CN104936587A - 创伤愈合促进剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种有效促进创伤愈合、特别是口腔内的创伤愈合促进剂，以及含有该创伤愈合促进剂的组合物。含有特定多酚的创伤愈合促进剂容易使用，即使短时间接触也能促进创伤愈合。

Description

创伤愈合促进剂
技术领域
本发明涉及用于促进创伤愈合的特定多酚的应用、含有特定多酚的创伤愈合促进剂、以及含有特定多酚的创伤愈合用药物组合物。
背景技术
牙周病是一种蔓延于世界的口腔疾病，成为丧失牙齿的主要原因之一。针对含有这种牙周病的创伤，可以列举多个有效成分，但依然存在对能够促进创伤愈合的化合物的需求。
作为表现出创伤愈合的促进作用的药品，可以列举作为有效成分为芦荟等提取物、抗生素、抗炎剂、激肽释放酶、腺嘌呤、烟酸、尿囊素、维生素A、锌、cAMP衍生物(专利文献1)、外源性胶原(专利文献2)等的药品。在现有技术上，盛行用以改善这些有效成分的吸收性的制剂改良，但在最近，随着皮肤组织学上的各种知识得到揭示，尝试将表皮生长因子(EGF)用于术后的创伤愈合中(专利文献3)。
在以内服施用药品时，作用于患处的只是施用药品的一部分，担忧难以获得充分的效果，并担忧会表现出副作用。因此，期望在治疗中直接作用于皮肤的外用剂等药品，但外用剂的创伤愈合促进剂少，这使皮肤的创伤愈合变得困难。
目前，作为外用的创伤愈合促进剂而广泛使用的药品，已知有以小牛血液提取物为主要成分的素高捷疗(solcoseryl)软膏、以作为cAMP的衍生物的布拉地辛钠(bucladesine sodium)为主要成分的布拉地辛(actosin)软膏、以bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)为主要成分的曲弗明喷雾剂(Fiblast spray)，但为了治理需要长时间涂布于患处，还报道过刺激感、疼痛、红肿、瘙痒、渗出液增加等副作用。本申请说明书中记载的特定多酚、如原花青素(Proanthocyanidine)或绿原酸，其大多在葡萄或咖啡中大量含有的等食用经验丰富的多酚，且作为优点之一可以列举出口服安全性高。此外，上述药品对于成纤维细胞的效果需要一定程度的时间，我们过去进行的也含有bFGF的各种生长因子(TGF-β、IL-1α、PDGF)的成纤维细胞创伤模型(体外)的作用也是经过24小时处理才检测到效果(非专利文献1)，尚未有报道几分钟就表现出效果的药品等。
另一方面，已知多酚起抗氧化作用，对于炎症部位中由中性粒细胞等炎性细胞产生的活性氧导致的局部组织的氧化损伤具有抑制作用，被用于皮肤外用药或口腔用制剂(专利文献4～9、非专利文献2和3)。然而，未确认到特定多酚能够促进创伤愈合。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特开昭第63-107935号公报
专利文献2：特开第2004-217587号公报
专利文献3：特开平3-106823号公报
专利文献4：国际公开2005/092327号
专利文献5：特开平6-336422号公报
专利文献6：日本专利第3917370号公报
专利文献7：日本特愿第2005-213234号公报
专利文献8：特开第2009-52185号公报
专利文献9：特表第2010-511026号公报
非专利文献
非专利文献1：O.Ohgoda等，皮肤病学杂志(Journal ofDermatological Science)17(1998)123-131。
非专利文献2：M.A.Soobrattee等，突变研究(Mutation Research)579(2005)200-213。
非专利文献3：C.A.RICE-EVANS等，自由基生物医学(FreeRadical Biology&Medicine)，Vol.20，No.7(1996)pp.933-956。
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种有效促进创伤、特别是口腔内创伤愈合的创伤愈合促进剂，以及含有该创伤愈合促进剂的药物组合物。特别是提供一种即使短时间接触也能期待其效果、且容易使用的创伤愈合促进剂，以及含有该创伤愈合促进剂的药物组合物。
解决技术问题的技术手段
本发明的发明人为解决上述课题进行了深入研究后发现，具有邻苯二酚基的特定多酚对创伤愈合有效果，进而完成了本发明。
