RU2647467C2 - Новый способ лечения инфаркта миокарда с применением фрагмента hmgb1 - Google Patents
Новый способ лечения инфаркта миокарда с применением фрагмента hmgb1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2647467C2 RU2647467C2 RU2015119517A RU2015119517A RU2647467C2 RU 2647467 C2 RU2647467 C2 RU 2647467C2 RU 2015119517 A RU2015119517 A RU 2015119517A RU 2015119517 A RU2015119517 A RU 2015119517A RU 2647467 C2 RU2647467 C2 RU 2647467C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- bone marrow
- hmgb1
- myocardial infarction
- peptide
- Prior art date
Links
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 abstract description 59
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 abstract description 59
- 102000055207 HMGB1 Human genes 0.000 abstract description 55
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 abstract description 55
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 82
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 69
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 description 38
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 description 38
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 37
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 25
- 102000001393 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Human genes 0.000 description 24
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 description 24
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 23
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 23
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 23
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 15
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 14
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 5
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 3
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 3
- -1 skin Substances 0.000 description 3
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 101100313164 Caenorhabditis elegans sea-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000000849 HMGB Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010001860 HMGB Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000033774 Ventricular Remodeling Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N safranin Chemical compound [Cl-].C=12C=C(N)C(C)=CC2=NC2=CC(C)=C(N)C=C2[N+]=1C1=CC=CC=C1 OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101001025337 Homo sapiens High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 210000000630 fibrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037183 heart physiology Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000053637 human HMGB1 Human genes 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 206010028320 muscle necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4718—Cytokine-induced proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для применения при лечении инфаркта миокарда. Для этого пациенту вводят фармацевтическую композицию, содержащую пептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3 (пептидный фрагмент белка HMGB1). Также предложены лекарственное средство для лечения инфаркта миокарда, способ лечения инфаркта миокарда, применение указанного пептида при получении лекарственного средства для лечения инфаркта миокарда. Группа изобретений позволяет снизить развитие побочных эффектов у пациентов при внутривенном введении указанной фармацевтической композиции. 4 н.п. ф-лы, 5 ил.,1 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям для лечения инфаркта миокарда, содержащим пептидный фрагмент HMGB1, и к их применению.
Уровень техники
Острый инфаркт миокарда, который приводит к некрозу сердечной мышцы благодаря закупорке коронарной артерии, представляет собой заболевание с неблагоприятным прогнозом и является основной причиной сердечных заболеваний, которые являются второй причиной смерти в Японии. Существующие терапии, катеризация острой фазы и аортокоронарное шунтирование смягчают поражение миокарда и вносят вклад в уменьшение смертности; однако, имеются проблемы, такие как миокардиальное повреждение, которое имеет место при перезапуске блокированного коронарного кровотока (ишемически-реперфузионное повреждение). Таким образом, целесообразна разработка дополнительных терапий.
Недавно в базовых экспериментах с использованием животных моделей было обнаружено, что трансплантация мезенхимальных стволовых клеток костного мозга подавляет инфаркт миокарда посредством регенерации сердечной мышцы путем прямой дифференцировки трансплантированных клеток в клетки сердечной мышцы, а также посредством подавления левого вентрикулярного ремоделирования, вызванного паракринным эффектом продуцируемых цитокинов. В настоящее время проводятся клинические испытания трансплантации аутологических клеток посредством различных путей введения. Однако остается решить множество проблемных моментов, таких как, например, проблемы, касающиеся трансплантации аутологических клеток, такие как физические затраты, связанные со сбором клеток, стоимость и человеческие усилия, вовлеченные в культивирование клеточных культур, и требуемое время до момента клеточной трансплантации. При этом недавно было подтверждено, что существует механизм, в котором пораженная ткань высвобождает факторы, которые привлекают стволовые плюрипотентные клетки костного мозга в кровь для индуцирования регенерации ткани на пораженном участке. Тканевая регенерация, которая использует механизмы индуцирования регенерации пораженной ткани in vivo путем введения факторов, индуцирующих стволовые клетки костного мозга, представляет собой нестандартную новую концепцию в регенерационной терапии, и считается, что она является предпочтительной по сравнению с клеточной терапией, при которой используют стволовые клетки, она не требует людских ресурсов, возможно стабильное снабжение, а также возможно введение на ранней стадии поражения.
В предыдущих исследованиях авторы настоящего изобретения идентифицировали белок HMGB1 в качестве нового фактора, который мобилизует плюрипотентные стволовые клетки костного мозга. HMGB1 представляет собой основной компонент не гистоновых ядерных белков и высвобождается во внеклеточное пространство из дендритных клеток, макрофагов или некротических клеток, которые аккумулируются в пораженных участках, и подтверждено, что он ассоциирован с различными заболеваниями.
Документы предшествующего уровня техники
[Патентные Документы]
[Патентный Документ 1] WO 2008/053892.
[Патентный Документ 2] WO 2007/015546.
[Патентный Документ 3] WO 2009/133939.
[Патентный Документ 4] WO 2009/133940.
[Патентный Документ 5] WO 2009/133940.
[Патентный Документ 6] WO 2004/004763.
[Патентный Документ 7] WO 2002/074337.
[Непатентные Документы]
[Непатентный Документ 1] Bustin et al., Mol Cell Biol, 19: 5237-5246, 1999.
[Непатентный Документ 2] Hori et al., J. Biol. Chem., 270, 25752-25761, 1995.
[Непатентный Документ 3] Wang et al., Science, 285: 248-251, 1999.
[Непатентный Документ 4] Muller et al., EMBO J, 20: 4337-4340, 2001.
[Непатентный Документ 5] Wang et al., Science, 285: 248-251, 1999.
[Непатентный Документ 6] Germani et al., J Leukoc Biol., 81(1): 41-5, 2007.
[Непатентный Документ 7] Palumbo et al., J. Cell Biol., 164: 441-449, 2004.
[Непатентный Документ 8] Merenmies et al., J. Biol. Chem., 266: 16722-16729, 1991.
[Непатентный Документ 9] Wu Y et al., Stem cells, 25: 2648-2659, 2007.
[Непатентный Документ 10] Tamai et al., Proc Natl Acad Sci US, 108(16): 6609-6614, 2011.
[Непатентный Документ 11] Yang et al., J Leukoc Biol., 81(1): 59-66, 2007.
Сущность изобретения
Проблемы, решенные изобретением
Недавно в таких заболеваниях, как церебральный инфаркт, было подтверждено, что существует механизм, в котором пораженная ткань индуцирует тканевую регенерацию в пораженном участке путем высвобождения факторов, которые мобилизуют плюрипотентные стволовые клетки костного мозга в кровь, и что данный механизм способствует предотвращению дальнейшей экспансии поражения. В настоящем изобретении целью авторов настоящего изобретения было разработать новые терапевтические агенты для инфаркта миокарда с применением пептидных фрагментов, выделенных из белка HMGB1, который был идентифицирован в качестве нового фактора, мобилизующего плюрипотентные стволовые клетки костного мозга.
