JPWO2013011598A1 - 溶解助剤を利用したリポソーム含有製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)下記工程(3)の溶媒除去条件下で揮発性の有機溶媒(o)に脂質成分(f1)が溶解している油相液(O)と、水性溶媒(w1)に前記高水溶性薬剤(d)およびpH7.4におけるlogDが−1以下である溶解助剤(s)が溶解している水相液(W1)とを乳化することによりW1/Oエマルションを調製する一次乳化工程;
(2)上記工程(1)を経て得られたW1/Oエマルションと水相液(W2)とを乳化することによりW1/O/W2エマルションを調製する二次乳化工程;
(3)上記工程(2)を経て得られたW1/O/W2エマルションから油相液(O)中の有機溶媒(o)を除去することによりリポソームを形成させる溶媒除去工程;
(4)上記工程(3)を経て得られたリポソーム分散液から水相液(W2)を除去し、当該除去した水相液(W2)よりも少量の水相液(W3)を添加する水相置換工程。
0.02385 <r×n/L' < 0.1431 (e1)
上記式(e1)において、rは撹拌子の半径[m],L'はW1/Oエマルションの粒径[nm],nは撹拌子の毎分回転数[rpm]を表す。
本発明のリポソーム含有製剤中のリポソーム、典型的には以下に説明するような本発明の製造方法により得られるリポソーム含有製剤中のリポソームは、内水相(W1)に高水溶性薬剤(d)に加えて溶解助剤(s)が溶解しているものであり、溶解助剤が溶解していない水性溶媒を内水相とするリポソームに比べて高い高水溶性薬剤(d)の内包量、すなわちリポソーム含有製剤中の高い薬剤濃度を達成することができる。リポソーム含有製剤の薬剤濃度は、高水溶性薬剤(d)の水に対する溶解度、溶媒除去工程(3)終了時点における高水溶性薬剤(d)のリポソームへの内包率、水相置換工程(4)終了時点におけるリポソーム含有製剤中のリポソームの濃度(リポソームの分散媒となる水性溶媒に対するリポソームの量)などに依存し、その上限および下限は一律に規定されるものではないが、本発明によれば、通常の高水溶性薬剤(d)について、好ましくは5mg/mL以上の薬剤濃度でリポソーム含有製剤に含ませることができる。
・高水溶性薬剤(d)
本発明において、リポソームに内包させる「高水溶性薬剤」は、水に対する溶解度が10mg/mLより高い薬剤、換言すればその薬剤1gを溶解するのに必要な水の量が100mL未満である薬剤として定義される。このような水に対する溶解度(水溶性のレベル)は、薬局方において、「極めて溶けやすい」(溶質1g又は1mLを溶かすのに要する溶媒量が1mL未満)、「溶けやすい」(同1mL以上10mL未満)、「やや溶けやすい」(同10mL以上30mL未満)および「やや溶けにくい」(同30mL以上100mL未満)と定義されている範囲に相当する。なお、薬局方ではさらに「溶けにくい」(同100mL以上1000mL未満)、「極めて溶けにくい」(同1000mL以上10000mL未満)および「ほとんど溶けない」(同10000mL以上)も定義されており、水に対する溶解度がこれらの範囲にある薬剤は本発明における高水溶性薬剤に該当しない。
溶解助剤(溶解補助剤)とは、注射剤等の製剤化の際に、有効成分が溶媒に難溶な場合に用いられる添加剤である。本発明において、そのような溶解助剤(s)は、高水溶性薬剤(d)とともに水性溶媒(w1)に溶解させることにより、高水溶性薬剤(d)の内包量すなわちリポソーム含有製剤の薬剤濃度の向上に寄与しうる機能を有する物質、より具体的には、当該物質を水性溶媒(w1)に添加した場合に、リポソーム含有製剤の薬剤濃度を、添加しなかった場合には達成することができなかった範囲、代表的な目安としては5mg/mL以上にすることのできる物質となる。
一次乳化工程で用いられる第一の水相液(W1)はW1/Oエマルションの水相を構成し、二次乳化工程で用いられる第二の水相液(W2)はW1/O/W2エマルションの外水相を構成し、水相置換工程で用いられる第三の水相液(W3)は、最終的なリポソーム含有製剤(リポソーム分散液)の外水相を構成する。
二次乳化工程で用いられる油相液(O)はW1/Oエマルションの油相を構成する。油相液(O)は、有機溶媒(o)のみからなるものでもよいし、必要に応じて有機溶媒(o)に脂質成分(f2)等を溶解することにより調製されたものでもよい。
一次乳化工程で用いられる油相液(O)に溶解している脂質成分(f1)は主としてリポソームの脂質二重膜の内膜を構成し、余剰分は外膜も構成しうる。一方、必要に応じて二次乳化工程またはその他の一次乳化工程以外の工程で添加される脂質成分(f2)は主としてリポソームの外膜を構成する。脂質成分(f1)および(f2)は、同一の組成であっても、異なる組成であってもよい。
本発明によるリポソーム含有製剤の製造方法は、少なくとも(1)一次乳化工程、(2)二次乳化工程、(3)溶媒除去工程および(4)水相置換工程を含み、必要に応じてその他の工程を含んでいてもよい。各工程を行うためには、公知の装置・機器類その他適切な手段を用いればよく、各工程の手段の選び方によっては一次乳化工程から溶媒除去工程までを連続的に行うことも可能である。
一次乳化工程は、高水溶性薬剤(d)および溶解助剤(s)が溶解している水相液(1)と、脂質成分(f1)が溶解している油相液(O)とを乳化することにより、W1/Oエマルションを調製する工程である。通常、水相液(W1)はあらかじめ水性溶媒(w1)に高水溶性薬剤(d)および溶解助剤(s)を溶解させて調製しておき、油相液(O)はあらかじめ有機溶媒(o)に脂質成分(f1)を溶解させて調製しておく。
リポソームを構成する脂質成分(f)に対する高水溶性薬剤(d)の重量比(d/f)は大きい方が好ましい、つまり、より少量の脂質成分(f)を用いてより多量の高水溶性薬剤(d)をリポソームに内包させることが好ましい。
二次乳化工程は、上記一次乳化工程工程(1)により得られたW1/Oエマルションと水相液(W2)とを乳化することによりW1/O/W2エマルションを調製する工程である。
本発明のリポソーム含有製剤の製造方法の二次乳化工程(2)においては、機械的剪断力の生じる可能性のある撹拌乳化を用いても、粒度分布がシャープなリポソームが得られるW1/O/W2エマルションを調製することができる。
上記式(e1)において、rは攪拌子の半径[m],L'はW1/Oエマルションの粒径[nm],nは攪拌子の毎分回転数[rpm]を表す。
τ (せん断力) = μ (粘度) × v(速度)/ L (長さ) (e2)
および以下に示すいくつかの仮説に基づいて考案し、実験により確からしさを検証したものである。
=ρ× L
液滴が直径17.8μmで生成していることからSugiuraらの系での界面張力は、2.5×102 [Pa]と算出される。
流体に働く力として界面張力が支配的なマイクロチャネルの乳化条件と、せん断力が支配的な撹拌の乳化条件を同列の扱うことには無理があり、次の仮説を数学的に検証することは困難ではあるが、最終的には実験的な検証から式(e1)の妥当性が判明した。その仮説とは、この界面張力を同等の力を、攪拌におけるせん断力として与えることにより同様のちぎれ現象が起こるとの仮定である。すなわち、せん断力をτ=2.5×102 [Pa]と仮定し、粘度μについて、水とヘキサンの中間の値としてμ=0.0005(=0.5×10-3) [PaS]と仮定し、LがW1/Oエマルション粒径の10倍であると仮定すると、上記式(e2)は、攪拌子の半径r[m],W1/Oエマルションの粒径L'[nm],攪拌子の毎分回転数n[rpm]を用いて、
2.5×102 = 0.0005×(2π×r×n/60)/(10×L'×10-9)
(e2')
と表すことができる。ここで、LをW1/Oエマルションの10倍と仮定したのは、W1/Oエマルション粒径の10倍程度の粒径を有する粒子をせん断する力であれば、W1/Oエマルションはせん断されないと推定したからである。
r×n/L' =(2.5×102)×(10×10-9)/(0.0005×2π)×60
≒ 0.0478
と算出される。
0.0478×0.5 <r×n/L' < 0.0478×3
すなわち、
0.02385 <r×n/L' < 0.1431 (e1)
と導き出される。
二次乳化工程で用いられる水相液(W2)には、必要に応じて、高水溶性薬剤の内包率の向上および単胞リポソームの効率的な形成にさらに寄与しうる、リポソーム脂質膜を破壊しない水溶性乳化剤(r)を適量添加してもよい。
溶媒除去工程(溶媒除去工程)は、前記二次乳化工程(2)により得られたW1/O/W2エマルションの油相(O)に含まれる有機溶媒(o)を除去し、混合脂質成分(f1)および必要に応じて添加される混合脂質成分(f2)からなる脂質二重膜を有するリポソームを形成させる工程である。有機溶媒の除去の進行につれて、リポソームを構成する脂質の水和が進み、多胞リポソームが解けて単胞のリポソーム状態にばらけるか、またはW1/O/W2エマルションの界面に近い位置から単胞のリポソームがちぎれて形成されるものと考えられる。
水相置換工程は、上記溶媒除去工程(3)を経て得られたリポソーム分散液から水相液(W2)を除去し、水相液(W3)を添加して、リポソーム製剤を調製する工程である。この水相置換工程は、水相液(W2)に含まれることがある水溶性乳化剤(r)を除去することを主な目的としている。ただ、本発明では、この水相置換工程において、除去する水相液(W2)の量よりも、添加する水相液(W3)の量を少なくする場合がある。そのような場合、この水相置換工程は、実質的に濃縮工程としての性格をも有する。
必要に応じてリポソーム含有製剤の製造方法に含まれていてもよい、上記工程(1)〜(4)以外の任意工程としては、たとえば、リポソームの粒径を所定の範囲(体積平均粒径50〜200nm)に調整し、上述したような製造方法により副生するまたは残存する多胞リポソームをばらして単胞リポソームにすることができる、フィルターを用いる整粒工程が挙げられる。上記多胞リポソームは、その内部にW/O由来の粒径50〜200nm程度の水滴を多く含む構造であるので、W/Oの粒子径よりもわずかに大きな孔径のフィルターを通過させることで、粒径50〜200nm程度の単胞リポソームへ変換することができる。驚くべきことに、このような整粒工程の操作を行っても、フィルターでのリポソームの捕集や内包物の漏出はほとんど起こらない。このような操作をしても多胞リポソームが残った場合には、粒子除去用のフィルターにより捕集・除去してもよい。これらの工程は、溶媒除去工程(3)の後に設けられ、溶媒除去工程(3)から引き続き連続的に行われるようにしてもよい。
W1/Oエマルションはヘキサン/ジクロロメタン混合有機溶媒(体積比:1/1)で10倍に希釈した後、一方リポソーム分散液はそのまま、動的光散乱式ナノトラック粒度分析計(UPA−EX150、日機装株式会社)を用いて粒度分布を測定した。
実施例で用いた高水溶性薬剤(シタラビン、siRNA、レボホリナート)および比較例で用いた水溶性薬剤(エトポシド)それぞれを含有するリポソームの分散液を、超遠心装置を用いて、リポソーム(固形分)と外水相(上澄)とに分離した。リポソームに内包されている水溶性薬剤の量(a)を、HPLC(逆相カラム:VarianPolaris C18-A(3μm, 2x40mm)など)で定量し、aおよび水溶性薬剤の仕込み量(b)の値を用いて、計算式a/b×100[%]により算出される値を、上記各水溶性薬剤の内包率とした。
(一次乳化工程によるW1/Oエマルションの製造)
ホスファチジルコリン含量が95%である卵黄レシチン「COATSOME NC-50」(日油株式会社)0.3g、コレステロール(Chol:日油株式会社)0.152gおよびオレイン酸(OA)0.108gを含むヘキサン15mLを油相液(O)とし、シタラビン(MW243.22,20mg/mL,80mM)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)5mLを内水相液(W1)とした。50mLのビーカーにこれらの混合液を入れ、直径20mmのプローブをセットした超音波分散装置(UH−600S、株式会社エスエムテー)により、25℃にて15分間超音波を照射し(出力5.5)、乳化処理を行った。上記方法に従って測定したところ、この一次乳化工程で得られたW1/Oエマルションは体積平均粒径約190nmの単分散W/Oエマルションであることが確認された。
続いて、一次乳化工程により得られたW1/Oエマルションを分散相とし、SPG膜乳化法を用いて、W1/O/W2エマルションを調製した。すなわち、SPG膜乳化装置(SPGテクノ社製、商品名「外圧式マイクロキット」)として、直径10mm、長さ20mm、細孔径2.0μmの円筒形SPG膜を用い、装置出口側に外水相液(W2)である精製ゼラチン(株式会社ニッピ,ニッピ ハイグレードゼラチンタイプAP)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)を満たしておき、装置入口側から上記W1/Oエマルションを供給して、W1/O/W2エマルションを調製した。膜乳化に必要とした圧力は約25kPaであった。
次に、上記W1/O/W2エマルションを蓋のない開放ガラス製容器に移し替え、室温下で約20時間、撹拌子により撹拌し、ヘキサンを揮発させた。溶媒除去後のシタラビンの内包率は42%であった。
得られたリポソーム溶液を限外濾過に付し、外水相(W2)を除去しながら、水性溶媒(w1)と同じトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)(w3)を添加して、外水相(W2)に含まれるシタラビンを排除した。最終的に内水相液(W1)5mLの倍の体積である、10mLのリポソーム含有製剤を調製した。この製剤中には、仕込みのシタラビンの42%(20[mg/mL]×5[mL]×0.42=42[mg])を内包するリポソームが含有されており、薬剤濃度は4.2mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は、20[mg/mL]×5[mL]×0.42/(300+152+108)[mg]=42/560=0.075である。
シタラビンに加えて、溶解助剤であるD−マンノース(LogD=−3.57、グルコースと等しい。)を10mg/mLの濃度で溶解したトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)5mLを内水相液(W1)とした以外は、比較例1−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のシタラビンの内包率は62%であった。限外濾過後の製剤中には仕込みのシタラビンの62%(20[mg/mL]×5[mL]×0.62=62[mg])を内包するリポソームが含有されており、薬剤濃度は6.2mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は62/560=0.111である。
高水溶性薬剤としてシタラビンの代わりにランダム配列siRNA(MW約13000、100mg/mL、約7.7mM)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)5mLを内水相液(W1)とし、また水溶性乳化剤として精製ゼラチンに代えてプルロニック(0.1wt%)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)を外水相液(W2)とした以外は、比較例1−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のsiRNAの内包率は40%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのsiRNAの40%(100[mg/mL]×5[mL]×0.40=200[mg])を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は20mg/mLであり、siRNAは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は200/560=0.357である。
高水溶性薬剤としてシタラビンの代わりにランダム配列siRNA(MW約13000、100mg/mL、約7.7mM)を含む、溶解助剤であるD−マンノースを10mg/mLの濃度で溶解したトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)5mLを内水相液(W1)とし、また水溶性乳化剤として精製ゼラチンに代えてプルロニック(0.1wt%)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)を外水相液(W2)とした以外は、実施例1−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のsiRNAの内包率は66%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのsiRNAの66%(100[mg/mL]×5[mL]×0.66=330[mg])を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は33mg/mLであり、siRNAは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は330/560=0.589である。
高水溶性薬剤としてシタラビンの代わりにレボホリナート(アイソボリン)(MW511.5、15mg/mL、30mM)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)5mLを内水相液(W1)とした以外は、比較例1−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のレボホリナートの内包率は35%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのレボホリナートの35%(15[mg/mL]×5[mL]×0.35=26.25[mg])を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は2.6mg/mLであり、レボホリナートは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は26.25/560=0.047である。
高水溶性薬剤としてシタラビンの代わりにレボホリナート(アイソボリン)(MW511.5、15mg/mL、30mM)を含む、溶解助剤であるD−マンノースを10mg/mLの濃度で溶解したトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)5mLを内水相液(W1)とした以外は、実施例1−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のレボホリナートの内包率は71%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのレボホリナートの71%(15[mg/mL]×5[mL]×0.71=53.25[mg])を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は5.3mg/mLであり、レボホリナートは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は53.25/560=0.095である。
以下に示すように、二次乳化工程によるW1/O/W2エマルションの製造をSPG乳化法から撹拌乳化法に変更し、また水溶性乳化剤として精製ゼラチンに代えてプルロニックF68(0.1wt%)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)を外水相液(W2)とした以外は、比較例1−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。
ホスファチジルコリン含量が95%である卵黄レシチン「COATSOME NC-50」(日油株式会社)0.3g、コレステロール(Chol:日油株式会社)0.152gおよびオレイン酸(OA)0.108gを含むヘキサン15mLを油相液(O)とし、シタラビン(MW243.22,20mg/mL,80mM)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)5mLを内水相液(W1)とした。50mLのビーカーにこれらの混合液を入れ、直径20mmのプローブをセットした超音波分散装置(UH−600S、株式会社エスエムテー)により、25℃にて15分間超音波を照射し(出力5.5)、乳化処理を行った。上記方法に従って測定したところ、この一次乳化工程で得られたW1/Oエマルションは体積平均粒径190nmの単分散W/Oエマルションであることが確認された。
続いて、一次乳化工程により得られたW1/Oエマルションを分散相とし、撹拌乳化法を用いて、W1/O/W2エマルションを調製した。すなわち、半径0.016m(1.6cm)の撹拌子でマグネチックスターラーを用いて、外水相液(W2)であるプルロニックF68(0.1wt%)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)を1000rpmで室温下撹拌しているところに、上記W1/Oエマルションを供給し、W1/OとW2の容積比が1:3となる比率で室温下15分間撹拌してW1/O/W2エマルションを調製した。この粒子内にはシタラビンが含まれていることが確認された。
次に、上記W1/O/W2エマルションを蓋のない開放ガラス製容器に移し替え、室温下で約20時間、撹拌子により撹拌し、ヘキサンを揮発させた。溶媒除去後のシタラビンの内包率は42%であった。
得られたリポソーム溶液を限外濾過に付し、外水相(W2)を除去しながら、水性溶媒(w1)と同じトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)(w3)を添加して、外水相(W2)に含まれるシタラビンを排除した。最終的に内水相液(W1)5mLの倍の体積である、10mLのリポソーム含有製剤を調製した。この製剤中には、仕込みのシタラビンの42%(20[mg/mL]×5[mL]×0.42=42[mg])を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は4.2mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は、42[mg]/(300+152+108)[mg]=42/560=0.075である。
シタラビンに加えて、溶解助剤であるマンニトールを10mg/mLの濃度で溶解したトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)5mLを内水相液(W1)とした以外は比較例2−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のシタラビンの内包率は62%であった。限外濾過後の製剤中には仕込みのシタラビンの62%(20[mg/mL]×5[mL]×0.62=62[mg])を内包するリポソームが含有されており、薬剤濃度は6.2mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は62/560=0.111である。
高水溶性薬剤であるシタラビンの代わりに高水溶性薬剤でないエトポシド(0.2mg/mL)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)5mLを内水相液(W1)とした以外は、比較例2−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のエトポシドの内包率は33%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのエトポシドの33%(0.2[mg/mL]×5[mL]×0.33=0.33[mg])を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は0.033mg/mLであり、エトポシドは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は0.33/560=0.0006である。
高水溶性薬剤であるシタラビンの代わりに高水溶性薬剤でないエトポシド(0.2mg/mL)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)5mLを内水相液(W1)とした以外は、実施例2−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。外水相(W2)置換後のエトポシドの内包率は32%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのエトポシドの32%(0.2[mg/mL]×5[mL]×0.32=0.32[mg])を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は0.032mg/mLであり、エトポシドは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は0.32/560=0.0006である。
シタラビンに加えて、溶解助剤であるN−(2−ヒドロキシエチル)ラクトアミド(LogD=−1.75)を10mg/mLの濃度で溶解したトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)5mLを内水相液(W1)とした以外は比較例2−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のシタラビンの内包率は59%であった。限外濾過後の製剤中には仕込みのシタラビンの59%(20[mg/mL]×5[mL]×0.59=59[mg])を内包するリポソームが含有されており、薬剤濃度は5.9mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は59/560=0.105である。
シタラビンに加えて、LogDが−1より大きい溶解助剤であるプロピレングリコール(LogD=−0.79)を5mg/mLの濃度で溶解したトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)5mLを内水相液(W1)とした以外は比較例2−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のシタラビンの内包率は22%であった。限外濾過後の製剤中には仕込みのシタラビンの22%(20[mg/mL]×5[mL]×0.22=22[mg])を内包するリポソームが含有されており、薬剤濃度は2.2mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は2.2/560=0.069である。
内水相液(W1)を、高水溶性薬剤としてシタラビンの代わりにランダム配列siRNA(MW約13000)40mgを含む、溶解助剤であるD−マンノースを10mg/mLの濃度で溶解した等張リン酸緩衝液0.25mLに変更したこと、また、油相液(O)を、脂質成分を、ホスファチジルコリン含量が95%である卵黄レシチン「COATSOME NC-50」(日油株式会社)0.3g、コレステロール(Chol)0.152gおよびオレイン酸(OA)0.108gを含むヘキサン15mLから、DPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン、「MC-6060」、日油株式会社)37.5mgおよびDPPG(ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、「COATSOME MG-6060LA」、日油株式会社)7.5mgを含むジクロロメタンとヘキサンとの混合溶液(混合比1:3)1.25mLに変更したこと、外水相(W2)の置換によるリポソームの濃縮を限外濾過に代えて超遠心分離で実施したこと以外は、比較例2−1と同様にしてリポソーム含有製剤1.0mLを製造した。
一次乳化工程、二次乳化工程、溶媒除去工程および水相置換工程の全てを低温で行うことができるかどうかを確認するため、上記実施例2−3に示した製造方法を低温で実施した。
内水相液(W1)を、シタラビン(MW243.22,250mg/mL,1000mM)を過飽和で含む、溶解助剤であるD−マンノースを10mg/mLの濃度で溶解した等張リン酸緩衝液0.25mLに変更したこと、油相液(O)を、脂質成分を、ホスファチジルコリン含量が95%である卵黄レシチン「COATSOME NC-50」(日油株式会社)0.3g、コレステロール(Chol)0.152gおよびオレイン酸(OA)0.108gを含むヘキサン15mLから、DPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン、「MC-6060」、日油株式会社)37.5mg、コレステロール(Chol, 日油株式会社)11mgおよびDSPE-PEG2000(ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール、日油株式会社)11mgを含むジクロロメタンとヘキサンとの混合溶液(混合比1:3)1.25mLに変更したこと、外水相(W2)の置換によるリポソームの濃縮を限外濾過に代えて超遠心分離で実施したこと以外は、比較例2−1と同様にしてリポソーム含有製剤を1.0mL製造した。
DPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン、「MC-6060」、日油株式会社)37.5mgおよびDPPG(ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、「COATSOME MG-6060LA」、日油株式会社)7.5mgを含むジクロロメタンとヘキサンとの混合溶液(混合比1:3)1.25mLを、DPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン、「MC-6060」、日油株式会社)25mgおよびDPPG(ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、「COATSOME MG-6060LA」、日油株式会社)5mgを含むジクロロメタンとヘキサンとの混合溶液(混合比1:3)1.25mLに変更すること、また、あらかじめDPPCおよびコレステロールがそれぞれ12.5mgおよび2.5mg含まれるように調製しておいた多孔質脂質および0.1%のプルロニックF68を含む等張PBS溶液を水相液(W2)として用いること、以外は実施例2−3と同様に実験を実施した。
以下に示すように、一次乳化工程における「15分間超音波照射」を「パルス超音波照射」に変更し、二次乳化工程によるW1/O/W2エマルションの製造を「SPG乳化法」から「撹拌乳化法」に変更し、また溶解助剤をD−マンノースからマンニトールに変更した以外は、実施例1−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。
ホスファチジルコリン含量が95%である卵黄レシチン「COATSOME NC-50」(日油株式会社)0.3g、コレステロール(Chol)0.152gおよびオレイン酸(OA)0.108gを含むヘキサン15mLを油相液(O)とし、シタラビン(MW243.22,20mg/mL,80mM)を含む、溶解助剤であるマンニトールを10mg/mLの濃度で溶解したトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)5mLを内水相液(W1)とした。50mLのビーカーにこれらの混合液を入れ、直径20mmのプローブをセットした超音波分散装置(UH−600S、株式会社エスエムテー、出力5.5)により、25℃にて、1分間の照射と1分間の非照射とを交互に繰り返すパルス超音波を照射し、乳化処理を行った。上記方法に従って測定したところ、この一次乳化工程で得られたW1/Oエマルションは体積平均粒径50nmの単分散W/Oエマルションであることが確認された。
続いて、一次乳化工程により得られたW1/Oエマルションを分散相とし、撹拌乳化法を用いて、W1/O/W2エマルションを調製した。すなわち、半径0.03m(3cm)の撹拌翼のついたスターラーを用いて、外水相液(W2)である精製ゼラチン(株式会社ニッピ,ニッピ ハイグレードゼラチンタイプAP)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)を50rpmで撹拌しているところに、上記W1/Oエマルションを供給し、W1/OとW2の容積比が1:3となる比率でW1/O/W2エマルションを調製した。この粒子内にはシタラビンが含まれていることが確認された。
次に、上記W1/O/W2エマルションを蓋のない開放ガラス製容器に移し替え、室温下で約20時間、撹拌子により撹拌し、ヘキサンを揮発させた。溶媒除去後のシタラビンの内包率は50%であった。
得られたリポソーム溶液を限外濾過に付し、外水相(W2)を除去しながら、水性溶媒(w1)と同じトリス−塩酸緩衝液(pH8、50mmol/L)(w3)を添加して、外水相(W2)に含まれるシタラビンを排除した。最終的に内水相液(W1)5mLの倍の体積である、10mLのリポソーム含有製剤を調製した。この製剤中には、仕込みのシタラビンの50%(20[mg/mL]×5[mL]×0.50=50[mg])を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は5.0mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は、50[mg]/(300+152+108)[mg]=50/460=0.109である。
撹拌条件中、毎分回転数(n)=100[rpm]、したがってr×n/L'=0.03×100/50=0.06に変更した以外は、参考例A−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のシタラビンの内包率は55%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのシタラビンの55%(55mg)を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は5.5mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は55/460=0.120である。
溶解助剤をマンニトールからトロメタモールに変更し(得られたW1/Oエマルションの体積平均粒径は50nmで同じであった。)、また撹拌条件中、撹拌子の半径(r)=0.003[m]、毎分回転数(n)=1000[rpm]、したがってr×n/L'=0.003×1000/50=0.06に変更したこと以外は、参考例A−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のシタラビンの内包率は51%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのシタラビンの51%(51mg)を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は5.1mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は51/460=0.111である。
撹拌条件中、撹拌子の半径(r)=0.0007[m]、毎分回転数(n)=10000[rpm]、したがってr×n/L'=0.0007×10000/50=0.14に変更したこと以外は、参考例A−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のシタラビンの内包率は49%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのシタラビンの49%(49mg)を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は4.9mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は49/460=0.107である。
撹拌条件中、撹拌子の半径(r)=0.0007[m]、毎分回転数(n)=20000[rpm]、したがってr×n/L'=0.0007×20000/50=0.28に変更したこと以外は、参考例A−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のシタラビンの内包率は40%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのシタラビンの40%(40mg)を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は4.0mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は40/460=0.087である。
溶解助剤をマンニトールからメグルミンに変更し、一次乳化工程を、前記「パルス超音波照射」ではなく、実施例1−1と同様「15分間超音波照射」に戻し(得られたW1/Oエマルションの体積平均粒径は190nmであった。)、さらに、二次乳化工程における撹拌条件中、撹拌子の半径(r)=0.16[m]、毎分回転数(n)=50[rpm]、したがってr×n/L'=0.16×50/190=0.04に変更したこと以外は、参考例A−1と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のシタラビンの内包率は50%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのシタラビンの50%(50mg)を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は5.0mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は50/460=0.107である。
撹拌条件中、毎分回転数(n)=100[rpm]、したがってr×n/L'=0.16×100/190=0.08に変更したこと以外は、参考例A−3と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のシタラビンの内包率は55%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのシタラビンの55%(55mg)を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は5.5mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は55/460=0.120である。
溶解助剤をメグルミンからマンニトールに変更し(得られたW1/Oエマルションの体積平均粒径は190nmで同じであった。)、撹拌条件中、撹拌子の半径(r)=0.016[m]、毎分回転数(n)=1000[rpm]、したがってr×n/L'=0.016×1000/190=0.08に変更したこと以外は、参考例A−3と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のシタラビンの内包率は52%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのシタラビンの52%(52mg)を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は5.2mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は52/460=0.113である。
溶解助剤をメグルミンからトロメタモールに変更し(得られたW1/Oエマルションの体積平均粒径は190nmで同じであった。)、撹拌条件中、撹拌子の半径(r)=0.0016[m]、毎分回転数(n)=10000[rpm]、したがってr×n/L'=0.0016×10000/190=0.08に変更したこと以外は、参考例A−3と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のシタラビンの内包率は42%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのシタラビンの42%(42mg)を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は4.2mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は42/460=0.091である。
溶解助剤をメグルミンからトロメタモールに変更し(得られたW1/Oエマルションの体積平均粒径は190nmで同じであった。)、撹拌条件中、撹拌子の半径(r)=0.0016[m]、毎分回転数(n)=20000[rpm]、したがってr×n/L'=0.0016×20000/190=0.16に変更したこと以外は、参考例A−3と同様にしてリポソーム含有製剤を製造した。溶媒除去後のシタラビンの内包率は42%であった。すなわち、限外濾過後の製剤は仕込みのシタラビンの42%(42mg)を内包するリポソームを含有しており、薬剤濃度は4.2mg/mLであり、シタラビンは100%リポソームに内包されている。また、薬剤重量比(d/f)は42/460=0.091である。
Claims (12)
- 水に対する溶解度が10mg/mLより高い高水溶性薬剤(d)を内包する体積平均粒径が50〜200nmの単胞リポソームを含有する製剤であって、当該単胞リポソームの内水相(W1)に当該高水溶性薬剤(d)およびpH7.4におけるlogDが−1以下である溶解助剤(s)が溶解していることを特徴とするリポソーム含有製剤。
- 前記リポソーム含有製剤中の高水溶性薬剤(d)の薬剤濃度が5mg/mL以上である、請求項1に記載のリポソーム含有製剤。
- リポソームを構成する脂質成分(f)に対する前記高水溶性薬剤(d)の重量比(d/f)が0.05以上である、請求項1または2に記載のリポソーム含有製剤。
- 前記高水溶性薬剤(d)が前記内水相(W1)に過飽和状態で溶解している、請求項1〜3のいずれかに記載のリポソーム含有製剤。
- 下記工程(1)〜(4)を含むことを特徴とする、水に対する溶解度が10mg/mLより高い高水溶性薬剤(d)を内包する体積平均粒径が50〜200nmの単胞リポソームを含有する製剤の製造方法:
(1)下記工程(3)の溶媒除去条件下で揮発性の有機溶媒(o)に脂質成分(f1)が溶解している油相液(O)と、水性溶媒(w1)に前記高水溶性薬剤(d)およびpH7.4におけるlogDが−1以下である溶解助剤(s)が溶解している水相液(W1)とを乳化することによりW1/Oエマルションを調製する一次乳化工程;
(2)上記工程(1)を経て得られたW1/Oエマルションと水相液(W2)とを乳化することによりW1/O/W2エマルションを調製する二次乳化工程;
(3)上記工程(2)を経て得られたW1/O/W2エマルションから油相液(O)中の有機溶媒(o)を除去することによりリポソームを形成させる溶媒除去工程;
(4)上記工程(3)を経て得られたリポソーム分散液から水相液(W2)を除去し、水相液(W3)を添加して、リポソーム製剤を調製する水相置換工程。 - 前記工程(2)における二次乳化を下記式(e1)の条件を満たす撹拌乳化法により行う、請求項5に記載の方法:
0.02385 <r×n/L' < 0.1431 (e1)
上記式(e1)において、rは攪拌子の半径[m],L'はW1/Oエマルションの粒径[nm],nは攪拌子の毎分回転数[rpm]を表す。 - 前記工程(4)において、リポソーム含有製剤中の前記高水溶性薬剤(d)の薬剤濃度が5mg/mL以上となるよう濃縮する、請求項5または6に記載の製造方法。
- 前記工程(4)を経て得られるリポソーム含有製剤が、リポソームを構成する脂質成分(f)に対する前記高水溶性薬剤(d)の重量比(d/f)が0.05以上であるものである、請求項5〜7のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記工程(1)において、水性溶媒(w1)に前記高水溶性薬剤(d)が過飽和状態で溶解した水相液(W1)を用いる、請求項8に記載の製造方法。
- 前記工程(2)において、水溶性乳化剤(r)が溶解した水相液(W2)を用いる、請求項5〜9のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記工程(1)〜(4)すべてを5〜10℃の範囲の温度で行う、請求項5〜10のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記工程(1)における一次乳化をパルス超音波を用いて行う、請求項5〜11のいずれか一項に記載の製造方法。
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