JPWO2014104064A1 - 創傷治癒促進剤 - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、創傷、特に口腔内の創傷の治癒の促進に有効な特定の創傷治癒促進剤や、それを含む組成物を提供することにある。特定のポリフェノールを含む創傷治癒促進剤は、取り扱いが容易であり、短時間の接触でも創傷治癒を促進することができる。
Description
本発明は、創傷治癒を促進するための特定のポリフェノールの利用、特定のポリフェノールを含む創傷治癒促進剤、及び特定のポリフェノールを含む創傷治癒用医薬組成物に関する。
歯周病は世界的に蔓延する口腔疾患であり、歯の喪失の主要な原因の一つとなっている。このような歯周病を含む創傷には、いくつかの有効成分が挙げられるが、創傷治癒を促進できる化合物の要請は依然として存在する。
創傷治癒の促進作用を示すものとして、有効成分としてアロエ等の抽出物、抗生物質、抗炎症剤、カリクレイン、アデニン、ニコチン酸、アラントイン、ビタミンＡ、亜鉛、ｃＡＭＰ誘導体（特許文献１）、外因性のコラーゲン（特許文献２）等の薬剤が挙げることができる。従来技術では、これらの有効成分の吸収性改善のための製剤の改良等が盛んに行われていたが、最近では皮膚組織学上の様々な知見が明らかになるにつれて、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）を術後の創傷治癒に使う試みがなされている（特許文献３）。
薬剤を内服投与した場合、患部に作用するのが投与薬剤の一部であり、十分な効果を得るのが難しく、更に副作用の発現も懸念される。そのため、治療には直接皮膚に作用する外用剤のような薬剤が望まれるが、外用剤の創傷治癒促進剤は少なく、これが皮膚の創傷治癒を困難にしている。
現在、外用の創傷治癒促進剤として汎用されているものとして、幼牛 血液抽出物を主成分とするソルコセリル軟膏、ｃＡＭＰの誘導体であるブクラデシンナトリウムを主成分とするアクトシン軟膏、ｂＦＧＦ（塩基性線維芽細胞成長因子）を主成分とするフィブラストスプレーが知られているが、治療のためには長時間患部の塗布する必要があり、刺激感・痛み、発赤、かゆみ、浸出液の増加などの副作用も報告されている。本願明細書に記載の特定のポリフェノール、例えばプロアントシアニジンやクロロゲン酸は、それぞれブドウ及びコーヒーに多く含まれるなど、食経験が豊富なものが多く、経口摂取においても安全性が高いことが特長の一つに挙げられる。加えて、上記薬品では線維芽細胞に対する効果はある程度の時間を必要とし、我々が過去に行ったｂＦＧＦも含めた各種増殖因子（ＴＧＦ−β, ＩＬ−１α、ＰＤＧＦ）の線維芽細胞創傷モデル（インビトロ）での作用も２４時間処理で効果を検出しており（非特許文献１）、数分で効果が表れるような薬品等は報告されていない。
一方、ポリフェノールは、抗酸化作用し、炎症部位において好中球などの炎症性細胞が産生する活性酸素による局所組織の酸化的傷害の抑制作用を有することが知られており、皮膚外用薬や口腔用剤などに使用されている（特許文献４〜９、非特許文献２、３）。しかし、特定のポリフェノールが創傷治癒を促進できることは、確認されていなかった。
創傷治癒の促進作用を示すものとして、有効成分としてアロエ等の抽出物、抗生物質、抗炎症剤、カリクレイン、アデニン、ニコチン酸、アラントイン、ビタミンＡ、亜鉛、ｃＡＭＰ誘導体（特許文献１）、外因性のコラーゲン（特許文献２）等の薬剤が挙げることができる。従来技術では、これらの有効成分の吸収性改善のための製剤の改良等が盛んに行われていたが、最近では皮膚組織学上の様々な知見が明らかになるにつれて、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）を術後の創傷治癒に使う試みがなされている（特許文献３）。
薬剤を内服投与した場合、患部に作用するのが投与薬剤の一部であり、十分な効果を得るのが難しく、更に副作用の発現も懸念される。そのため、治療には直接皮膚に作用する外用剤のような薬剤が望まれるが、外用剤の創傷治癒促進剤は少なく、これが皮膚の創傷治癒を困難にしている。
現在、外用の創傷治癒促進剤として汎用されているものとして、幼牛 血液抽出物を主成分とするソルコセリル軟膏、ｃＡＭＰの誘導体であるブクラデシンナトリウムを主成分とするアクトシン軟膏、ｂＦＧＦ（塩基性線維芽細胞成長因子）を主成分とするフィブラストスプレーが知られているが、治療のためには長時間患部の塗布する必要があり、刺激感・痛み、発赤、かゆみ、浸出液の増加などの副作用も報告されている。本願明細書に記載の特定のポリフェノール、例えばプロアントシアニジンやクロロゲン酸は、それぞれブドウ及びコーヒーに多く含まれるなど、食経験が豊富なものが多く、経口摂取においても安全性が高いことが特長の一つに挙げられる。加えて、上記薬品では線維芽細胞に対する効果はある程度の時間を必要とし、我々が過去に行ったｂＦＧＦも含めた各種増殖因子（ＴＧＦ−β, ＩＬ−１α、ＰＤＧＦ）の線維芽細胞創傷モデル（インビトロ）での作用も２４時間処理で効果を検出しており（非特許文献１）、数分で効果が表れるような薬品等は報告されていない。
一方、ポリフェノールは、抗酸化作用し、炎症部位において好中球などの炎症性細胞が産生する活性酸素による局所組織の酸化的傷害の抑制作用を有することが知られており、皮膚外用薬や口腔用剤などに使用されている（特許文献４〜９、非特許文献２、３）。しかし、特定のポリフェノールが創傷治癒を促進できることは、確認されていなかった。
Ｏ． Ｏｈｇｏｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １７ (１９９８) １２３−１３１
Ｍ．Ａ． Ｓｏｏｂｒａｔｔｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５７９ (２００５) ２００−２１３
Ｃ．Ａ．ＲＩＣＥ−ＥＶＡＮＳ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．７（１９９６）ｐｐ．９３３−９５６．
本発明の目的は、創傷、特に口腔内の創傷の治癒の促進に有効な創傷治癒促進剤や、それを含む医薬組成物を提供することにある。特に、短時間の接触でも効果が期待でき、取り扱いが容易である創傷治癒促進剤、それを含む医薬組成物を提供する。
本発明者等は前記課題を解決すべく鋭意研究の結果、カテコール基を有する特定のポリフェノールが創傷治癒に効果があることを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、下記の通りである。
［１］ 一般式：
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボニル基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１−１０のアルキル基、Ｃ３−１２のシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロシクロアルキル基、Ｃ９−１２のビシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロビシクロアルキル基、Ｃ１−１０のアリールアルキル基、Ｃ１−５のヘテロアリールアルキル基、Ｃ１−１０のパーハロアルキル基、Ｃ１−３のカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のチオカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のスルホニルアルキル基、Ｃ１−３のスルフィニルアルキル基、Ｃ１−１０のアミノアルキル基、Ｃ１−３のイミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ９−１２のビシクロアリール基及びＣ４−１２のヘテロビシクロアリール基からなる群から選択されるか、或いはＲ１、Ｒ２、及びＲ３の任意の二つが一緒になって置換又は非置換の環を形成する。Ｘは置換又は非置換のＣ１−２０の脂肪族炭化水素基、Ｃ３−２０の芳香族炭化水素基、Ｃ３−２０の多環芳香族炭化水素基を表す。）で表わされるポリフェノール、その重合体及び医薬上許容できるその塩の少なくとも１種を含む、創傷治癒用医薬組成物。
［２］ 上記Ｒ２及びＲ３が、いずれも水素原子である、［１］記載の創傷治癒用医薬組成物。
［３］ 上記Ｒ１が、水素原子である［１］又は［２］に記載の創傷治癒用医薬組成物。
［４］ 前記ポリフェノールが、カフェイン酸、（＋）−カテキン酸及びクロロゲン酸からなる群から選ばれる［１］〜［３］のいずれか一項に記載の創傷治癒用医薬組成物。
［５］ 一般式：