Способы решения проблем
Авторы настоящего изобретения получили пептидный фрагмент (1-44) белка HMGB1, который обладает активностью клеточной миграции, и впервые обнаружили на модели инфаркта миокарда, что системное введение пептидного фрагмента усиливает аккумуляцию PDGFRα-положительных клеток в инфарктных участках и поблизости от них. Кроме того, было продемонстрировано продолжительное улучшение функции сердца у животных с моделью инфаркта миокарда, которым вводили пептидный фрагмент (1-44). Вышесказанное предполагает, что пептидный фрагмент (1-44) индуцирует тканевую регенерацию путем применения механизма индуцирования регенерации пораженной ткани in vivo и подавляет развитие острого инфаркта миокарда. Таким образом, показано, что пептидный фрагмент по настоящему изобретению может представлять собой применяемый терапевтический агент для острого инфаркта миокарда человека с неблагоприятным прогнозом.
Настоящее изобретение раскрывает новые фармацевтические композиции для лечения инфаркта миокарда, содержащие пептидный фрагмент HMGB1, и их применения.
Конкретно, авторы настоящего изобретения с помощью пептидного синтеза получили пептид, состоящий из аминокислот в положениях 1-44 белка HMGB1 (SEQ ID NO: 3). Мышиным моделям, в которых есть возможность оценивать терапевтический эффект в отношении инфаркта миокарда, вводили полученные фрагменты HMGB1 и подтверждали терапевтические эффекты фрагментов в отношении инфаркта миокарда.
На основе этих открытий в настоящей заявке предлагается следующее изобретение:
[1] фармацевтическая композиция для применения в лечении инфаркта миокарда, содержащая пептидный фрагмент HMGB1;
[2] фармацевтическая композиция [1], где пептидный фрагмент HMGB1 представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3;
[3] фармацевтическая композиция [1], где пептидный фрагмент HMGB1 представляет собой пептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3;
[4] способ лечения инфаркта миокарда, включающий стадию введения пептидного фрагмента HMGB1;
[5] способ [4], где пептидный фрагмент HMGB1 представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3;
[6] способ [4], где пептидный фрагмент HMGB1 представляет собой пептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3;
[7] пептидный фрагмент HMGB1 для применения в лечении инфаркта миокарда;
[8] пептидный фрагмент HMGB1 [7], где пептидный фрагмент HMGB1 представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3;
[9] пептидный фрагмент HMGB1 [7], где пептидный фрагмент HMGB1 представляет собой пептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3;
[10] применение для получения лекарственного средства для применения в лечении инфаркта миокарда, которое содержит пептидный фрагмент HMGB1;
[11] применение [10], где пептидный фрагмент HMGB1 представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; и
[12] применение [10], где пептидный фрагмент HMGB1 представляет собой пептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1A представляет собой график, указывающий количество PDGFRα-положительных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга в инфарктных участках (INFARCT), в пограничных участках (BORDER), и в не пораженных инфарктом участках (REMOTE) через семь дней после образования инфаркта миокарда. PDGFRα-положительные мезенхимальные стволовые клетки костного мозга были существенно привлечены (1-факторный дисперсионный анализ ANOVA, *P<0,05 против 1-44) во все инфарктные области, в пограничные участки и в не инфарктные участки в группе введения пептидного фрагмента (1-44) (1-44; N=4) по сравнению с группой отрицательного контроля (CONT; N=4).
Фиг. 1В представляет собой фотографию, демонстрирующую иммунофлуоресцентное окрашивание в пограничных участках мыши, которой вводили пептидный фрагмент (1-44). Клетки, положительные для зеленой флуоресценции, представляют собой GFP-положительные клетки, выделенные из костного мозга, и клетки, положительные для красной флуоресценции, характеризуют PDGFRα-экспрессирующие клетки. Клетки, положительные для обоих, GFP и PDGFRα, указаны стрелками.
Фиг. 1С представляет собой график, демонстрирующий уровень мРНК воспалительного цитокина TNFα в инфарктных участках (INFARCT), в пограничных участках (BORDER), и в не инфарктных участках (REMOTE) через 7 и 56 дней после образования инфаркта миокарда. Уровень воспалительного цитокина (TNFα, IL-1β в не инфарктных участках был значительно ниже (1-факторный дисперсионный анализ ANOVA, #P<0,05 1-44 против CONT) в группе введения пептидного фрагмента (l-44) (1-44; N=4) по сравнению с группой отрицательного контроля (CONT: N=4).
Фиг. 1D представляет собой график, демонстрирующий уровень мРНК воспалительного цитокина IL-1β в инфарктных участках (INFARCT), в пограничных участках (BORDER), и в не инфарктных участках (REMOTE) через 7 и 56 дней после образования инфаркта миокарда. Уровень воспалительного цитокина (TNFα, IL-1β в не инфарктных участках был значительно ниже (1-факторный дисперсионный анализ ANOVA, #P<0,05 1-44 против CONT) в группе введения пептидного фрагмента (l-44) (1-44; N=4) по сравнению с группой отрицательного контроля (CONT: N=4).
Фиг. 1E представляет собой график, демонстрирующий фракцию выброса левого желудочка (EF), конечно-диастолический диаметр левого желудочка (DD), и конечно-систолический диаметр левого желудочка (DS) группы отрицательного контроля и группы введения пептидного фрагмента (l-44) через 56 дней после образования инфаркта миокарда.
Способы осуществления изобретения
В настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции для применения в лечении инфаркта миокарда, которые содержат пептидный фрагмент HMGB1, обладающий активностью, стимулирующей миграцию клеток. В данном документе фармацевтические композиции для применения в лечении инфаркта миокарда по настоящему изобретению также представлены в виде лекарственных средств, фармацевтических агентов или лекарственных композиций.
В настоящем изобретении активность, стимулирующая миграцию клеток, относится к активности стимулирования клеточной миграции. В данном документе активность, стимулирующая миграцию клеток, также выражена в виде активности, индуцирующей миграцию клеток, или активности притягивания клеток.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться/добавляться в любые участки. То есть композиции могут оказывать их эффекты независимо от того, в какой участок они вводятся, как например, в участок инфаркта миокарда, который нуждается в регенерации, в участок, отличный от него, или в кровь. Например, когда композиции вводят/добавляют, то клетки привлекаются к участку введения/добавления или в соседние участки, индуцируя таким образом или стимулируя регенерацию пораженных участков. Кроме того, например, когда композиции вводят/добавляют в инфарктный участок или поблизости от него, то клетки привлекаются в инфарктный участок, индуцируя таким образом или стимулируя регенерацию инфарктного участка. Кроме того, например, когда композиции вводят/добавляют в ткань, нуждающуюся в регенерации, клетки костного мозга мобилизуются из костного мозга к участку, нуждающемуся в регенерации, посредством периферической циркуляции, индуцируя таким образом или стимулируя регенерацию. В данном документе "периферическую циркуляцию" также называют "циркуляцией крови" или "периферической циркуляцией кровотока".
Введение в ткань, отличную от ткани, нуждающейся в регенерации, относится к введению в участок, который не является участком, нуждающимся в регенерации (участок, отличный от участка, нуждающегося в регенерации). Соответственно, "ткань, отличная от ткани, нуждающейся в регенерации", также может относиться к:
участку, отличному от ткани, нуждающейся в регенерации; участку, отличному от участка, нуждающегося в регенерации; участку, удаленному от ткани, нуждающейся в регенерации; участку, отдаленному от участка, нуждающегося в регенерации; участку, удаленному от участка, нуждающегося в регенерации; к ткани, удаленной от ткани, нуждающейся в регенерации; к удаленному участку; или к отдаленной ткани.
Таким образом, композиции по настоящему изобретению эффективно используются для регенерации тканей, в которые трудно непосредственно вводить фармацевтические агенты извне организма. Примеры ткани, отличной от ткани, нуждающейся в регенерации, включают гематопоэтические ткани, мышечные ткани, подкожные ткани, внутрикожные ткани, брюшную полость и так далее.
В настоящем изобретении клетки, которые стимулируют для миграции, или клетки, мобилизованные из костного мозга в периферическую кровь, включают недиференцированные клетки и клетки на различных стадиях дифференцировки, но не ограничиваются ими. В настоящем изобретении клетки, которые стимулируют для миграции, или клетки, мобилизованные из костного мозга в периферическую кровь, включают стволовые клетки, не стволовые клетки и так далее, но не ограничиваются ими. Стволовые клетки включают циркуляторные стволовые клетки и не циркуляторные стволовые клетки. Не циркуляторные стволовые клетки представляют собой, например, стволовые клетки, находящиеся в ткани. Циркуляторные стволовые клетки представляют собой, например, циркуляторные стволовые клетки в крови.
Кроме того, клетки, стимулированные для миграции или клетки, мобилизованные из костного мозга в периферическую кровь, включают клетки, выделенные из костного мозга, и гематопоэтические стволовые клетки, но не ограничиваются ими. В настоящем описании, "гематопоэтические стволовые клетки" представляют собой стволовые клетки, которые могут дифференцироваться в клетки крови, такие как эритроциты, тромбоциты, тучные клетки и дендритные клетки, а также в лейкоциты, включающие нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, лимфоциты, моноциты и макрофаги и так далее. Известно, что их маркеры являются CD34-положительными у человека и CD34-отрицательными, c-Kit-положительными, Sea-1-положительными и негативными к маркеру линии дифференцировки у мыши. Гематопоэтические стволовые клетки трудно культивировать индивидуально при культивировании в культуральных чашках, и они нуждаются в совместном культивировании со стромальными клетками.
В настоящем описании "клетки костного мозга" означают клетки, присутствующие внутри костного мозга, в то время как "клетки, выделенные из костного мозга" означают "клетки костного мозга", мобилизованные из костного мозга во внешние относительно костного мозга участки. "Клетки костного мозга" включают клетки, содержащие клеточные популяции предшественников ткани, присутствующие внутри костного мозга. Кроме того, "клетки, выделенные из костного мозга", могут представлять собой клетки, содержащие мезоангиобласты или клетки, свободные от мезоангиобластов.
Клетки - тканевые предшественники определяются как не дифференцированные клетки, обладающие однонаправленным потенциалом дифференцироваться в мезенхимальные ткани, эпителиальные ткани, нервные ткани, паренхиматозные органы и в васкулярный эндотелий, как упомянуто выше.
"Клетки костного мозга" и "клетки, выделенные из костного мозга" представляют собой гематопоэтические стволовые клетки, выделенные таким образом, такие как лейкоциты, эритроциты, тромбоциты, остеобласты и фиброциты, или представляют собой стволовые клетки, представленные клетками, которые ранее назывались мезенхимальными стволовыми клетками костного мозга, стромальными плюрипотентными стволовыми клетками костного мозга или плюрипотентными стволовыми клетками костного мозга. При использовании в данном документе, "стволовые клетки костного мозга" относятся к стволовым клеткам, присутствующим внутри костного мозга, в то время как "клетки, выделенные из костного мозга" относятся к "стволовым клеткам костного мозга", мобилизованным из костного мозга во внешние относительно костного мозга участки. В настоящем изобретении, клетки, стимулированные к миграции, или клетки, мобилизованные из костного мозга в периферическую кровь, включают "стволовые клетки, выделенные из костного мозга", но не ограничиваются ими. "Клетки костного мозга" и "клетки, выделенные из костного мозга", могут быть выделены путем забора костного мозга (забор клеток костного мозга) или путем забора клеток периферической крови. Гематопоэтические стволовые клетки являются неадгезивными, в то время как некоторые из "клеток костного мозга" и "клеток, выделенных из костного мозга", получают как адгезивные клетки посредством культивирования клеточной культуры моноцитарной фракции крови, полученной путем забора костного мозга (забор клеток костного мозга) или забора клеток периферической крови.
Кроме того, "клетки костного мозга" и "клетки, выделенные из костного мозга", включают мезенхимальные стволовые клетки и обладают потенциалом к дифференцировке, предпочтительно, в остеобласты (которые могут быть идентифицированы путем наблюдения кальцификации после индуцирования дифференцировки), в хондроциты (которые могут быть идентифицированы путем положительного окрашивания альциановым синим, положительного окрашивания сафранином О или подобным способом), в адипоциты (которые могут быть идентифицированы путем положительного окрашивания Судановым III), и в другие мезенхимальные клетки, такие как фибробласты, гладкомышечные клетки, стромальные клетки и тендиноциты; и, кроме того, в нервные клетки, эпителиальные клетки (например, эпидермальные кератиноциты и эпителиальные клетки кишечника, экспрессирующие белки семейства цитокератинов), и в васкулярные эндотелиальные клетки. Клетки, которые будут дифференцироваться, не ограничиваются вышеописанными клетками и обладают потенциалом дифференцироваться в клетки паренхиматозных органов, таких как печень, почки и поджелудочная железа.
В данном документе, "мезенхимальные стволовые клетки костного мозга", "стромальные плюрипотентные клетки костного мозга" или "плюрипотентные стволовые клетки костного мозга" относятся к клеткам, существующим в костном мозге, которые непосредственно собирают из костного мозга или косвенно собирают из других тканей (крови, кожи, жира и других тканей), и могут культивироваться и пролиферировать как адгезионные клетки на культуральных чашках (сделанных из пластика или стекла). Эти клетки характеризуются наличием потенциала к дифференцировке в мезенхимальные ткани, такие как кость, хрящ и жир (мезенхимальные стволовые клетки), или в скелетную мышцу, сердечную мышцу, нервные ткани и в эпителиальные ткани (плюрипотентные стволовые клетки), и могут быть получены путем забора клеток костного мозга.
С другой стороны, "выделенные из костного мозга мезенхимальные стволовые клетки костного мозга", "выделенные из костного мозга стромальные плюрипотентные клетки костного мозга" или "выделенные из костного мозга плюрипотентные стволовые клетки костного мозга", мобилизованные из костного мозга во внешнее пространство относительно костного мозга, представляют собой клетки, которые могут быть получены путем забора из периферической крови, мезенхимальных тканей, таких как жир, эпителиальных тканей, таких как кожа, или нервных тканей, таких как мозг.
Кроме того, эти клетки также характеризуются наличием потенциала дифференцировки, например, в эпителиальные ткани, такие как кератиноциты, которые составляют кожу, или в нервные ткани, которые составляют мозг, при введении в пораженную область живого организма сразу после забора или после адгезии на культуральной чашке.
Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга, стромальные плюрипотентные стволовые клетки костного мозга, плюрипотентные стволовые клетки костного мозга или эти клетки, привлеченные из костного мозга во внешнее пространство относительно костного мозга, предпочтительно обладают потенциалом к дифференцировке в: остеобласты (которые могут быть идентифицированы путем наблюдения кальцификации после индуцирования дифференцировки), в хондроциты (которые могут быть идентифицированы путем положительного окрашивания альциановым синим, положительного окрашивания сафранином О или подобным способом), в адипоциты (которые могут быть идентифицированы путем положительного окрашивания Судановым III), и в другие мезенхимальные клетки, такие как фибробласты, гладкомышечные клетки, стромальные клетки и тендиноциты; и, кроме того, в нервные клетки, эпителиальные клетки (например, эпидермальные кератиноциты и эпителиальные клетки кишечника, экспрессирующие белки семейства цитокератинов или подобные), и в эндотелиальные клетки; и кроме того, в клетки паренхиматозных органов, таких как печень, почки и поджелудочная железа. Однако дифференцированные клетки не ограничиваются вышеописанными клетками.
Человеческие клетки костного мозга и человеческие клетки, выделенные из костного мозга, могут быть представлены, например, в частности, клетками, которые могут быть непосредственно собраны из костного мозга (клетки костного мозга), из периферической крови или жира или получены в виде адгезионных клеток посредством культивирования выделенной моноцитарной фракции. Маркеры человеческих клеток костного мозга и человеческих клеток, выделенных из костного мозга, включают, например, все или некоторые из следующих, но не ограничиваются ими: PDGFRα-положительные, Lin-отрицательные, CD45-отрицательные, CD44-положительные, CD90-положительные, и CD29-положительные, Flk-1-отрицательные, CD105-положительные, CD73-положительные, CD90-положительные, CD71-положительные, Stro-1-положительные, CD106-положительные, CD166-положительные и CD31-отрицательные.
Кроме того, мышиные клетки костного мозга и мышиные клетки, выделенные из костного мозга, могут быть представлены, например, в частности, клетками, которые могут быть непосредственно собраны из костного мозга (клетки костного мозга), из периферической крови или жира или получены в виде адгезионных клеток посредством культивирования выделенной моноцитарной фракции. Маркеры мышиных клеток костного мозга и мышиных клеток, выделенных из костного мозга, включают, например, все или некоторые из следующих, но не ограничиваются ими: CD44-положительные, PDGFRα-положительные, PDGFRβ-положительные, CD45-отрицательные, Lin-отрицательные, Sea-1-положительные, c-kit-отрицательные, CD90-положительные, CD29-положительныеи и Flk-1-отрицательные.
В настоящем изобретении клетки, стимулированные к миграции, включают PDGFRα-положительные клетки, но не ограничиваются ими. Кроме того, PDGFRα-положительные клетки, стимулированные к миграции, не ограничены ничем конкретным, но предпочтительно представляют собой PDGFRα-положительные клетки, выделенные из костного мозга. Кроме того, маркеры, отличные от PDGFRα, могут быть представлены, например, всеми или некоторыми из CD29-положительных, CD44-положительных, CD90-положительных, CD271-положительных, CD11b-отрицательных и Flk-1-отрицательных, но не ограничиваются ими. PDGFRα-положительные клетки включают, в частности, например, PDGFRα-положительные клетки, выделенные из костного мозга, PDGFRα-положительные мезенхимальные стволовые клетки, выделенные из костного мозга, тканевые клетки, находящиеся в PDGFRα-положительных тканях (например, фибробласты и подобные), PDGFRα-положительные клетки, выделенные из костного мозга, полученные в виде адгезионных клеток посредством культивирования клеток моноцитарной фракции крови, полученной путем забора костного мозга (забор клеток костного мозга), или путем забора периферической крови.
Белок HMGB1 в настоящем изобретении включает, например, в частности, белок, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 в качестве человеческого белка HMGB1 и ДНК, кодирующая указанный белок, включает, в частности, например, ДНК, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 2.
В настоящем изобретении "пептидный фрагмент HMGB1, обладающий активностью стимулирования клеточной миграции" относится к пептиду, состоящему из участка белка HMGB1, и обладающему активностью стимулирования клеточной миграции. Пептидные фрагменты, состоящие из участка белка HMGB1 по настоящему изобретению, конкретно не ограничены при условии, что они обладают активностью стимулирования клеточной миграции, но предпочтительно они представляют собой пептидные фрагменты HMGB1, содержащие, по меньшей мере, аминокислотную последовательность положений 1-44 белка HMGB1 (SEQ ID NO: 3), которые представляют собой пептидные фрагменты, обладающие активностью стимулирования клеточной миграции.
В настоящем изобретении пептидные фрагменты HMGB 1, обладающие активностью стимулирования клеточной миграции, могут быть представлены, например, фрагментами, описанными ниже, но не ограничиваясь ими.
В настоящем изобретении пептидные фрагменты HMGB1, обладающие активностью стимулирования клеточной миграции, включают пептидные фрагменты HMGB1, которые содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3 и обладают активностью стимулирования клеточной миграции. Такие пептидные фрагменты включают без ограничения, например, в качестве верхнего ограничения любой произвольный пептид выделенного из HMGB 1 фрагмента, который, содержит, по меньшей мере, пептидный фрагмент HMGB1 (1-44), но не содержит полноразмерного белка HMGB1.
В настоящем изобретении пептидные фрагменты, обладающие активностью стимулирования клеточной миграции, включают пептидный фрагмент HMGB1 (1-44).
Методы введения композиции по настоящему изобретению включают пероральное введение и парентеральное введение. Конкретно, парентеральное введение включает, в частности, инъекцию, трансназальное введение, транспульмонарное введение, трансдермальное введение и тому подобные. В качестве примеров инъекции внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, внутрибрюшинная инъекция, подкожная инъекция и тому подобные могут использоваться для введения композиции по настоящему изобретению системно или местно (например, под кожу, в кожу, на поверхность кожи, в глазное яблоко или в оболочку века, в слизистую носа, в слизистую рта и в слизистую желудочно-кишечного тракта, в вагинальную слизистую/во внутриматочную слизистую, в участок повреждения или тому подобные участки).
Методы введения композиции по настоящему изобретению включают, в частности, например, внутриваскулярное введение (внутриартериальное введение, внутривенное введение или тому подобные), введение в кровь, внутримышечное введение, подкожное введение, внутрикожное введение, внутрибрюшинное введение.
Не существует ограничений по участку введения и, например, он может представлять собой участок ткани, нуждающийся в регенерации или соседнюю с ним область, участок, отличный от ткани, нуждающейся в регенерации, или участок, отдаленный и отличный от участка ткани, нуждающегося в регенерации. Участок, например, находится в крови (в артериях, в венах или тому подобных), мышце, под кожей, в коже, в брюшной полости или тому подобных без ограничения.
Метод введения может быть соответственно выбран согласно возрасту и симптомам пациента. Когда вводят пептид по настоящему изобретению, то доза пептида на единицу времени может быть выбрана в интервале 0,0000001 – 1000 мг на 1 кг массы тела пациента. Альтернативно, доза может быть выбрана, например, в интервале 0,00001 – 100000 мг на массу тела пациента. При введении клеток, секретирующих пептид по настоящему изобретению или векторов генной терапии, в которые вставлена ДНК, кодирующая пептид, они могут вводиться так, чтобы количество пептида находилось внутри вышеописанного интервала. Однако доза фармацевтических композиций по настоящему изобретению не ограничена этим.
Пептидные фрагменты HMGB1 по настоящему изобретению могут быть получены в виде рекомбинантов путем включения ДНК, кодирующей пептид, в подходящую экспрессирующую систему или могут быть синтезированы искусственно. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть включены в состав согласно обычным методам (например, Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mark Publishing Company, Easton, U.S.A), и могут содержать фармацевтически приемлемые носители и добавки. Примеры включают поверхностно-активные вещества, эксципиенты, красители, отдушки, консерванты, стабилизаторы, буферы, суспендирующие агенты, изотонические агенты, связующие вещества, дезинтеграторы, смазки, стимуляторы текучести и вкусовые агенты, хотя они не ограничены этим, и могут, соответственно, использоваться и другие носители. Конкретные примеры включают легкую безводную кремниевую кислоту, лактозу, кристаллическую целлюлозу, маннит, крахмал, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилацетальдиэтиламино ацетат, поливинилпирролидон, желатин, триглецирид среднецепочечной жирной кислоты, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60, белый сахар, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал и неорганические соли.
Все документы предшествующего уровня техники, процитированные в данном документе, включены сюда ссылкой.
Здесь ниже настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано со ссылкой на Примеры, но их не следует понимать как ограничение.
Пример 1. Цель
Терапевтический эффект при системном введении пептидного фрагмента белка HMGB1 (1-44) в полном объеме оценивают с использованием мышиной модели острого инфаркта миокарда посредством сердечной физиологии, гистопатологии и молекулярной биологии.
Материалы и методы
Клетки костного мозга собирали из берцовой кости/кости нижней лапы трехнедельных мышей (C57BL6-CAG-GFP трансгенные мыши), и суспензии клеток костного мозга вводили (300 мл/на мышь) в хвостовую вену шестинедельных мышей (C57BL6) после облучения (10GY) для получения химерных по костному мозгу мышей. Через шестьдесят дней после трансплантации костного мозга, проводили торакотомию в области левого четвертого межреберного пространства под общей анестезией в горизонтальном положении, и лигировали проксимальную левую переднюю межжелудочковую ветвь левой коронарной артерии с получением модели обширного инфаркта миокарда (передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии/огибающая окклюзионная модель). Чтобы получить низкомолекулярный вариант белка HMGB1, пептидный фрагмент (1-44) белка HMGB1 разрабатывали так, чтобы сохранялась активность привлечения мезенхимальных стволовых клеток костного мозга. Через 6, 24, 48, 72 и 96 ч после образования инфаркта, пептидный фрагмент белка HMGB1 (1-44) (5 мкг/300 мкл), или 300 мкл PBS (группа отрицательного контроля) вводили пять раз в хвостовую вену. Мышей подвергали эвтаназии путем введения избытка кетамина и ксилазина и проводили забор их сердец. После того, как ткани погружали в соединение OCT, готовили криосрезы толщиной 5 мкм. Иммуногистологические исследования осуществляли, как указано ниже, путем использования мышиного антитела к PDGFRα. В качестве первичного антитела использовали кроличьи антитела к рецептору альфа PDGF, PDGFRα (Abeam, AB61219). Козьи антикроличьи антитела Alexa 555 (Molecular Probes) использовали в качестве вторичных антител, и 4,6-диамино-2-фенилинодол (DAPI, Molecular Probes) использовали для окрашивания ядра. Для фотографий использовали конфокальный сканирующий лазерный микроскоп (FV300, Olympus). Что касается количества мезенхимальных стволовых клеток, выделенных из костного мозга, аккумулированных в ткани, то количество клеток, положительных для обоих, GFP и PDGFRα, присутствующих во всех областях 5 случайно выбранных срезов, определяли и рассчитывали среднее значение. Кроме того, РНК экстрагировали из миокардиальной ткани с использованием набора реагентов RNeasy Kit (Qiagen), и кДНК получали путем реакции обратной транскрипции с использованием Обратной Транскриптазы Omniscript (Qiagen). ПЦР в реальном времени осуществляли с использованием ПЦР-системы Gene Amp(R) 9700 (Life Technologies Japan) с использованием вышеописанной кДНК в качестве матрицы, и уровень мРНК TNFα и IL-1β определяли как отношение к уровню мРНК GAPDH. Улучшение функции сердца оценивали путем измерения конечно-диастолического диаметра левого желудочка (LVDd: Dd), конечно-систолического диаметра левого желудочка (LVDs: Ds), и фракции выброса левого желудочка (LVEF: EF) с использованием системы эхокардиографии Vivid 7 и преобразователя 12-MГц (General Electric).
Путем системного введения пептидного фрагмента белка HMGB1 (1-44), PDGFRα-положительные мезенхимальные клетки, выделенные из костного мозга, значительно привлекались в области не инфарктных участков, в пограничные участки и в инфарктные участки на 7 день после образования инфаркта (не инфарктный участок: неполный фрагмент белка HMGBI (1-44 пептид), 52±11#*; отрицательный контроль, 32±9 клеток/мм2, N=4 каждая, #P<0,05 против отрицательного контроля) (Фиг. 1A). Кроме того, в группе пептидного фрагмента белка HMGBI (1-44) уровень воспалительных цитокинов (TNFα, IL-1β) в не инфарктных участках был значительно ниже (TNFα: пептидный фрагмент белка HMGB1 (1-44), 4±2#*; отрицательный контроль, 11±3 GAPDH; N=4 каждый, #P<0,05 против отрицательного контроля), (IL-1β: неполный фрагмент белка HMGBI (1-44 пептид), 2±1#*; отрицательный контроль, 6±1 GAPDH; N=4 каждый, #P<0,05 против отрицательного контроля) (Фиг. 1С, 1D). Ультразвуковое обследование сердца на 56 день обнаружило, что систолическая дисфункция левого желудочка после инфаркта миокарда значительно подавлялась в группе введения пептидного фрагмента белка HMGBI (1-44) (EF: пептидный фрагмент белка HMGBI (1-44) (N=8), 26±4#*; отрицательный контроль (N=16), 20±4%, #P<0,05 против отрицательного контроля). Кроме того, гипертрофия левого желудочка значительно подавлялась в группе введения пептидного фрагмента HMGB1 (1-44) (DD: пептидный фрагмент белка HMGB1 (1-44) (N=8), 5,8±0,2#*, отрицательный контроль (N=16), 6,3±0,2 мм, #P<0,05 против отрицательного контроля) (Фиг. 1E).
В настоящем исследовании было продемонстрировано, что пятидневное введение пептидного фрагмента белка HMGB1 (1-44) привлекает PDGFRα-положительные мезенхимальные стволовые клетки костного мозга в инфарктный участок и в соседние с ним участки при острой стадии (День 7) после образования инфаркта (Фиг. 1 A, 1B). Конкретно, было продемонстрировано, что введение пептидного фрагмента (1-44) усиливает привлечение PDGFRα-положительных мезенхимальных стволовых клеток в миокардиальную ткань не инфарктного участка. Известно, что мезенхимальные стволовые клетки костного мозга обладают эффектом подавления воспаления и эффектом регенерации ткани. В настоящем Примере было также обнаружено, что они подавляют воспалительные реакции (Фиг. 1С, 1D). Кроме того, введение пептидного фрагмента HMGB1 (1-44) значительно подавляло ухудшение систолической функции левого желудочка, гипертрофии левого желудочка и ремоделирование левого желудочка. Также наблюдали значительное продолжительное улучшение миокардиальной функции (Фиг. 1E).
Промышленная применимость
В настоящем изобретении предлагаются новые применения пептидов фрагментов HMGB1, которые сохраняют активность привлечения PDGFRα-положительных клеток для лечения инфаркта миокарда. Пептидные фрагменты HMGB1 по настоящему изобретению включают пептидные фрагменты с молекулярной массой около 20 процентов полноразмерного белка HMGB1, состоящего из 215 аминокислот. Такие пептидные фрагменты могут быть получены путем химического синтеза с использованием пептидных синтезаторов, и поэтому ожидается, что они будут иметь повышенную чистоту, обеспечивать стабильное получение и уменьшат стоимость в ситуации получения пептидов в качестве лекарственных средств.
Кроме того, известно, что полноразмерный HMGB1 обладает активностью связывания с липополисахаридами (LPS), которые относятся к одному типу эндотоксинов. Контаминация даже следовым количеством LPS в лекарственных средствах вызывает лихорадку и тому подобное и часто приводит к серьезным побочным эффектам. Таким образом, контаминация LPS в лекарственных средствах строго регулируется. HMGB1 имеет аффинность к LPS, трудно полностью исключить LPS из загрязненных им лекарственных средств. Однако превращение HMGB1 в пептиды уменьшает его аффинность к LPS, и, таким образом, ожидается, что это уменьшит контаминацию LPS в лекарственных средствах. Соответственно, путем применения фрагмента HMGB1, содержащего участок для привлечения PDGFRα-положительных клеток, как определено в настоящем изобретении, возможна разработка более безопасных фармацевтических композиций для лечения инфаркта миокарда.
Непосредственное введение пептидного фрагмента HMGB1 по настоящему изобретению в участок инфаркта миокарда, нуждающийся в регенерации, или поблизости от него, может индуцировать или усилить регенерацию инфарктного участка или пораженной инфарктом ткани. Кроме того, регенерация инфаркта миокарда может индуцироваться или усиливаться введением пептидного фрагмента HMGB1 по настоящему изобретению в участок, отличный от участка, нуждающегося в регенерации, например, посредством внутривенного введения. Как таковое, настоящее изобретение дает возможность лечения инфаркта миокарда с помощью внутривенного введения, которое широко применяется в общей практике; и, таким образом, терапевтические агенты могут безопасно и легко вводиться в произвольных концентрациях в течение произвольного количества раз. Данный факт представляет собой один из чрезвычайно предпочтительных аспектов настоящего изобретения по сравнению со стандартными терапевтическими методами.
В текущей практике регенерационной медицины или клеточной терапии, немногочисленные плюрипотентные стволовые клетки костного мозга, выделенные из тканей пациентов, культивируют ex vivo и используют для терапий после пролиферации; однако так как процессы культивирования несут с собой риск деградации клеток (появление признаков злокачественности или контаминация бактериями, вирусами и тому подобное), то требуется достаточный контроль безопасности. Напротив, терапевтические агенты на основе настоящего изобретения не включают стадию забора клеток извне организма или стадию, включающую ручную операцию и, таким образом, считается, что они относительно безопасны. Этот факт также является одним из предпочтительных аспектов настоящего изобретения по сравнению со стандартными терапевтическими методами.
Claims (4)
1. Фармацевтическая композиция для применения при лечении инфаркта миокарда, содержащая пептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.
2. Лекарственное средство для лечения инфаркта миокарда, содержащее пептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.
3. Способ лечения инфаркта миокарда, включающий стадию введения пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.
4. Применение пептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3, при получении лекарственного средства для лечения инфаркта миокарда.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012-235785 | 2012-10-25 | ||
| JP2012235785 | 2012-10-25 | ||
| PCT/JP2013/078758 WO2014065347A1 (ja) | 2012-10-25 | 2013-10-24 | Hmgb1断片を利用した新規心筋梗塞の治療法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015119517A RU2015119517A (ru) | 2016-12-20 |
| RU2647467C2 true RU2647467C2 (ru) | 2018-03-15 |
Family
ID=50544720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015119517A RU2647467C2 (ru) | 2012-10-25 | 2013-10-24 | Новый способ лечения инфаркта миокарда с применением фрагмента hmgb1 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9623078B2 (ru) |
| EP (1) | EP2913058B1 (ru) |
| JP (1) | JP6253589B2 (ru) |
| KR (1) | KR102146815B1 (ru) |
| CN (1) | CN104884076B (ru) |
| AU (1) | AU2013335684B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015009037A2 (ru) |
| CA (1) | CA2889275C (ru) |
| DK (1) | DK2913058T3 (ru) |
| ES (1) | ES2660420T3 (ru) |
| HK (2) | HK1211488A1 (ru) |
| MX (1) | MX361259B (ru) |
| PL (1) | PL2913058T3 (ru) |
| RU (1) | RU2647467C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201503236RA (ru) |
| TR (1) | TR201802122T4 (ru) |
| WO (1) | WO2014065347A1 (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2284255B1 (en) | 2008-04-30 | 2017-10-18 | Genomix Co., Ltd. | Method for collecting functional cells in vivo with high efficiency |
| CN104825491A (zh) | 2009-10-28 | 2015-08-12 | 吉诺米克斯股份有限公司 | 利用骨髓间充质干细胞和/或多能干细胞的血中动员的组织再生促进剂 |
| ES2788394T3 (es) | 2011-04-26 | 2020-10-21 | Stemrim Inc | Péptido para inducir regeneración de tejido y uso del mismo |
| KR102146822B1 (ko) | 2012-10-25 | 2020-08-21 | 가부시키가이샤 스템림 | Hmgb1 단편을 이용한 척수 손상에 대한 신규 치료법 |
| EP2913058B1 (en) | 2012-10-25 | 2017-12-20 | Genomix Co., Ltd. | Novel method for treating cardiac infarction using hmgb1 fragment |
| BR112019014921A2 (pt) | 2017-01-27 | 2020-03-31 | StemRIM Inc. | Agente terapêutico para miocardiopatia, infarto antigo do miocárdio e insuficiência cardíaca crônica |
| CA3058877A1 (en) * | 2017-04-07 | 2018-10-11 | StemRIM Inc. | Therapeutic medicine for fibrous disease |
| MX2019012738A (es) * | 2017-04-25 | 2020-02-07 | Shionogi & Co | Peptido para inducir la regeneracion de tejido, y uso del mismo. |
| JPWO2019107530A1 (ja) * | 2017-12-01 | 2020-11-26 | 株式会社ステムリム | 炎症性腸疾患の治療薬 |
| US20210024594A1 (en) | 2018-02-08 | 2021-01-28 | StemRIM Inc. | Therapeutic Agent for Psoriasis |
| WO2020071520A1 (ja) * | 2018-10-05 | 2020-04-09 | 株式会社ステムリム | 間葉系幹細胞の動員活性を有するペプチド |
| JP7448126B2 (ja) | 2018-10-25 | 2024-03-12 | 国立大学法人大阪大学 | 軟骨疾患の治療薬 |
| WO2021094983A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Oxford University Innovation Limited | Polypeptides related to hmgb1 useful for promoting tissue regeneration, compositions comprising same, and uses thereof |
| RU2718912C1 (ru) * | 2019-12-24 | 2020-04-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт общей патологии и физиологии" (ФГБНУ "НИИОПП") | Способ лечения и профилактики инфаркта миокарда с патологией легких |
| WO2021215375A1 (ja) | 2020-04-20 | 2021-10-28 | 塩野義製薬株式会社 | Ｈｍｇｂ１部分ペプチドを含有する製剤 |
| CA3219138A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | Jagdeep Nanchahal | Polypeptides related to hmgb1 useful for promoting tissue regeneration, compositions comprising same, and uses thereof |
| WO2024005133A1 (ja) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | 国立大学法人大阪大学 | 半月板の治療薬 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004004763A2 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor | Use of hmgb1 in the treatment of tissue damage and/or to promote tissue repair |
| WO2007130725A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-11-15 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of hmgb1 for protection against ischemia reperfusion injury |
| EP2301559A1 (en) * | 2008-04-30 | 2011-03-30 | Genomix Co., Ltd. | Agent for recruitment of bone-marrow-derived pluripotent stem cell into peripheral circulation |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5238680B2 (ru) | 1972-12-27 | 1977-09-30 | ||
| US5658894A (en) | 1989-04-23 | 1997-08-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions for inhibiting restenosis |
| US5661127A (en) * | 1995-05-01 | 1997-08-26 | The Regents Of The University Of California | Peptide compositions with growth factor-like activity |
| JP3018313B2 (ja) * | 1996-02-23 | 2000-03-13 | 雪印乳業株式会社 | 骨形成促進及び骨吸収防止剤 |
| US20040031072A1 (en) | 1999-05-06 | 2004-02-12 | La Rosa Thomas J. | Soy nucleic acid molecules and other molecules associated with transcription plants and uses thereof for plant improvement |
| BR0012787A (pt) | 1999-07-28 | 2002-07-30 | Univ Leland Stanford Junior | Agonistas de receptor de nicotina no recrutamento de célula tronco e de célula progenitora |
| EP1114862A3 (de) | 1999-11-17 | 2003-08-06 | Switch Biotech Aktiengesellschaft | Verwendung von Polypeptiden oder diese kodierende Nukleinsäuren zur Diagnose oder Behandlung von Hauterkrankungen sowie ihre Verwendung zur Identifizierung von pharmakologisch aktiven Substanzen |
| ATE373078T1 (de) | 2000-02-24 | 2007-09-15 | Xcyte Therapies Inc | Gleichzeitige stimulation und konzentration von zellen |
| JP3421741B2 (ja) | 2000-05-18 | 2003-06-30 | 筑波大学長 | 人工骨髄、血球細胞の増殖方法 |
| US20040191246A1 (en) | 2003-02-26 | 2004-09-30 | Connelly Patrick R. | Process for in vivo treatment of specific biological targets in bodily fluid |
| ITMI20010562A1 (it) | 2001-03-16 | 2002-09-16 | Marco E Bianchi | Inibitori o antagonisti della proteina hmg1 per il trattamento di disordini vascolari |
| DE10121254A1 (de) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Switch Biotech Ag | MRP8/MRP14 Heterodimers oder seiner Einzelkomponenten alleine oder in Kombination zur Behandlung und/oder Prävention von Hauterkrankungen, Wunden und/oder Wundheilungsstörungen, die durch eine verringerte Menge an MRP8/MRP14 Heterodimeren gekennzeichnet sind |
| EP1390058A2 (en) | 2001-04-30 | 2004-02-25 | Switch Biotech Aktiengesellschaft | Mrp8/mrp14 heterodimer, or its individual components in combination, for treating and/or preventing skin diseases, wounds and/or wound-healing disturbances |
| JP2005512507A (ja) | 2001-05-15 | 2005-05-12 | ノース・ショア−ロング・アイランド・ジューイッシュ・リサーチ・インスティテュート | 抗炎症剤としてのｈｍｇフラグメントの使用 |
| US7220723B2 (en) | 2001-05-15 | 2007-05-22 | The Feinstein Institute For Medical Research | Inhibitors of the interaction between HMGB polypeptides and toll-like receptor 2 as anti-inflammatory agents |
| ITMI20011986A1 (it) | 2001-09-25 | 2003-03-25 | San Raffaele Centro Fond | Metodo e composizione per l'attivazione di cellule presentanti l'antigene |
| WO2003043651A1 (en) | 2001-11-19 | 2003-05-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Drug mobilizing pluripotent stem cells from tissue into peripheral blood |
| KR101083454B1 (ko) | 2001-12-07 | 2011-11-16 | 사이토리 테라퓨틱스, 인크. | 처리된 리포애스퍼레이트 세포로 환자를 치료하기 위한 시스템 및 방법 |
| WO2004004770A1 (en) | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Universite Laval | Chemotactic factor inhibitor for modulating inflammatory reactions |
| GB0226251D0 (en) | 2002-11-11 | 2002-12-18 | San Raffaele Centro Fond | Acetylated protein |
| EP1569684A4 (en) | 2002-11-20 | 2006-08-02 | Critical Therapeutics Inc | USE OF HMGB FRAGMENTS AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
| WO2004061456A2 (de) | 2003-01-03 | 2004-07-22 | Alcedo Biotech Gmbh | Verwendungen von hmgb, hmgn, hmga proteinen |
| CA2520515C (en) | 2003-03-28 | 2012-08-28 | Universite Laval | S100 protein as neutrophil activator for alleviating neutropenia in cancer treatment |
| US20050014255A1 (en) | 2003-05-29 | 2005-01-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stem cells for clinical and commercial uses |
| WO2005025604A2 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-24 | The General Hospital Corporation | Use of hmgb and hmgb fragments to decrease specific immune response |
| ITRM20040058A1 (it) | 2004-02-03 | 2004-05-03 | Marco E Bianchi | Inibitori ed antagonisti di hmgb1 in grado di regolare la proliferazione delle cellule muscolari lisce ed endoteliali. |
| EP1768693A1 (en) | 2004-07-20 | 2007-04-04 | Provincia Italiana Della Congregazione Dei Figli Dell'Immacolata Concezione - Istituto Dermopatico Dell'Immacolata | Use of hmgb1 for wound healing |
| MX2007001155A (es) | 2004-07-29 | 2007-08-14 | Creabilis Therapeutics Spa | Uso de inhibidores de k-252a y de quinasa para la prevencion o el tratamiento de patologias asociadas con hmgb1. |
| AU2005279308B2 (en) | 2004-09-03 | 2012-05-03 | Creabilis Therapeutics S.R.L. | Protease resistant human and non-human HMGB1 Box-A mutants and their therapeutic/diagnostic use |
| KR100593397B1 (ko) | 2004-10-27 | 2006-06-28 | 한국원자력연구소 | 중배엽 줄기세포 및/또는 ｐ 물질을 함유하는 상처 치유또는 상처 치유 촉진제, 또는 세포 치료제 |
| WO2006047820A1 (en) | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Newsouth Innovations Pty Limited | Use of calgranulin a and b in the promotion and inhibition of mineralized tissue formation |
| ITRM20050032A1 (it) | 2005-01-21 | 2006-07-22 | Marco E Bianchi | Inibitori ed antagonisti di hmgb1 in grado di inibire la patogenesi e la progressione della malattia aterosclerotica. |
| US9782439B2 (en) | 2005-01-27 | 2017-10-10 | Japan Health Sciences Foundation | Cell sheet containing mesenchymal stem cells |
| CN101146559B (zh) | 2005-03-23 | 2012-09-05 | 生物安全股份有限公司 | 用于再生医学的收集、处理和移植包括成人干细胞的细胞亚群的集成系统 |
| WO2006114805A2 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor | Use of hmgb2 and hmgb3 proteins for medical applications |
| WO2007015546A1 (ja) | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Genomix Co., Ltd | 間葉系幹細胞誘導剤及び組織再生促進剤並びに間葉系幹細胞の調製方法 |
| WO2007031100A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Ostini, Marco | Active immunotherapy of life-threatening systemic inflammation |
| JP4982739B2 (ja) | 2006-06-01 | 2012-07-25 | 国立大学法人 東京医科歯科大学 | ポリグルタミン病の予防・治療剤 |
| EP2046834B9 (en) | 2006-08-11 | 2013-04-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Monoclonal antibodies against stromal derived factor-1 (sdf-1) |
| DK2055308T3 (en) | 2006-10-30 | 2017-07-17 | Genomix Co Ltd | PHARMACEUTICALS FOR PROMOTING FUNCTIONAL REGENERATION OF DAMAGED TISSUE |
| EP2301560A4 (en) | 2008-04-30 | 2012-05-09 | Genomix Co Ltd | PHARMACEUTICAL AGENT FOR PROMOTING THE FUNCTIONAL REGENERATION OF DEGRADED TISSUE |
| EP2284255B1 (en) | 2008-04-30 | 2017-10-18 | Genomix Co., Ltd. | Method for collecting functional cells in vivo with high efficiency |
| CA2777663A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Method for treating chronic nerve tissue injury using a cell therapy strategy |
| CN104825491A (zh) | 2009-10-28 | 2015-08-12 | 吉诺米克斯股份有限公司 | 利用骨髓间充质干细胞和/或多能干细胞的血中动员的组织再生促进剂 |
| ES2788394T3 (es) | 2011-04-26 | 2020-10-21 | Stemrim Inc | Péptido para inducir regeneración de tejido y uso del mismo |
| CN102443064A (zh) | 2011-11-03 | 2012-05-09 | 刘誉 | 一种基于凝血酶活性的双靶向作用的嵌合多肽及其应用 |
| KR102146822B1 (ko) | 2012-10-25 | 2020-08-21 | 가부시키가이샤 스템림 | Hmgb1 단편을 이용한 척수 손상에 대한 신규 치료법 |
| EP2913058B1 (en) | 2012-10-25 | 2017-12-20 | Genomix Co., Ltd. | Novel method for treating cardiac infarction using hmgb1 fragment |
-
2013
- 2013-10-24 EP EP13849289.7A patent/EP2913058B1/en active Active
- 2013-10-24 CN CN201380067948.2A patent/CN104884076B/zh active Active
- 2013-10-24 DK DK13849289.7T patent/DK2913058T3/en active
- 2013-10-24 MX MX2015005252A patent/MX361259B/es active IP Right Grant
- 2013-10-24 AU AU2013335684A patent/AU2013335684B2/en active Active
- 2013-10-24 US US14/436,906 patent/US9623078B2/en active Active
- 2013-10-24 PL PL13849289T patent/PL2913058T3/pl unknown
- 2013-10-24 RU RU2015119517A patent/RU2647467C2/ru active
- 2013-10-24 SG SG11201503236RA patent/SG11201503236RA/en unknown
- 2013-10-24 BR BR112015009037A patent/BR112015009037A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-10-24 TR TR2018/02122T patent/TR201802122T4/tr unknown
- 2013-10-24 CA CA2889275A patent/CA2889275C/en active Active
- 2013-10-24 WO PCT/JP2013/078758 patent/WO2014065347A1/ja active Application Filing
- 2013-10-24 JP JP2014543334A patent/JP6253589B2/ja active Active
- 2013-10-24 KR KR1020157013590A patent/KR102146815B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-24 ES ES13849289.7T patent/ES2660420T3/es active Active
-
2015
- 2015-12-17 HK HK15112430.6A patent/HK1211488A1/xx unknown
-
2016
- 2016-01-25 HK HK16100782.4A patent/HK1212887A1/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004004763A2 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor | Use of hmgb1 in the treatment of tissue damage and/or to promote tissue repair |
| WO2007130725A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-11-15 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of hmgb1 for protection against ischemia reperfusion injury |
| EP2301559A1 (en) * | 2008-04-30 | 2011-03-30 | Genomix Co., Ltd. | Agent for recruitment of bone-marrow-derived pluripotent stem cell into peripheral circulation |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| LIMANA F. et al., Exogenous high-mobility group box 1 protein induces myocardial regeneration after infarction via enhanced cardiac c-kit+ cell proliferation and differentiation, Circulation Research. 2005; 97:e73-e83. * |
| LIMANA F. et al., Exogenous high-mobility group box 1 protein induces myocardial regeneration after infarction via enhanced cardiac c-kit+ cell proliferation and differentiation, Circulation Research. 2005; 97:e73-e83. Найдено из Интернета [он-лайн] 15.08.2017 на сайте: http://circres.ahajournals.org/content/97/8/e73.long. * |
| Найдено из Интернета [он-лайн] 15.08.2017 на сайте: http://circres.ahajournals.org/content/97/8/e73.long. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015119517A (ru) | 2016-12-20 |
| US9623078B2 (en) | 2017-04-18 |
| HK1211488A1 (en) | 2016-05-27 |
| US20150273017A1 (en) | 2015-10-01 |
| BR112015009037A2 (pt) | 2017-11-14 |
| CN104884076B (zh) | 2017-10-03 |
| WO2014065347A1 (ja) | 2014-05-01 |
| TR201802122T4 (tr) | 2018-03-21 |
| CN104884076A (zh) | 2015-09-02 |
| EP2913058A4 (en) | 2016-04-13 |
| AU2013335684A1 (en) | 2015-05-14 |
| ES2660420T3 (es) | 2018-03-22 |
| JPWO2014065347A1 (ja) | 2016-09-08 |
| EP2913058B1 (en) | 2017-12-20 |
| CA2889275C (en) | 2021-06-15 |
| MX2015005252A (es) | 2015-10-29 |
| SG11201503236RA (en) | 2015-06-29 |
| HK1212887A1 (zh) | 2016-06-24 |
| KR20150103660A (ko) | 2015-09-11 |
| PL2913058T3 (pl) | 2018-04-30 |
| EP2913058A1 (en) | 2015-09-02 |
| CA2889275A1 (en) | 2014-05-01 |
| KR102146815B1 (ko) | 2020-08-21 |
| MX361259B (es) | 2018-11-30 |
| JP6253589B2 (ja) | 2017-12-27 |
| DK2913058T3 (en) | 2018-02-19 |
| AU2013335684B2 (en) | 2017-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2647467C2 (ru) | Новый способ лечения инфаркта миокарда с применением фрагмента hmgb1 | |
| JP5968442B2 (ja) | 心筋梗塞の修復再生を誘導する多能性幹細胞 | |
| US11969459B2 (en) | Therapeutic agent for cardiomyopathy, old myocardial infarction and chronic heart failure | |
| RU2649069C2 (ru) | Новый способ лечения повреждения спинного мозга с применением фрагмента hmgb1 | |
| JPWO2018199107A1 (ja) | 組織再生を誘導するためのペプチドとその利用 | |
| JP7102666B2 (ja) | Ｍｕｓｅ細胞動員剤及び心筋障害への利用 | |
| KR20190050277A (ko) | 허혈성 심혈관 질환의 치료용 또는 예방용 약학 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |