JPWO2014065347A1 - Ｈｍｇｂ１断片を利用した新規心筋梗塞の治療法 - Google Patents
Ｈｍｇｂ１断片を利用した新規心筋梗塞の治療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2014065347A1 JPWO2014065347A1 JP2014543334A JP2014543334A JPWO2014065347A1 JP WO2014065347 A1 JPWO2014065347 A1 JP WO2014065347A1 JP 2014543334 A JP2014543334 A JP 2014543334A JP 2014543334 A JP2014543334 A JP 2014543334A JP WO2014065347 A1 JPWO2014065347 A1 JP WO2014065347A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- bone marrow
- hmgb1
- positive
- peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 102000055207 HMGB1 Human genes 0.000 title claims abstract description 65
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 title claims abstract description 65
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 title claims description 41
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 title claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 88
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 88
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 73
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 41
- 102000001393 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Human genes 0.000 description 24
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 description 24
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 20
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 19
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 19
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 19
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 15
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 14
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 12
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 12
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 4
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 4
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 4
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- -1 skin Substances 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 3
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 3
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 3
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010013012 Dilatation ventricular Diseases 0.000 description 2
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 2
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 208000033774 Ventricular Remodeling Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N safranin Chemical compound [Cl-].C=12C=C(N)C(C)=CC2=NC2=CC(C)=C(N)C=C2[N+]=1C1=CC=CC=C1 OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N diethylamino acetate Chemical compound CCN(CC)OC(C)=O CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 210000000442 hair follicle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037183 heart physiology Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001699 lower leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4718—Cytokine-induced proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
HMGB1タンパク質の一部からなる適切な長さを持つ断片ペプチドを合成し、当該ペプチドが心筋梗塞治療効果を示すことを確認した。
Description
本発明は、HMGB1の断片ペプチドを含む、心筋梗塞の新規治療用医薬組成物およびその使用に関する。
冠状動脈の閉塞により心筋壊死をきたす急性心筋梗塞は、予後不良な疾患であり、我が国の第2位の死亡原因である心臓病の主要な基礎疾患となっている。現行の治療法である急性期カテーテル治療や冠動脈バイパス術は、心筋障害を軽減し死亡率低下に寄与するものの、途絶した冠血流が再開した際に生じる心筋障害(虚血再還流障害)等の問題があり、さらなる治療法の開発が望まれる。
近年、骨髄間葉系幹細胞移植が、移植細胞の心筋構成細胞への直接分化による心筋再生、産生サイトカインのパラクライン効果による左室リモデリング抑制を介して心筋梗塞の進展を抑制することが動物モデルを用いた基礎実験において報告され、現在さまざまな投与経路での自家細胞移植の臨床試験が行われている。しかし自家細胞移植の問題として、細胞採取の際の身体的負担、細胞培養での費用・人手の問題、細胞移植までに時間を要する点など、今後克服されるべき課題も多い。一方、近年損傷組織が骨髄多能性幹細胞動員因子を血中に放出し、損傷部組織再生が誘導されるメカニズムが確認されている。骨髄幹細胞誘導因子投与による生体内損傷組織再生誘導メカニズムを利用した組織再生は、従来にない再生医療の新しいコンセプトであり、幹細胞を用いた細胞治療に比べ、人手が不要で安定供給が可能、さらには損傷初期への投与が可能といった利点を有していると考えられる。
本発明者らは、以前の研究において、新たな骨髄多能性幹細胞動員因子としてHMGB1タンパク質を同定した。HMGB1は、非ヒストン核蛋白の主要成分であると同時に、損傷部位に集積する樹状細胞、マクロファージ、あるいは壊死細胞から細胞外に放出され、さまざまな疾患との関連が確認されている。
Bustinら、 Mol Cell Biol、19：5237-5246、1999年
Horiら、J. Biol. Chem.、270、25752-25761、1995年
Wangら、Science、 285：248-251、1999年
Mullerら、EMBO J、20：4337-4340、2001年
Wangら、Science、 285：248-251、1999年
Germaniら、J Leukoc Biol.、81(1):41-5、2007年
Palumboら、J. Cell Biol.、164：441-449、2004年
Merenmiesら、J. Biol. Chem.、266：16722-16729、1991年