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボニル基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１−１０のアルキル基、Ｃ３−１２のシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロシクロアルキル基、Ｃ９−１２のビシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロビシクロアルキル基、Ｃ１−１０のアリールアルキル基、Ｃ１−５のヘテロアリールアルキル基、Ｃ１−１０のパーハロアルキル基、Ｃ１−３のカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のチオカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のスルホニルアルキル基、Ｃ１−３のスルフィニルアルキル基、Ｃ１−１０のアミノアルキル基、Ｃ１−３のイミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ９−１２のビシクロアリール基及びＣ４−１２のヘテロビシクロアリール基からなる群から選択されるか、或いはＲ１、Ｒ２、及びＲ３の任意の二つが一緒になって置換又は非置換の環を形成する。Ｘは置換又は非置換のＣ１−２０の脂肪族炭化水素基、Ｃ３−２０の芳香族炭化水素基、Ｃ３−２０の多環芳香族炭化水素基を表す。）で表わされるポリフェノール、その重合体及び医薬上許容できるその塩の少なくとも１種を含む、口腔用組成物。
［６］ 上記Ｒ２及びＲ３が、いずれも水素原子である、［５］に記載の口腔用組成物。
［７］ 上記Ｒ１が、水素原子である［５］又は［６］に記載の口腔用組成物。
［８］ 前記ポリフェノールが、カフェイン酸、（＋）−カテキン酸及びクロロゲン酸、からなる群から選ばれる［５］〜［７］のいずれか一項に記載の口腔用組成物。
［９］ 口腔洗浄剤、歯磨き剤、菓子、医薬、又はフィルムの形態である、請求項５〜８に記載の口腔用組成物。
［１０］ 一般式：
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボニル基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１−１０のアルキル基、Ｃ３−１２のシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロシクロアルキル基、Ｃ９−１２のビシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロビシクロアルキル基、Ｃ１−１０のアリールアルキル基、Ｃ１−５のヘテロアリールアルキル基、Ｃ１−１０のパーハロアルキル基、Ｃ１−３のカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のチオカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のスルホニルアルキル基、Ｃ１−３のスルフィニルアルキル基、Ｃ１−１０のアミノアルキル基、Ｃ１−３のイミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ９−１２のビシクロアリール基及びＣ４−１２のヘテロビシクロアリール基からなる群から選択されるか、或いはＲ１、Ｒ２、及びＲ３の任意の二つが一緒になって置換又は非置換の環を形成する。Ｘは置換又は非置換のＣ１−２０の脂肪族炭化水素基、Ｃ３−２０の芳香族炭化水素基、Ｃ３−２０の多環芳香族炭化水素基を表す。）で表わされるポリフェノール、その重合体及び医薬上許容できるその塩の少なくとも１種を創傷に接触させることを含む、創傷の治癒を促進するための方法。
［１１］ 上記Ｒ２及びＲ３が、いずれも水素原子である、［１０］に記載の方法。
［１２］ 上記Ｒ１が、水素原子である［１０］又は［１１］に記載の方法。
［１３］ 前記ポリフェノールが、カフェイン酸、（＋）−カテキン酸及びクロロゲン酸からなる群から選ばれる［１０］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］ ０．０１秒から４８時間接触させる、［１０］〜［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］ １秒から１０分間接触させる、［１４］に記載の方法。
［１６］ 接触後、接触部位を洗浄することをさらに含む、［１０］〜［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］ 該創傷が口腔内にある、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の方法。
［１８］ 創傷治癒促進剤の製造のための、一般式：
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボニル基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１−１０のアルキル基、Ｃ３−１２のシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロシクロアルキル基、Ｃ９−１２のビシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロビシクロアルキル基、Ｃ１−１０のアリールアルキル基、Ｃ１−５のヘテロアリールアルキル基、Ｃ１−１０のパーハロアルキル基、Ｃ１−３のカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のチオカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のスルホニルアルキル基、Ｃ１−３のスルフィニルアルキル基、Ｃ１−１０のアミノアルキル基、Ｃ１−３のイミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ９−１２のビシクロアリール基及びＣ４−１２のヘテロビシクロアリール基からなる群から選択されるか、或いはＲ１、Ｒ２、及びＲ３の任意の二つが一緒になって置換又は非置換の環を形成する。Ｘは置換又は非置換のＣ１−２０の脂肪族炭化水素基、Ｃ３−２０の芳香族炭化水素基、Ｃ３−２０の多環芳香族炭化水素基を表す。）で表わされるポリフェノール、その重合体及び医薬上許容できるその塩の少なくとも１種の使用。
［１］ 一般式：
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボニル基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１−１０のアルキル基、Ｃ３−１２のシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロシクロアルキル基、Ｃ９−１２のビシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロビシクロアルキル基、Ｃ１−１０のアリールアルキル基、Ｃ１−５のヘテロアリールアルキル基、Ｃ１−１０のパーハロアルキル基、Ｃ１−３のカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のチオカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のスルホニルアルキル基、Ｃ１−３のスルフィニルアルキル基、Ｃ１−１０のアミノアルキル基、Ｃ１−３のイミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ９−１２のビシクロアリール基及びＣ４−１２のヘテロビシクロアリール基からなる群から選択されるか、或いはＲ１、Ｒ２、及びＲ３の任意の二つが一緒になって置換又は非置換の環を形成する。Ｘは置換又は非置換のＣ１−２０の脂肪族炭化水素基、Ｃ３−２０の芳香族炭化水素基、Ｃ３−２０の多環芳香族炭化水素基を表す。）で表わされるポリフェノール、その重合体及び医薬上許容できるその塩の少なくとも１種を含む、創傷治癒用医薬組成物。
［２］ 上記Ｒ２及びＲ３が、いずれも水素原子である、［１］記載の創傷治癒用医薬組成物。
［３］ 上記Ｒ１が、水素原子である［１］又は［２］に記載の創傷治癒用医薬組成物。
［４］ 前記ポリフェノールが、カフェイン酸、（＋）−カテキン酸及びクロロゲン酸からなる群から選ばれる［１］〜［３］のいずれか一項に記載の創傷治癒用医薬組成物。
［５］ 一般式：
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボニル基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１−１０のアルキル基、Ｃ３−１２のシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロシクロアルキル基、Ｃ９−１２のビシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロビシクロアルキル基、Ｃ１−１０のアリールアルキル基、Ｃ１−５のヘテロアリールアルキル基、Ｃ１−１０のパーハロアルキル基、Ｃ１−３のカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のチオカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のスルホニルアルキル基、Ｃ１−３のスルフィニルアルキル基、Ｃ１−１０のアミノアルキル基、Ｃ１−３のイミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ９−１２のビシクロアリール基及びＣ４−１２のヘテロビシクロアリール基からなる群から選択されるか、或いはＲ１、Ｒ２、及びＲ３の任意の二つが一緒になって置換又は非置換の環を形成する。Ｘは置換又は非置換のＣ１−２０の脂肪族炭化水素基、Ｃ３−２０の芳香族炭化水素基、Ｃ３−２０の多環芳香族炭化水素基を表す。）で表わされるポリフェノール、その重合体及び医薬上許容できるその塩の少なくとも１種を含む、口腔用組成物。
［６］ 上記Ｒ２及びＲ３が、いずれも水素原子である、［５］に記載の口腔用組成物。
［７］ 上記Ｒ１が、水素原子である［５］又は［６］に記載の口腔用組成物。
［８］ 前記ポリフェノールが、カフェイン酸、（＋）−カテキン酸及びクロロゲン酸、からなる群から選ばれる［５］〜［７］のいずれか一項に記載の口腔用組成物。
［９］ 口腔洗浄剤、歯磨き剤、菓子、医薬、又はフィルムの形態である、請求項５〜８に記載の口腔用組成物。
［１０］ 一般式：
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボニル基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１−１０のアルキル基、Ｃ３−１２のシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロシクロアルキル基、Ｃ９−１２のビシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロビシクロアルキル基、Ｃ１−１０のアリールアルキル基、Ｃ１−５のヘテロアリールアルキル基、Ｃ１−１０のパーハロアルキル基、Ｃ１−３のカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のチオカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のスルホニルアルキル基、Ｃ１−３のスルフィニルアルキル基、Ｃ１−１０のアミノアルキル基、Ｃ１−３のイミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ９−１２のビシクロアリール基及びＣ４−１２のヘテロビシクロアリール基からなる群から選択されるか、或いはＲ１、Ｒ２、及びＲ３の任意の二つが一緒になって置換又は非置換の環を形成する。Ｘは置換又は非置換のＣ１−２０の脂肪族炭化水素基、Ｃ３−２０の芳香族炭化水素基、Ｃ３−２０の多環芳香族炭化水素基を表す。）で表わされるポリフェノール、その重合体及び医薬上許容できるその塩の少なくとも１種を創傷に接触させることを含む、創傷の治癒を促進するための方法。
［１１］ 上記Ｒ２及びＲ３が、いずれも水素原子である、［１０］に記載の方法。
［１２］ 上記Ｒ１が、水素原子である［１０］又は［１１］に記載の方法。
［１３］ 前記ポリフェノールが、カフェイン酸、（＋）−カテキン酸及びクロロゲン酸からなる群から選ばれる［１０］〜［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］ ０．０１秒から４８時間接触させる、［１０］〜［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］ １秒から１０分間接触させる、［１４］に記載の方法。
［１６］ 接触後、接触部位を洗浄することをさらに含む、［１０］〜［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］ 該創傷が口腔内にある、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の方法。
［１８］ 創傷治癒促進剤の製造のための、一般式：
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボニル基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１−１０のアルキル基、Ｃ３−１２のシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロシクロアルキル基、Ｃ９−１２のビシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロビシクロアルキル基、Ｃ１−１０のアリールアルキル基、Ｃ１−５のヘテロアリールアルキル基、Ｃ１−１０のパーハロアルキル基、Ｃ１−３のカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のチオカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のスルホニルアルキル基、Ｃ１−３のスルフィニルアルキル基、Ｃ１−１０のアミノアルキル基、Ｃ１−３のイミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ９−１２のビシクロアリール基及びＣ４−１２のヘテロビシクロアリール基からなる群から選択されるか、或いはＲ１、Ｒ２、及びＲ３の任意の二つが一緒になって置換又は非置換の環を形成する。Ｘは置換又は非置換のＣ１−２０の脂肪族炭化水素基、Ｃ３−２０の芳香族炭化水素基、Ｃ３−２０の多環芳香族炭化水素基を表す。）で表わされるポリフェノール、その重合体及び医薬上許容できるその塩の少なくとも１種の使用。
本発明の特定のポリフェノールを含む創傷治癒促進剤は、取り扱いが容易であり、短時間の接触でも創傷治癒を促進することができる。また、炎症部位において好中球などの炎症性細胞が産生する活性酸素による局所組織の酸化的傷害の抑制作用も期待できる。
以下に、本発明の実施形態について詳細に説明する。
一般的に創傷は次のようなステップを経て治癒される。まず創傷による組織障害が起こり、止血、炎症期に入る。その後、血管の新生を伴う肉芽組織が形成され、形成肉芽の上を表皮が再生・進展し、創収縮の期間を経て、成熟し、治癒する。肉芽組織が形成される期間（肉芽形成期）では、線維芽細胞の増殖が必須である。創傷治癒の促進に効果的な特定のポリフェノールは、これを線維芽細胞に接触させると、線維芽細胞の増殖が見られる。すなわち、当該ポリフェノールは創傷治癒を促進することができる。
一般的に創傷は次のようなステップを経て治癒される。まず創傷による組織障害が起こり、止血、炎症期に入る。その後、血管の新生を伴う肉芽組織が形成され、形成肉芽の上を表皮が再生・進展し、創収縮の期間を経て、成熟し、治癒する。肉芽組織が形成される期間（肉芽形成期）では、線維芽細胞の増殖が必須である。創傷治癒の促進に効果的な特定のポリフェノールは、これを線維芽細胞に接触させると、線維芽細胞の増殖が見られる。すなわち、当該ポリフェノールは創傷治癒を促進することができる。
なお、本願明細書において、「創傷」とは、皮膚（口腔内の皮膚も含む）及びその他の組織（臓器）に生じた擦過傷、裂傷、切創、挫傷等のほか、潰瘍や火傷なども含むものとする。また、本願明細書において、創傷の部位は特定しない限り、限定されるものではなく、手、足、顔、胴体などの皮膚部、口腔部を含むいずれの部位にも使用できるが、短時間の接触でも創傷治癒の効果が期待できることから、口腔部の傷に対して使用することが好ましい。また、人間以外の動物においても同様に創傷治癒を促進することができる。
創傷治癒に効果があるポリフェノールは、一般式：
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボニル基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１−１０のアルキル基、Ｃ３−１２のシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロシクロアルキル基、Ｃ９−１２のビシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロビシクロアルキル基、Ｃ１−１０のアリールアルキル基、Ｃ１−５のヘテロアリールアルキル基、Ｃ１−１０のパーハロアルキル基、Ｃ１−３のカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のチオカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のスルホニルアルキル基、Ｃ１−３のスルフィニルアルキル基、Ｃ１−１０のアミノアルキル基、Ｃ１−３のイミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ９−１２のビシクロアリール基及びＣ４−１２のヘテロビシクロアリール基からなる群から選択されるか、或いはＲ１、Ｒ２、及びＲ３の任意の二つが一緒になって置換又は非置換の環を形成する。Ｘは置換又は非置換のＣ１−２０の脂肪族炭化水素基、Ｃ３−２０の芳香族炭化水素基、Ｃ３−２０の多環芳香族炭化水素基を表す。）で表わされるカテコール基（ジヒドロキシフェニル基）を有するポリフェノールである。以下、上記一般式で表されるポリフェノール、その重合体及び医薬上許容できるその塩の少なくとも１種を、単に「上記一般式で表されるポリフェノール」と称する場合がある。
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボニル基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１−１０のアルキル基、Ｃ３−１２のシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロシクロアルキル基、Ｃ９−１２のビシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロビシクロアルキル基、Ｃ１−１０のアリールアルキル基、Ｃ１−５のヘテロアリールアルキル基、Ｃ１−１０のパーハロアルキル基、Ｃ１−３のカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のチオカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のスルホニルアルキル基、Ｃ１−３のスルフィニルアルキル基、Ｃ１−１０のアミノアルキル基、Ｃ１−３のイミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ９−１２のビシクロアリール基及びＣ４−１２のヘテロビシクロアリール基からなる群から選択されるか、或いはＲ１、Ｒ２、及びＲ３の任意の二つが一緒になって置換又は非置換の環を形成する。Ｘは置換又は非置換のＣ１−２０の脂肪族炭化水素基、Ｃ３−２０の芳香族炭化水素基、Ｃ３−２０の多環芳香族炭化水素基を表す。）で表わされるカテコール基（ジヒドロキシフェニル基）を有するポリフェノールである。以下、上記一般式で表されるポリフェノール、その重合体及び医薬上許容できるその塩の少なくとも１種を、単に「上記一般式で表されるポリフェノール」と称する場合がある。
具体的な上記一般式で表されるポリフェノールとしては、カフェイン酸、カテキン類、クロロゲン酸、クエルセチン、ロスマリン酸や、シアニジン、デルフィニジン、オーランチニジン、ルテオリニジン、ペチュニジン等のアントシアニジン類、シンコナイン、ケルセチン等のフラボノイド類、及びこれらの重合体が挙げられる。ここで前記重合体の重合度は特に限定されないが、重合度は２〜１７の縮重合体（２〜１７量体）が好ましい。
上記一般式で表されるポリフェノールの中には、光学異性体が存在する化合物があるが、それぞれの光学異性体、及びそれらの混合物は全て一般式で表されるポリフェノールに含まれる。また、ラセミ体及び光学異性体のいずれを用いてもよい。なお、光学異性体は、ラセミ体を周知の方法（優先晶出法、光学活性な固定相を用いるカラムクロマトグラフィー、ジアステレオマーを得る方法、等）によって分割することにより得ることができる。
上記一般式で表されるポリフェノールこの中でも、カフェイン酸、（＋）−カテキン及びクロロゲン酸、カテキン類の重合体であるプロアントシアニジンが好ましい。なお、プロアントシアニジンは、（＋）−カテキン、（−）−エピカテキン、エピカテキン没食子酸塩のオリゴマーであることが好ましい。
上記一般式で表されるポリフェノールの医薬上許容される塩としては、例えば、次のような塩が挙げられる。フェノールのＯＨの塩である場合は、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｌｉ塩、アンモニウム塩、などが挙げられ、式（Ｉ）のＸにおいて塩がとりうる場合は、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｌｉ塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
また、創傷治癒促進の効果として、上記一般式で表される化合物を含む粗抽出液（Ｃｒｕｄｅ ｅｘｔｒａｃｔ）を使用することもできる。粗抽出液としては、緑茶エキス、ブドウ種子エキス、ヤマブドウエキス、ブルーベリーエキス、コーヒー豆エキスなどが挙げられる。
上記粗抽出液を得る方法として、緑茶エキスを用いて説明する。緑茶エキスは、緑茶の葉を水又は有機溶媒で抽出して得られる。水を用いる場合は、温水、熱水を用いることができる。これらの水は、抽出効率を向上させる目的で温水又は熱水を用いることができる。抽出に用いる有機溶媒としては、食品あるいは薬剤の製造に許容される有機溶媒が用いることができ、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が挙げられる。また、液化二酸化炭素を用いた超臨界抽出法で抽出することもできる。
上記ポリフェノールを創傷治癒促進のために使用する場合は、実際の使用においては、上記ポリフェノールを含む組成物として使用することができる。該組成物は添加物（溶媒を含む）を含むことができ、ポリフェノールの創傷治癒の促進効果を阻害するような化合物でなければ、使用することができ、これらは特に限定されるものではない。
組成物に使用できる溶媒としては、例えば、水、酸性溶液、アルカリ性溶液、アルコール溶液などが使用できるが、傷のある部位に応じて適宜選択すればよい。
組成物における上記ポリフェノールの濃度は、組成物全量に対して、通常０．０００１％〜５．０ ｗｔ％であるが、これに限定されるものではない。
組成物における添加物としては、創傷部位を考慮して、例えば、研磨剤、発泡剤、湿潤剤、甘味剤、香味料、保存剤、各種薬効成分、水、エタノールなどを、創傷治癒の促進を阻害されない範囲で適宜配合してもよい。また、該組成物は栄養補助成分を含むことができ、よく知られる種々の栄養剤の任意のもの、例えば、ビタミン、ミネラル、必須及び非必須アミノ酸、炭水化物、脂質、食品、健康補助食品等を含むことができる
上記発泡剤としては、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、及び両性界面活性剤が挙げられる。
陰イオン界面活性剤としては、例えばアシルグルタミン酸ナトリウム、アシルサルコシンナトリウム等のアシルアミノ酸塩、アルキルリン酸ナトリウム等のアルキルリン酸塩、アルキル硫酸エステル塩、高級脂肪酸スルホン化モノグリセリド塩、イセチオン酸の脂肪酸エステル塩、Ｎ−メチル長鎖アシルタウリンナトリウム塩、ポリオキシエチレンモノアルキルリン酸塩等が挙げられる。
非イオン界面活性剤としては、例えばポリオキシアルキレン付加系界面活性剤、アミンオキサイド系界面活性剤、モノ又はジエタノールアミド系界面活性剤、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルを挙げることができる。
湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、トレハロース等が好適に用いられる。また、清涼化と香味の点からエリスリトールが好適に用いられる。
上記一般式で表されるポリフェノールを含む創傷治癒促進剤と創傷部との接触方法について説明する。
接触方法としては、創傷の部位に、上記創治癒促進剤を単純に接触させることで創傷治癒促進の効果が発現する。また、上記創治癒促進剤を直接注射することもできる。上記一般式で表されるポリフェノールの使用の形態は、特に限定されるものではなく、液体、スラリー、錠剤、粉末、カプセル剤、ドリンク剤、軟膏、貼薬などが挙げられる。また、創傷が口腔内である場合は、該創傷治癒促進剤を、液体、乾燥塊、歯磨き剤（練歯磨き、液状歯磨き、ゲル状歯磨き）、うがい薬、口腔洗浄剤，液体懸濁液，局所用薬剤，粉末食品補助剤、ペースト、ゲル、固形食品、密封食品、ウエハス、トローチ剤、チューインガム、菓子、フィルム等の中に含ませ，経口投与に適するように処方することができる。
創傷部に接触させる時間に特に制限はないが、短い接触時間で十分効果が期待でき、好ましくは０．１秒〜４８時間、より好ましくは０．５秒〜３０分、特に好ましくは１秒〜１０分である。
創傷部と創傷治癒促進剤との接触を終了させるため、創傷治癒促進剤を水などで洗い流すことができる。
接触の間、及び接触後に創傷部位に２００〜５００ｎｍ（好ましくは４０５ｎｍ）の波長を有する紫外線レーザー照射をしても、当該創傷治癒促進剤の効果は維持できる。したがって、当該ポリフェノールは、殺菌を目的としたレーザー照射と併用することができる。上記創傷治癒促進剤を口腔内で使用する際は、上記波長を有する紫外線を照射できる歯ブラシと併用することもできる。
本発明を以下の実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
試験１：プロアントシアニジン１分間処理の影響
２５ｃｍ２ フラスコで３７℃、５％ＣＯ２ 条件下で培養した細胞（マウス由来３T３−L１線維芽細胞。ＤＳファーマバイオメディカル株式会社より購入し、５代継代以内のものを供試した。）を、０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．製）で処理し、常法に従い 細胞密度が２×１０４ ｃｅｌｌｓ／ｍｌ になるよう培地にて細胞懸濁液を調製した。ここで培地は、２ｍｌのｇｌｕｔａｍｉｎｅ含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ (ＤＭＥＭ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．， Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ ＵＳＡ) に、ウシ血清(Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．製) 、及びペニシリン／ストレプトマイシン溶液（１００００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、及び１０ ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、和光純薬工業製）をそれぞれ１０％ (ｖ／ｖ)、１％ (ｖ／ｖ) になるよう添加したものを増殖用培地として用いた。
この細胞懸濁液を１００μｌずつＩ型コラーゲンでコートした９６−ｗｅｌｌマイクロプレート（旭硝子製）の各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で２８〜３０時間培養後、培地を除去し、プロアントシアニジン溶液（Ｌｅｕｃｏｓｅｌｅｃｔ（商標）、Ｉｎｄｅｄａ社製）を１００μｌ加えた。１分後にプロアントシアニジン溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、再度新鮮培地を加え、さら３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開した。なお、光の影響を検討する目的で、プロアントシアニジン溶液を添加後、４０５ｎｍのレーザー光（実験用ＩｎＧａＮ半導体レーザー装置、リコー光学製）を出力３００ｍＷ、照射強度９３０ｍＷ／ｃｍ２で１分間照射する群を設けた。この群も同様にレーザー照射後、同様に新鮮培地に交換し、３７℃、５％ ＣＯ２条件下で培養を再開した。培養２４時間後にＭＴＴ法により細胞増殖の程度を測定した。具体的には、培養２０時間後にＭＴＴ試薬（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社製）を各ｗｅｌｌに１０μｌずつ加え、さらに３７℃、５％ＣＯ２条件下で４時間培養した。培養後、Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ試薬(Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社) を各１００μｌ加え、遮光下、室温で一晩放置した。そして５９５ｎｍでの吸光度をマイクロプレートリーダー(ＦｉｌｔｅｒＭａｘ（商標） Ｆ５ Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社) を用いて測定した。滅菌生理食塩水処理を対照群とし、対照群の吸光度を１００％とした時の各処理群の割合（％）を算出した。結果を図１に記載する。なお、試験１の対照群の吸光度は０．２８９±０．０１６であった。
２５ｃｍ２ フラスコで３７℃、５％ＣＯ２ 条件下で培養した細胞（マウス由来３T３−L１線維芽細胞。ＤＳファーマバイオメディカル株式会社より購入し、５代継代以内のものを供試した。）を、０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．製）で処理し、常法に従い 細胞密度が２×１０４ ｃｅｌｌｓ／ｍｌ になるよう培地にて細胞懸濁液を調製した。ここで培地は、２ｍｌのｇｌｕｔａｍｉｎｅ含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ (ＤＭＥＭ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．， Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ ＵＳＡ) に、ウシ血清(Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．製) 、及びペニシリン／ストレプトマイシン溶液（１００００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、及び１０ ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、和光純薬工業製）をそれぞれ１０％ (ｖ／ｖ)、１％ (ｖ／ｖ) になるよう添加したものを増殖用培地として用いた。
この細胞懸濁液を１００μｌずつＩ型コラーゲンでコートした９６−ｗｅｌｌマイクロプレート（旭硝子製）の各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で２８〜３０時間培養後、培地を除去し、プロアントシアニジン溶液（Ｌｅｕｃｏｓｅｌｅｃｔ（商標）、Ｉｎｄｅｄａ社製）を１００μｌ加えた。１分後にプロアントシアニジン溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、再度新鮮培地を加え、さら３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開した。なお、光の影響を検討する目的で、プロアントシアニジン溶液を添加後、４０５ｎｍのレーザー光（実験用ＩｎＧａＮ半導体レーザー装置、リコー光学製）を出力３００ｍＷ、照射強度９３０ｍＷ／ｃｍ２で１分間照射する群を設けた。この群も同様にレーザー照射後、同様に新鮮培地に交換し、３７℃、５％ ＣＯ２条件下で培養を再開した。培養２４時間後にＭＴＴ法により細胞増殖の程度を測定した。具体的には、培養２０時間後にＭＴＴ試薬（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社製）を各ｗｅｌｌに１０μｌずつ加え、さらに３７℃、５％ＣＯ２条件下で４時間培養した。培養後、Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ試薬(Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社) を各１００μｌ加え、遮光下、室温で一晩放置した。そして５９５ｎｍでの吸光度をマイクロプレートリーダー(ＦｉｌｔｅｒＭａｘ（商標） Ｆ５ Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社) を用いて測定した。滅菌生理食塩水処理を対照群とし、対照群の吸光度を１００％とした時の各処理群の割合（％）を算出した。結果を図１に記載する。なお、試験１の対照群の吸光度は０．２８９±０．０１６であった。
試験２：各種ポリフェノール１分間処理の影響
没食子酸（東京化成工業株式会社製）、カフェイン酸（東京化成工業株式会社製）、(+)-カテキン（東京化成工業株式会社製）、クロロゲン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を供試した。上記試験１と同様に細胞懸濁液を１００μｌずつＩ型コラーゲンでコートした９６−ｗｅｌｌマイクロプレートの各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で２７〜２８時間培養後、培地を除去し、被験物質溶液を１００μｌ加えた。１分後に被験物質溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、再度新鮮培地を加え、さらに３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開し、培養２４時間後の細胞増殖の程度をＭＴＴ法により測定した。結果を図２に示す。なお、試験２の対照群の吸光度は０．１９６±０．０１１であった。
没食子酸（東京化成工業株式会社製）、カフェイン酸（東京化成工業株式会社製）、(+)-カテキン（東京化成工業株式会社製）、クロロゲン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を供試した。上記試験１と同様に細胞懸濁液を１００μｌずつＩ型コラーゲンでコートした９６−ｗｅｌｌマイクロプレートの各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で２７〜２８時間培養後、培地を除去し、被験物質溶液を１００μｌ加えた。１分後に被験物質溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、再度新鮮培地を加え、さらに３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開し、培養２４時間後の細胞増殖の程度をＭＴＴ法により測定した。結果を図２に示す。なお、試験２の対照群の吸光度は０．１９６±０．０１１であった。
試験３：カテキンの２４時間処理の影響
(＋)−カテキンを供試した。試験１と同様に細胞懸濁液を１００μｌずつＩ型コラーゲンでコートした９６−ｗｅｌｌマイクロプレートの各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ ＣＯ２条件下で２４時間培養後、被験物質含有培地に交換し、３７℃、５％ＣＯ２ 条件下２４時間培養した。被験物質含有培地を新鮮培地に交換し、ＭＴＴ試薬（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社）を各ｗｅｌｌに１０μｌずつ加え、さらに３７℃、５％ＣＯ２ 条件下で4時間培養後、Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ試薬(Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社) を各１００μｌ加え、他試験と同様に細胞増殖の程度を測定した。結果を図３に示す。なお、試験３の対照群の吸光度は０．１６３±０．０１４であった。
(＋)−カテキンを供試した。試験１と同様に細胞懸濁液を１００μｌずつＩ型コラーゲンでコートした９６−ｗｅｌｌマイクロプレートの各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ ＣＯ２条件下で２４時間培養後、被験物質含有培地に交換し、３７℃、５％ＣＯ２ 条件下２４時間培養した。被験物質含有培地を新鮮培地に交換し、ＭＴＴ試薬（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社）を各ｗｅｌｌに１０μｌずつ加え、さらに３７℃、５％ＣＯ２ 条件下で4時間培養後、Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ試薬(Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社) を各１００μｌ加え、他試験と同様に細胞増殖の程度を測定した。結果を図３に示す。なお、試験３の対照群の吸光度は０．１６３±０．０１４であった。
試験４：緑茶エキス１分間処理の影響
緑茶エキス（丸善製薬製株式会社製）を供試した。試験１と同様に細胞懸濁液を１００μｌずつＩ型コラーゲンでコートした９６−ｗｅｌｌマイクロプレートの各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で２８時間培養後、培地を除去し、被験物質溶液を１００μｌ加えた。１分後に被験物質溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、再度新鮮培地を加え、さら３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開し、培養２４時間後の細胞増殖の程度をＭＴＴ法により測定した。結果を図４に示す。なお、試験４の対照群の吸光度は０．２７６±０．０１０であった。
緑茶エキス（丸善製薬製株式会社製）を供試した。試験１と同様に細胞懸濁液を１００μｌずつＩ型コラーゲンでコートした９６−ｗｅｌｌマイクロプレートの各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で２８時間培養後、培地を除去し、被験物質溶液を１００μｌ加えた。１分後に被験物質溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、再度新鮮培地を加え、さら３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開し、培養２４時間後の細胞増殖の程度をＭＴＴ法により測定した。結果を図４に示す。なお、試験４の対照群の吸光度は０．２７６±０．０１０であった。
なお、供試したプロアントシアニジン、カフェイン酸、（＋）−カテキン、クロロゲン酸、緑茶エキスは、所定の濃度になるように、生理食塩水に溶解し、メンブレンフィルター（直径：０．２２μｍ）でろ過滅菌したものを使用した。
上記結果からもわかるように、上記一般式で表される、カテコール基を有しているポリフェノールの使用により、線維芽細胞の増殖が見られ、創傷治癒の促進に効果があることが確認された。また、レーザー光を併用しても、その効果は失われないことがわかった。肉芽増殖は接触時間を１分〜２４時間にした場合でも、その効果は確認された。一方、ポリフェノールでもピロガロール基を有する没食子酸は、線維芽細胞の増殖は見られなかった。
試験５：ヒト歯肉線維芽細胞に対するプロアントシアニジン1分間処理の影響
２５ｃｍ２ フラスコで３７℃、５％ＣＯ２ 条件下で培養した細胞（ヒト歯肉線維芽細胞。株式会社プライマリーセルより購入し、５代継代以内のものを供試した。）を、０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．製）で処理し、常法に従い 細胞密度が２×１０４ ｃｅｌｌｓ／ｍｌ になるよう培地にて細胞懸濁液を調製した。ここで培地は、２ｍｌのｇｌｕｔａｍｉｎｅ含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ (ＤＭＥＭ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．， Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ ＵＳＡ) に、ウシ血清(Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．製) 、及びペニシリン／ストレプトマイシン溶液（１００００ ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、及び１０ ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、和光純薬工業製）をそれぞれ１０％ (ｖ／ｖ)、１％ (ｖ／ｖ) になるよう添加したものを増殖用培地として用いた。
この細胞懸濁液を１００μｌずつ９６−ｗｅｌｌマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．，ＮＹ， ＵＳＡ）の各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養後、培地を除去し、滅菌生理食塩水に溶解したプロアントシアニジン（Ｌｅｕｃｏｓｅｌｅｃｔ（商標）、Ｉｎｄｅｄａ社製）を１００μｌ加えた。１分後にプロアントシアニジン溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、再び新鮮培地を加え、さら３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開した。培養２４時間後にＭＴＴ法により細胞増殖の程度を測定した。滅菌生理食塩水処理を対照群とし、対照群の吸光度を１００％とした時の各処理群の割合（％）を算出した。結果を図５に示す。なお、試験５の対照群の吸光度は０．０７３±０．００７であった。
２５ｃｍ２ フラスコで３７℃、５％ＣＯ２ 条件下で培養した細胞（ヒト歯肉線維芽細胞。株式会社プライマリーセルより購入し、５代継代以内のものを供試した。）を、０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．製）で処理し、常法に従い 細胞密度が２×１０４ ｃｅｌｌｓ／ｍｌ になるよう培地にて細胞懸濁液を調製した。ここで培地は、２ｍｌのｇｌｕｔａｍｉｎｅ含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ (ＤＭＥＭ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．， Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ ＵＳＡ) に、ウシ血清(Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．製) 、及びペニシリン／ストレプトマイシン溶液（１００００ ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、及び１０ ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、和光純薬工業製）をそれぞれ１０％ (ｖ／ｖ)、１％ (ｖ／ｖ) になるよう添加したものを増殖用培地として用いた。
この細胞懸濁液を１００μｌずつ９６−ｗｅｌｌマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．，ＮＹ， ＵＳＡ）の各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養後、培地を除去し、滅菌生理食塩水に溶解したプロアントシアニジン（Ｌｅｕｃｏｓｅｌｅｃｔ（商標）、Ｉｎｄｅｄａ社製）を１００μｌ加えた。１分後にプロアントシアニジン溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、再び新鮮培地を加え、さら３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開した。培養２４時間後にＭＴＴ法により細胞増殖の程度を測定した。滅菌生理食塩水処理を対照群とし、対照群の吸光度を１００％とした時の各処理群の割合（％）を算出した。結果を図５に示す。なお、試験５の対照群の吸光度は０．０７３±０．００７であった。
試験６：プロアントシアニジン処理後のヒト歯肉線維芽細胞増殖の経時変化
上記試験５と同様に細胞懸濁液を１００μｌずつ９６−ｗｅｌｌマイクロプレートの各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養後、培地を除去し、０．２５ｍｇ／ｍｌ及び１ｍｇ／ｍｌになるよう滅菌生理食塩水に溶解したプロアントシアニジンを１００μｌ加えた。１分後にプロアントシアニジン溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、再び新鮮培地を加え、さらに３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開し、経時的に細胞増殖の程度をＭＴＴ法により測定した。対照群には滅菌生理食塩水を同様に処理した。結果を図６に示す。なお、試験６の対照群０時点の吸光度は０．０８８±０．０１３であった。
上記試験５と同様に細胞懸濁液を１００μｌずつ９６−ｗｅｌｌマイクロプレートの各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養後、培地を除去し、０．２５ｍｇ／ｍｌ及び１ｍｇ／ｍｌになるよう滅菌生理食塩水に溶解したプロアントシアニジンを１００μｌ加えた。１分後にプロアントシアニジン溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、再び新鮮培地を加え、さらに３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開し、経時的に細胞増殖の程度をＭＴＴ法により測定した。対照群には滅菌生理食塩水を同様に処理した。結果を図６に示す。なお、試験６の対照群０時点の吸光度は０．０８８±０．０１３であった。
試験７：浸透圧ストレスに対するプロアントシアニジンの細胞保護効果
細胞を所定時間純水に暴露する浸透圧ストレスを与え、それに対するプロアントシアニジンの影響を検討した。上記試験５と同様に細胞懸濁液を１００μｌずつ９６−ｗｅｌｌマイクロプレートの各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で１５〜１６時間培養後、培地を除去し、滅菌純水あるいは滅菌純水に１ｍｇ／ｍｌになるよう溶解したプロアントシアニジンを１００μｌ加えた。１、４及び１６分後に純水あるいはプロアントシアニジン純水溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、再び新鮮培地を加え、さら３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開した。培養２４時間後にＭＴＴ法により細胞増殖の程度を測定した。無処理（培地のみ）で４０時間培養したものを対照群とした。結果を図７に示す。なお、試験７の対照群（無処理）の吸光度は０．２２８±０．０３０であった。
細胞を所定時間純水に暴露する浸透圧ストレスを与え、それに対するプロアントシアニジンの影響を検討した。上記試験５と同様に細胞懸濁液を１００μｌずつ９６−ｗｅｌｌマイクロプレートの各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で１５〜１６時間培養後、培地を除去し、滅菌純水あるいは滅菌純水に１ｍｇ／ｍｌになるよう溶解したプロアントシアニジンを１００μｌ加えた。１、４及び１６分後に純水あるいはプロアントシアニジン純水溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、再び新鮮培地を加え、さら３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開した。培養２４時間後にＭＴＴ法により細胞増殖の程度を測定した。無処理（培地のみ）で４０時間培養したものを対照群とした。結果を図７に示す。なお、試験７の対照群（無処理）の吸光度は０．２２８±０．０３０であった。
試験８：飢餓ストレスに対するプロアントシアニジンの細胞保護効果
細胞を１、２、及び３時間滅菌生理食塩水に暴露する飢餓ストレスを与え、それに対するプロアントシアニジンの影響を検討した。上記試験５と同様に細胞懸濁液を１００μｌずつ９６−ｗｅｌｌマイクロプレートの各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で１９時間培養後、培地を除去し、滅菌生理食塩水あるいは滅菌生理食塩水に１ｍｇ／ｍｌになるよう溶解したプロアントシアニジンを１００μｌ加えた。１、２、及び３時間後に滅菌生理食塩水あるいはプロアントシアニジン生理食塩水溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、再び新鮮培地を加え、さら３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開した。培養２２〜２４時間後にＭＴＴ法により細胞増殖の程度を測定した。無処理（培地のみ）で４４時間培養したものを対照群とした。なお、試験８の対照群（無処理）の吸光度は０．１３７±０．００４であった。結果を図８に示す。
細胞を１、２、及び３時間滅菌生理食塩水に暴露する飢餓ストレスを与え、それに対するプロアントシアニジンの影響を検討した。上記試験５と同様に細胞懸濁液を１００μｌずつ９６−ｗｅｌｌマイクロプレートの各ｗｅｌｌに播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で１９時間培養後、培地を除去し、滅菌生理食塩水あるいは滅菌生理食塩水に１ｍｇ／ｍｌになるよう溶解したプロアントシアニジンを１００μｌ加えた。１、２、及び３時間後に滅菌生理食塩水あるいはプロアントシアニジン生理食塩水溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、再び新鮮培地を加え、さら３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開した。培養２２〜２４時間後にＭＴＴ法により細胞増殖の程度を測定した。無処理（培地のみ）で４４時間培養したものを対照群とした。なお、試験８の対照群（無処理）の吸光度は０．１３７±０．００４であった。結果を図８に示す。
試験９：細菌内毒素（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）の細胞毒性に対するプロアントシアニジンの細胞保護効果
上記試験５と同様に細胞懸濁液を１００μｌずつ９６−ｗｅｌｌマイクロプレートの各ｗｅｌｌに播種した。３７ ℃、５％ＣＯ２ 条件下で２０時間培養後、培地を除去し、１ｍｇ／ｍｌになるよう滅菌生理食塩水に溶解したプロアントシアニジンを１００ μｌ加えた。１分後にプロアントシアニジン溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、大腸菌由来のｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（ＬＰＳ、和光純薬工業)を２．５μｇ／ｍｌの割合で含有する培地を加え、さら３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開した。培養２４時間後にＭＴＴ法により細胞増殖の程度を測定した。無処理（培地のみ）で４４時間培養したものを対照群とした。なお、試験９の対照群の吸光度は０．１０９±０．００６であった。対照群の平均値との有意差は、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較解析法で検定した。結果を図９に示す。
上記試験５と同様に細胞懸濁液を１００μｌずつ９６−ｗｅｌｌマイクロプレートの各ｗｅｌｌに播種した。３７ ℃、５％ＣＯ２ 条件下で２０時間培養後、培地を除去し、１ｍｇ／ｍｌになるよう滅菌生理食塩水に溶解したプロアントシアニジンを１００ μｌ加えた。１分後にプロアントシアニジン溶液を除去し、新鮮培地で洗浄後、大腸菌由来のｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（ＬＰＳ、和光純薬工業)を２．５μｇ／ｍｌの割合で含有する培地を加え、さら３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養を再開した。培養２４時間後にＭＴＴ法により細胞増殖の程度を測定した。無処理（培地のみ）で４４時間培養したものを対照群とした。なお、試験９の対照群の吸光度は０．１０９±０．００６であった。対照群の平均値との有意差は、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較解析法で検定した。結果を図９に示す。
上記結果からもわかるように、マウス線維芽細胞と同様にヒト歯肉線維芽細胞においてもプロアントシアニジンを１分間処理するだけで細胞の増殖を濃度依存的に促進した。また、細胞増殖の経時変化をみると処理後6時間後で対照群よりも増殖は顕著に促進されていた。純水に溶解して処理時間の影響を検討した試験において、純水処理による細胞増殖の低下及び生理食塩水置換による細胞増殖の低下のいずれに対してもプロアントシアニジンは抑制的に作用したことから、プロアントシアニジンを含む上記一般式で表されるポリフェノールは、線維芽細胞の増殖促進効果に加え細胞保護効果をも有することが示唆された。さらに細菌内毒素の細胞毒性に対して防御効果を発揮したのみならず、細胞増殖をも促進したことから、細菌感染による炎症性傷害時にも細胞保護及び細胞増殖促進作用により創傷治癒促進効果を発揮することが示唆された。
上記一般式で表されるポリフェノールは、その効果から医療用の薬剤として使用することができるため、医療、特に皮膚治療、口腔内治療の分野において有用である。
Claims (18)
- 一般式：
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボニル基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１−１０のアルキル基、Ｃ３−１２のシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロシクロアルキル基、Ｃ９−１２のビシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロビシクロアルキル基、Ｃ１−１０のアリールアルキル基、Ｃ１−５のヘテロアリールアルキル基、Ｃ１−１０のパーハロアルキル基、Ｃ１−３のカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のチオカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のスルホニルアルキル基、Ｃ１−３のスルフィニルアルキル基、Ｃ１−１０のアミノアルキル基、Ｃ１−３のイミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ９−１２のビシクロアリール基及びＣ４−１２のヘテロビシクロアリール基からなる群から選択されるか、或いはＲ１、Ｒ２、及びＲ３の任意の二つが一緒になって置換又は非置換の環を形成する。Ｘは置換又は非置換のＣ１−２０の脂肪族炭化水素基、Ｃ３−２０の芳香族炭化水素基、Ｃ３−２０の多環芳香族炭化水素基を表す。）で表わされるポリフェノール、その重合体及び医薬上許容できるその塩の少なくとも１種を含む、創傷治癒用医薬組成物。 - 上記Ｒ２及びＲ３が、いずれも水素原子である、請求項１に記載の創傷治癒用医薬組成物。
- 上記Ｒ１が、水素原子である請求項１又は２に記載の創傷治癒用医薬組成物。
- 前記ポリフェノールが、カフェイン酸、（＋）−カテキン酸及びクロロゲン酸からなる群から選ばれる請求項１〜３のいずれか一項に記載の創傷治癒用医薬組成物。
- 一般式：
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボニル基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１−１０のアルキル基、Ｃ３−１２のシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロシクロアルキル基、Ｃ９−１２のビシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロビシクロアルキル基、Ｃ１−１０のアリールアルキル基、Ｃ１−５のヘテロアリールアルキル基、Ｃ１−１０のパーハロアルキル基、Ｃ１−３のカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のチオカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のスルホニルアルキル基、Ｃ１−３のスルフィニルアルキル基、Ｃ１−１０のアミノアルキル基、Ｃ１−３のイミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ９−１２のビシクロアリール基及びＣ４−１２のヘテロビシクロアリール基からなる群から選択されるか、或いはＲ１、Ｒ２、及びＲ３の任意の二つが一緒になって置換又は非置換の環を形成する。Ｘは置換又は非置換のＣ１−２０の脂肪族炭化水素基、Ｃ３−２０の芳香族炭化水素基、Ｃ３−２０の多環芳香族炭化水素基を表す。）で表わされるポリフェノール、その重合体及び医薬上許容できるその塩の少なくとも１種を含む、口腔用組成物。 - 上記Ｒ２及びＲ３が、いずれも水素原子である、請求項５に記載の口腔用組成物。
- 上記Ｒ１が、水素原子である請求項５又は６に記載の口腔用組成物。
- 前記ポリフェノールが、カフェイン酸、（＋）−カテキン酸及びクロロゲン酸からなる群から選ばれる請求項５〜７のいずれか一項に記載の口腔用組成物。
- 口腔洗浄剤、歯磨き剤、菓子、医薬、又はフィルムの形態である、請求項５〜８に記載の口腔用組成物。
- 一般式：
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボニル基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１−１０のアルキル基、Ｃ３−１２のシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロシクロアルキル基、Ｃ９−１２のビシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロビシクロアルキル基、Ｃ１−１０のアリールアルキル基、Ｃ１−５のヘテロアリールアルキル基、Ｃ１−１０のパーハロアルキル基、Ｃ１−３のカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のチオカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のスルホニルアルキル基、Ｃ１−３のスルフィニルアルキル基、Ｃ１−１０のアミノアルキル基、Ｃ１−３のイミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ９−１２のビシクロアリール基及びＣ４−１２のヘテロビシクロアリール基からなる群から選択されるか、或いはＲ１、Ｒ２、及びＲ３の任意の二つが一緒になって置換又は非置換の環を形成する。Ｘは置換又は非置換のＣ１−２０の脂肪族炭化水素基、Ｃ３−２０の芳香族炭化水素基、Ｃ３−２０の多環芳香族炭化水素基を表す。）で表わされるポリフェノール、その重合体及び医薬上許容できるその塩の少なくとも１種を創傷に接触させることを含む、創傷の治癒を促進するための方法。 - 上記Ｒ２及びＲ３が、いずれも水素原子である、請求項１０に記載の方法。
- 上記Ｒ１が、水素原子である請求項１０又は１１に記載の方法。
- 前記ポリフェノールが、カフェイン酸、（＋）−カテキン酸及びクロロゲン酸からなる群から選ばれる請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
- ０．０１秒から４８時間接触させる、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
- １秒から１０分間接触させる、請求項１４に記載の方法。
- 接触後、接触部位を洗浄することをさらに含む、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の方法。
- 該創傷が口腔内にある、請求項１０〜１６に記載のいずれか一項に記載の方法。
- 創傷治癒促進剤の製造のための、一般式：
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、カルボニル基、アミノ基、Ｃ１−１０のアルキルアミノ基、スルホンアミド基、イミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１−１０のアルキル基、Ｃ３−１２のシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロシクロアルキル基、Ｃ９−１２のビシクロアルキル基、Ｃ３−１２のヘテロビシクロアルキル基、Ｃ１−１０のアリールアルキル基、Ｃ１−５のヘテロアリールアルキル基、Ｃ１−１０のパーハロアルキル基、Ｃ１−３のカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のチオカルボニルアルキル基、Ｃ１−３のスルホニルアルキル基、Ｃ１−３のスルフィニルアルキル基、Ｃ１−１０のアミノアルキル基、Ｃ１−３のイミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ９−１２のビシクロアリール基及びＣ４−１２のヘテロビシクロアリール基からなる群から選択されるか、或いはＲ１、Ｒ２、及びＲ３の任意の二つが一緒になって置換又は非置換の環を形成する。Ｘは置換又は非置換のＣ１−２０の脂肪族炭化水素基、Ｃ３−２０の芳香族炭化水素基、Ｃ３−２０の多環芳香族炭化水素基を表す。）で表わされるポリフェノール、その重合体及び医薬上許容できるその塩の少なくとも１種の使用。
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