即，本发明如下。
[1]一种创伤愈合用药物组合物，其含有由通式：
[化学式1]
(式中，R1～R3各自独立，分别选自由取代或非取代的氢原子、卤原子、硝基、氰基、硫基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、C1-10的烷基氨基、磺酰胺基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、C1-10的烷基、C3-12的环烷基、C3-12的杂环烷基、C9-12的双环烷基、C3-12的杂双环烷基、C1-10的芳烷基、C1-5的杂芳烷基、C1-10的全卤代烷基、C1-3的羰基烷基、C1-3的硫代羰基烷基、C1-3的磺酰烷基、C1-3的亚磺酰烷基、C1-10的氨基烷基、C1-3的亚氨基烷基、芳基、杂芳基、C9-12的双环芳基及C4-12的杂双环芳基所构成的群组，或者R1、R2及R3中的任意两个一起形成取代或非取代的环。X表示取代或非取代的C1-20的脂肪族烃基、C3-20的芳香族烃基、C3-20的多环芳香族烃基。)所示的多酚、其聚合物及其药学上可接受的盐中的至少一种。
[2]如[1]所述的创伤愈合用药物组合物，其中，所述R2及R3均为氢原子。
[3]如[1]或[2]所述的创伤愈合用药物组合物，其中，所述R1为氢原子。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的创伤愈合用药物组合物，其中，所述多酚选自由咖啡酸、(+)-儿茶酸及绿原酸构成的群组。
[5]一种口腔用组合物，其含有由通式：
[化学式2]
(式中，R1～R3各自独立，分别选自由取代或非取代的氢原子、卤原子、硝基、氰基、硫基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、C1-10的烷基氨基、磺酰胺基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、C1-10的烷基、C3-12的环烷基、C3-12的杂环烷基、C9-12的双环烷基、C3-12的杂双环烷基、C1-10的芳烷基、C1-5的杂芳烷基、C1-10的全卤代烷基、C1-3的羰基烷基、C1-3的硫代羰基烷基、C1-3的磺酰烷基、C1-3的亚磺酰烷基、C1-10的氨基烷基、C1-3的亚氨基烷基、芳基、杂芳基、C9-12的双环芳基及C4-12的杂双环芳基所构成的群组，或者R1、R2及R3中的任意两个一起形成取代或非取代的环。X表示取代或非取代的C1-20的脂肪族烃基、C3-20的芳香族烃基、C3-20的多环芳香族烃基。)所示的多酚、其聚合物及其药学上可接受的盐中的至少一种。
[6]如[5]所述的口腔用组合物，其中，所述R2及R3均为氢原子。
[7]如[5]或[6]所述的口腔用组合物，其中，所述R1为氢原子。
[8]如[5]～[7]中任一项所述的口腔用组合物，其中，所述多酚选自由咖啡酸、(+)-儿茶酸及绿原酸构成的群组。
[9]如[5]～[8]中任一项所述的口腔用组合物，其为口腔清洗剂、牙膏、甜点(sweet)、药物或膜的形态。
[10]一种用以促进创伤愈合的方法，该方法包括使由通式：
[化学式3]
(式中，R1～R3各自独立，分别选自由取代或非取代的氢原子、卤原子、硝基、氰基、硫基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、C1-10的烷基氨基、磺酰胺基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、C1-10的烷基、C3-12的环烷基、C3-12的杂环烷基、C9-12的双环烷基、C3-12的杂双环烷基、C1-10的芳烷基、C1-5的杂芳烷基、C1-10的全卤代烷基、C1-3的羰基烷基、C1-3的硫代羰基烷基、C1-3的磺酰烷基、C1-3的亚磺酰烷基、C1-10的氨基烷基、C1-3的亚氨基烷基、芳基、杂芳基、C9-12的双环芳基和C4-12的杂双环芳基所构成的群组，或者R1、R2和R3中的任意两个一起形成取代或非取代的环。X表示取代或非取代的C1-20的脂肪族烃基、C3-20的芳香族烃基、C3-20的多环芳香族烃基。)所示的多酚、其聚合物及其药学上可接受的盐中的至少一种与创伤接触。
[11]如[10]所述的方法，其中，所述R2及R3均为氢原子。