Wu Yら、Stem cells、25:2648-2659、2007年
Tamaiら、Proc Natl Acad Sci U S A.、108(16):6609-6614、2011年
Yangら、J Leukoc Biol.、81(1):59-66、2007年
近年、脳梗塞等の疾患において、損傷した組織が骨髄多能性幹細胞動員因子を血中に放出することによって、当該損傷部の組織再生を誘導するというメカニズムが存在し、当該メカニズムが損傷のさらなる拡大の防止に寄与していることが確認された。そこで、本発明者らは、新たな骨髄多能性幹細胞動員因子として同定されたHMGB1タンパク質由来の断片ペプチドを用いた心筋梗塞の新規治療剤の開発を本発明の課題とした。
本発明者らは、細胞遊走活性を有するHMGB1タンパク質の断片ペプチド(1-44)を作成し、当該断片ペプチドを全身投与することにより、心筋梗塞モデルにおいて、梗塞部位及びその近傍にPDGFRα陽性細胞の集積が促進されることを初めて明らかにした。さらに、当該断片ペプチド（1-44）投与群の心筋梗塞モデル動物において、長期にわたる心臓機能の改善効果があることを明らかにした。これらのことは、当該断片ペプチド（1-44）により、生体内の損傷組織再生誘導メカニズムを利用した組織再生が誘導され、急性心筋梗塞の進展を抑制できることを示唆している。したがって、本発明の断片ペプチドが、予後不良なヒト急性心筋梗塞に対する有用な治療剤となりうる可能性が示された。
本発明では、HMGB1の断片ペプチドを含む、心筋梗塞の新規治療用医薬組成物およびその使用を開示する。
具体的には、本発明者らは、HMGB1タンパク質の1から44番目までのアミノ酸からなるペプチド（配列番号：３）を、ペプチド合成により作成した。作成した各HMGB1断片を、心筋梗塞の治療効果を評価できるモデルマウスに投与し、心筋梗塞に対する当該断片の治療効果を確認した。
本願は、この知見に基づき、以下の発明を提供するものである。
［１］
HMGB１断片ペプチドを含有する、心筋梗塞を治療するために用いられる医薬組成物。
［２］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列を含むペプチドである、［１］の医薬組成物。
［３］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列からなるペプチドである、［１］の医薬組成物。
［４］
HMGB１断片ペプチドを投与する工程を含む、心筋梗塞の治療方法。
［５］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列を含むペプチドである、［４］の方法。
［６］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列からなるペプチドである、［４］の方法。
［７］
心筋梗塞を治療するために使用するHMGB１断片ペプチド。
［８］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列を含むペプチドである、［７］のHMGB１断片ペプチド。
［９］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列からなるペプチドである、［７］のHMGB１断片ペプチド。
［１０］
HMGB１断片ペプチドを含有する、心筋梗塞を治療するために用いられる医薬の製造のための使用。
［１１］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列を含むペプチドである、［１０］の使用。
［１２］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列からなるペプチドである、［１０］の使用。
［１］
HMGB１断片ペプチドを含有する、心筋梗塞を治療するために用いられる医薬組成物。
［２］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列を含むペプチドである、［１］の医薬組成物。
［３］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列からなるペプチドである、［１］の医薬組成物。
［４］
HMGB１断片ペプチドを投与する工程を含む、心筋梗塞の治療方法。
［５］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列を含むペプチドである、［４］の方法。
［６］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列からなるペプチドである、［４］の方法。
［７］
心筋梗塞を治療するために使用するHMGB１断片ペプチド。
［８］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列を含むペプチドである、［７］のHMGB１断片ペプチド。
［９］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列からなるペプチドである、［７］のHMGB１断片ペプチド。
［１０］
HMGB１断片ペプチドを含有する、心筋梗塞を治療するために用いられる医薬の製造のための使用。
［１１］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列を含むペプチドである、［１０］の使用。
［１２］
前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：3のアミノ酸配列からなるペプチドである、［１０］の使用。
本発明は、細胞遊走刺激活性を有するHMGB１断片ペプチドを含有する、心筋梗塞を治療するために用いられる医薬組成物を提供する。本発明の心筋梗塞を治療するために用いられる医薬組成物は、本明細書において、医薬、薬剤または薬学的組成物とも表現される。
本発明において、細胞遊走刺激活性とは、細胞遊走を刺激する活性を意味する。本明細書において、細胞遊走刺激活性は、細胞遊走誘導活性または細胞誘導活性とも表現される。
本発明の医薬組成物は、投与・添加部位を限定しない。すなわち、該組成物は、再生が必要な心筋梗塞部位、当該梗塞部位とは異なる部位、血中など、いずれの部位に投与されても、その効果を発揮することができる。例えば、該組成物を投与・添加することにより、投与・添加部位またはその近傍の部位に細胞が動員され、損傷の再生が誘導または促進される。また例えば、該組成物を梗塞部位またはその近傍に投与・添加することにより、該梗塞部位に細胞が動員され、梗塞部位の再生が誘導または促進される。また例えば、該組成物を再生が必要な組織とは異なる組織に投与・添加することにより、骨髄から再生が必要な部位に末梢循環を介して骨髄細胞が動員され、再生が誘導または促進される。ここで、「末梢循環」とは、「血液循環」、「末梢循環血流」とも称される。
再生が必要な組織とは異なる組織への投与とは、再生が必要な部位以外の部位（再生が必要な部位とは異なる部位）に投与することを意味する。したがって、「再生が必要な組織とは異なる組織」は、再生が必要な組織とは異なる部位、再生が必要な部位とは異なる部位、再生が必要な組織から離れた部位、再生が必要な部位から離れた部位、再生が必要な部位から遠位にある部位、再生が必要な組織から遠位にある組織、遠位部、遠位組織と表現することもできる。すなわち、本発明の組成物は、体外から直接薬剤を投与することが困難な組織を再生するために、有効に利用される。また、再生が必要な組織とは異なる組織としては、血液組織、筋肉組織、皮下組織、皮内組織、腹腔等が例示できる。
また、本発明において、遊走が刺激される細胞または骨髄から末梢血に動員される細胞としては、未分化な細胞、種々の分化段階にある細胞が挙げられるが、これらに制限されない。また、本発明において、遊走が刺激される細胞または骨髄から末梢血に動員される細胞としては、幹細胞、非幹細胞などが挙げられるが、これらに限定されない。幹細胞には、循環性の幹細胞、または非循環性の幹細胞が含まれる。非循環性の幹細胞としては、組織に常在している組織幹細胞が例示できる。循環性の幹細胞としては、血中循環性の幹細胞が例示できる。
また、遊走が刺激される細胞または骨髄から末梢血に動員される細胞としては、骨髄由来細胞または造血系幹細胞が挙げられるが、これに制限されない。本明細書において「造血系幹細胞」とは好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単球、マクロファージなどの白血球の他、赤血球、血小板、肥満細胞、樹状細胞などの血球系の細胞に分化可能な幹細胞であり、マーカーとしてヒトではCD34陽性、CD133陽性、マウスではCD34陰性、c-Kit陽性、Sca-1陽性、Lineage marker 陰性であることが知られている。また、造血系幹細胞は、培養皿で培養する場合、単独で培養することが困難であり、ストローマ細胞との共培養が必要であることが特徴である。
本明細書において、「骨髄細胞」とは、骨髄内に存在する細胞を意味し、一方、「骨髄由来細胞」とは、骨髄から骨髄外に動員された「骨髄細胞」を意味する。「骨髄細胞」は骨髄中に存在する組織前駆細胞集団を含む細胞を含む。また「骨髄由来細胞」はmesoangioblastを含む細胞であってもよく、mesoangioblastを除く細胞であってもよい。
組織前駆細胞は、血液系以外の特定組織細胞への一方向性分化能を持つ未分化細胞と定義され、上述した間葉系組織、上皮系組織、神経組織、実質臓器、血管内皮への分化能を有する未分化細胞を含む。
「骨髄細胞」、「骨髄由来細胞」は、造血系幹細胞及びこれに由来する白血球、赤血球、血小板、骨芽細胞、ファイブロサイトなどの分化細胞、または、これまで骨髄間葉系幹細胞あるいは骨髄間質多能性幹細胞あるいは骨髄多能性幹細胞と呼ばれている細胞に代表される幹細胞である。本明細書において、「骨髄幹細胞」とは、骨髄内に存在する幹細胞を意味し、一方、「骨髄由来幹細胞」とは、骨髄から骨髄外に動員された「骨髄幹細胞」を意味する。本発明において、遊走が刺激される細胞または骨髄から末梢血に動員される細胞としては、「骨髄由来幹細胞」が挙げられるが、これに制限されない。「骨髄細胞」、「骨髄由来細胞」は、骨髄採取（骨髄細胞採取）、あるいは末梢血採血により単離することができる。造血系幹細胞は非付着細胞であるが、「骨髄細胞」、「骨髄由来細胞」の一部は、骨髄採取（骨髄細胞採取）、末梢血採血により得られた血液中の単核球分画細胞培養により、付着細胞として得られる。
また、「骨髄細胞」、「骨髄由来細胞」は、間葉系幹細胞を含み、骨芽細胞（分化を誘導するとカルシウムの沈着を認めることで特定可能）、軟骨細胞（アルシアンブルー染色陽性、サフラニン-O染色陽性などで特定可能）、脂肪細胞（ズダンIII染色陽性で特定可能）、さらには線維芽細胞、平滑筋細胞、ストローマ細胞、腱細胞、などの間葉系細胞、さらには神経細胞、上皮細胞（たとえば表皮角化細胞、腸管上皮細胞はサイトケラチンファミリーを発現する）、血管内皮細胞への分化能力を有することが好ましい。分化後の細胞は上記細胞に限定されるものではなく、肝臓、腎臓、膵臓などの実質臓器細胞への分化能も含む。
本明細書において、「骨髄間葉系幹細胞」、「骨髄間質多能性細胞」、あるいは「骨髄多能性幹細胞」とは、骨髄内に存在する細胞であって、骨髄から直接あるいはその他の組織（血液や皮膚、脂肪、その他の組織）から間接的に採取され、培養皿（プラスチックあるいはガラス製）への付着細胞として培養・増殖可能であり、骨、軟骨、脂肪などの間葉系組織（間葉系幹細胞）、あるいは骨格筋、心筋、さらには神経組織、上皮組織（多能性幹細胞）への分化能を有するという特徴を持つ細胞であり、骨髄細胞採取によって取得することができる細胞である。
また、骨髄から骨髄外に動員された「骨髄由来骨髄間葉系幹細胞」、「骨髄由来骨髄間質多能性細胞」、あるいは「骨髄由来骨髄多能性幹細胞」は、末梢血採血、さらには脂肪など間葉組織、皮膚などの上皮組織、脳などの神経組織からの採取によって取得することができる細胞である。
また、これら細胞は、採取後直接、あるいは一度培養皿へ付着させた細胞を生体の損傷部に投与することにより、例えば皮膚を構成するケラチノサイトなどの上皮系組織、脳を構成する神経系の組織への分化能も有するという特徴も持つ。
骨髄間葉系幹細胞、骨髄間質多能性幹細胞、骨髄多能性幹細胞、あるいは骨髄から骨髄外へ動員されたこれら細胞は、骨芽細胞（分化を誘導するとカルシウムの沈着を認めること等で特定可能）、軟骨細胞（アルシアンブルー染色陽性、サフラニン-O染色陽性等で特定可能）、脂肪細胞（ズダンIII染色陽性等で特定可能）の他に、例えば線維芽細胞、平滑筋細胞、骨格筋細胞、ストローマ細胞、腱細胞などの間葉系細胞、神経細胞、色素細胞、表皮細胞、毛包細胞(サイトケラチンファミリー、ヘアケラチンファミリー等を発現する)、上皮系細胞（たとえば表皮角化細胞、腸管上皮細胞はサイトケラチンファミリー等を発現する）、内皮細胞、さらに肝臓、腎臓、膵臓等の実質臓器細胞に分化する能力を有することが好ましいが、分化後の細胞は上記細胞に限定されるものではない。
ヒト骨髄細胞、ヒト骨髄由来細胞としては、骨髄採取（骨髄細胞採取）、末梢血採血、脂肪採取によって取得し、直接あるいは単核球分画を分離後に培養して付着細胞として取得できる細胞が例示できるが、これに制限されるものではない。ヒト骨髄細胞、ヒト骨髄由来細胞のマーカーとしては、PDGFRα陽性、Lin陰性、CD45陰性、CD44陽性、CD90陽性、CD29陽性、Flk-1陰性、CD105陽性、CD73陽性、CD90陽性、CD71陽性、Ｓtro-1陽性、CD106陽性、CD166陽性、CD31陰性の全部または一部が例示できるが、これらに制限されるものではない。
また、マウス骨髄細胞、マウス骨髄由来細胞としては、骨髄採取（骨髄細胞採取）、末梢血採血、脂肪採取によって取得し、直接あるいは単核球分画を分離後に培養して付着細胞として取得できる細胞が例示できるが、これに制限されるものではない。マウス骨髄細胞、マウス骨髄由来細胞のマーカーとしては、CD44陽性、PDGFRα陽性、PDGFRβ陽性、CD45陰性、Lin陰性、Sca-1陽性、c-kit陰性、CD90陽性、CD29陽性、Flk-1陰性の全部または一部が例示できるが、これらに制限されるものではない。
本発明において、遊走が刺激される細胞としては、PDGFRα陽性細胞が挙げられるが、これに制限されない。また、遊走が刺激されるPDGFRα陽性細胞は、特に制限されないが、好ましくは骨髄由来のPDGFRα陽性細胞である。また、PDGFRα以外のマーカーとしてはCD29陽性、CD44陽性、CD90陽性、CD271陽性、CD11ｂ陰性、Flk-1陰性の全部または一部が例示できるが、これらに制限されるものではない。PDGFRα陽性細胞としては、PDGFRα陽性の骨髄由来細胞、PDGFRα陽性の骨髄由来間葉系幹細胞、PDGFRα陽性の組織に常在している組織細胞（例えば、線維芽細胞などが例示できる）、PDGFRα陽性の骨髄由来細胞であって、骨髄採取（骨髄細胞採取）、末梢血採血により得られた血液中の単核球分画細胞培養により、付着細胞として得られる細胞などが例示できるが、これらに制限されるものではない。
本発明におけるHMGB1タンパク質としては、ヒト由来のHMGB1タンパク質として配列番号：1に記載のアミノ酸配列を含むタンパク質、当該タンパク質をコードするDNAとして、配列番号：２に記載の塩基配列を含むDNAが例示できるが、これらに限定されるものではない。
本発明における、「細胞遊走刺激活性を有する、HMGB1断片ペプチド」とは、細胞遊走刺激活性を有する、HMGB1タンパク質の一部からなるペプチドを意味する。本発明のHMGB1タンパク質の一部からなる断片ペプチドは、細胞遊走刺激活性を有する限り特に制限されないが、好ましくは、細胞遊走刺激活性を有する断片ペプチドである、HMGB1タンパク質の1番目から44番目までのアミノ酸配列（配列番号：3）を少なくとも含む、HMGB1断片ペプチドである。
本発明において、細胞遊走刺激活性を有する、HMGB1断片ペプチドとしては、以下の断片を例示することが出来るが、それらに限定されない。
本発明において、細胞遊走刺激活性を有する、HMGB1断片ペプチドとしては、配列番号：3のアミノ酸配列を含むペプチドである、細胞遊走刺激活性を有する、HMGB1断片ペプチドが挙げられる。これらの断片ペプチドとしては、例えば、HMGB1断片ペプチド（1-44）を少なくとも含み、HMGB1タンパク質の全長は含まない任意のHMGB1由来の断片ペプチドをその上限とするペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において、細胞遊走刺激活性を有する、HMGB1断片ペプチドとしては、HMGB1断片ペプチド（1-44）が挙げられる。
本発明の組成物の投与方法は、経口投与または非経口投与が挙げられ、非経口投与方法としては具体的には、注射投与、経鼻投与、経肺投与、経皮投与などが挙げられるが、これらに限定されない。注射投与の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などによって本発明の組成物を全身または局部的（例えば、皮下、皮内、皮膚表面、眼球あるいは眼瞼結膜、鼻腔粘膜、口腔内および消化管粘膜、膣・子宮内粘膜、または損傷部位など）に投与できる。
また、本発明の組成物の投与方法としては、例えば、血管内投与（動脈内投与、静脈内投与等）、血液内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、腹腔内投与が例示されるが、これらに限定されない。
また投与部位に制限はなく、再生が必要な組織部位もしくはその近傍、再生が必要な組織とは異なる部位、または、再生が必要な組織に対して遠位かつ異所である部位が例示できる。例えば、血中（動脈内、静脈内等）、筋肉、皮下、皮内、腹腔内が挙げられるが、これらに限定されない。
また、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。本発明のペプチドを投与する場合、例えば、一回の投与につき、体重1 kgあたり0.0000001mgから1000mgの範囲で投与量が選択できる。あるいは、例えば、患者あたり0.00001から100000mg/bodyの範囲で投与量が選択できる。本発明のペプチドを分泌する細胞や該ペプチドをコードするDNAが挿入された遺伝子治療用ベクターを投与する場合も、該ペプチドの量が上記範囲内となるように投与することができる。しかしながら、本発明の医薬組成物はこれらの投与量に制限されるものではない。
