JPWO2014027684A1 - 心筋梗塞の修復再生を誘導する多能性幹細胞 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]生体の間葉系組織又は培養間葉系細胞から分離されたSSEA−3陽性の多能性幹細胞を含む、心筋梗塞を治療するための細胞製剤。
[2]外的ストレス刺激によりSSEA−3陽性の多能性幹細胞が、濃縮された細胞画分を含む、[1]に記載の細胞製剤。
[3]ヒトの重症大型心筋梗塞後の心不全を予防及び/又は治療するための、上記[1]及び[2]に記載の細胞製剤。
[4]前記多能性幹細胞が、CD105陽性である、上記[1]〜[3]に記載の細胞製剤。
[5]前記多能性幹細胞が、CD117陰性及びCD146陰性である、上記[1]〜[4]に記載の細胞製剤。
[6]前記多能性幹細胞が、CD117陰性、CD146陰性、NG2陰性、CD34陰性、vWF陰性、及びCD271陰性である、上記[1]〜[5]に記載の細胞製剤。
[7]前記多能性幹細胞が、CD34陰性、CD117陰性、CD146陰性、CD271陰性、NG2陰性、vWF陰性、Sox10陰性、Snai1陰性、Slug陰性、Tyrp1陰性、及びDct陰性である、上記[1]〜[6]に記載の細胞製剤。
[8]前記多能性幹細胞が、以下の性質の全てを有する多能性幹細胞である、上記[1]〜[7]に記載の細胞製剤:
(i)テロメラーゼ活性が低いか又は無い;
(ii)三胚葉のいずれの胚葉の細胞に分化する能力を持つ;
(iii)腫瘍性増殖を示さない;及び
(iv)セルフリニューアル能を持つ。
[9]前記多能性幹細胞が、心筋梗塞部位に集積する能力を有する、上記[1]〜[8]に記載の細胞製剤。
[10]前記多能性幹細胞が、血管内皮細胞に分化する能力を有する、上記[1]〜[9]に記載の細胞製剤。
[11]前記多能性幹細胞が、心筋細胞に分化する能力を有する、上記[1]〜[9]に記載の細胞製剤。
[12]虚血後1カ月以内に対象の静脈又は冠動脈に前記多能性幹細胞を治療上有効量として1×103細胞/個体〜1×106細胞/個体で1〜10回投与する、上記[1]〜[11]に記載の細胞製剤。
[13]非投与対照と比較して、心筋梗塞サイズを縮小させる、上記[1]〜[12]に記載の細胞製剤。
[14]左室における経時的な血圧変化、左室拡張末期径(LVDd)、駆出率(EF)、左室内径短縮率(FS)、及び左室収縮末期径(LVDs)からなる群から選択される少なくとも1つの心機能指標を正常値に回復させる、上記[1]〜[13]に記載の細胞製剤。
本発明は、SSEA−3陽性の多能性幹細胞(Muse細胞)を含む細胞製剤を用いて、心筋梗塞、特に、重症大型心筋梗塞、及びそれに伴う心不全の治療を目指す。ここで、「心筋梗塞」とは、冠動脈の閉塞によってもたらされる心筋壊死をいう。また、「心不全」とは、十分量の血流を押し出す心機能の不全に原因する症候群をいい、心拍出量の低下とそれに伴う静脈圧の増大、またその結果として生じる種々の臨床症状が含まれる。心筋梗塞は、急性心臓死及び慢性心臓死を引き起こす原因となる。特に、急性心筋梗塞の場合、死亡率は35〜50%と高く、その死亡例の60〜70%は発症後1〜2時間以内の死亡である。また、急性期を無事に過ぎても、初回発作の心筋壊死巣が大きい場合には、心筋梗塞を再発する危険性が高い。したがって、心筋梗塞の治療においては、発作が起きたときに迅速に処置することが求められ、壊死した心筋の大きさ、すなわち梗塞サイズを可及的小にとどめることが重要とされている。また、心筋梗塞の重症度判定には、種々の分類がある。そのような分類としては、例えば、時間的経過による分類、形態学的分類(心筋層内範囲、部位、壊死の大きさなど)、心筋の壊死形態、梗塞後の心室再構築、血行動態的分類(治療、予後などに関連する)、臨床的重症度による分類などが挙げられる。ここで、重症度が高く、より広範囲に心筋壊死に陥った心筋梗塞を特に「重症大型心筋梗塞」という。例えば、左冠動脈の近位部の完全閉塞が挙げられる。また、重症大型心筋梗塞では、心筋の左室リモデリングが進行し、心不全に陥るため生命予後は悪いことが知られている。ここで、心筋梗塞後の「左室リモデリング」とは、心筋梗塞後に生じる梗塞部位の非薄化による心機能低下の代償として起こる非梗塞部位の心筋細胞の肥大、間質(細胞外マトリックス)の増加、心内腔の拡大などの一連の変化を指す。心筋梗塞後の長期予後は、左室機能不全の程度と相関するため、左室リモデリングを抑制することは左室の機能を維持及び保存するために不可欠である。
(1)多能性幹細胞(Muse細胞)
本発明の細胞製剤に使用される多能性幹細胞は、本発明者らの一人である出澤氏が、ヒト生体内にその存在を見出し、「Muse(Multilineage−differentiating Stress Enduring)細胞」と命名した細胞である。Muse細胞は、骨髄液や真皮結合組織等の皮膚組織から得ることができ、各臓器の結合組織にも散在する。また、この細胞は、多能性幹細胞と間葉系幹細胞の両方の性質を有する細胞であり、例えば、それぞれの細胞表面マーカーである「SSEA−3(Stage−specific embryonic antigen−3)」と「CD105」のダブル陽性として同定される。したがって、Muse細胞又はMuse細胞を含む細胞集団は、例えば、これらの抗原マーカーを指標として生体組織から分離することができる。また、Muse細胞はストレス耐性であり、間葉系組織又は培養間葉系細胞から種々のストレス刺激により濃縮することができる。本発明の細胞製剤には、ストレス刺激によりMuse細胞が濃縮された細胞画分を用いることもできる。Muse細胞の分離法、同定法、濃縮法、及び特徴などの詳細は、国際公開第WO2011/007900号に開示されている。また、Wakaoら(2011、上述)によって報告されているように、骨髄、皮膚などの間葉系細胞を培養して得たものをMuse細胞の母集団として用いる場合、SSEA−3陽性細胞の全てがCD105陽性細胞であることが分かっている。したがって、本発明における細胞製剤においては、生体の間葉系組織又は培養間葉系細胞からMuse細胞を分離する場合は、単にSSEA−3を抗原マーカーとしてMuse細胞を精製し、使用することができる。なお、本明細書においては、心筋梗塞を治療するための細胞製剤において使用され得る、SSEA−3を抗原マーカーとして、生体の間葉系組織又は培養間葉系組織から分離された多能性幹細胞(Muse細胞)又はMuse細胞を含む細胞集団を単に「SSEA−3陽性細胞」と記載することがある。
(i)テロメラーゼ活性が低いか又は無い;
(ii)三胚葉のいずれの胚葉の細胞に分化する能力を持つ;
(iii)腫瘍性増殖を示さない;及び
(iv)セルフリニューアル能を持つ
からなる群から選択される少なくとも1つの性質を有してもよい。本発明の一局面では、本発明の細胞製剤に使用されるMuse細胞は、上記性質を全て有する。ここで、上記(i)について、「テロメラーゼ活性が低いか又は無い」とは、例えば、TRAPEZE XL telomerase detection kit(Millipore社)を用いてテロメラーゼ活性を検出した場合に、低いか又は検出できないことをいう。テロメラーゼ活性が「低い」とは、例えば、ヒト線維芽細胞と同程度のテロメラーゼ活性を有しているか、又はHela細胞に比べて1/5以下、好ましくは1/10以下のテロメラーゼ活性を有していることをいう。上記(ii)について、Muse細胞は、in vitro及びin vivoにおいて、三胚葉(内胚葉系、中胚葉系、及び外胚葉系)に分化する能力を有し、例えば、in vitroで誘導培養することにより、皮膚、肝、神経、筋、骨、脂肪等に分化し得る。また、in vivoで精巣に移植した場合にも三胚葉に分化する能力を示す場合がある。さらに、静注により生体に移植することで損傷を受けた臓器(心臓、皮膚、脊髄、肝、筋肉等)に遊走及び生着し、分化する能力を有する。上記(iii)について、Muse細胞は、浮遊培養で増殖速度約1.3日で増殖するが、10日間程度で増殖が止まるという性質を有し、さらに精巣に移植した場合、少なくとも半年間は癌化しないという性質を有する。また、上記(iv)について、Muse細胞は、セルフリニューアル(自己複製)能を有する。ここで、「セルフリニューアル」とは、Muse細胞を浮遊培養することにより得られる胚様体様細胞塊に含まれる細胞を培養し、再度胚様体様細胞塊を形成させることをいう。セルフリニューアルは1回又は複数回のサイクルを繰り返せばよい。
(i)SSEA−3陽性;
(ii)CD105陽性;
(iii)テロメラーゼ活性が低いか又は無い;
(iv)三胚葉に分化する能力を持つ;
(v)腫瘍性増殖を示さない;及び
(vi)セルフリニューアル能を持つ。
本発明の細胞製剤は、限定されないが、上記(1)で得られたMuse細胞又はMuse細胞を含む細胞集団を生理食塩水や適切な緩衝液(例えば、リン酸緩衝生理食塩水)に懸濁させることによって得られる。この場合、自家又は他家の組織から分離したMuse細胞数が少ない場合には、細胞移植前に細胞を培養して、所定の細胞濃度が得られるまで増殖させてもよい。なお、すでに報告されているように(国際公開第WO2011/007900号パンフレット)、Muse細胞は、腫瘍化しないため、生体組織から回収した細胞が未分化のまま含まれていても癌化の可能性が低く安全である。また、回収したMuse細胞の培養は、特に限定されないが、通常の増殖培地(例えば、10%仔牛血清を含むα−最少必須培地(α−MEM))において行うことができる。より詳しくは、上記国際公開第WO2011/007900号パンフレットを参照して、Muse細胞の培養及び増殖において、適宜、培地、添加物(例えば、抗生物質、血清)等を選択し、所定濃度のMuse細胞を含む溶液を調製することができる。ヒトの心筋梗塞対象に本発明の細胞製剤を投与する場合には、ヒトの腸骨から数ml程度の骨髄液を採取し、例えば、Muse細胞をSSEA−3の抗原マーカーを指標として分離後、有効な治療量に達するまで細胞を適切な時間(例えば、2〜3週間)培養して増やした後、自家のMuse細胞を細胞製剤として調製することができる。
本実施例におけるウサギを用いた実験プロトコールは、岐阜大学の動物実験に関する倫理委員会によって承認されたものであり、米国国立衛生研究所(NIH)によって刊行された「実験動物の管理と使用に関する指針」(1996年改定版)に沿って実施された。具体的には、以下の通りである。まず、日本白色種ウサギ(約2〜3kg/匹)は、30mg/kgペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔された。ウサギにおいて、連続的に動脈ガス分析を行い、動脈ガスを生理学的範囲に維持するように換気条件を適宜調整した。左頸動脈及び頸静脈にカニュレートし、動脈圧を監視した。3番目の肋間腔において左開胸後、心臓を露出させ、左室の外側前面の中央を下行する大冠動脈枝下で4−0絹糸結紮を行った。縫合糸の両末端に細いビニルチューブを通し、その縫合糸を引くことによって冠動脈枝を閉塞した。次に、モスキート止血鉗子を用いてこのチューブをクランプすることによって固定した。心筋虚血は、局所的チアノーゼ及び心電図の変化によって確認した。閉塞(虚血)時間は適宜調整される。縫合糸を開放後、危険領域全体での心筋の赤色への変化によって確認した(Yasudaら,Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol.,296:H1558−1565,2009wo参照されたい)。
(1)Muse細胞の調製
ウサギ(約2〜3kg/匹)から骨髄細胞を回収し、SSEA−3陽性細胞(Muse細胞)をFACSを用いて分離した。より具体的には、ヒトMuse細胞の分離及び同定に関する国際公開第WO2011/007900号パンフレットに記載された方法に準じて行った。なお、移植に使用されるMuse細胞は、心筋梗塞を発症させたウサギの個体の骨髄細胞に由来するものであり、骨髄から接着性を有する間葉系細胞を培養し、増殖を経て、レンチウイルス−GFPを細胞に導入した。GFPで標識されたMuse細胞又はMuse細胞を含む細胞集団をGFPとSSEA−3の二重の陽性細胞としてFACSにて分離した。その後、所定濃度に調整し、静脈注射により心筋梗塞の同一個体のウサギに戻された。なお、上記のように、骨髄細胞などの間葉系細胞を培養して得たものをMuse細胞の母集団として用いる場合、Wakaoら(2011、上述)によって報告されているように、SSEA−3陽性細胞は全て、CD105陽性細胞であることが分かっている。
ウサギにおいて、結紮による梗塞(虚血)時間を30分間(ヒトにおいては虚血3時間に対応する)とし、その後、縫合糸を開放し、再還流を開始した。再還流24時間後に、上記(1)で得た後の生理食塩水で濃度調整されたSSEA−3陽性細胞(5×105細胞)をウサギの耳静脈に投与した。また、比較対照として、骨髄間葉系細胞画分(MSC)(5×105細胞)、及び生理食塩水をそれぞれ別のウサギに投与し、再灌流させた。再還流14日後にMuse細胞による梗塞サイズの縮小効果を比較検討した。
実施例2において観察されたMuse細胞による梗塞サイズの減少が、Muse細胞による心筋細胞への分化によるものかどうかを検討した。まず、緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するように遺伝子導入されたMuse細胞(5×105個)をウサギ心筋梗塞モデルの耳静脈から注射した。実施例2と同様にして、組織切片を作製し、各種組織染色用の蛍光色素を用いて組織を観察した(図4)。図4の左パネルに見られるように、白色の破線は梗塞部と非梗塞部との境界を示し、それより右上部分は梗塞部位、左下部分は非梗塞部位を示す。中央パネルは、常法に従って、ローダミン・ファロイジン染色により生きた心筋細胞を赤色に染色したものである。この染色により、梗塞部位と非梗塞部位を明確に区別することができる。また、右パネルは、GFP染色画像を示し、GFP遺伝子が導入されたMuse細胞(緑色)が梗塞部位に選択的に集積している様子を示す。これら2つの画像を重ね合わせた画像を左パネル示す。これにより、梗塞部位において赤色及び緑色が重なり合う細胞が多数存在し、これは、移植されたMuse細胞が心筋細胞に分化したことを示唆する。
Muse細胞移植後の心機能を経時的な血圧変化(±dp/dt;pは血圧、tは時間を示す)を指標として検討し、さらに、2D心エコー検査によって左室断面の画像から判断した。これらの実験では、再灌流24時間後に、生理食塩水を投与されたウサギ(対照群)(n=3)、及びMuse細胞を投与されたウサギ群(n=4)を用いた。まず、経時的な血圧変化の測定は、再灌流14日後の各ウサギを10mg/kgペントバルビタールで浅麻酔し、ウサギの頸動脈からマイクロマノメーター付きカテーテル(SPR 407;Millar Instruments)を左室に挿入して行われた。このカテーテルにより得られる左室の心臓収縮機能を表す+dp/dt、及び左室の心臓拡張機能を表す−dp/dtを記録した。この結果を図6に示す。心臓収縮機能(+dp/dt)(図6上)、心臓拡張機能(−dp/dt)(図6下)ともに、Muse細胞を移植されたウサギ群は、対照群と比較して、心機能が有意に改善された。
Claims (14)
- 生体の間葉系組織又は培養間葉系細胞から分離されたSSEA−3陽性の多能性幹細胞を含む、心筋梗塞を治療するための細胞製剤。
- 外部ストレス刺激によりSSEA−3陽性の多能性幹細胞が、濃縮された細胞画分を含む、請求項1に記載の細胞製剤。
- ヒトの重症大型心筋梗塞後の心不全を予防及び/又は治療するための、請求項1又は2に記載の細胞製剤。
- 前記多能性幹細胞が、CD105陽性である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- 前記多能性幹細胞が、CD117陰性及びCD146陰性である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- 前記多能性幹細胞が、CD117陰性、CD146陰性、NG2陰性、CD34陰性、vWF陰性、及びCD271陰性である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- 前記多能性幹細胞が、CD34陰性、CD117陰性、CD146陰性、CD271陰性、NG2陰性、vWF陰性、Sox10陰性、Snai1陰性、Slug陰性、Tyrp1陰性、及びDct陰性である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- 前記多能性幹細胞が、以下の性質の全てを有する多能性幹細胞である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の細胞製剤:
(i)テロメラーゼ活性が低いか又は無い;
(ii)三胚葉のいずれの胚葉の細胞に分化する能力を持つ;
(iii)腫瘍性増殖を示さない;及び
(iv)セルフリニューアル能を持つ。 - 前記多能性幹細胞が、心筋梗塞部位に集積する能力を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- 前記多能性幹細胞が、心筋細胞に分化する能力を有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- 前記多能性幹細胞が、血管内皮細胞に分化する能力を有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- 虚血後1カ月以内に対象の静脈又は冠動脈に前記多能性幹細胞を治療上有効量として1×103細胞/個体〜1×106細胞/個体で1〜10回投与する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- 非投与対照と比較して、心筋梗塞サイズを縮小させる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- 左室における経時的な血圧変化、左室拡張末期径(LVDd)、駆出率(EF)、左室内径短縮率(FS)、及び左室収縮末期径(LVDs)からなる群から選択される少なくとも1つの心機能指標を正常値に回復させる、請求項1〜13のいずれか1項に記載の細胞製剤。
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