[12]如[10]或[11]所述的方法，其中，所述R1为氢原子。
[13]如[10]～[12]中任一项所述的方法，其中，所述多酚选自由咖啡酸、(+)-儿茶酸及绿原酸构成的群组。
[14]如[10]～[13]中任一项所述的方法，接触0.01秒～48小时。
[15]如[14]所述的方法，接触1秒～10分钟。
[16]如[10]～[15]中任一项所述的方法，其中，进一步包括在接触后清洗接触部位。
[17]如[10]～[16]中任一项所述的方法，其中，该创伤在口腔内。
[18]由通式：
[化学式4]
(式中，R1～R3各自独立，分别选自由取代或非取代的氢原子、卤原子、硝基、氰基、硫基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、C1-10的烷基氨基、磺酰胺基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、C1-10的烷基、C3-12的环烷基、C3-12的杂环烷基、C9-12的双环烷基、C3-12的杂双环烷基、C1-10的芳烷基、C1-5的杂芳烷基、C1-10的全卤代烷基、C1-3的羰基烷基、C1-3的硫代羰基烷基、C1-3的磺酰烷基、C1-3的亚磺酰烷基、C1-10的氨基烷基、C1-3的亚氨基烷基、芳基、杂芳基、C9-12的双环芳基和C4-12的杂双环芳基所构成的群组，或者R1、R2及R3中的任意两个一起形成取代或非取代的环。X表示取代或非取代的C1-20的脂肪族烃基、C3-20的芳香族烃基、C3-20的多环芳香族烃基。)所示的多酚、其聚合物及其药学上可接受的盐中的至少一种在用于创伤愈合促进剂的制造中的用途。
发明效果
本发明的含有特定多酚的创伤愈合促进剂容易处理，即使短时间接触也能促进创伤愈合。另外，可期待对炎症部位中由中性粒细胞等炎性细胞产生的活性氧所导致的局部组织的氧化损伤的抑制作用。
附图说明
[图1]示出了原花青素(proanthocyanidin)处理的结果及原花青素处理后的激光照射的影响。
[图2]示出了由咖啡酸、(+)-儿茶素及绿原酸处理的结果。
[图3]示出了由(+)-儿茶素处理24小时的结果。
[图4]示出了由绿茶提取物处理的结果。
[图5]示出了对人牙龈成纤维细胞进行1分钟原花青素处理的结果。
[图6]示出了原花青素处理后的人牙龈成纤维细胞增殖的经时变化。
[图7]示出了针对渗透胁迫(osmotic stress)的原花青素的细胞保护效果的结果。
[图8]示出了针对饥饿胁迫(starvation stress)的原花青素的细胞保护效果的结果。
[图9]示出了针对细菌内毒素(脂多糖，LPS)的细胞毒性的原花青素的细胞保护效果的结果。
具体实施方式
下面对本发明的实施方式进行详细地说明。
通常，创伤是经过如下步骤愈合的。首先，由创伤引发组织损伤，进入止血、炎症阶段。然后，伴随着血管的新生，形成肉芽组织，在所形成的肉芽上进行表皮的再生与延展，经过创伤收缩阶段，成熟，愈合。在形成肉芽组织期间(肉芽形成期)，成纤维细胞的增殖是必须的。使有效促进创伤愈合的特定多酚与成纤维细胞接触后，能看到成纤维细胞的增殖。即，该多酚能够促进创伤愈合。
另外，在本申请说明书中，“创伤”是指在皮肤(包括口腔内的皮肤)及其他组织(内脏器官)上产生的擦伤、裂伤、切割伤、挫伤等，除此之外，还包括溃疡或烧伤等。另外，在本申请说明书中，只要没有明确指定，对创伤的部位就没有特别的限制，可在包括手、脚、面部、身体等的皮肤部位、口腔部位的任意部位中使用，由于即使短时间接触也能期待其创伤愈合效果，因此优选对口腔部位的创伤使用。另外，在人类之外的动物中，也同样能够促进创伤愈合。
对创伤愈合有效的多酚为由通式：
[化学式5]
所示的具有邻苯二酚基(二羟苯基)的多酚；
式中，R1～R3各自独立，分别选自由取代或非取代的氢原子、卤原子、硝基、氰基、硫基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、C1-10的烷基氨基、磺酰胺基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、C1-10的烷基、C3-12的环烷基、C3-12的杂环烷基、C9-12的双环烷基、C3-12的杂双环烷基、C1-10的芳烷基、C1-5的杂芳烷基、C1-10的全卤代烷基、C1-3的羰基烷基、C1-3的硫代羰基烷基、C1-3的磺酰烷基、C1-3的亚磺酰烷基、C1-10的氨基烷基、C1-3的亚氨基烷基、芳基、杂芳基、C9-12的双环芳基及C4-12的杂双环芳基所构成的群组，或者R1、R2及R3中的任意两个一起形成取代或非取代的环。X表示取代或非取代的C1-20的脂肪族烃基、C3-20的芳香族烃基、C3-20的多环芳香族烃基。以下有时将由上述通式所示的多酚、其聚合物及其药学上可接受的盐中的至少一种简称为“由上述通式所示的多酚”。
作为具体的由上述通式所示的多酚，可以列举咖啡酸、儿茶素类、绿原酸、槲皮素、迷迭香酸、或矢车菊素、飞燕草素(Delphinidin)、橙苷色素(aurantinidin)、木犀草定(luteolinidin)、矮牵牛素(petunidin)等花青素类、弱金鸡纳碱(cinchonine)、槲皮素等黄酮类以及它们的聚合物。此处，所述聚合物的聚合度没有特别的限制，但是优选聚合度为2～17的缩聚物(2～17聚体)。
在由上述通式所示的多酚中，有存在光学异构体的化合物，但各个光学异构体及它们的混合物全部包含在由通式所示的多酚中。另外，可以使用消旋体及光学异构体中的任一种。另外，光学异构体可以通过利用公知方法(优先结晶法、使用光学活性固定相的柱层析法、得到非对映异构体的方法等)拆分消旋体而获得。
在由上述通式所示的多酚中，优选咖啡酸、(+)-儿茶素及绿原酸、以及作为儿茶素类的聚合物的原花青素。另外，原花青素优选为(+)-儿茶素、(-)-表儿茶素、表儿茶素没食子酸盐的低聚体。
作为由上述通式所示的多酚在药学上可接受的盐，例如可列举如下所述的盐。在多酚的OH的盐的情况下，可列举Na盐、K盐、Li盐、铵盐等，在式(1)的X中采用盐的情况下，可列举Na盐、K盐、Li盐、铵盐等。
另外，作为创伤愈合促进效果，可以使用含有由上述通式所示的化合物的粗提液(Crude extract)。作为粗提液，可列举绿茶提取物、葡萄籽提取物、山葡萄提取物、蓝莓提取物、咖啡豆提取物等。
作为获取上述粗提液的方法，使用绿茶提取物进行说明。绿茶提取物是利用水或有机溶剂对绿茶的叶子进行提取而获得的。在使用水的情况下，可以使用温水、热水。出于提高提取效率的目的，这些水能够使用温水或热水。作为用于提取的有机溶剂，可以使用在食品或药品的制造上可接受的有机溶剂，例如甲醇、乙醇、醋酸乙酯等。另外，也可以通过使用液化二氧化碳的超临界流体萃取法来进行提取。
为了促进创伤愈合而使用上述多酚的情况下，在实际使用中，能够以含有上述多酚的组合物的形式使用。该组合物可以含有添加物(包括溶剂)，只要是不阻碍多酚的创伤愈合促进效果的化合物即可以使用，对它们没有特别的限制。
作为能够用于组合物的溶剂，例如可使用水、酸性溶液、碱性溶液、醇溶液等，可以根据产生创伤的部位进行适当的选择。
组合物中的上述多酚的浓度相对于组合物的总量通常为0.0001％～5.0wt％，但并不限定于此。
作为组合物中的添加物，考虑到创伤部位，例如可在不阻碍创伤愈合的促进的范围内适当添加研磨剂、发泡剂、润湿剂、甜味剂、增味剂、防腐剂(preservative)、各种药用成分、水、乙醇等。另外，该组合物可以含有营养补充成分，例如可以含有维生素、矿物质、必需及非必需氨基酸、碳水化合物、脂质、食品、膳食补充品等任意广为人知的各种营养剂。
作为上述发泡剂，可列举阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂及两性表面活性剂。
作为阴离子表面活性剂，例如可列举酰基谷氨酸钠、酰基肌氨酸钠等酰基氨基酸盐，烷基磷酸钠等烷基磷酸盐，烷基硫酸酯盐，高级脂肪酸磺化单甘油酯盐，羟乙基磺酸的脂肪酸酯盐，N-甲基长链酰基牛磺酸钠盐，聚氧乙烯单烷基磷酸盐等。
作为非离子表面活性剂，例如可列举聚氧化烯加成类表面活性剂、氧化胺类表面活性剂、单或二乙醇酰胺类表面活性剂、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯。
作为润湿剂，适合使用甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、海藻糖等。另外，从清凉化和香味的角度出发，适合使用赤藓糖醇。
对含有由上述通式所示的多酚的创伤愈合促进剂与创伤部位的接触方法进行说明。
作为接触方法，通过使上述创伤愈合促进剂与创伤部位单纯接触而表现出创伤愈合促进效果。另外，也可以直接注射上述创伤愈合促进剂。由上述通式所示的多酚的使用形态没有特别的限制，可以列举液体、浆状物、片剂、粉末、胶囊剂、饮用剂、软膏、膏药等。另外，当创伤在口腔内时，可以使该创伤愈合促进剂包含在溶液、干燥块、洁齿剂(牙膏、液体牙膏、凝胶状牙膏)、漱口水、口腔清洗剂、液体悬浊液、局部用药品、粉状膳食补充剂、糊剂、凝胶、固体食品、密封食品、薄饼干(wafers)、锭剂、口香糖、甜点、膜等中，以适合于口服的方式进行配制。
与创伤部位接触的时间没有特别的限制，期待能在短接触时间内有充分的效果，优选为0.1秒～48小时，更优选为0.5秒～30分钟，特别优选为优选为1秒～10分钟。
为了终止创伤部位与创伤愈合促进剂的接触，可以用水等冲洗创伤愈合促进剂。
接触期间以及接触后，即使用具有200～500nm(优选为405nm)波长的紫外线激光照射创伤部位，也能保持该创伤愈合促进剂的效果。因此，该多酚能够与以杀菌为目的的激光照射同时使用。在口腔内使用上述创伤愈合促进剂时，也可以与能照射上述波长的紫外线的牙刷同时使用。
实施例
本发明基于以下实施例进行说明，但本发明并不局限于这些实施例。
试验1：原花青素1分钟处理的影响
用0.25％的胰蛋白酶-EDTA溶液(生命科技公司制(LifeTechnologies Corp))对在25cm2的烧瓶中于37℃、5％CO2的条件下培养的细胞(来自于小鼠的3T3-L1成纤维细胞。购自DS制药生物医学(DS Pharma Biomedical)株式会社，以5个继代以内的细胞为试验对象)进行处理，按照常规方法，在培养基中配制细胞悬浊液使细胞密度为2×104个细胞/ml。此处的培养基使用在2ml含有谷氨酰胺的Dulbecco的改良Eagle培养基(DMEM，生命科技公司，Frederick，MD USA)中添加牛血清(生命科技公司制)及青霉素/链霉素溶液(10000单位/ml的青霉素、及10mg/ml的链霉素，和光纯药工业制)使其分别为10％(v/v)、1％(v/v)，将其作为增殖用培养基。
将该细胞悬浊液每100μl接种到包覆有I型胶原的96孔微孔板(旭硝子制)的各孔中。在37℃、5％CO2的条件下培养28～30小时，然后除去培养基，添加100μl原花青素溶液(Leucoselect(商标)，Indeda社制)。1分钟后除去原花青素溶液，用新鲜培养基清洗后，再次添加新鲜培养基，进一步在37℃、5％CO2的条件下再次进行培养。另外，出于研究光的影响的目的，在添加原花青素溶液后，设置以输出功率300mW、照射强度930mW/cm2照射1分钟405nm的激光(实验用InGaN半导体激光装置，理光(Ricoh)光学制)的组。该组同样的在激光照射后，同样的更换为新鲜培养基，在37℃、5％CO2的条件下再次进行培养。培养24小时后，通过MTT法测定细胞增殖程度。具体而言，在培养20小时后，在各孔中每孔添加10μl MTT试剂(Trevigen社制)，进一步在37℃、5％CO2的条件下培养4小时。培养后，各添加100μl Detergent试剂(Trevigen社)，在遮光下于室温放置过夜。然后，使用酶标仪(FilterMax(商标)F5多功能酶标仪，分子仪器(Molecular Devices)社)测定595nm下的吸光度。以灭菌生理盐水为对照组，算得将对照组的吸光度设为100％时的各处理组的比例(％)。结果记于图1中。另外，试验1的对照组的吸光度为0.289±0.016。
试验2：各种多酚1分钟处理的影响
以没食子酸(东京化成工业株式会社制)、咖啡酸(东京化成工业株式会社制)、(+)-儿茶素(东京化成工业株式会社制)、绿原酸(Sigma-Aldrich社制)为试验对象。以与上述试验1相同的方式将细胞悬浊液的每100μl接种到包覆有I型胶原的96孔微孔板的各孔中。在37℃、5％CO2的条件下培养27～28小时，然后除去培养基，添加100μl待试验物质溶液。1分钟后除去待试验物质溶液，用新鲜培养基清洗后，再次添加新鲜培养基，进一步在37℃、5％CO2的条件下再次进行培养，通过MTT法测定培养24小时后的细胞增殖程度。结果示于图2。另外，试验2的对照组的吸光度为0.196±0.011。
试验3：儿茶素的24小时处理的影响
以(+)-儿茶素为试验对象。以与试验1相同的方式的将细胞悬浊液每100μl接种到包覆有I型胶原的96孔微孔板的各孔中。在37℃、5％CO2的条件下培养24小时，然后更换为含待试验物质的培养基，在37℃、5％CO2的条件下培养24小时。将含待试验物质的培养基更换为新鲜培养基，在各孔中每孔添加10μl MTT试剂(Trevigen社)，进一步在37℃、5％CO2的条件下培养4小时，然后各添加100μlDetergent试剂(Trevigen社)，以与其他试验相同的方式测定细胞增殖程度。结果示于图3。另外，试验3的对照组的吸光度为0.163±0.014。
试验4：绿茶提取物1分钟处理的影响
以绿茶提取物(丸善制药制株式会社制)为试验对象。以与上述试验1相同的方式将细胞悬浊液每100ml接种到包覆有I型胶原的96孔微孔板的各孔中。在37℃、5％CO2的条件下培养28小时，然后除去培养基，添加100μl待试验物质溶液。1分钟后除去待试验物质溶液，用新鲜培养基清洗后，再次添加新鲜培养基，进一步在37℃、5％CO2的条件下再次进行培养，通过MTT法测定培养24小时后的细胞增殖程度。结果示于图4。另外，试验4的对照组的吸光度为0.276±0.010。
另外，作为试验对象的原花青素、咖啡酸、(+)-儿茶素、绿原酸、绿茶提取物，使用以特定浓度溶解于生理盐水中、并用膜滤器(直径为0.22μm)过滤灭菌后的上述各试验对象。
由上述结果可知，通过使用由上述通式所示的具有邻苯二酚基的多酚，可以观察到成纤维细胞的增殖，并可以确认到对创伤愈合的促进有效果。另外可知，即使同时使用激光，其效果也不会丧失。即使是在接触时间为1分钟～24小时的情况下，也能确认到肉芽增殖的效果。另一方面，作为多酚的具有邻苯三酚基的没食子酸未观察到成纤维细胞的增殖。
试验5：原花青素对人牙龈成纤维细胞进行1分钟处理的影响
用0.25％的胰蛋白酶-EDTA溶液(生命科技公司制(LifeTechnologies Corp))对在25cm2的烧瓶中于37℃、5％CO2的条件下培养的细胞(人牙龈成纤维细胞。购自株式会社原代细胞(Primarycell)，以5个继代以内的细胞为试验对象)进行处理，按照常规方法，在培养基中配制细胞悬浊液使细胞密度为2×104个细胞/ml。此处的培养基使用在2ml含有谷氨酰胺的Dulbecco的改良Eagle培养基(DMEM，生命科技公司，Frederick，MD USA)中添加牛血清(生命科技公司制)及青霉素/链霉素溶液(10000单位/ml的青霉素及10mg/ml的链霉素，和光纯药工业制)使其分别为10％(v/v)、1％(v/v)的培养基作为增殖用培养基。
将该细胞悬浊液每100μl接种到包覆有I型胶原的96孔微孔板(康宁公司，纽约，美国)的各孔中。在37℃、5％CO2的条件下培养24小时，然后除去培养基，添加100μl溶解于灭菌生理盐水的原花青素(Leucoselect(商标)，Indeda社制)。1分钟后除去原花青素溶液，用新鲜培养基清洗后，再次添加新鲜培养基，进一步在37℃、5％CO2的条件下再次进行培养。培养24小时后，通过MTT法测定细胞增殖程度。以灭菌生理盐水为对照组，计算将对照组的吸光度设为100％时的各处理组的比例(％)。结果示于图5。另外，试验5的对照组的吸光度为0.073±0.007。
试验6：原花青素处理后的人牙龈成纤维细胞增殖的经时变化
以与上述试验5相同的方式将细胞悬浊液每100μl接种到96孔微孔板的各孔中。在37℃、5％CO2的条件下培养24小时，然后除去培养基，添加100μl以成为0.25mg/ml及1mg/ml的方式溶解于灭菌生理盐水的原花青素。1分钟后除去原花青素溶液，用新鲜培养基清洗后，再次添加新鲜培养基，进一步在37℃、5％CO2的条件下再次进行培养。通过MTT法测定经时的细胞增殖程度。以同样的方式用灭菌生理盐水对对照组进行处理。结果示于图6。另外，试验6的对照组在时间点为0时的吸光度为0.088±0.013。
试验7：针对渗透压胁迫的原花青素的细胞保护效果
细胞通过在纯水中暴露特定的时间而受到渗透压胁迫，研究原花青素对此的影响。以与上述试验5相同的方式将细胞悬浊液每100μl接种到96孔微孔板的各孔中。在37℃、5％CO2的条件下培养15～16小时，然后除去培养基，添加100μl灭菌纯水、或者100μl以成为1mg/ml的方式溶解于灭菌纯水的原花青素。1、4及16分钟后除去纯水或原花青素纯水溶液，用新鲜培养基清洗后，再次添加新鲜培养基，进一步在37℃、5％CO2的条件下再次进行培养。培养24小时后，通过MTT法测定细胞增殖程度。将未处理(仅培养基)而培养40小时的组为对照组。结果示于图7。另外，试验7的对照组(未处理)的吸光度为0.228±0.030。
试验8：针对饥饿胁迫的原花青素的细胞保护效果
细胞通过在生理盐水中暴露1、2及3小时而受到饥饿胁迫，研究原花青素对此的影响。以与上述试验5相同的方式将细胞悬浊液每100μl接种到96孔微孔板的各孔中。在37℃、5％CO2的条件下培养19小时，然后除去培养基，添加100μl灭菌生理盐水、或者100μl以成为1mg/ml的方式溶解于灭菌生理盐水的原花青素。在1、2及3小时后除去生理盐水或原花青素生理盐水溶液，用新鲜培养基清洗后，再次添加新鲜培养基，进一步在37℃、5％CO2的条件下再次进行培养。培养22～24小时后，通过MTT法测定细胞增殖程度。将未处理(仅培养基)而培养44小时的组为对照组。另外，试验8的对照组(未处理)的吸光度为0.137±0.004。结果示于图8中。
试验9：针对细菌内毒素(脂多糖，LPS)的细胞毒性的原花青素的细胞保护效果
以与上述试验5相同的方式将细胞悬浊液每100μl接种到96孔微孔板的各孔中。在37℃、5％CO2的条件下培养20小时，然后除去培养基，添加100μl以成为1mg/ml的方式溶解于灭菌生理盐水的原花青素。1分钟后除去原花青素溶液，用新鲜培养基清洗后，添加以2.5μg/ml的比例含有来源于大肠杆菌的脂多糖(LPS，和光纯药工业)的培养基，进一步在37℃、5％CO2的条件下再次进行培养。培养24小时后，通过MTT法测定细胞增殖程度。将未处理(仅培养基)而培养44小时的组为对照组。另外，试验9的对照组的吸光度为0.109±0.006。用Dunnett多重比较分析法检测与对照组的平均值的显著差异。结果示于图9中。
由上述结果还得知，与小鼠成纤维细胞相同，用原花青素对人牙龈成纤维细胞仅处理1分钟即可浓度依存性地促进细胞的增殖。另外，若观察细胞增殖的经时变化，处理后的6小时后，与对照组相比，增殖得到显著促进。在溶解于纯水中以研究处理时间的影响的试验中，原花青素对由纯水处理引起的细胞增殖的降低及由生理盐水置换引起的细胞增殖的降低中的任一种都起到了抑制的作用，因而揭示了包括原花青素的由上述通式所示的多酚除了具有成纤维细胞的增殖促进效果之外，还具有细胞保护效果。并且不仅针对细胞内毒素的细胞毒性发挥了防御作用，还促进了细胞增殖，因而揭示了在由细菌感染而引起炎症性伤害时，原花青素通过细胞保护及细胞增殖促进作用而发挥了创伤愈合促进效果。
工业实用性
由上述通式表示的多酚由于其效果而能够用作医疗用药品，因此在医疗、特别是皮肤治疗、口腔内治疗领域中是有用的。

Claims (18)

1.一种创伤愈合用药物组合物，其含有由下述通式所示的多酚、其聚合物及其药学上可接受的盐中的至少一种，
式中，R1～R3各自独立，分别选自由取代或非取代的氢原子、卤原子、硝基、氰基、硫基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、C1-10的烷基氨基、磺酰胺基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、C1-10的烷基、C3-12的环烷基、C3-12的杂环烷基、C9-12的双环烷基、C3-12的杂双环烷基、C1-10的芳烷基、C1-5的杂芳烷基、C1-10的全卤代烷基、C1-3的羰基烷基、C1-3的硫代羰基烷基、C1-3的磺酰烷基、C1-3的亚磺酰烷基、C1-10的氨基烷基、C1-3的亚氨基烷基、芳基、杂芳基、C9-12的双环芳基及C4-12的杂双环芳基所构成的群组，或者R1、R2及R3中的任意两个一起形成取代或非取代的环；X表示取代或非取代的C1-20的脂肪族烃基、C3-20的芳香族烃基、C3-20的多环芳香族烃基。
2.如权利要求1所述的创伤愈合用药物组合物，其中，所述R2及R3均为氢原子。
3.如权利要求1或2所述的创伤愈合用药物组合物，其中，所述R1为氢原子。
4.如权利要求1～3中任一项所述的创伤愈合用药物组合物，所述多酚选自由咖啡酸、(+)-儿茶酸及绿原酸所构成的群组。
5.一种口腔用组合物，其含有由下述通式所示的多酚、其聚合物及其药学上可接受的盐中的至少一种，
式中，R1～R3各自独立，分别选自由取代或非取代的氢原子、卤原子、硝基、氰基、硫基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、C1-10的烷基氨基、磺酰胺基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、C1-10的烷基、C3-12的环烷基、C3-12的杂环烷基、C9-12的双环烷基、C3-12的杂双环烷基、C1-10的芳烷基、C1-5的杂芳烷基、C1-10的全卤代烷基、C1-3的羰基烷基、C1-3的硫代羰基烷基、C1-3的磺酰烷基、C1-3的亚磺酰烷基、C1-10的氨基烷基、C1-3的亚氨基烷基、芳基、杂芳基、C9-12的双环芳基及C4-12的杂双环芳基所构成的群组，或者R1、R2及R3中的任意两个一起形成取代或非取代的环；X表示取代或非取代的C1-20的脂肪族烃基、C3-20的芳香族烃基、C3-20的多环芳香族烃基。
6.如权利要求5所述的口腔用组合物，其中，所述R2及R3均为氢原子。
7.如权利要求5或6所述的口腔用组合物，其中，所述R1为氢原子。
8.如权利要求5～7中任一项所述的口腔用组合物，其中，所述多酚选自由咖啡酸、(+)-儿茶酸及绿原酸构成的群组。
9.如权利要求5～8中任一项所述的口腔用组合物，其为口腔清洗剂、牙膏、甜点、药物或膜的形态。
10.一种用以促进创伤愈合的方法，该方法包括使由下述通式所示的多酚、其聚合物及其药学上可接受的盐中的至少一种与创伤接触，
式中，R1～R3各自独立，分别选自由取代或非取代的氢原子、卤原子、硝基、氰基、硫基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、C1-10的烷基氨基、磺酰胺基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、C1-10的烷基、C3-12的环烷基、C3-12的杂环烷基、C9-12的双环烷基、C3-12的杂双环烷基、C1-10的芳烷基、C1-5的杂芳烷基、C1-10的全卤代烷基、C1-3的羰基烷基、C1-3的硫代羰基烷基、C1-3的磺酰烷基、C1-3的亚磺酰烷基、C1-10的氨基烷基、C1-3的亚氨基烷基、芳基、杂芳基、C9-12的双环芳基及C4-12的杂双环芳基所构成的群组，或者R1、R2及R3中的任意两个一起形成取代或非取代的环；X表示取代或非取代的C1-20的脂肪族烃基、C3-20的芳香族烃基、C3-20的多环芳香族烃基。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述R2及R3均为氢原子。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中，所述R1为氢原子。
13.如权利要求10～12中任一项所述的方法，其中，所述多酚选自由咖啡酸、(+)-儿茶酸及绿原酸构成的群组。
14.如权利要求10～13中任一项所述的方法，接触0.01秒～48小时。
15.如权利要求14所述的方法，接触1秒～10分钟。
16.如权利要求10～15中任一项所述的方法，其中，进一步包括在接触后清洗接触部位。
17.如权利要求10～16中任一项所述的方法，其中，该创伤在口腔内。
18.由下述通式所示的多酚、其聚合物及其药学上可接受的盐中的至少一种在用于创伤愈合促进剂的制造中的用途，
式中，R1～R3各自独立，分别选自由取代或非取代的氢原子、卤原子、硝基、氰基、硫基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、C1-10的烷基氨基、磺酰胺基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、C1-10的烷基、C3-12的环烷基、C3-12的杂环烷基、C9-12的双环烷基、C3-12的杂双环烷基、C1-10的芳烷基、C1-5的杂芳烷基、C1-10的全卤代烷基、C1-3的羰基烷基、C1-3的硫代羰基烷基、C1-3的磺酰烷基、C1-3的亚磺酰烷基、C1-10的氨基烷基、C1-3的亚氨基烷基、芳基、杂芳基、C9-12的双环芳基及C4-12的杂双环芳基所构成的群组，或者R1、R2及R3中的任意两个一起形成取代或非取代的环；X表示取代或非取代的C1-20的脂肪族烃基、C3-20的芳香族烃基、C3-20的多环芳香族烃基。
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