本発明のHMGB1断片ペプチドは、該ペプチドをコードするDNAを適当な発現系に組み込んで遺伝子組換え体（recombinant）として得ることができるし、または、人工的に合成することもできる。また、本発明の医薬組成物は、常法に従って製剤化することができ（例えば、Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mark Publishing Company, Easton, U.S.A）、医薬的に許容される担体や添加物を共に含むものであってもよい。例えば界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等が挙げられるが、これらに制限されず、その他常用の担体が適宜使用できる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を挙げることができる。
なお、本明細書において引用されたすべての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、下記の実施例に限定されるものではない。
（目的）
マウス急性期心筋梗塞モデルを用いてHMGB１タンパク質の断片ペプチド(1-44)の全身投与による治療効果を、心臓生理学的・病理組織学的・分子生物学的手法を用いて包括的に評価する。
マウス急性期心筋梗塞モデルを用いてHMGB１タンパク質の断片ペプチド(1-44)の全身投与による治療効果を、心臓生理学的・病理組織学的・分子生物学的手法を用いて包括的に評価する。
（材料および方法）
骨髄キメラマウスは３週齢のマウス(C57BL6-CAG-GFPトランスジェニックマウス)の大腿/下腿骨より骨髄細胞を採取し、骨髄細胞懸濁液を放射線照射後(10GY)の6週齢マウス(C57BL6)に尾静脈投与（300ΜL/MOUSE）することで作成した。骨髄移植後60日に全身麻酔下仰臥位で左第4肋間開胸を行い、冠動脈左前下行枝近位部を結紮し、広範囲心筋梗塞モデル（左冠動脈前下行枝/回旋枝閉塞モデル）を作成した。HMGB１タンパク質の低分子化の際、骨髄間葉系幹細胞動員活性の保持を考慮した上で、HMGB１タンパク質の断片ペプチド(1-44)を開発した。梗塞作成6、24、48、72、96ｈ後に尾静脈よりHMGB１タンパク質の断片ペプチド(1-44)5μg/300μl、及びPBS 300μl(陰性コントロール群)の5回投与を行った。過剰量のケタミンおよびキシラジンを投与して安楽死させた後に心臓を採取した。OTCコンパウンドに組織を包埋し厚さ5 μｍの凍結切片を作成した。抗マウスPDGFRα抗体を用い次のように免疫組織を行った。1次抗体はPDGFRα Rabbit anti-PDGF receptor alpha antibody (Abcam社製 AB 61219)を使用した。2次抗体はAlexa 555 goat anti-rabbit antibody(Molecular Probes)、核染色は4,6-diamino-2-phenylinodole(DAPI, Molecular Probes)を使用した。撮影には共焦点レーザー顕微鏡(FV300, オリンパス社製)を使用した。組織に集積した骨髄由来間葉系幹細胞の数については、ランダムに選択した5つの切片の全領域に存在するGFPとPDGFRα両方が陽性細胞の数を計測し平均値を算定した。また、RNeasy Kit (Qiagen社製)を用いて心筋組織からRNAを抽出し、Omniscript Reverse Transcriptase (Qiagen 社製)を用いて逆転写反応を行い、cDNAを得た。Gene Amp(R)PCR System 9700 (Life Technologies Japan 社製)を使用して前述のcDNAを鋳型としたリアルタイムPCRを行い、TNFα及びIL-1βのmRNA量をGAPDHのmRNA量との比として定量した。心機能の改善評価は、Vivid 7 echocardiography system と12-MHZ transducer (General Electric 社製)を使用してLVDd(Dd:左室拡張末期径)、LVDs(Ds:左室収縮末期径)、LVEF(EF:左室駆出率)を計測することによって行った。
骨髄キメラマウスは３週齢のマウス(C57BL6-CAG-GFPトランスジェニックマウス)の大腿/下腿骨より骨髄細胞を採取し、骨髄細胞懸濁液を放射線照射後(10GY)の6週齢マウス(C57BL6)に尾静脈投与（300ΜL/MOUSE）することで作成した。骨髄移植後60日に全身麻酔下仰臥位で左第4肋間開胸を行い、冠動脈左前下行枝近位部を結紮し、広範囲心筋梗塞モデル（左冠動脈前下行枝/回旋枝閉塞モデル）を作成した。HMGB１タンパク質の低分子化の際、骨髄間葉系幹細胞動員活性の保持を考慮した上で、HMGB１タンパク質の断片ペプチド(1-44)を開発した。梗塞作成6、24、48、72、96ｈ後に尾静脈よりHMGB１タンパク質の断片ペプチド(1-44)5μg/300μl、及びPBS 300μl(陰性コントロール群)の5回投与を行った。過剰量のケタミンおよびキシラジンを投与して安楽死させた後に心臓を採取した。OTCコンパウンドに組織を包埋し厚さ5 μｍの凍結切片を作成した。抗マウスPDGFRα抗体を用い次のように免疫組織を行った。1次抗体はPDGFRα Rabbit anti-PDGF receptor alpha antibody (Abcam社製 AB 61219)を使用した。2次抗体はAlexa 555 goat anti-rabbit antibody(Molecular Probes)、核染色は4,6-diamino-2-phenylinodole(DAPI, Molecular Probes)を使用した。撮影には共焦点レーザー顕微鏡(FV300, オリンパス社製)を使用した。組織に集積した骨髄由来間葉系幹細胞の数については、ランダムに選択した5つの切片の全領域に存在するGFPとPDGFRα両方が陽性細胞の数を計測し平均値を算定した。また、RNeasy Kit (Qiagen社製)を用いて心筋組織からRNAを抽出し、Omniscript Reverse Transcriptase (Qiagen 社製)を用いて逆転写反応を行い、cDNAを得た。Gene Amp(R)PCR System 9700 (Life Technologies Japan 社製)を使用して前述のcDNAを鋳型としたリアルタイムPCRを行い、TNFα及びIL-1βのmRNA量をGAPDHのmRNA量との比として定量した。心機能の改善評価は、Vivid 7 echocardiography system と12-MHZ transducer (General Electric 社製)を使用してLVDd(Dd:左室拡張末期径)、LVDs(Ds:左室収縮末期径)、LVEF(EF:左室駆出率)を計測することによって行った。
HMGB１タンパク質の断片ペプチド(1-44)の全身投与により、PDGFRα陽性骨髄由来間葉系細胞は梗塞作成7日目の非梗塞部および境界・梗塞部のすべての領域に有意に動員された（非梗塞部: HMGBI蛋白の部分断片(1-44ペプチド)、52±11#*; 陰性コントロール、32±9 CELLS/MM2, N=4 EACH, #P<0.05 VS. 陰性コントロール）(図1A)。またHMGB１タンパク質の断片ペプチド(1-44)では非梗塞部の炎症性サイトカイン(TNFα, IL-1β)が有意に低値であった (TNFα: HMGB１タンパク質の断片ペプチド(1-44)、4±2#*; 陰性コントロール、11±3 GAPDH; N=4 EACH、#P<0.05 VS. 陰性コントロール)、(IL-1β: HMGBI蛋白の部分断片(1-44ペプチド)、２±１#*; 陰性コントロール、６±１ GAPDH; N=4 EACH、#P<0.05 VS. 陰性コントロール) (図1C,D)。56日目の心臓超音波検査上、HMGB１タンパク質の断片ペプチド(1-44)群では心筋梗塞後の左室収縮機能障害が有意に抑制された (EF: HMGB１タンパク質の断片ペプチド(1-44) (N=8)、26±4#*; 陰性コントロール(N=16)、20±4 %、 #P<0.05 VS. 陰性コントロール)。また、HMGB１タンパク質の断片ペプチド(1-44)群では左室拡大が有意に抑制された (DD: HMGB１タンパク質の断片ペプチド(1-44) (N=8)、5.8±0.2#*、陰性コントロール (N=16)、6.3±0.2 MM、#P<0.05 VS. 陰性コントロール)(図1E)。
本検討ではHMGB１タンパク質の断片ペプチド(1-44)の5日間投与によって、PDGFRα陽性骨髄間葉系幹細胞が、梗塞作成後急性期(7日目)の梗塞部位及びその近傍領域に動員されることを証明した(図１A、B)。特に、断片ペプチド(1-44)の投与により、PDGFRα陽性間葉系幹細胞の非梗塞部心筋組織への動員を促進することが示された。骨髄間葉系幹細胞には炎症抑制作用や組織再生作用が知られており、本実施例においても、炎症反応を抑制する(図１C、D)ことが認められた。またHMGB１断片ペプチド(1-44)の投与は、左室収縮機能の悪化、左室拡大及び左室リモデリングを有意に抑制し、心筋機能においても有意な長期改善効果が認められた（図１E）。
本発明により、心筋梗塞を治療するための、PDGFRα陽性細胞の動員活性を維持したHMGB1断片ペプチドの新規用途が提供される。本発明のHMGB１断片ペプチドは、全長が215アミノ酸からなるHMGB1タンパク質に対し、分子量が約20パーセントの断片ペプチドを含む。このような断片ペプチドは、ペプチド合成機を使用した化学的合成による生産が可能であるため、ペプチドを医薬品として製造する場面において、精製純度の向上、安定生産、コスト削減が期待される。
また、完全長のHMGB1は、エンドトキシンの一種であるLPS(Lipopolysaccharide)との結合活性を有することが知られているが、医薬品にLPSが少量でも混入すると、発熱などをおこし、しばしば重篤な副作用につながるため、医薬品へのLPSの混入は厳しく規制されている。HMGB1がLPSと親和性を有することから、医薬品に混入したLPSを完全に除去することは困難である。しかしペプチド化によってLPSとの親和性が低下することから、医薬品へのLPSの混入も軽減できると予想される。それゆえ、本発明において特定されたPDGFRα陽性細胞動員部分を含むHMGB1断片を用いることで、いっそう安全な心筋梗塞治療用医薬組成物の開発が可能になる。
再生が必要な心筋梗塞部位、または、その近傍部位に本発明のHMGB1断片ペプチドを直接投与することにより、該梗塞またはその梗塞によりもたらされる組織損傷の再生を誘導または促進できる。さらに、静脈内投与などの方法で、再生が必要な部位とは異なる部位に、本発明のHMGB1断片ペプチドを投与することにより、心筋梗塞の再生を誘導または促進することもできる。このように、本発明では、一般診療において広く施行されている静脈投与による心筋梗塞の治療を可能にするため、治療剤を任意の回数、任意の濃度で、安全かつ簡便に投与することが可能となった。この事実は、従来の治療方法と比較して、本願発明が極めて優れている側面の一つである。
また、現在の再生医療や細胞治療の現場では、患者由来の希少な骨髄多能性幹細胞を生体外で培養し、増殖させた後に治療に利用するが、当該培養過程は、細胞の劣化（癌化や細菌、ウイルスなどのコンタミネーション）の危険を伴うため、十分な安全管理が必要である。これに対して、本発明に基づく治療剤は、細胞を体外に取り出す工程や、人工的操作を加える工程を含まないため、比較的安全性が高いと考えられる。この事実も、従来の治療方法と比較して本願発明が優れている側面の一つであるといえる。
Claims (3)
- HMGB1断片ペプチドを含有する、心筋梗塞を治療するために用いられる医薬組成物。
- 前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：３に示されるアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記HMGB1断片ペプチドが、配列番号：３に示されるアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項１に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012235785 | 2012-10-25 | ||
| JP2012235785 | 2012-10-25 | ||
| PCT/JP2013/078758 WO2014065347A1 (ja) | 2012-10-25 | 2013-10-24 | Hmgb1断片を利用した新規心筋梗塞の治療法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2014065347A1 true JPWO2014065347A1 (ja) | 2016-09-08 |
| JP6253589B2 JP6253589B2 (ja) | 2017-12-27 |
Family
ID=50544720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014543334A Active JP6253589B2 (ja) | 2012-10-25 | 2013-10-24 | Ｈｍｇｂ１断片を利用した新規心筋梗塞の治療法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9623078B2 (ja) |
| EP (1) | EP2913058B1 (ja) |
| JP (1) | JP6253589B2 (ja) |
| KR (1) | KR102146815B1 (ja) |
| CN (1) | CN104884076B (ja) |
| AU (1) | AU2013335684B2 (ja) |
| BR (1) | BR112015009037A2 (ja) |
| CA (1) | CA2889275C (ja) |
| DK (1) | DK2913058T3 (ja) |
| ES (1) | ES2660420T3 (ja) |
| HK (2) | HK1211488A1 (ja) |
| MX (1) | MX361259B (ja) |
| PL (1) | PL2913058T3 (ja) |
| RU (1) | RU2647467C2 (ja) |
| SG (1) | SG11201503236RA (ja) |
| TR (1) | TR201802122T4 (ja) |
| WO (1) | WO2014065347A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160070169A (ko) | 2008-04-30 | 2016-06-17 | 가부시키가이샤 제노믹스 | 생체내 기능적 세포의 고효율 채취법 |
| CA2778759A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-05 | Genomix Co., Ltd. | Tissue-regeneration promoter using recruitment of bone marrow mesenchymal stem cells and/or pluripotent stem cells in blood |
| CA2834255C (en) | 2011-04-26 | 2021-11-02 | Genomix Co., Ltd. | Peptide for inducing regeneration of tissue and use thereof |
| AU2013335684B2 (en) | 2012-10-25 | 2017-06-29 | Osaka University | Novel method for treating cardiac infarction using HMGB1 fragment |
| TR201807769T4 (tr) | 2012-10-25 | 2018-06-21 | Genomix Co Ltd | HMGB1 fragmanı kullanılarak spinal kord yaralanmasının tedavi edilmesine yönelik yeni yöntem. |
| TWI805565B (zh) * | 2017-01-27 | 2023-06-21 | 日商斯德武利姆股份有限公司 | 心肌病、陳舊性心肌梗塞及慢性心臟衰竭的治療藥物 |
| BR112019020294A2 (pt) | 2017-04-07 | 2020-05-12 | StemRIM Inc. | Medicamento terapêutico para doença fibrótica |
| SG11201909851SA (en) * | 2017-04-25 | 2019-11-28 | Shionogi & Co | Peptide for inducing regeneration of tissue, and use thereof |
| EP3718561A4 (en) * | 2017-12-01 | 2021-07-21 | Stemrim Inc. | Therapy for inflammatory bowel disease |
| WO2019156137A1 (ja) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | 株式会社ステムリム | 乾癬の治療薬 |
| BR112021005982A2 (pt) * | 2018-10-05 | 2021-06-29 | StemRIM Inc. | peptídeo possuindo atividade de mobilização de células-tronco mesenquimais |
| CN113423466A (zh) | 2018-10-25 | 2021-09-21 | 国立大学法人大阪大学 | 软骨病症的治疗剂 |
| JP2023512392A (ja) | 2019-11-12 | 2023-03-27 | オックスフォード ユニバーシティ イノベーション リミテッド | 組織再生の促進に有用なｈｍｇｂ１に関連するポリペプチド、それを含む組成物、及びその使用 |
| RU2718912C1 (ru) * | 2019-12-24 | 2020-04-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт общей патологии и физиологии" (ФГБНУ "НИИОПП") | Способ лечения и профилактики инфаркта миокарда с патологией легких |
| US20230173027A1 (en) | 2020-04-20 | 2023-06-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Formulation containing hmgb1 partial peptide |
| WO2022243932A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | Oxford University Innovation Limited | Polypeptides related to hmgb1 useful for promoting tissue regeneration, compositions comprising same, and uses thereof |
| WO2024005133A1 (ja) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | 国立大学法人大阪大学 | 半月板の治療薬 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09227403A (ja) * | 1996-02-23 | 1997-09-02 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 骨形成促進及び骨吸収防止剤 |
| JP2005512507A (ja) * | 2001-05-15 | 2005-05-12 | ノース・ショア−ロング・アイランド・ジューイッシュ・リサーチ・インスティテュート | 抗炎症剤としてのｈｍｇフラグメントの使用 |
| JP2005537253A (ja) * | 2002-07-03 | 2005-12-08 | フォンダッチォーネ・セントロ・サン・ラファエル・デル・モンテ・タボール | 組織損傷の治療におけるおよび／または組織修復を促進するためのｈｍｇｂ１の使用 |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5238680B2 (ja) | 1972-12-27 | 1977-09-30 | ||
| US5658894A (en) | 1989-04-23 | 1997-08-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions for inhibiting restenosis |
| US5661127A (en) * | 1995-05-01 | 1997-08-26 | The Regents Of The University Of California | Peptide compositions with growth factor-like activity |
| US20040031072A1 (en) | 1999-05-06 | 2004-02-12 | La Rosa Thomas J. | Soy nucleic acid molecules and other molecules associated with transcription plants and uses thereof for plant improvement |
| AU778386B2 (en) | 1999-07-28 | 2004-12-02 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Nicotine receptor agonists in stem cell and progenitor cell recruitment |
| EP1114862A3 (de) | 1999-11-17 | 2003-08-06 | Switch Biotech Aktiengesellschaft | Verwendung von Polypeptiden oder diese kodierende Nukleinsäuren zur Diagnose oder Behandlung von Hauterkrankungen sowie ihre Verwendung zur Identifizierung von pharmakologisch aktiven Substanzen |
| JP2004500095A (ja) | 2000-02-24 | 2004-01-08 | エクサイト セラピーズ， インコーポレイテッド | 細胞の同時の刺激および濃縮 |
| JP3421741B2 (ja) | 2000-05-18 | 2003-06-30 | 筑波大学長 | 人工骨髄、血球細胞の増殖方法 |
| ITMI20010562A1 (it) | 2001-03-16 | 2002-09-16 | Marco E Bianchi | Inibitori o antagonisti della proteina hmg1 per il trattamento di disordini vascolari |
| EP1390058A2 (en) | 2001-04-30 | 2004-02-25 | Switch Biotech Aktiengesellschaft | Mrp8/mrp14 heterodimer, or its individual components in combination, for treating and/or preventing skin diseases, wounds and/or wound-healing disturbances |
| DE10121254A1 (de) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Switch Biotech Ag | MRP8/MRP14 Heterodimers oder seiner Einzelkomponenten alleine oder in Kombination zur Behandlung und/oder Prävention von Hauterkrankungen, Wunden und/oder Wundheilungsstörungen, die durch eine verringerte Menge an MRP8/MRP14 Heterodimeren gekennzeichnet sind |
| US7220723B2 (en) | 2001-05-15 | 2007-05-22 | The Feinstein Institute For Medical Research | Inhibitors of the interaction between HMGB polypeptides and toll-like receptor 2 as anti-inflammatory agents |
| ITMI20011986A1 (it) | 2001-09-25 | 2003-03-25 | San Raffaele Centro Fond | Metodo e composizione per l'attivazione di cellule presentanti l'antigene |
| CN100484569C (zh) | 2001-11-19 | 2009-05-06 | 协和发酵工业株式会社 | 将多潜能干细胞从组织中流通到外周血的药物 |
| EP1572071B1 (en) | 2001-12-07 | 2018-10-03 | Cytori Therapeutics, Inc. | Methods for preparing fresh adipose tissue-derived cells and uses in treating patients |
| EP1519749B1 (en) | 2002-07-05 | 2009-04-08 | Universite Laval | Chemotactic factor inhibitor for inhibiting inflammatory reactions |
| GB0226251D0 (en) | 2002-11-11 | 2002-12-18 | San Raffaele Centro Fond | Acetylated protein |
| NZ540067A (en) | 2002-11-20 | 2007-05-31 | Critical Therapeutics Inc | A purified preparation of antibodies that specifically bind to a high mobility group box protein (HMGB) B box but do not specifically to non-B box epitopes of HMGB |
| WO2004061456A2 (de) | 2003-01-03 | 2004-07-22 | Alcedo Biotech Gmbh | Verwendungen von hmgb, hmgn, hmga proteinen |
| WO2004075855A2 (en) | 2003-02-26 | 2004-09-10 | Biomed Solutions, Llc | Process for in vivo treatment of specific biological targets in bodily fluid |
| WO2004084928A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-07 | UNIVERSITé LAVAL | S100 protein as neutrophil activator for alleviating neutropenia in cancer treatment |
| US20050014255A1 (en) | 2003-05-29 | 2005-01-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stem cells for clinical and commercial uses |
| WO2005025604A2 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-24 | The General Hospital Corporation | Use of hmgb and hmgb fragments to decrease specific immune response |
| ITRM20040058A1 (it) | 2004-02-03 | 2004-05-03 | Marco E Bianchi | Inibitori ed antagonisti di hmgb1 in grado di regolare la proliferazione delle cellule muscolari lisce ed endoteliali. |
| US20090062187A1 (en) | 2004-07-20 | 2009-03-05 | Marco Bianchi | Use of Hmgb1 for Wound Healing |
| MX2007001155A (es) | 2004-07-29 | 2007-08-14 | Creabilis Therapeutics Spa | Uso de inhibidores de k-252a y de quinasa para la prevencion o el tratamiento de patologias asociadas con hmgb1. |
| BRPI0514835A (pt) | 2004-09-03 | 2008-06-24 | Creabilis Therapeutics Spa | variante de polipetìdeo de box de domìnio de ligação por alta afinidade de hmbg1 humano e/ou não humano ou de fragmento biologicamente ativo de box-a de hmgb1, molécula de ácido nucléico, uso, composição farmacêutica e dispositivo médico |
| KR100593397B1 (ko) | 2004-10-27 | 2006-06-28 | 한국원자력연구소 | 중배엽 줄기세포 및/또는 ｐ 물질을 함유하는 상처 치유또는 상처 치유 촉진제, 또는 세포 치료제 |
| WO2006047820A1 (en) | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Newsouth Innovations Pty Limited | Use of calgranulin a and b in the promotion and inhibition of mineralized tissue formation |
| ITRM20050032A1 (it) | 2005-01-21 | 2006-07-22 | Marco E Bianchi | Inibitori ed antagonisti di hmgb1 in grado di inibire la patogenesi e la progressione della malattia aterosclerotica. |
| WO2006080434A1 (ja) | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Japan Health Sciences Foundation | 間葉系幹細胞を含む細胞シート |
| DK1893253T3 (da) | 2005-03-23 | 2010-08-16 | Biosafe Sa | Integreret system til opsamling, forarbejdning og transplantation af celledelmængder, omfattende voksenstamceller til regenerativ medicin |
| WO2006114805A2 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor | Use of hmgb2 and hmgb3 proteins for medical applications |
| WO2007015546A1 (ja) | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Genomix Co., Ltd | 間葉系幹細胞誘導剤及び組織再生促進剤並びに間葉系幹細胞の調製方法 |
| WO2007031100A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Ostini, Marco | Active immunotherapy of life-threatening systemic inflammation |
| WO2007130725A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-11-15 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of hmgb1 for protection against ischemia reperfusion injury |
| JP4982739B2 (ja) | 2006-06-01 | 2012-07-25 | 国立大学法人 東京医科歯科大学 | ポリグルタミン病の予防・治療剤 |
| US8496931B2 (en) | 2006-08-11 | 2013-07-30 | Medarex, Inc. | Monoclonal antibodies against stromal derived factor-1 (SDF-1) |
| CN101374538A (zh) | 2006-10-30 | 2009-02-25 | 吉诺米克斯股份有限公司 | 损伤组织的功能再生促进药物 |
| KR20160070169A (ko) | 2008-04-30 | 2016-06-17 | 가부시키가이샤 제노믹스 | 생체내 기능적 세포의 고효율 채취법 |
| AU2009240885A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Genomix Co., Ltd. | Pharmaceutical agent for promoting the functional regeneration of damaged tissue |
| RU2519714C2 (ru) | 2008-04-30 | 2014-06-20 | Дженомикс Ко., Лтд. | Средство для вовлечения происходящей из костного мозга плюрипотентной стволовой клетки в периферический кровоток |
| WO2011046570A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Method for treating chronic nerve tissue injury using a cell therapy strategy |
| CA2778759A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-05 | Genomix Co., Ltd. | Tissue-regeneration promoter using recruitment of bone marrow mesenchymal stem cells and/or pluripotent stem cells in blood |
| CA2834255C (en) * | 2011-04-26 | 2021-11-02 | Genomix Co., Ltd. | Peptide for inducing regeneration of tissue and use thereof |
| CN102443064A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-05-09 | 刘誉 | 一种基于凝血酶活性的双靶向作用的嵌合多肽及其应用 |
| AU2013335684B2 (en) | 2012-10-25 | 2017-06-29 | Osaka University | Novel method for treating cardiac infarction using HMGB1 fragment |
