W是OH，
-X是OH且W是H，
-X是F、Cl、I或Br，且W是OH，或
-X是F、Cl、I或Br，且W是H，
特别是X和W独立地选自OH和H。
通过以下实施例和附图进一步说明本发明，从这些实施例和附图中可以得到进一步的实施方案和优点。这些实施例用于说明本发明，而不是限制其范围。
附图说明
图1通过Kazmaier等(Kazmaier et al.,Chem.Eur.J.2004,20,10484–10491)的区域选择性Ru催化的烯丙基烷基化和Sharpless二羟基化反应合成Fmoc保护的(2S,3R,4R)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物。
图2烯丙基烷基化产物5的手性GC-MS色谱图，通过C末端甲基化衍生用于GC-MS。
图3 (S)-构型的碳酸烯丙酯(S)-4的合成适用于下列不对称烯丙基化反应(Sharpless et al.,J.Am.Chem.Soc.1987,109,5765–5780.、E.Balmer et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.11993,399–400)。
图4通过不对称区域选择性Ru催化的烯丙基烷基化(A.Bayer,U.Kazmaier,Org.Lett.2010,12,21,4960–4963)。
图5通过使用NaBH4的Tfa去保护合成Fmoc保护的(2S,3R,4R)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物13(捷径1)。
图6通过烯丙基化后完全保护的二脱氢异亮氨酸5的直接Sharpless二羟基化反应合成Fmoc保护的(2S,3R,4R)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物13(捷径2)。
图7不对称烯丙基烷基化产物的手性GC MS色谱图，其通过C末端的甲基化衍生用于GC MS。
图8 a)三齿配体(S)-28[1,2]的合成b)用手性三齿配体通过动态动力学拆分合成(S)-6-羟基色氨酸衍生物33(Zhou et al.,Angew.Chem.Int.Ed Engl.2014,53,7883–7886；Nian et al.,Angew.Chem.Int.Ed Engl.2015,54,12918–12922)。
图9胰蛋白酶结构单元的合成。
图10 H-Gly-Ile-Gly-OH(45)的合成
图11 Fmoc-Asn-Hyp-DHIL(TBS)2-OH(48)的合成。
图12提供α-鹅膏蕈碱(61)和鹅膏酰胺(62)的肽结构单元的组装。
图13a H2N-Asn-Hyp-OFm的二肽合成。
图13b α-鹅膏蕈碱(61)和鹅膏蕈碱酰胺(62)的替代途径。
具体实施方式
实施例1：合成(2S,3R,4R)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物的策略
通过钌催化的烯丙基烷基化的9步合成
(2S,3R,4R)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物13在9个步骤(图1)中合成，使用甘氨酸叔丁酯作为起始原料，其在第一步中通过氨基的三氟乙酰化进行N端定量保护。将完全保护的甘氨酸衍生物8进行Kazmaier等(Kazmaier et al.,Chem.Eur.J.2004,20,10484–10491)的区域选择性钌催化的不对称烯丙烷基化。烷基化试剂是带有作为离去基团的碳酸叔丁酯的末端烯烃(4)，其易于通过使用Boc2O和NaH对外消旋烯丙醇3进行Boc保护而获得。烯丙位烷基化反应导致完全保护的二脱氢异亮氨酸衍生物5的主要的反-定向形成，非对映异构体比(dr)为90:10，通过在羧基部分的叔丁基去保护和使用TMSCHN2的甲基化之后将5提交给手性GC MS计算得到(图2)。
通过使用来自蜂蜜曲霉的酶Acylase I的酶动力学拆分，从剩余的D-重构的对映异构体中分离出所需的L-重构的对映异构体。为了使酶促反应发生，叔丁基保护基的预先脱保护是不可避免的。然后在对末端双键进行不对称二羟基化反应之前，将得到的二脱氢异亮氨酸7在N末端进行Fmoc保护，并在C末端用叔丁基保护基进行再保护。虽然Fmoc是选择的保护基以使最终的衍生物经受SPPS，但是叔丁基保护基被证明是必需的，以避免在二羟基化反应和随后使用硅胶柱色谱法分离非对映异构体的过程中形成高度稳定的内酯。完全保护的二脱氢异亮氨酸衍生物9的不对称二羟基化反应在水和CHCl3的两相体系中进行，这导致主要形成2S,3R,4R-构型的二羟基异亮氨酸(10)。在此阶段通过在硅胶上的纯化步骤容易地实现所有四种非对映异构体的分离。最后，在C末端脱保护之前，保护侧链的羟基。选择的保护基是TBS保护基，允许在最后步骤中使用过量TMSOTf以定量产率进行温和tBu裂解，得到最终Fmoc保护的(2S,3R,4R)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物。9步后的总产率经计算为～7％。
通过区域选择性钌催化的烯丙基烷基化的不对称合成策略和可能的捷径
为了获得前面部分所述的合成路线的较高总产率，在烯丙型烷基化反应过程中使用手性烷基化试剂(图3)。在烯丙位烷基化过程中使用手性转移，优选形成所需的(2S,3S)-构型的二脱氢异亮氨酸。手性烯丙基醇丁-3-烯-2-醇(S)-3根据已公开的文献方法，通过(E)-巴豆醇18的Sharpless环氧化，然后羟基的原位甲苯磺酰化，得到环氧化物19。然后通过使用Balmer等人的NaI和锌铜对的还原消除，然后羟基的Boc保护，形成手性碳酸酯(S)-4。
对映体纯的Fmoc保护的(2S,3R,4R)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物(图4)的全部合成策略按照与前面部分中所述相同的途径。唯一的区别是在钌催化的烯丙型烷基化过程中使用手性碳酸烯丙酯(S)-4，由于烷基化试剂的手性转移，导致形成对映体过量98％的完全保护的(2S,3S)-二脱氢异亮氨酸5(图7)。
计算得到的非对映异构体比例(dr)，对于(2R,3S)-非对映异构体为86:14，对于(2S,3R)-构型的非对映异构体为99:1。通过以下酰基转移酶反应方便地分离前者，这导致形成dr为99:1的对映体纯的二脱氢异亮氨酸7。由于对映体纯度，不对称二羟基化还导致更高的产率，因为仅存在两种非对映异构体而不是四种非对映异构体需要随后分离。9步后，从甘氨酸叔丁酯(1)开始的总产率经计算为17–21％。
5的高对映体过量也使得采用两个捷径使得更高的产率成为可能(图5和6)。
一个捷径是直接将二脱氢异亮氨酸5进行Tfa去保护，然后进行Fmoc保护。这样，叔丁基裂解和再保护被省略，使得二羟基化底物在两个步骤而不是四个步骤内形成。捷径1后13的对映体过量通过手性HPLC计算，结果为95％。计算总产率为24–29％。
第二个捷径是烯丙基烷基化产物5的直接Sharpless二羟基化反应，然后用TBS保护基保护侧链。(11)在使用LiOH来裂解Tfa保护基和Fmoc保护C末端后，通过硅胶柱色谱法分离非对映异构体。捷径2后13的对映体过量通过手性HPLC计算，结果为70％。两种捷径使得能够以7步而不是9步合成Fmoc-4,5-二羟基异亮氨酸，并提供更高的总产率。
实施例2：合成(S)-6-羟色氨酸衍生物的策略
以四个步骤合成(S)-6-羟色氨酸衍生物33，从使用L-丝氨酸和乙酸酐在乙酸中烷基化市售的6-苄氧基吲哚(29)开始，其以中等产率产生外消旋N-乙酰基-6-苄氧基色氨酸(30)(Blaser et al.,Tetrahedron Lett.2008,2795-2798)。用40％NaOH的甲醇/二噁烷溶液脱乙酰后，得到外消旋的6-苯甲氧基色氨酸(31)，按照Zhou等和Nian等的方法(Zhou etal.,Angew.Chem.Int.Ed Engl.2014,53,7883–7886；Nian et al.,Angew.Chem.Int.EdEngl.2015,54,12918–12922)对其进行动态动力学拆分。因此，根据文献(Zhou et al.,Angew.Chem.Int.Ed Engl.2014,53,7883–7886；Nian et al.,Angew.Chem.Int.EdEngl.2015,54,12918–12922)，分两步合成三齿配体(S)-28。外消旋6-苯甲氧基色氨酸(31)用配体(S)-28、K2CO3和Ni(NO3)2*6H2O作为镍源处理，得到Ni(II)-配合物32。用CHIRALPAKAD-H柱(己烷/异丙醇＝55/45，λ＝280nm，0.8mL/min)通过手性HPLC测定非对映异构体比例>99％。用硅胶柱色谱法分离两种非对映异构体后，绝对立体化学无疑地由单晶X-射线衍射测定。在酸性条件下分解复合物32，产生目标对映异构体纯的(S)-6-羟色氨酸衍生物33(图8)。
3-(6-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙酰氨基丙酸(30)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝1.79(s,3H)2.92(dd,J＝14.68,8.66Hz,1H)3.09(dd,J＝14.68,4.89Hz,1H)4.42(td,J＝8.22,5.14Hz,1H)5.09(s,2H)6.72(d,J＝6.27Hz,1H)6.89(d,J＝2.01Hz,1H)6.98(d,J＝2.01Hz,1H)7.27-7.33(m,1H)7.35-7.41(m,3H)7.42-7.48(m,2H)8.11(d,J＝7.78Hz,1H)10.64(s,1H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝173.59,169.20,154.45,137.68,136.67,128.39,127.62,127.48,122.27,121.85,118.78,110.00,109.21,95.95,69.49,52.98,27.22,22.42。
HRMS(ESI)：m/z计算值C20H20N2O4(M+H)+ 353.1496，实测353.1487。
(S)-3-氨基-3-(6-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基)丙酸-席夫碱络合物(32)：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)＝1.27-1.39(m,1H)1.61-1.74(m,2H)1.76-1.88(m,1H)2.00-2.13(m,1H)2.71-3.05(m,4H)3.23(dd,J＝14.65,3.97Hz,1H)4.01(d,J＝12.51Hz,1H)4.20(t,J＝4.65Hz,1H)5.00(s,2H)6.55(d,J＝2.44Hz,1H)6.62-6.74(m,2H)6.79(s,1H)6.88(d,J＝1.83Hz,1H)7.03(dd,J＝9.31,2.44Hz,1H)7.12(d,J＝8.70Hz,1H)7.16-7.33(m,7H)7.34-7.57(m,5H)8.09(d,J＝9.31Hz,3H)8.38(br.s.,1H)8.80(d,J＝1.68Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)＝179.92,156.24,141.28,137.77,137.47,135.19,134.01,133.58,133.51,132.64,131.17,130.41,130.04,129.64,129.32,128.84,128.13,127.73,125.83,124.16,123.53,123.36,120.68,110.92,110.18,96.86,71.78,70.98,63.47,58.66,30.95,22.83。
HRMS(ESI)：m/z计算值C43H35Cl3N4NiO4(M+H)+ 835.1150，实测835.1159。
用CHIRALPAK AD-H柱(己烷/异丙醇＝55/45，λ＝280nm，0.8mL/min)通过手性HPLC测定dr。tR(主要非对映异构体)＝13.29min，>99:1dr，tR(次要非对映异构体)＝17.28min。
(S)-6-苯甲氧基色氨酸(33)：
HRMS(ESI)：m/z计算值C18H18N2O3(M+H)+ 311.1390，实测311.1391。
实施例3：α-鹅膏蕈碱和鹅膏酰胺的合成方法
肽结构单元的合成
硫醚结构单元40和41容易通过用磺酰氯处理完全保护的L-胱氨酸衍生物(35)来建立。二硫化物的裂解提供了高反应性的亚磺酰氯单体36，其在随后的步骤中对仅N末端保护的或完全保护的6-羟色氨酸和色氨酸衍生物38和39的亲电芳族取代(SEAR)敏感。在C末端使用TCE保护基有助于抑制不希望的副产物的形成，该副产物具有来自亚磺酰氯形成的残余磺酰氯，但对于反应的发生不是必要的(图9)。
通过首先合成N末端Cbz和C末端Bn保护的三肽，然后通过使用H2和Pd/C作为催化剂氢解同时脱去Cbz和Bn保护，在溶液相中合成三肽结构单元H-Gly-Ile-Gly-OH(45)。(图10)。
使用CTC-树脂在固相上合成Fmoc-Asn-Hyp-DHIL(TBS)2-OH三肽48。在天冬酰胺与侧链无保护基偶联的过程中使用Fmoc-Asn-OPfp(47)将脱水产物(含有Fmoc-β-氰基丙氨酸的三肽)的形成抑制到仅10％的程度(图11)。
通过用9-芴基甲醇酯化反-N-(Boc)-4-羟基-L-脯氨酸(63)来合成C端9-芴基甲基酯保护的二肽结构单元66，得到完全保护的4-羟基-L-脯氨酸64。在酸性条件下Boc去保护，然后使用EDC和HOBt与Boc-Asn-OH偶联，并在酸性条件下重复Boc去保护，导致二肽结构单元66的形成，而不存在脱水副产物的形成。
将肽结构单元装配为(S)-脱氧-(O)-苄基-α-鹅膏蕈碱和(S)-脱氧鹅膏酰胺
首先，合成单环硫醚55和56，以获得(S)-脱氧(O)-苄基-α-鹅膏蕈碱和(S)-脱氧鹅膏酰胺的双环结构(图12)。为了这样做，硫醚构造单元51和52使用DMF中的Zn和AcOH去保护，使用N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯转化成活性酯，然后偶联C和N末端去保护的三肽结构单元45。在用对甲苯磺酸或2M HCl去保护之后，在3小时内用DMF/DCM中的T3P和DIPEA环化肽。之后，单环五肽53和54使用DCM中的80％TFA去保护并使用不仅通过活性酯形成剂活化三肽的羧基官能团而且通过硅基化剂活化单环五肽的氨基的方案偶联到三肽48。然后将八肽57和58的N末端Fmoc去保护，并用HATU在DMF中环化。通过用1M TBAF处理肽2小时，从DHIL残基上裂解TBS保护基。
第二种导致形成(S)-脱氧-(O)-苄基-α-鹅膏毒碱和(S)-脱氧鹅膏酰胺的途径是，通过对五肽的N末端使用硅基化试剂，对DHIle衍生物的羧基官能团使用活性酯形成试剂，将DHIL衍生物13直接偶联到完全脱保护的单环五肽55和56上，该途径与上述方法类似。然后单环六肽67和68可偶联到C末端Fm保护的二肽结构单元66上，形成单环八肽69和70。然后在Fmoc和Fm同时裂解、随后从DHIL残基上去除TBS的保护后，进行最后的环化。
硫化氧化得到α-鹅膏蕈碱和鹅膏酰胺
按照Gao等人(D.Wen,L.Jun,S.Gao,Org.Lett.2013,15,22,5658-61)报道的方案，使用锰络合物作为催化剂，用卟啉激发的手性配体实现了类胰化氨酸部分的不对称氧化，得到(O)-苄基-α-鹅膏蕈碱和鹅膏酰胺(62)。在H2和Pd/C下氢解(O)-苄基-α-鹅膏蕈碱的THF溶液，在30分钟的反应时间后得到天然产物α-鹅膏蕈碱(61)。
材料和方法
(2,2,2-三氟乙酰基)甘氨酸叔丁酯(2)：
向甘氨酸叔丁酯盐酸盐(10.0g，137mmol，1.00当量)的MeOH(150mL)溶液中滴加三乙胺(17.4mL，125mmol，2.10当量)。搅拌5分钟后，加入三氟乙酸乙酯(16.4mL，137mmol，2.3当量)，将混合物在室温下搅拌16小时，在此期间形成澄清溶液。然后，将反应混合物减压浓缩，将所得残余物用2N HCl酸化，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机层，然后用饱和NaHCO3(2×100mL)、蒸馏的H2O(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到产物(2)，为黄色油状物(13.5g，定量)。
1H NMR(CDCl3-d1,400MHz):δ＝1.50(s,9H),4.02(d,J＝5.02Hz,2H),6.89ppm(brs,1H)。
13C NMR(CDCl3-d1,100MHz):δ＝27.91,41.94,83.52,115.60(q,J＝287.28Hz),157.06(q,J＝39.60Hz),167.28ppm。
HRMS(ESI)：m/z计算值C8H12F3NO3(M-H)- 226.0686，实测226.0693。
丁-3-烯-2-基叔丁基碳酸酯(4)：
在0℃下，将丁-3-烯-2-醇(1.50g，20.8mmol，1.00当量)缓慢加入到NaH(1.50g，62.4mmol，3.00当量)的无水THF(40mL)溶液中，然后在剧烈搅拌下，在该温度下，在10分钟内分批加入Boc2O(5.9g，27mmol，1.3当量)。使反应混合物升温至室温过夜，然后在剧烈搅拌16小时后用Et2O稀释。通过缓慢加入水使过量的氢化钠猝灭。然后用乙醚(3×50mL)萃取所得混合物。合并有机萃取液，用盐水洗涤(1×50mL)，用MgSO4干燥，减压浓缩。在通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc，10:1)后，得到产物(4)，为无色液体(3.6g，20.3mmol，定量)。
1H NMR(CDCl3-d1,400MHz):δ＝1.36(d,J＝6.53Hz,3H),1.49(s,9H),5.13-5.17(m,2H),5.25-5.31(m,1H),5.83–5.91ppm(m,1H)。
13C NMR(CDCl3-d1,100MHz):δ＝19.72,27.48,73.72,81.62,115.78,137.78,137.17,152.53ppm。
HRMS(ESI)：m/z计算值C9H16O3(M+H)+ 173.1172，实测173.1171。
3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)戊-4-烯酸叔丁酯(三氟乙酰基-4,5-二脱氢异聚乙烯亚胺叔丁酯)(5)：
在-78℃下，将LHMDS(1M的THF溶液，11mmol，2.5当量)缓慢加入到三氟乙酰基甘氨酸叔丁酯(2，1.0g，4.4mmol，1.5当量)的无水THF(12mL)溶液中。搅拌10分钟后，加入干燥ZnCl2(720g，5.30mmol，1.20当量)的无水THF(6mL)溶液，并在-78℃下继续搅拌另外30分钟。同时由[(对伞花烃)RuCl2]2(37mg，0.06mmol，0.02当量)和三苯基膦(32mg，0.12mmol，0.04当量)的无水THF(6mL)溶液制备溶液，并在室温下搅拌10分钟。然后，加入碳酸烯丙酯(4)(517mg，3.00mmol，1.00当量)并将所得溶液在-78℃下加入螯合的烯醇化物中。使反应混合物升温至室温过夜。用EtO2(100mL)稀释后，通过加入1M KHSO4水解反应混合物，直至沉淀物完全溶解在有机层中。然后，分离各层，用乙醚(3×50mL)萃取水层，用盐水洗涤(100mL)合并的有机层，用MgSO4干燥。真空除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc，10:1)，得到产物(5)，为无色油状(740mg，88％)。
1H NMR(CDCl3-d1,400MHz):δ＝1.10(d,J＝7.03Hz,3H),1.49(s,9H),2.82–2.89(m,1H),4.48-4.54(m,1H),5.07-5.20(m,2H),5.70(s,1H),6.70ppm(d,J＝7.53Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3-d1,100MHz):δ＝15.75,27.97,40.21,56.71,83.35,117.15(q,J＝273.2Hz),117.46,136.78,157.03(q,J＝39.60Hz),168.89ppm。
3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)戊-4-烯酸(三氟乙酰基-4,5-二脱氢异亮氨酸)(6)：
将完全保护的二脱氢异亮氨酸(5)(1.0g，3.6mmol，1.0当量)溶解在95％TFA的DCM溶液中。在室温下搅拌2小时后，真空蒸发溶剂，得到三氟乙酰化的二脱氢异亮氨酸(6)(800mg，定量)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝6.63(br,1H),5.66-5.77(m,1H)5.19-5.27(m,2H),4.66(q,J＝4.2Hz,1H),2.90–2.99(m,1H),1.15(d,J＝7.04Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)＝175.37,157.67,136.37,118.37,117.00,56.43,39.56,16.32。
HRMS(ESI)：m/z计算值C8H9F3NO3(M-H)- 224.0529，实测224.0536。
(2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊-4-烯酸(4,5-二脱氢异亮氨酸)(7)：
向外消旋三氟乙酰化二脱氢亮氨酸6(700mg，3.10mmol，1.00当量)的
磷酸盐缓冲液(15mL，pH 7.5)溶液中加入4M KOH(777μl，3.10mmol，1.00当量)和来自曲霉属蜜环菌的酰基转移酶I(300mg)。在36℃下6小时后，通过Amicon超离心过滤装置(截止值10kDa)过滤反应混合物。然后将得到的氨基酸缓冲液混合物进行随后的Fmoc保护而不进行任何进一步的纯化。
HRMS(ESI)：m/z计算值C6H11NO2(M+H)+ 130.0863，实测130.0858。
Fmoc-4,5-二脱氢异亮氨酸(8)：
向搅拌的4,5-二脱氢亮氨酸8的
磷酸盐缓冲液(15mL)溶液中加入Fmoc-OSu(823mg，2.44mmol，1.05当量)的丙酮(10mL)溶液。搅拌16小时后，将反应混合物用50mL水稀释，用1N HCl酸化至pH 2，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(1％MeOH/DCM)，得到Fmoc二脱氢异亮氨酸8，为白色固体(810mg，75％，2步)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝8.49(br,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,2H),7.44–7.54(m,2H),7.32(t,J＝7.02Hz,2H),7.23(t,J＝7.02Hz,2H),5.45-5.73(m,1H),5.18-5.32(m,1H),5.01-5.17(m,1H),4.30–4.37(m,2H),4.12-4.19(m,1H),2.39-2.54(m,1H),2.44–2.52(m,1H),1.60(d,J＝6.0Hz,2H),1.05(d,J＝7.0Hz,1H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝177.01,156.04,143.58,141.45,137.20,130.67,127.93,127.02,125.20,124.13,120.18,117.60,67.46,58.04,53.33,47.25,39.65,35.09。
HRMS(ESI)：m/z计算值C21H21NO4(M+H)+ 374.1363，实测374.1360。
Fmoc-4,5-二脱氢异亮氨酸叔丁酯(9)：
将BF3*OEt2(1.69mL，13.7mmol，6.0当量)加入到搅拌的Fmoc保护的4,5-二脱氢亮氨酸(8)(800mg，2.28mmol，1.00当量)的10mL tBuOAc溶液中。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后冷却至0℃，用饱和NaHCO3中和。然后用EtOAc(3×50mL)萃取反应混合物，用1M HCl(3×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤，并用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc，10:1)，得到完全保护的4,5-二脱氢异亮氨酸(9)，为无色油状(650mg，70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝1.07-1.14(m,3H),1.49(s,9H),2.74-2.85(m,1H),4.21-4.34(m,2H),4.39(m,J＝6.90,6.90Hz,2H),5.08-5.18(m,2H),5.24(s,1H),5.68-5.79(m 1H),7.33(t,J＝7.53Hz,2H),7.41(t,J＝7.53Hz,2H),7.61(d,J＝7.53Hz,2H),7.78(d,J＝7.53Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)＝15.66,27.75,40.07,46.86,58.02,66.69,81.93,116.32,119.64,124.81,126.72,127.36,137.45,140.97,143.56,155.92,170.27。
HRMS(ESI)：m/z计算值C25H29NO4(M+H)+ 430.1989，实测430.1982。
Fmoc-4,5-二羟基异亮氨酸叔丁酯(10)：
将N-氧化-N-甲基吗啉(287mg，2.45mmol，1.30当量)加入到9和二水合锇酸钾(45.2mg，122μmol，0.05当量)的15mL CHCl3和水的4:1混合物的搅拌溶液中，并在室温搅拌20分钟。然后，将Fmoc保护的4,5-二羟基异亮氨酸叔丁酯(10)(1.00g，2.45mmol，1.00当量)加入到两相混合物中。将所得混合物在室温搅拌16小时，用100mL DCM稀释。然后，加入饱和焦亚硫酸钠溶液(20mL)，搅拌30分钟后用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机相用NaSO4干燥并减压蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(0.6％MeOH/DCM至1.0％MeOH/DCM梯度)，得到4,5-二羟基异亮氨酸衍生物10，为白色晶体(439mg，40％)。
1H NMR(CDCl3-d1,400MHz):δ＝1.00(d,J＝7.03Hz,3H),1.50(s,9H),1.94-2.04(m,3H),3.57(dd,J＝10.79,3.01Hz,1H),3.72(t,J＝9.50Hz,1H),3.76-3.82(m,1H),4.18-4.27(m,2H),4.37-4.47(m,2H),5.90(d,J＝8.28Hz,1H),7.33(t,J＝7.03Hz,2H),7.41(t,J＝7.28Hz,2H),7.61(d,J＝7.28Hz,2H),7.77ppm(d,J＝7.53Hz,2H)。
13C NMR(CDCl3-d1,100MHz):δ＝10.41,27.99,38.32,47.14,57.85,64.71,67.18,71.70,82.74,119.96,125.02,127.06,127.71,141.27,143.63,156.82ppm。
HRMS(ESI)：m/z计算值C25H31NO6(M+H)+ 442.2224，实测442.2222。
(2S,3R,4R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4,5-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基戊酸叔丁酯(11)：
在氮气气氛下，将叔丁基二甲基硅基氯(546mg，3.62mmol，8.0当量)加入到Fmoc-4,5-二羟基异亮氨酸叔丁酯(10，200mg，452μmol，1.00当量)在4mL的无水DMF和吡啶的1:1混合物中的搅拌溶液中。然后，加入DMAP(8.3mg，68μmol，0.15当量)，将所得混合物在室温搅拌24小时。然后，将反应混合物用50mL EtOAc稀释，用1M HCl(3×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc，19:1)，得到完全保护的4,5-二羟基异亮氨酸(9)，为无色油状(271mg，90％)。
1H NMR(CDCl3-d1,500MHz):δ＝0.06-0.09(m,6H),0.11(s,3H),0.17(s,3H),0.90-0.95(m,18H),1.00(d,J＝7.02Hz,3H),1.49(s,9H),2.35-2.44(m,1H),3.44(dd,J＝9.69,8.32Hz,1H),3.52-3.57(m,1H),3.82–3.86(m,1H),4.19-4.26(m,2H),4.39(d,J＝7.02Hz,2H),5.99(d,J＝8.24Hz,1H),7.30(t,J＝7.78Hz,2H),7.40(t,J＝7.40Hz,2H),7.63(dd,J＝9.77,7.78Hz,2H),7.76(d,J＝7.63Hz,2H)。
13C NMR(CDCl3-d1,126MHz):-5.50,-5.38,-4.64,-4.09,10.40,18.05,18.26,25.87,25.90,28.04,35.51,47.27,59.12,64.18,66.80,73.74,81.38,119.88,125.20,126.98,127.55,141.28,144.02,144.17,156.46,171.22。
HRMS(ESI)：m/z计算值C37H59NO6Si2(M+H)+ 670.3953，实测670.3945。
(2S,3R,4R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4,5-双((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基戊酸(13)：
将完全保护的4,5-二羟基异亮氨酸11(100mg，149μmol，1.0当量)的溶液溶解在2mL无水DCM中，用2,6-二甲基吡啶(173μl，1.49mmol，10.0当量)处理，然后冷却至0℃。加入TMSOTf(135μl，746μmol，5.0当量)，使反应混合物升温至室温过夜。用Et2O(10mL)稀释该溶液，随后加入
磷酸盐缓冲液(pH＝7；5mL)。然后，通过滴加NaHSO4溶液(10％)将混合物的pH调节至2。分离各相，水相用Et2O(3×10mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用NaSO4干燥并减压蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(1％MeOH/DCM)，得到最终产物(13)，为无色油状(90.5mg，定量)。
1H NMR(CDCl3-d1,500MHz):δ＝0.02-0.14(m,12H),1.04(d,J＝7.02Hz,3H),2.36-2.47(m,1H),3.55(t,J＝8.24Hz,1H),3.58-3.64(m,1H),3.79-3.88(m,1H),4.24(t,J＝6.79Hz,1H),4.37-4.49(m,3H),6.10(d,J＝7.32Hz,1H),7.31(t,J＝7.48Hz,2H),7.40(t,J＝7.32Hz,2H),7.61(t,J＝7.63Hz,2H),7.76(d,J＝7.48Hz,2H)。
13C NMR(CDCl3-d1,126MHz):-5.48,-5.41,-4.74,-4.07,11.07,18.00,18.25,25.79,25.87,37.01,47.23,57.77,64.68,67.00,73.97,119.95,125.05,125.12,127.03,127.64,141.33,143.86,156.43。
HRMS(ESI)：m/z计算值C33H51NO6Si2(M+H)+ 614.3328，实测614.3324。
((2S,3S)-3-甲氧基-2-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯((S,S)-19)：
在火焰干燥的烧瓶中加入10g粉碎的活化
分子筛，用氮气吹扫几分钟。然后加入DCM(200mL)，将烧瓶冷却至20℃。在该温度下依次加入(+)-酒石酸二异丙酯(DIPT)(1.75g，7.49mmol，0.06当量)、巴豆醇(9.00g，125mmol，1.00当量)和Ti(OiPr)4(1.77g，6.24mmol，0.05当量)。将所得混合物在-20℃下搅拌15分钟，然后滴加叔丁基过氧化物(TBHP，5M的DCM溶液)(50.0mL，150mmol，2.00当量)。在该温度下搅拌反应混合物2小时。通过在-20℃小心加入亚磷酸三甲酯(22.0mL，187mmol，1.50当量)进行过量TBHP的小心猝灭，然后依次加入三甲胺(26.1mL，187mmol，1.50当量)、DMAP(1.83g，15.0mmol，0.12当量)和对甲苯磺酰氯(23.8g，125mmol，1.00当量)的DCM(100mL)溶液。将温度升至-10℃，搅拌反应混合物36小时。然后通过硅藻土垫过滤混合物，用DCM洗涤。然后用10％酒石酸(2×100mL)、饱和NaHCO3(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤滤液。有机相用MgSO4干燥并减压蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc，2:1)并重结晶(Et2O/己烷)，以提供甲苯磺酸酯((S,S)-19))，为白色针状物(20.2g，67％)。
1H NMR(CDCl3-d1,400MHz):δ＝1.30(d,J＝5.27Hz,3H),2.46(s,3H),2.87–2.94(m,1H),2.92(s,1H),3.98(dd,J＝11.42,5.90Hz,1H),4.18(dd,J＝11.42,3.89Hz,1H),7.36(d,J＝8.28Hz,2H),7.80ppm(d,J＝8.53Hz,2H)。
13C NMR(CDCl3-d1,100MHz):δ＝16.95,21.64,52.77,55.45,70.03,127.94,129.89,132.70,145.06ppm。
HRMS(ESI)：m/z计算值C11H14O4S(M+H)+ 243.0686，实测243.0678。
(S)-丁-3-烯-2-醇((S)-3)：
将甲苯磺酸酯(S,S)-19在无水THF(20mL)中的溶液加入到锌－铜－偶(6g)和无水NaI(22.3g，149mmol，3.00当量)的无水THF(150mL)悬浮液中。将所得悬浮液在70℃下搅拌2小时，冷却至室温并通过二氧化硅垫过滤。然后，在减压(200mbar，100℃)下蒸馏THF－丁烯醇混合物，同时将收集烧瓶冷却至-78℃(干冰)。然后将THF－丁烯醇溶液不经进一步纯化用于下一步骤。
(S)-丁-3-烯-2-基叔丁基碳酸酯((S)-4)：
在氮气气氛下小心地加入少量冷却至0℃的丁烯醇THF溶液和NaH(5.82g，145mmol，3.00当量)。然后在该温度下的剧烈搅拌下，在10分钟内分批加入Boc2O(11.7g，53.4mmol，1.1当量)。使反应混合物升温至室温过夜，然后在剧烈搅拌16小时后用Et2O稀释。通过缓慢加入水使过量的氢化钠猝灭。然后用乙醚(3×50mL)萃取所得混合物。合并有机萃取液，用盐水洗涤(1×50mL)，用MgSO4干燥，减压浓缩。在通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc，10:1)后，得到产物(S)-4，为无色液体(6.25g，两步收率75％)。
3-(6-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙酰氨基丙酸(30)：
将L-丝氨酸(942mg，8.96mmol，4.00当量)的Ac2O(4.02mL，42.6mmol，9.5当量)和AcOH(22mL)悬浮液搅拌16小时。加入6-苄氧基吲哚29，在75℃反应2小时后，减压除去溶剂。将残余物溶于水(50mL)中并将pH调至11后，水层用MTBE(2×50mL)洗涤并酸化至pH＝3。水层用EtOAc(4×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并减压除去溶剂。粗产物在MeOH中重结晶，得到化合物30，为浅棕色固体(620mg，82％)。
(S)-3-氨基-3-(6-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基)丙酸-席夫碱络合物(32)：
将30(1.03g，3.32mmol)的40％NaOH(H2O/MeOH v/v＝1:1，14mL/mmol)悬浮液在110℃搅拌4小时，用HCl中和至pH＝7，并真空除去溶剂。将粗产物溶解在MeOH(20mL/mmol)中，加入Ni(OAc)2*6H2O(966mg，3.32mmol)和(S)-28(1.78g，3.65mmol)，随后加入K2CO3(2.09g，15.1mmol)。将所得混合物回流16小时，滤出沉淀物，用DCM洗涤。真空除去滤液中的溶剂，将粗产物悬浮于DCM中，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂后，粗产物用DCM/MeOH(v/v＝40:1)纯化，得到橙色固体产物32(2.44g，88％)。
(S)-6-苯甲氧基色氨酸(33)：
向32(80mg，0.51mmol)的MeOH溶液中加入6M HCl(15mL)。将溶液在70℃下搅拌45分钟，加入浓缩NH4OH溶液直至达到pH＝7。水层用EtOAc(2×15mL)洗涤，pH调节至10。离心沉淀物，用水洗涤两次(pH＝10)，得到(S)-6-苯甲氧基色氨酸，为白色固体。
(S)-3-(6-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基)-2-(((2-(三甲基硅基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸(33a)：
将三乙胺(446μL g，3.22mmol，2.00当量)和TeocOSu(626mg，2.42mmol，1.50当量)相继加入到6-苯甲氧基色氨酸(33，0.5g，1.61mmol，1.00当量)的DMF(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。通过滴加1M HCl将水层小心酸化至pH＝4，用EtOAc(3×100mL)萃取。有机相用盐水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发，得到白色固体状产物33a(665mg，91％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C17H24N2O4Si(M+H)+ 455.1997，实测455.1999。
((2-(三甲基硅基)乙氧基)羰基)-L-色氨酸(37a)：
将三乙胺(11.3mL g，80.9mmol，1.5当量)和TeocOSu(18.2g，70.0mmol，1.30当量)相继加入到L-色氨酸(37，11.0g，53.9mmol，1.00当量)的二噁烷/水(200mL)的1:1混合物的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。通过滴加1M HCl将水层小心酸化至pH＝4，用EtOAc(3×100mL)萃取。有机相用盐水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发，得到白色固体状产物37a(18.2g，97％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C17H24N2O4Si(M+H)+ 455.1997，实测455.1999。
((2-(三甲基硅基)乙氧基)羰基)-L-色氨酸-2,2,2-三氯乙酯(38)：
在0℃下向N-Teoc保护的L-色氨酸(37a，2.80g，8.04mmol，1.00当量)的DCM(32mL)溶液中连续加入DMAP(147mg，1.21mmol，0.15当量)和EDC*HCl(2.00g，10.4mmol，1.30当量)。在0℃搅拌10分钟后，加入2,2,2-三氯乙醇(0.42mL，4.4mmol，2.00当量)，将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用0.5M HCl(2×25mL)、饱和NaHCO3溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。在NaSO4上干燥并减压除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(1％MeOH/DCM)，得到化合物37a，为浅黄色固体(3.51g，91％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C19H25Cl3N2O4Si(M+H)+ 479.0722，实测479.0721。
(S)-3-(6-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基)-2-(((2-(三甲基硅基)乙氧基)羰基)-氨基)丙酸-2,2,2-三氯乙酯(39)：
在0℃下，向化合物33a(1.0g，2.2mmol，1.0当量)的DCM(8.8mL)溶液中相继加入DMAP(40.3mg，0.329mmol，0.15当量)和EDC*HCl(548mg，2.86mmol，1.30当量)。在0℃搅拌10分钟后，加入2,2,2-三氯乙醇(0.42mL，4.4mmol，2.00当量)，将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用0.5M HCl(2×25mL)、饱和NaHCO3溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。用Na2SO4干燥并减压除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(0.5％MeOH/DCM)，得到化合物39，为黄色油状物(1.1g，85％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C26H31Cl3N2O5Si(M+H)+ 585.1141，实测585.1139。
(N-Boc)2-胱氨酸-(OtBu)2(35)的合成：
将L-胱氨酸-(OtBu)2(34，10g，24mmol，1.0当量)在H2O/二噁烷(240mL)的1:1混合物中的溶液用NaHCO3(8.06g，96.0mmol，4.00当量)和Boc2O(10.1mL，47.0mmol，2.00当量)处理，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，水层用EtOAc(3×120mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到35(3.2g，24.0mmol，定量)，为浅黄色固体。
HRMS(ESI)：m/z计算值C24H44N2O8S2(M+H)+ 553.2612，实测553.2615。
S-(6-(苄氧基)-3-((S)-3-氧亚基-3-(2,2,2-三氯乙氧基)-2-(((2-(三甲基硅基)乙氧基)羰基)氨基)丙基)-1H-吲哚-2-基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸叔丁酯(40)：
向(N-Boc)2-L-胱氨酸-OtBu)2(35,900mg，1.63mmol，1.00当量)的CHCl3(16.3mL)溶液中加入SO2Cl2(263μL，3.26mmol，2.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂。将残余物再溶解在CHCl3(16.3mL)中并冷却到0℃，在10分钟的周期内滴加到39(800mg，1.67mmol，1.00当量)和NaHCO3(420mg，5.00mmol，3.00当量)的冰冷CHCl3(16.7mL)溶液中。用H2O(10mL)和饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层并减压除去溶剂后，将40的粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。
HRMS(ESI)：m/z计算值C38H52Cl3N3O9SSi(M+H)+ 860.2332，实测860.2323。
N-(叔丁氧基羰基)-S-(3-((S)-3-氧亚基-3-(2,2,2-三氯乙氧基)-2-(((2-(三甲基硅基)乙氧基)羰基)氨基)丙基)-1H-吲哚-2-基)-L-半胱氨酸叔丁酯(41)：
向(N-Boc)2-L-胱氨酸-OtBu)2(39，5.06g，9.15mmol，1.00当量)的CHCl3(92mL)溶液中加入SO2Cl2(1.48mL，18.3mmol，2.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂。将残余物再溶解在CHCl3(92mL)中，冷却到0℃并在10分钟的周期内滴加到38(4.4g，9.17mmol，1.00当量)和NaHCO3(2.31g，27.5mmol，3.00当量)的冰冷CHCl3(92mL)溶液中。用H2O(2×100mL)和饱和NaHCO3溶液(2×80mL)洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层并减压除去溶剂后，将41的粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。
HRMS(ESI)：m/z计算值C31H46Cl3N3O8SSi(M+H)+ 624.2769，实测624.2775。
(S)-3-(6-(苄氧基)-2-(((R)-3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧亚基丙基)硫基)-1H-吲哚-3-基)-2-(((2-(三甲基硅基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸(49)：
将胰蛋白酶衍生物39(1.63mmol，1.00当量)的DMF(8.4mL)溶液用CH3COOH(0.8mL)和锌(3.51g，53.6mmol，33.0当量)在45℃处理2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压除去溶剂。将粗产物溶于EtOAc(200mL)中，用10％KHSO4溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。在Na2SO4上干燥并减压除去溶剂后，粗产物通过C18反相色谱法(AcN/H2O 50％至100％梯度)纯化，得到化合物49，为黄色固体(840mg，2步83％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C36H51N3O9SSi(M+H)+ 730.3183，实测730.3188。
(S)-3-(2-(((R)-3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧亚基丙基)硫基)-1H-吲哚-3-基)-2-(((2-(三甲基硅基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸(50)：
将胰蛋白酶衍生物38(9.15mmol，1.00当量)的DMF(40mL)溶液用CH3COOH(4mL)和锌(20.0g，302mmol，33.0当量)在45℃处理2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压除去溶剂。将粗产物溶于EtOAc(200mL)中，用10％KHSO4溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。在Na2SO4上干燥并减压除去溶剂后，粗产物通过C18反相色谱法(AcN/H2O 50％至100％梯度)纯化，得到化合物50，为黄色油状物(5.0g，2步88％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C31H46Cl3N3O8SSi(M+H)+ 624.2769，实测624.2775。
((苄氧基)羰基)甘氨酰-L-异亮氨酸(44)：
向Cbz-甘氨酸(42，10.0g，32.7mmol，1.00当量)的丙酮(100mL)溶液中加入L-异亮氨酸(4.71g，35.9mmol，1.10当量)和NaHCO3(8.23g，87.9mmol，3.00当量)的水(100mL)悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并减压浓缩。通过滴加1M HCl将水层小心酸化至pH＝4，用EtOAc(3×150mL)萃取。然后将有机相用盐水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发，得到产物44，为无色油状(10.1g，96％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C16H22N2O5(M+H)+ 323.1601，实测323.1606。
甘氨酰-L-异亮氨酰甘氨酸(45)：
将二肽44(10.1g，31.3mmol，1.00当量)和甘氨酸苄酯(8.21g，40.7mmol，1.30当量)溶于无水DMF(125mL)中。然后，在0℃加入COMU(17.4g，40.7mmol，1.30当量)和DIPEA(12.6mL，72.1mmol，3.00当量)。使反应混合物升温至室温过夜，然后用EtOAc(300mL)稀释。用10％KHSO4溶液(2×100mL)洗涤后，完全保护的三肽沉淀在有机相中。将有机相冷却至4℃4小时，以使肽沉淀，然后过滤沉淀，用冷EtOAc洗涤。将沉淀物再溶解在水和THF的1:1混合物(260mL)中。在用N2脱气30分钟后，将Pd/C(1g)加入到溶液中。然后，将反应混合物用氢气脱气1小时。在室温和1.0atm的氢气下剧烈搅拌过夜后，将催化剂通过硅藻土垫过滤。然后，减压浓缩混合物，获得产物45，为白色固体(5.71g，74％)
HRMS(ESI)：m/z计算值C10H19N3O4(M+H)+ 246.1448，实测246.1440。
五肽51的合成：
将硫醚结构单元49(111mg，0.14mmol，1.00当量)的AcN(0.7mL)溶液用三甲基吡啶(37μL，0.27mmol，2.0当量)和N,N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(39mg，0.15mmol，1.1当量)处理，并在室温下搅拌1小时。加入三肽45(44mg，0.18mmol，1.3当量)的AcN/H2O(1mL)的1:4混合物溶液，并在室温下搅拌反应混合物2小时。然后，用EtOAc(20mL)稀释混合物，加入10％KHSO4溶液(20mL)，水层用EtOAc(2×20mL)萃取。有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发，得到五肽51，为黄色固体(115mg，90％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C46H68N6O12SSi(M+H)+ 957.4458，实测957.4457。
五肽52的合成：
将氨基羧乙基硫色氨酸结构单元50(2.0g，2.5mmol，1.0当量)的AcN(10mL)溶液用三甲基吡啶(659μL，4.95mmol，2.00当量)和N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(697mg，2.72mmol，1.10当量)处理，并在室温下搅拌1小时。加入三肽45(790mg，3.22mmol，1.3当量)的AcN/H2O(18mL)的1:4混合物溶液，并在室温下搅拌反应混合物2小时。然后，用EtOAc(100mL)稀释混合物，加入10％KHSO4溶液(20mL)，水层用EtOAc(2×50mL)萃取。有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发，得到五肽52，为黄色固体(2.15g，93％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C36H51Cl3N6O11S(M+H)+ 851.4039，实测851.4058。
完全保护的环五肽53：
将五肽51(151mg，0.180mmol，1.00当量)溶解于1mL对甲苯磺酸的THF(1.8m)溶液中，并在室温下搅拌4小时。然后通过加入DIPEA(320μL，1.84mmol，10当量)中和反应混合物，并用DCM(180mL)稀释。然后，加入DIPEA(60.2μL，354μmol，2.00当量)和T3P(50％EtOAc溶液，210μL，354μmol，0.34当量)。将溶液在室温下搅拌16小时后，
的溶剂被减压浓缩。有机相用10％KHSO4溶液(20mL)，饱和NaHCO3溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。粗产物通过C18反相色谱法(AcN/H2O 50％至100％梯度)纯化，得到环状五肽53，为黄色固体(82mg，70％)
HRMS(ESI)：m/z计算值C41H58N6O9SSi(M+H)+ 839.3828，实测839.3839。
完全保护的环五肽(54)：
将五肽52(700mg，0.822mmol，1.00当量)溶于10mL 2M HCl的二噁烷溶液中，在室温下搅拌40分钟。然后将反应混合物用40mL二噁烷稀释，减压蒸发溶剂。将沉淀物溶解在8mL DMF中并用82mL DCM稀释。然后，加入DIPEA(279μL，1.64mmol，2.00当量)和T3P(50％EtOAc溶液，977μL，1.64mmol，2.00当量)。将溶液在室温下搅拌5小时后，1/3的溶剂被减压浓缩。有机相用10％KHSO4溶液(20mL)，饱和NaHCO3溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。粗产物通过C18反相色谱法(AcN/H2O 50％至100％梯度)纯化，得到环状五肽54，为黄色固体(420mg，72％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C34H52N6O8SSi(M+H)+ 733.3409，实测733.3409。
完全去保护的单环五肽55：
将单环五肽53(125mg，0.17mmol，1.00当量)在TFA/DCM/TIPS(8:1.5:0.5)中于室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，粗产物通过C18反相色谱法(AcN/H2O 20％至100％)纯化，得到完全去保护的单环五肽55，为白色粉末(100mg，定量)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C31H38N6O7S(M+H)+ 639.2595，实测639.2590。
完全去保护的单环五肽56：
将单环五肽54(250mg，0.34mmol，1.00当量)在TFA/DCM/TIPS(8:1.5:0.5)中于室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，粗产物通过C18反相色谱法(AcN/H2O 10％至30％)纯化，得到完全去保护的单环五肽56，为白色粉末(200mg，定量)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C24H32N6O6S(M+H)+ 533.2177，实测533.2188。
三肽(48)：
HRMS(ESI)：m/z计算值C42H64N4O10Si2(M+H)+ 841.4233，实测841.4253。
单环八肽57：
将完全去保护的单环五肽55(50.0mg，0.078mmol，1.00当量)和MSA(13.8μL，0.86mmol，1.1当量)的DMA(1.5mL)的溶液分别在50℃搅拌2小时。分别地，将Fmoc-Asn-Hyp-DHIleTBS)2-OH(98.8mg，0.12mmol，1.50当量)、COMU(36.9mg，0.086mmol，1.10当量)和DIPEA(15.0μL，0.083mmol，1.10当量)的DMA(0.4mL)溶液在0℃搅拌30分钟。然后将硅基化的单环肽加入到活化的三肽中，并在0℃搅拌1小时，然后在35℃搅拌3小时。加入Et2NH(82.0μL，0.078mmol，10.0当量)并在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂并将粗产物用制备HPLC(Sunfire Prep C18OBD 10μm，50×150mm柱，梯度A)纯化，得到八肽57，为白色固体(65.5mg，68％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C58H90N10O14SSi2(M+H)+ 1239.5970，实测1239.5980。
单环八肽58：
将完全去保护的单环五肽56(40.0mg，0.075mmol，1.00当量)和MSA(12μL，0.075mmol，1.00当量)的DMA(1.5mL)的溶液分别在50℃搅拌2小时。同时，将Fmoc-Asn-Hyp-DHIleTBS)2-OH(95mg，0.11mmol，1.50当量)、COMU(35.0mg，0.083mmol，1.10当量)和DIPEA(14.0L，0.083mmol，1.10当量)的DMA(0.4mL)溶液在0℃搅拌30分钟。然后将硅基化的单环肽加入到活化的三肽中，并在0℃搅拌1小时，然后在35℃搅拌3小时。加入Et2NH(77μL，0.75mmol，10当量)并在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂并将粗产物用制备HPLC(SunfirePrep C18OBD 10μm，50×150mm柱，梯度A)纯化，得到八肽58，为白色粉末(70mg，68％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C51H84N10O13SSi2(M+H)+ 1133.5551，实测1133.5549。
单环八肽59：
将TBAF的THF溶液(1M，0.52mL，10.0当量)加入八肽57(70mg，62mmol，1.0当量)的THF溶液(61.8mL)中，在室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，粗产物用C18反相色谱法(AcN/H2O 5％至30％)纯化，得到白色固体产物59(45mg，85％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C46H62N10O14S(M+H)+ 1011.4240，实测1001.4247。
单环八肽60：
将TBAF的THF溶液(1M，0.62mL，10.0当量)加入八肽58(70mg，62mmol，1.0当量)的THF溶液(0.62mL)中，在室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，粗产物用C18反相色谱法(AcN/H2O 5％至60％)纯化，得到白色固体产物61(49mg，88％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C39H56N10O13S(M+H)+ 905.3822，发现905.3810。
(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸-2-((9H-芴-9-基)甲基)-1-(叔丁基)酯(64)：
将N-Boc保护的(2S,4R)-4-羟基脯氨酸63(5.0mg，22mmol，1.0当量)的DMF(20mL)溶液滴加到9-氟烯甲醇(8.5mg，43mmol，2.0当量)、EDC*HCl(8.3g，43mmol，2.0当量)和DMAP(396mg，3.24mmol，0.150当量)的DCM(220mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，加入10％KHSO4溶液(50mL)。有机相用盐水(50mL)洗涤，并用NaSO4干燥。然后，减压除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1:1)，得到化合物64，为白色固体(5.0g，56％)。
(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸-(9H-芴-9-基)甲酯(64a)：
在室温下用4m HCl的二噁烷溶液(30mL)处理64(5.0g，22mmol，1.0当量)1小时。然后，减压蒸发溶剂得到白色固体产物(64a)(3.7g，定量)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C19H19NO3(M+H)+ 310.1438，实测310.1426。
(2S,4R)-1-((叔丁氧基羰基)-L-天冬酰胺基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸-(9H-芴-9-基)甲酯(65)：
将N-Boc保护的天冬酰胺(1.7g，7.3mmol，1.5当量)、64a(1.5g，4.8mmol，1.0当量)、EDC*HCl(1.4g，7.3mmol，1.5当量)和HOBt*H2O(1.5g，9.7mmol，2.0当量)溶解在DMF(72mL)中，在室温下搅拌16小时。用EtOAc(200mL)稀释反应混合物。然后，加入10％KHSO4溶液(50mL)。有机相用10％KHSO4溶液(50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。用NaSO4干燥并减压除去溶剂后，粗产物通过C18反相色谱法(AcN/H2O 20％至70％)纯化，得到二肽65，为白色粉末(1.6g，78％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C28H33N3O7(M+H)+ 524.2391，实测524.2396。
(2S,4R)-1-(L-天冬酰胺基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸-(9H-芴-9-基)甲酯(66)：
在室温下用4m HCl的二噁烷溶液(30mL)处理65(1.0g，1.9mmol，1.0当量)1小时。然后减压蒸发溶剂，得到白色固体产物(66)(870mg，定量)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C23H25N3O5(M+H)+ 424.1866，实测424.1858。
单环六肽67：
将完全去保护的单环五肽55(42mg，0.66mmol，1.00当量)和MSA(11.6μL，0.723mmol，1.10当量)的DMA(2mL)的溶液分别在50℃搅拌2小时。将Fmoc-DHIle(TBS)2-OH(13，52mg，0.85mmol，1.30当量)、COMU(36mg，0.85mmol，1.30当量)和DIPEA(15μL，0.85mmol，1.30当量)的DMA(0.4mL)溶液在0℃搅拌30分钟，然后将硅基化的单环肽加入到活化的二羟基异亮氨酸衍生物中，并在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。然后，用EtOAc(50mL)稀释混合物，用10％KHSO4溶液(3×5mL)洗涤。有机相用盐水(2×20mL)洗涤，用NaSO4干燥并减压蒸发。67的粗产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。
HRMS(ESI)：m/z计算值C64H87N7O12SSi2(M+H)+ 1234.5745，实测1234.5745。
单环六肽68：
将完全去保护的单环五肽56(100mg，0.188mmol，1.00当量)和MSA(33.2μL，0.207mmol，1.10当量)的DMA(4mL)的溶液分别在50℃搅拌2小时。将Fmoc-DHIle(TBS)2-OH(13，149mg，0.244mmol，1.30当量)、COMU(104mg，0.244mmol，1.30当量)和DIPEA(42.5μL，0.244mmol，1.30当量)的DMA(1.25mL)溶液在0℃搅拌30分钟，然后将硅基化的单环肽加入到活化的二羟基异亮氨酸衍生物中，并在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。然后，用EtOAc(100mL)稀释混合物，用10％KHSO4溶液(3×10mL)洗涤。有机相用盐水(2×25mL)洗涤，用NaSO4干燥并减压蒸发。68的粗产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。
HRMS(ESI)：m/z计算值C57H81N7O11SSi2(M+H)+ 1128.5326，实测1128.5316。
单环八肽69：
将粗单环六肽67(0.66mmol，1.0当量)、二肽66(42mg，0.10mmol，1.50当量)溶于DMF(1.5mL)。然后，在0℃加入DIPEA(17.3mL，0.10mmol，1.50当量)和HATU(38mg，0.10mmol，1.5当量)。使反应混合物升温至室温过夜，减压浓缩。粗产物通过C18反相色谱法(AcN/H2O60％至100％)纯化，得到完全保护的八肽69，为白色固体(60mg，两步55％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C87H110N10O16SSi2(M+H)+ 1639.7433，实测1639.7404。
单环八肽70：
将粗单环六肽68(0.188mmol，1.00当量)、二肽68(119mg，0.282mmol，1.50当量)溶于DMF(3mL)。然后，在0℃加入DIPEA(49.1mL，0.282mmol，1.50当量)和HATU(108mg，0.282mmol，1.50当量)。使反应混合物升温至室温过夜，减压浓缩。粗产物通过C18反相色谱法(AcN/H2O 60％至100％)纯化，得到完全保护的八肽70，为白色固体(170mg，两步59％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C80H104N10O15SSi2(M+H)+ 1533.7015，实测1533.7004。
单环八肽71：
将单环八肽69(20.0mg，14.8μmol，1.00当量)溶于DMF(0.15mL)。加入Et2NH(10.8μL，0.103mmol，10当量)并在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，将沉淀物再溶解在THF(0.2mL)中。然后，加入TBAF的THF溶液(1M，0.10mL，10当量)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。真空蒸发溶剂，粗产物用C18反相色谱法(AcN/H2O 5％–70％)纯化，得到产物71，为白色固体(8mg，77％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C46H62N10O14S(M+H)+ 1011.4240，实测1001.4247。
单环八肽72：
将单环八肽69(20.0mg，14.8μmol，1.00当量)溶于DMF(0.15mL)。加入Et2NH(10.8μL，0.148mmol，10当量)并在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，将沉淀物再溶解在THF(0.3mL)中。然后，加入TBAF的THF溶液(1M，0.10mL，10当量)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。真空蒸发溶剂，粗产物用C18反相色谱法(AcN/H2O 5％–30％)纯化，得到产物72，为白色固体(10mg，75％)。
HRMS(ESI)：m/z计算值C39H56N10O13S(M+H)+ 905.3822，实测905.3810。
(S)-脱氧-(O)-苄基-α-鹅膏蕈碱(61a)：
将单环八肽59或71(20.0mg，19.2μmol，1.00当量)溶于DMF(19mL)。然后，在0℃加入DIPEA(6.71μL，38.5μmol，2.00当量)和HATU(4.98mg，38.5μmol，2.00当量)。使反应混合物升温至室温过夜，减压浓缩。将粗产物用制备HPLC(Sunfire Prep C18OBD 10μm，50×150mm柱，梯度C)纯化，得到(O)-苄基-α-鹅膏蕈碱(61-a，13mg，68％)，为白色粉末。
HRMS(ESI)：m/z计算值C46H60N10O13S(M+H)+ 993.4135，实测993.4145。
(S)-去氧鹅膏酰胺(72a)：
将单环八肽60或72(20.0mg，21.4μmol，1.00当量)溶于DMF(21mL)。然后，在0℃加入DIPEA(7.47μL，42.9μmol，2.00当量)和HATU(16.3mg，42.9μmol，2.00当量)，使反应混合物升温至室温过夜，减压浓缩。将粗产物用制备HPLC(Sunfire Prep C18OBD 10μm，50×150mm柱，梯度B)纯化，得到(S)-去氧鹅膏酰胺(72a，14mg，74％)，为白色粉末。
HRMS(ESI)：m/z计算值C39H54N10O12S(M+H)+ 887.3716，实测887.3718。
(O)-苄基-α-鹅膏蕈碱(61b)：
将卟啉衍生配体(22μg，0.45μmol，0.3当量)和MnOTf2(16μg，0.45μmol，0.3当量)溶于DCM(1mL)中，在室温下搅拌3小时。然后加入溶解在DMF(500μL)、AcOH(0.21μL，3.8μmol，2.5当量)和H2O2(0.11μL，4.5μmol，3.0当量)中的八肽61a(1.5mg，1.5μmol，1.0当量)。将反应混合物冷却至0℃，并在0℃下搅拌16小时。减压除去溶剂，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
HRMS(ESI)：m/z计算值C46H60N10O14S(M+H)+ 1009.4084，实测1009.4118。
鹅膏酰胺(62)：
将卟啉衍生配体(73μg，1.5μmol，0.3当量)和MnOTf2(53μg，1.5μmol，0.3当量)溶于DCM(1mL)中，在室温下搅拌3小时。然后将八肽72(5mg，5μmol，1.0当量)溶于DMF(500μL)，加入AcOH(0.700μL，12.7μmol，2.5当量)和H2O2(0.37μL，15.0μmol，3.0当量)。将反应混合物冷却至0℃，并在0℃下搅拌16小时。减压除去溶剂并将粗产物用制备HPLC(Sunfire PrepC18OBD 10μm，50×150mm柱，梯度D)纯化，得到鹅膏酰胺62，为白色粉末。
HRMS(ESI)：m/z计算值C39H54N10O13S(M+H)+，实测。
α-鹅膏蕈碱(61)：
将61b的粗产物溶于THF/H2O(2:1)中，加入Pd/C(1mg)。将反应混合物用N2冲洗10分钟，然后用H2冲洗10分钟，并在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂并将粗产物用制备HPLC(Sunfire Prep C18OBD 10μm，50×150mm柱)纯化，得到α-鹅膏蕈碱(61)，为白色粉末。
HRMS(ESI)：m/z计算值C39H54N10O14S(M+H)+ 919.3614，实测919.3614。
制备HPLC纯化梯度：
梯度A：0-25min 40％–60％B，25–35min 100％B；35–40min 40％B
0.1％甲酸的水溶液(溶剂A)和0.1％甲酸的ACN溶液(溶剂B)。
梯度B：0-30min 10％–30％B，30–40min 100％B；40–50min 10％B
0.1％甲酸的水溶液(溶剂A)和0.1％甲酸的ACN溶液(溶剂B)。
梯度C：0-60min 5％–50％B，60–65min 100％B；65–70min 5％B
0.1％甲酸的水溶液(溶剂A)和0.1％甲酸的ACN溶液(溶剂B)。
固相肽合成
自动或人工固相肽合成以50μmol规模进行。上料：向10mL具有玻璃料和帽的注射反应器中加入1g三苯甲基氯聚苯乙烯(TCP)树脂(0.9mmol/g)和7mL无水二氯甲烷(DCM)。对于第一氨基酸负载的树脂，将树脂预溶胀10分钟，并通过真空蒸发除去溶剂。将溶解在5mL无水DCM中的氨基酸(0.6mmol)和3当量N,N-二异丙胺(DIPEA)的混合物加入到树脂中。在室温下搅拌注射器30分钟。除去溶液，并洗涤树脂(2×5mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，2×5mLDCM)。用DCM、甲醇和DIPEA 80:15:5(2×10mL，10min)对树脂的未反应官能团进行封端。洗涤(5×5mL DMF)后，用DMF/哌啶(4:1，5mL，1×2min，1×20min)除去Fmoc。最后一次洗涤(2×5mL DMF，1×5mL甲醇，3×5mL DCM)后，真空干燥该树脂。Fmoc保护的氨基酸的偶联：向200mg树脂(～0.5mmol/g)中加入0.25M氨基酸的DMF溶液(相对于树脂载量为2.5当量)。加入0.5M DIPEA的DMF溶液(2.5当量)和0.25M的O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)的DMF溶液(2.5当量)后，将反应溶液混合15分钟。进行第二次偶联15分钟。Fmoc脱除：将DMF/哌啶(4:1，2.5mL)加入树脂中并混合2.5分钟。重复该过程4次。用DMF(6×2.5mL)洗涤树脂。最后的偶联循环后，用DCM(6×2mL)洗涤树脂。裂解：加入裂解混合物(DCM/HFIP 4:1)，将注射器振荡30分钟。将溶液转移至烧瓶中并真空除去溶剂。进一步的说明可参见(Amblard M,Fehrentz JA,Martinez J,Subra G.MolBiotechnol.2006Jul；33(3):239-54)。
缩写词
BF3*Et2O：三氟化硼醚化物
Bn：苄基
Boc：叔丁氧羰基
BMIM-PF6：六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓
Cbz：苄氧羰基
COMBU：六氟磷酸4-{[1,3-二甲基-2,4,6-三氧亚基四氢嘧啶-5(6H)亚基氨基氧基](二甲基氨基)亚甲基}吗啉-4-鎓
COMU：六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚基亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓
[(对伞花烃)RuCl2]2：二氯化(伞花烃)钌二聚体
DCM：二氯甲烷
DHIL：二羟基异亮氨酸
DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺
DMA：二甲基乙酰胺
DMF：二甲基甲酰胺
(DHQD)2PHAL：氢化奎尼丁1,4-二氮杂萘二醚
Fm：9-芴甲基
Fmoc：芴基甲氧基羰基
Fmoc-OSu：碳酸9-芴基甲基-N-琥珀酰亚胺基酯
HATU：六氟磷酸3-氧化-1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓；六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲
HBTU：六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵
HCTU：六氟磷酸2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵
Hyp：反-4-羟基脯氨酸
LHMDS：双(三甲基硅烷基)氨基锂
MSA：N-甲基-N-三甲基硅基乙酰胺
NMO：4-氧化-4-甲基吗啉
PPh3：三苯基膦
PPO：过氧化邻苯二甲酰
T3P：2,4,6-三氧化-2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂磷杂己环
TBAF：氟化四正丁基铵
tBuOAc：乙酸叔丁酯
TBS：叔丁基二甲基硅基
TBTU：四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵
TCE：三氯乙基
Teoc：2-(三甲基硅基)乙氧羰基
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TMSOTf：三氟甲磺酸三甲基硅基酯
TOMBU：六氟磷酸N-{[1,3-二甲基-2,4,6-三氧杂四氢嘧啶-5(6H)-亚基氨基氧基](二甲基氨基)亚甲基}-N-甲基甲铵
Claims (16)
1.一种制备式(Iox)化合物的方法
其中
a)式(IIox)化合物
其中
·X和Y是H，或
Y是OH且X是ORPGP，其中RPGP是酚OH基团的保护基，特别是对酸或碱不稳定的酚OH保护基，更特别是在还原条件下可裂解的，或
X和Y选自F、Cl、Br、和I，
特别是X和Y是H，或Y是OH且X是ORPGP，
·Z和W是H，或
Z是OH且W是ORPGOH，其中RPGOH是羟基的保护基，特别是可被氟离子裂解的羟基保护基，在反应步骤(a1)中，与肽键形成试剂反应，
特别是与选自碳二亚胺、咪唑啉鎓试剂、鏻盐、有机磷试剂、脲鎓盐、吡啶鎓试剂、和膦酸的偶联剂，更特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，
并且当Y是OH和/或Z是OH时，所述化合物与除去RPGP和/或RPGOH的脱保护剂反应，
或其中
b)式(II)化合物
其中
·X、Y、Z和W具有与上述相同的定义，
在反应步骤(a2)中，与肽键形成试剂反应，特别是与HATU，
得到式(I)化合物
其中在反应步骤(b2)中，硫原子随后被氧化，特别是
i.用锰离子，更特别是所述化合物与式(XXII)化合物且与Mn(OTf)2和H2O2反应，
ii.用PPO、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化月桂酰；或
iii.用碘和氧；
并且当Y是OH和/或Z是OH时，所述化合物与除去RPGP和/或RPGOH的脱保护剂反应，特别是与具有还原条件的RPGP和与具有氟离子的RPGOH，
得到特征在于(Iox)的化合物。
2.一种制备式(I)化合物的方法
其中式(II)化合物
其中
·X和Y是H，或
Y是OH且X是ORPGP，其中RPGP是酚OH基团的保护基，特别是对酸或碱不稳定的酚OH保护基，更特别是在还原条件下可裂解的，或
X和Y选自F、Cl、Br、和I，
特别是X和Y是H，或Y是OH且X是ORPGP，
·Z和W是H，或
Z是OH且W是ORPGOH，其中RPGOH是羟基的保护基，特别是可被氟离子裂解的羟基保护基，在反应步骤(a)中，与肽键形成试剂反应，
特别是与选自碳二亚胺、咪唑啉鎓试剂、鏻盐、有机磷试剂、脲鎓盐、吡啶鎓试剂、和膦酸的偶联剂，更特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，
并且当Y是OH和/或Z是OH时，所述化合物在反应步骤(b)中与除去RPGP和/或RPGOH的脱保护剂反应，得到特征在于(I)的化合物。
3.根据权利要求1或2的方法，其中式(III)化合物
和式(IV)或(IVox)化合物
其中
-RNHB是氨基保护基，特别是在碱性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Fmoc，或氢解可裂解的氨基保护基，特别是Cbz，最特别是RNHB是Fmoc，
-W和X具有与权利要求1中所述相同的含义，
其中在反应步骤(c)中，
·将(IV)或(IVox)的氨基预活化，特别是用MSA，并将预活化的(IV)或预活化的(IVox)和(III)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU，或
·将(IV)或(IVox)的氨基预活化，特别是用MSA，并将化合物(III)的羧基预活化，特别是用O-PFP酯、O-PCP酯、或OSu酯，并将预活化的(IV)或预活化的(IVox)与预活化的(III)反应，
并且在反应步骤(d)中，所述化合物与除去RNHB的脱保护剂反应，特别是如果RNHB是Fmoc则与碱反应，或者如果RNHB是Cbz则氢解反应，
得到特征在于(II)或(IIox)的化合物。
4.根据权利要求3的方法，其中式(IV)化合物
其中
-RCOOX是羧基保护基，特别是叔丁基，
-RNHX是氨基保护基，特别是Teoc或Fmoc，更特别是Teoc，
-X具有与权利要求1中所述相同的含义，
其中在反应步骤(d2)中，硫原子随后被氧化，特别是
i.用锰离子，更特别是所述化合物与式(XXII)化合物且与Mn(OTf)2和H2O2反应，
ii.用PPO、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化月桂酰；或
iii.用碘和氧；
并且所述化合物与除去RCOOX的脱保护剂反应，特别是与强酸，更特别是与TFA，
并且用除去RNHX的脱保护剂，特别是在RNHX是Teoc的情况下用强酸，更特别是用TFA，或在RNHX是Fmoc的情况下用碱性条件，
得到特征在于(IVox)的化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中式(V)化合物
其中
-RNHF是氨基保护基，特别是氟离子或强酸、更特别是Teoc可裂解的氨基保护基，或可用碱性条件、更特别是Fmoc裂解的氨基保护基，
-RCOOA是羧基保护基，特别是在强酸性条件下可裂解的羧基保护基，更特别是叔丁基，
-X具有与权利要求1中所述相同的含义，
在反应步骤(e)中，与肽键形成试剂反应，特别是与选自碳二亚胺、咪唑啉鎓试剂、鏻盐、有机磷试剂、脲鎓盐、吡啶鎓试剂、和膦酸的偶联试剂，更特别是与T3P、HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，
并且在反应步骤(f)中，所述化合物与除去RNHF和RCOOA的脱保护剂反应，特别是与TFA，
得到特征在于(IV)的化合物。
6.根据权利要求5的方法，其中式(VI)化合物
和式(VII)化合物
其中
-RNHA是氨基保护基，特别是在酸性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Boc，
-RCOOA、RNHF和X具有与权利要求1和5中所述相同的含义，
其中在反应步骤(g)中，化合物(VI)是
·用肽键形成试剂预活化，特别是用HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，然后与硅基化的化合物(VII)反应，或
·如在OSu酯中预活化，然后与化合物(VII)反应，
并且在反应步骤(h)中，所述化合物与除去RNHA的脱保护剂反应，特别是用酸性条件，
得到特征在于(V)的化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中式(VIII)化合物
和式(IX)化合物
其中
-RCOOZ是羧基保护基，特别是可用Zn，更特别是Tce裂解的羧基保护基，或RCOOZ是H，
-RCOOA、RNHF、RNHA和X具有与权利要求1、5和6中所述相同的含义，
在反应步骤(i)中反应，且如果RCOOZ是羧基保护基，则在反应步骤(j)中所述化合物与除去RCOOZ的脱保护剂反应，特别是与Zn，
得到特征在于(VI)的化合物。
8.根据权利要求3的方法，其中式(X)化合物
和式(XI)化合物
和式(XII)化合物
其中
-RPep是活性酯，特别是O-五氟苯酚或OSu酯，
-RNHB是氨基保护基，特别是在碱性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Fmoc，
在反应步骤(k)中进行固相肽合成反应，
得到特征在于(III)的化合物。
9.制备式(XIII)、(XIIIC)、(XIIIN)、或(XIIICN)化合物的方法
其中式(XIV)化合物
其中
-RCOOS是羧基保护基，特别是叔丁基，
-RNHZ是氨基保护基，特别是在碱性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Fmoc，或在还原条件下可裂解的氨基保护基，更特别是三氟乙酰基；
在反应步骤(l)中，与氧化锇(IV)反应，特别是在CHCl3/H2O中，和
任选地，在反应步骤(m)中，所述化合物与除去RNHR和/或RCOOS的脱保护剂反应，
特别是与用于RCOOS的硅基化剂和与用于RNHR的还原条件或碱性条件，
更特别是与用于RCOOS的TMSOTf和二甲基吡啶和/或与用于RNHZ的硼氢化钠或碱性条件，得到特征在于(XIII)、(XIIIC)、(XIIIN)、或(XIIICN)的化合物。
10.一种制备式(XV)化合物的方法
其中式(XVI)化合物
和式(XVII)或(XVIIs)化合物
其中
-RNHR是在还原条件下可裂解的氨基保护基，更特别是三氟乙酰基，
-RCOOA是羧基保护基，特别是在强酸性条件下可裂解的羧基保护基，更特别是叔丁基，在反应步骤(n)中，与[(对伞花烃)RuCl2]2反应，得到化合物(XXIII)或(XXIV)
a)在反应步骤(o)中，所述化合物(XXVI)与除去RCOOA的脱保护剂反应，且在反应步骤(p)中，与酰基转移酶反应，或
b)在反应步骤(o)中，所述化合物(XXIII)与除去RCOOA的脱保护剂反应，且在反应步骤(q)中，与除去RNHR的脱保护剂反应，特别是在还原条件下，
得到特征在于(XV)的化合物。
11.一种制备式(XVIII)化合物的方法
其中式(XIX)化合物
和式(XX)化合物
其中
-RPGP是酚OH基团的保护基，特别是对酸或碱不稳定的酚OH保护基，更特别是在还原条件下可裂解的，
在反应步骤(r)中，与Ni2+反应，
得到特征在于(XVIII)的化合物。
12.一种制备式(Iox)化合物的方法，其中式(I)化合物
其中，硫原子被氧化，
i.用锰离子，更特别是所述化合物与式(XXII)化合物且与Mn(OTf)2和H2O2反应，
ii.用PPO、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化月桂酰；或
iii.用碘和氧；
得到化合物(Iox)。
13.一种制备式(XXIII)或(XXIIIox)化合物的方法
其中式(IV)或(IVox)化合物，分别地，
和式(X)化合物
其中X、W和RNHB具有与权利要求1和3中定义的相同含义，
其中(IV)或(IVox)的氨基被预活化，特别是用MSA，并且在反应步骤(s)中，预活化的(IV)或预活化的(IVox)和(X)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，更特别是与COMU，以分别得到化合物(XXIII)或(XXIIIox)。
14.一种制备式(XXVI)或(XXVIox)化合物的方法
其中式(XXVIII)或(XXVIIIox)化合物，分别地，
和式(XXV)化合物
其中
·X、W和RNHB具有与权利要求1和3中定义的相同含义，
·RNHB2是氨基保护基，特别是在酸性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Boc；
·RCOOY是羧基保护基，特别是芴基甲基或苄基，更特别是芴基甲基；
其中在反应步骤(t)中，(IV)或(IVox)和(XXV)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，分别得到化合物(XXVI)或(XXVIox)。
15.式(XXVII)或(XXVIIox)化合物的制备方法
其中
a)式(IV)或(IVox)化合物，
和式(X)化合物
其中X、W和RNHB具有与权利要求1和3中定义的相同含义，
其中，(IV)或(IVox)的氨基被预活化，特别是用MSA，并且在反应步骤(s)中，预活化的(IV)或预活化的(IVox)和(X)与肽键形成试剂反应，特别是与COMU，分别得到化合物(XXIII)或(XXIIIox)，
随后，在反应步骤(u)中，化合物(XXIII)或(XXIIIox)和化合物(XXV)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，
分别得到化合物(XXVII)或(XXVIIox)；
或
b)在反应步骤(u)中，化合物(XXIII)或(XXIIIox)和化合物(XXV)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，
分别得到化合物(XXVII)或(XXVIIox)；
或
c)式(XXVIII)或(XXVIIIox)化合物，分别地，
和式(XXIX)化合物
其中
·X、W和RNHB具有与权利要求1和3中定义的相同含义，
·RNHB2是氨基保护基，特别是在酸性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Boc；
·其中RCOOY是羧基保护基，特别是芴基甲基或苄基，更特别是芴基甲基；
其中在反应步骤(t)中，(XXVIII)或(XXVIIIox)和(XXV)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，
分别得到化合物(XXVI)或(XXVIox)，
随后，在反应步骤(v)中，化合物(XXVI)或(XXVIox)和化合物(X)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU，分别得到化合物(XXVII)或(XXVIIox)，
或
d)在反应步骤(v)中，化合物(XXVI)或(XXVIox)和化合物(X)和肽键形成试剂反应，特别是与HATU，分别得到化合物(XXVII)或(XXVIIox)。
16.通式(I)化合物
其中
-Y是H且Z是H，
-Y是H且Z是OH，
-Y是OH且Z是H
-Y是F、Cl、I或Br，且Z是OH，或
-Y是F、Cl、I或Br，且Z是H，
-特别是Y和Z独立地选自OH和H；
或通式(II)化合物
其中
-X是H且W是H，
-X是OH且W是OH，
-X是H且W是OH，
-X是OH且W是H，
-X是F、Cl、I或Br，且W是OH，或
-X是F、Cl、I或Br，且W是H，
-特别是X和W独立地选自OH和H；
或通式(IIox)化合物
其中
-X是H且W是H，
-X是OH且W是OH，
-X是H且W是OH，
-X是OH且W是H，
-X是F、Cl、I或Br，且W是OH，或
-X是F、Cl、I或Br，且W是H，
-特别是X和W独立地选自OH和H；或通式(IVox)化合物
其中
-X是H或OH，或
-X是F、Cl、I或Br
-特别是X是H或OH；
或通式(XXVIII)化合物
其中
-X是H且W是H，
-X是OH且W是OH，
-X是H且W是OH，
-X是OH且W是H，
-X是F、Cl、I或Br，且W是OH，或
-X是F、Cl、I或Br，且W是H，
-特别是X和W独立地选自OH和H；
或通式(XXVIIIox)化合物
其中
-X是H且W是H，
-X是OH且W是OH，
-X是H且W是OH，
-X是OH且W是H，
-X是F、Cl、I或Br，且W是OH，或
-X是F、Cl、I或Br，且W是H，
-特别是X和W独立地选自OH和H；
或通式(XXVI)化合物
其中
-X是H且W是H，
-X是H且W是OH，
-X是OH且W是H，
-X是F、Cl、I或Br，且W是OH，或
-X是F、Cl、I或Br，且W是H，
-特别是X是H且W是H，或X是H且W是OH，或X是OH且W是H；
或通式(XXVIox)化合物
其中
-X是H且W是H，
-X是OH且W是OH，
-X是H且W是OH，
-X是OH且W是H，
-X是F、Cl、I或Br，且W是OH，或
-X是F、Cl、I或Br，且W是H，
-特别是X和W独立地选自OH和H。
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