| TR201807769T4 (tr) | 2012-10-25 | 2018-06-21 | Genomix Co Ltd | HMGB1 fragmanı kullanılarak spinal kord yaralanmasının tedavi edilmesine yönelik yeni yöntem. |
-
2013
- 2013-10-24 AU AU2013335684A patent/AU2013335684B2/en active Active
- 2013-10-24 WO PCT/JP2013/078758 patent/WO2014065347A1/ja active Application Filing
- 2013-10-24 CA CA2889275A patent/CA2889275C/en active Active
- 2013-10-24 DK DK13849289.7T patent/DK2913058T3/en active
- 2013-10-24 ES ES13849289.7T patent/ES2660420T3/es active Active
- 2013-10-24 BR BR112015009037A patent/BR112015009037A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-10-24 PL PL13849289T patent/PL2913058T3/pl unknown
- 2013-10-24 TR TR2018/02122T patent/TR201802122T4/tr unknown
- 2013-10-24 MX MX2015005252A patent/MX361259B/es active IP Right Grant
- 2013-10-24 JP JP2014543334A patent/JP6253589B2/ja active Active
- 2013-10-24 RU RU2015119517A patent/RU2647467C2/ru active
- 2013-10-24 CN CN201380067948.2A patent/CN104884076B/zh active Active
- 2013-10-24 SG SG11201503236RA patent/SG11201503236RA/en unknown
- 2013-10-24 US US14/436,906 patent/US9623078B2/en active Active
- 2013-10-24 KR KR1020157013590A patent/KR102146815B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-24 EP EP13849289.7A patent/EP2913058B1/en active Active
-
2015
- 2015-12-17 HK HK15112430.6A patent/HK1211488A1/xx unknown
-
2016
- 2016-01-25 HK HK16100782.4A patent/HK1212887A1/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09227403A (ja) * | 1996-02-23 | 1997-09-02 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 骨形成促進及び骨吸収防止剤 |
| JP2005512507A (ja) * | 2001-05-15 | 2005-05-12 | ノース・ショア−ロング・アイランド・ジューイッシュ・リサーチ・インスティテュート | 抗炎症剤としてのｈｍｇフラグメントの使用 |
| JP2005537253A (ja) * | 2002-07-03 | 2005-12-08 | フォンダッチォーネ・セントロ・サン・ラファエル・デル・モンテ・タボール | 組織損傷の治療におけるおよび／または組織修復を促進するためのｈｍｇｂ１の使用 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| CARDIOVASC. RES., vol. 80(1), JPN6017025477, 2008, pages 40 - 46, ISSN: 0003595606 * |
| CIRC. J., vol. 72,Supplement 1, JPN6017025481, 2008, pages 510 - 511, ISSN: 0003595609 * |
| CIRC. RES., vol. 97, JPN6017025479, 2005, pages 73 - 83, ISSN: 0003595607 * |
| 医学のあゆみ, vol. 232(5), JPN6017025482, 2010, pages 378 - 385, ISSN: 0003595610 * |
| 日本小児循環器学会雑誌, vol. 27,Supplement, JPN6017025480, 2011, pages 189 - 19, ISSN: 0003595608 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2913058B1 (en) | 2017-12-20 |
| MX361259B (es) | 2018-11-30 |
| KR20150103660A (ko) | 2015-09-11 |
| DK2913058T3 (en) | 2018-02-19 |
| HK1212887A1 (zh) | 2016-06-24 |
| AU2013335684A1 (en) | 2015-05-14 |
| EP2913058A4 (en) | 2016-04-13 |
| RU2015119517A (ru) | 2016-12-20 |
| CN104884076A (zh) | 2015-09-02 |
| SG11201503236RA (en) | 2015-06-29 |
| CA2889275C (en) | 2021-06-15 |
| TR201802122T4 (tr) | 2018-03-21 |
| MX2015005252A (es) | 2015-10-29 |
| US20150273017A1 (en) | 2015-10-01 |
| EP2913058A1 (en) | 2015-09-02 |
| PL2913058T3 (pl) | 2018-04-30 |
| RU2647467C2 (ru) | 2018-03-15 |
| US9623078B2 (en) | 2017-04-18 |
| ES2660420T3 (es) | 2018-03-22 |
| WO2014065347A1 (ja) | 2014-05-01 |
| CA2889275A1 (en) | 2014-05-01 |
| BR112015009037A2 (pt) | 2017-11-14 |
| CN104884076B (zh) | 2017-10-03 |
| AU2013335684B2 (en) | 2017-06-29 |
| HK1211488A1 (en) | 2016-05-27 |
| KR102146815B1 (ko) | 2020-08-21 |
| JP6253589B2 (ja) | 2017-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6253589B2 (ja) | Ｈｍｇｂ１断片を利用した新規心筋梗塞の治療法 | |
| JP5968442B2 (ja) | 心筋梗塞の修復再生を誘導する多能性幹細胞 | |
| JP6253590B2 (ja) | Ｈｍｇｂ１断片を利用した脊髄の損傷に対する新規治療法 | |
| US11969459B2 (en) | Therapeutic agent for cardiomyopathy, old myocardial infarction and chronic heart failure | |
| WO2018199107A1 (ja) | 組織再生を誘導するためのペプチドとその利用 | |
| CN115697372A (zh) | 具有间充质干细胞的动员活性的肽 | |
| JP7102666B2 (ja) | Ｍｕｓｅ細胞動員剤及び心筋障害への利用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161004 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170706 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170829 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171101 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171128 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6253589 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |