JPWO2012029348A1 - 苦味を呈する薬物を含有する顆粒および口腔内崩壊錠 - Google Patents
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Abstract
Description
苦味を呈する薬物を含有する場合、散剤や顆粒剤および口腔内崩壊錠は、口腔内で速やかに薬物が溶出し苦味が生じて服用が困難な場合がある。一般的に、苦味は少量であっても感じやすいので、薬物の溶出を抑えて苦味を防ぐには、口腔内での薬物の溶出量を極めて微量にする必要がある。しかしながら、散剤や顆粒剤および口腔内崩壊錠において、薬物の溶出を抑える工夫を加えると、口腔内での溶出量を抑えるだけでなく、胃・小腸内での溶出量までも抑えられ、薬物の治療効果に悪影響を及ぼす虞がある。
苦味を呈する薬物を含有する散剤や顆粒剤および口腔内崩壊錠において、口腔内での苦味を抑制し(口腔内での溶出量を抑える)、且つ胃内において溶出性をよくする試みとして、特許文献1〜3に記載のもの等がある。特許文献1および特許文献2には、薬物の不快な味を低減するために腸溶性フィルム基剤等のフィルム基剤で薬物を被覆すること、さらに、腸溶性フィルム基剤に凝集防止剤と崩壊剤とを併用することが記載されている。
また、特許文献3には、塩基性又は酸性の主薬粒子が水不溶性のコーティング膜で被覆されてなる主薬粒子であって、水不溶性のコーティング膜内部に、塩基性の主薬に対して酸性物質が、酸性の主薬に対して塩基性物質が含有されてなる主薬粒子およびこれを用いた口腔内崩壊錠が記載され、さらに、該コーティング剤には、必要に応じて可塑剤、甘味料、分散安定剤、賦形剤、滑沢剤等の当該分野で公知の添加剤を添加してもよいことが記載されている。
(1) (a)苦味を呈する薬物を含有するコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキング皮膜を含んでなる薬物含有顆粒であって、
該マスキング皮膜が、該皮膜の20〜70重量%のメタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、ならびに
該ポリマーに対して40〜250重量%のD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有するマスキング皮膜であることを特徴とする、薬物含有顆粒。
(2) (a)苦味を呈する薬物として、シナカルセト、トピラマートもしくはオロパタジンまたはその薬学的に許容される塩を含有するコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキング皮膜を含んでなる薬物含有顆粒であって、
該マスキング皮膜が、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、ならびに
D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有するマスキング皮膜であることを特徴とする、薬物含有顆粒。
(3) 該コア粒子が、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤ならびにメタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマーを含有するコア粒子である、前記(1)または(2)記載の薬物含有顆粒。
(4) 重量平均粒子径が100〜350μmである、前記(1)〜(3)のいずれかに記載の薬物含有顆粒。
(5) 前記(1)〜(4)のいずれかに記載の薬物含有顆粒と、該苦味を呈する薬物を含有しない口腔内崩壊錠用粉末とを含有してなる口腔内崩壊錠。
(6) (a)苦味を呈する薬物を含有するコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキング皮膜を含んでなる薬物含有顆粒の製造方法であって、
該コア粒子を製造する工程、および
得られたコア粒子に、得られるマスキング皮膜の20〜70重量%のメタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、ならびに
該ポリマーに対して40〜250重量%のD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有するコーティング液を、コーティングしてマスキング皮膜を施す工程を含むことを特徴とする、薬物含有顆粒の製造方法。
(7) 苦味を呈する薬物を含有するコア粒子を製造する工程が、苦味を呈する薬物ならびにD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を、
メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマーを含有する結合液で造粒する工程である、前記(6)記載の薬物含有顆粒の製造方法。
(8) (a)苦味を呈する薬物として、シナカルセト、トピラマートもしくはオロパタジンまたはその薬学的に許容される塩を含有するコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキング皮膜を含んでなる薬物含有顆粒の製造方法であって、
該コア粒子を製造する工程、および
得られたコア粒子に、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、ならびにD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有するコーティング液を、コーティングしてマスキング皮膜を施す工程を含むことを特徴とする、薬物含有顆粒の製造方法。
(9) コア粒子を製造する工程が、シナカルセト、トピラマートもしくはオロパタジンまたはその薬学的に許容される塩、ならびにD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を、
メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマーを含有する結合液で造粒する工程である、前記(8)記載の薬物含有顆粒の製造方法。
(10) コア粒子の重量平均粒子径を75〜150μmとする、前記(6)〜(9)のいずれかに記載の薬物含有顆粒の製造方法。
(11) 前記(6)〜(10)のいずれかに記載の製造方法によって得られた薬物含有顆粒と、該苦味を呈する薬物を含有しない口腔内崩壊錠用粉末とを混合する工程、および
得られた混合粉体を圧縮形成する工程を含むことを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法。
なお、本発明における苦味は、味覚としての酸味、塩味、苦味、辛味、渋味、刺激味、アルカリ味、金属味等を包含し、薬物を摂取する上で障壁となる味または刺激を包含する。
本発明における苦味を呈する薬物としては、具体的には、シナカルセト、トピラマート、オロパタジン等およびそれらの薬学的に許容される塩等があげられる。
苦味を呈する薬物を含有するコア粒子は、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、好ましくはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、より好ましくはメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーを、0.01〜50重量%、より好ましくは0.1〜20重量%、さらに好ましくは1〜10重量%含有することが好ましい。
他の添加剤としては、一般的な固形製剤において、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の用途に用いられるものがあげられる。
他の添加剤としての賦形剤としては、例えば糖(例えば白糖、マルトース等)、糖アルコール(例えばソルビトール等)、デンプン(例えばトウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等)、セルロース(例えば結晶セルロース、粉末セルロース等)、難水溶性無機塩(例えばタルク、軽質無水ケイ酸等)等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
他の添加剤としての結合剤としては、例えばセルロース誘導体(例えばメチルセルロース、カルメロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、セルロース(例えば結晶セルロース等)、デンプン(例えばアルファ化デンプン等)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
他の添加剤としての滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
苦味を呈する薬物を含有するコア粒子は、崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチおよびクロスポビドンから選ばれる1つ以上の崩壊剤を、0.5〜50重量%、より好ましくは1〜25重量%、さらに好ましくは3〜15重量%含有することが好ましい。
また、苦味を呈する薬物を含有するコア粒子は、色素、遮光剤、香料等を含有していてもよく、色素、遮光剤または香料としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄(具体的には黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黒酸化鉄等)、酸化亜鉛、酸化ケイ素、ベンガラ、カーボンブラック、薬用炭、硫酸バリウム、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、銅クロロフィン、各種香料等があげられる。
本発明におけるメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーとは、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合樹脂のことであり、例えば、薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLD(オイドラギットL100-55(レーム社)等)、薬添規メタクリル酸コポリマーLD(オイドラギットL30D-55(レーム社)等)中のメタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合樹脂等があげられる。
本発明におけるアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーとは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの共重合樹脂のことであり、例えば、薬添規アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液(オイドラギットNE30D(レーム社)等)中のアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの共重合樹脂等があげられる。
本発明におけるアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーとは、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合樹脂のことであり、例えば、薬添規アミノアクリルメタクリレートコポリマーRS(オイドラギットRS100(レーム社)、オイドラギットRSPO(レーム社)、オイドラギットRL100(レーム社)、オイドラギットRLPO(レーム社)等)、アミノアクリルメタクリレートコポリマーRSの分散液(オイドラギットRL30D(レーム社)、オイドラギットRS30D(レーム社)等)中のアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合樹脂等があげられる。
また、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、ならびにD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤の総量が、マスキング皮膜の50〜99重量%であることが好ましく、70〜98重量%であることがより好ましく、80〜95重量%であることがさらに好ましい。
マスキング皮膜は、さらに例えば、他のコーティング基剤、可塑剤、その他のコーティング剤等を含有していてもよい。
他のコーティング基剤としては、例えば胃溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤等があげられ、胃溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等の合成高分子等があげられ、腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック等の天然物等があげられ、徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子等があげられ、好ましくは、エチルセルロースがあげられる。
(b)メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーLおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる1つ以上のポリマーを、該ポリマーに対して30〜100重量%のクエン酸トリエチルが溶解している水系の液に懸濁して得られた液、
(c)薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLDおよび/または薬添規アミノアクリルメタクリレートコポリマーRSを水に懸濁して得られた液、ならびに
(d)薬添規メタクリル酸コポリマーLDおよび/または薬添規アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液、から選ばれる1つ以上の液があげられ、
より好ましくは、 (c)薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLDおよび/または薬添規アミノアクリルメタクリレートコポリマーRSを水に懸濁して得られた液、ならびに
(d)薬添規メタクリル酸コポリマーLDおよび/または薬添規アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液、から選ばれる1つ以上の液があげられ、
さらに好ましくは、薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLDを水に懸濁して得られた液、または薬添規メタクリル酸コポリマーLDがあげられる。
乾式造粒法としては、例えば市販の乾式造粒機を用いフレークを製造するか、打錠機によってスラッグ錠を製造し、得られたフレークまたはスラッグ錠を市販の解砕機または整粒機で破砕することで造粒物を得る破砕造粒法等があげられる。
コア粒子の製造は、攪拌造粒法、転動造粒法または流動層造粒法で行うことがより好ましく、攪拌造粒法で行うことがさらに好ましい。
また、好ましくはそれぞれの造粒物は、適宜粉砕および/または篩い分けすることにより所望の重量平均粒子径を有するようにできる。
いずれの混合工程においても、用いる混合機に制限はないが、例えばV型混合機、コーン型混合機、水平円筒型混合機、リボン型混合機、高速攪拌型、気流攪拌型等の混合専用機で混合しても、例えば流動層造粒乾燥機、高速攪拌造粒機等の造粒機で混合してもよい。
(b)メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーLおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる1つ以上のポリマーを、該ポリマーに対して30〜100重量%のクエン酸トリエチルが溶解している水系の液に懸濁して得られた液、
(c)薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLDおよび/または薬添規アミノアクリルメタクリレートコポリマーRSを水に懸濁して得られた液、ならびに
(d)薬添規メタクリル酸コポリマーLDおよび/または薬添規アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液、から選ばれる1つ以上の液があげられ、
より好ましくは、 (c)薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLDおよび/または薬添規アミノアクリルメタクリレートコポリマーRSを水に懸濁して得られた液、ならびに
(d)薬添規メタクリル酸コポリマーLDおよび/または薬添規アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液、から選ばれる1つ以上の液があげられ、
さらに好ましくは、薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLDを水に懸濁して得られた液、または薬添規メタクリル酸コポリマーLDがあげられる。
本発明における口腔内崩壊錠用粉末としては、一般的な口腔内崩壊錠を製するのに用いるものがあげられ、例えば、国際公開第97/47287号パンフレット、国際公開第2005/004923号パンフレット、特開2003-034655号公報、国際公開第2003/074085号パンフレット等に記載の、公知の口腔内崩壊錠用粉末があげられ、好ましくは、体積平均粒子径30μm 以下の糖アルコールまたは糖類、および崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠用粉末(国際公開第97/47287号パンフレット参照)、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含有する口腔内崩壊錠用粉末(国際公開第2005/004923号パンフレット参照)等があげられる。
糖および/または糖アルコールは、体積平均粒子径(前記と同義)が5〜150μmであるのが好ましく、10〜50μmであるのがより好ましく、15〜30μmであるのがさらに好ましい。
なお、セルロース(例えば結晶セルロース、粉末セルロース等)、セルロース誘導体(例えばクロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム等)、デンプン(例えばトウモロコシデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン等)、デンプン誘導体(ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等)等を、崩壊剤として含有していても構わない。本発明においては、それらも崩壊剤である。
口腔内崩壊錠用粉末は、崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチおよびクロスポビドンから選ばれた1つ以上の崩壊剤、より好ましくはクロスポビドンを、0.01〜50重量%、より好ましくは0.1〜20重量%、さらに好ましくは1〜10重量%含有することが好ましい。口腔内崩壊錠用粉末が崩壊剤を含有することは、口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間を、より短縮する点で好ましい。
本発明における口腔内崩壊錠用粉末が、造粒された粉末である場合の、造粒は、例えば湿式造粒法、乾式造粒法等により行うことができる。湿式造粒法としては、例えば、押し出し造粒法(スクリュー押し出し造粒装置、ロール押し出し式造粒装置等による)、転動造粒法(回転ドラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置等による)、流動層造粒法(流動層造粒装置、転動流動層造粒装置等による)、攪拌造粒法(攪拌造粒装置等による)等があげられ、いずれの場合も、例えば口腔内崩壊錠用粉末に含有できる添加剤を混合し、得られた混合物に溶媒または結合剤液を添加して造粒し、得られた造粒物を乾燥する方法であることが好ましい。溶媒としては、例えば水、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、これらの混合溶媒等があげられ、結合剤液としては、例えば水、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、これらの混合溶媒等に口腔内崩壊錠用粉末に含有できる結合剤を溶解したものがあげられるが、水が最適である。乾式造粒法としては、例えば市販の乾式造粒機を用いフレークを製造するか、打錠機によってスラッグ錠を製造し、得られたフレークまたはスラッグ錠を市販の解砕機または整粒機で破砕することで造粒物を得る破砕造粒法等があげられる。該造粒は、攪拌造粒法、転動造粒法または流動層造粒法で行うことがより好ましく、攪拌造粒法で行うことがさらに好ましい。
一方、D-マンニトール224.0 g、クエン酸トリエチル(シトロフレックス2、森村商事、以下同じ)112.2 gおよび水2860.4 gを混合し、さらにメタクリル酸コポリマーLD1120.0 gおよびタルク(製品名タルク、キハラ化成社製、以下同じ)128.0 gを混合して、コーティング液を得た。
得られたコア粒子1000.1 gを、流動層造粒乾燥機に入れ、得られたコーティング液をスプレーし、コア粒子に対して重量で52%の皮膜を施した。得られたコーティング顆粒200.0 gを、定温恒温器(DK 600、ヤマト科学社製、以下同じ)を用いて乾燥し、目開き850μmの篩を用いて篩分し、オロパタジン塩酸塩含有顆粒(重量平均粒子径(篩い分け法、以下同じ)およそ250μm)を得た。
実施例1で得られたコア粒子1000.2 gを、流動層造粒乾燥機に入れ、得られたコーティング液をスプレーし、コア粒子に対して重量で52%の皮膜を施した。得られたコーティング顆粒200.0 gを、実施例1と同様に乾燥および篩分し、オロパタジン塩酸塩含有顆粒(重量平均粒子径およそ250μm)を得た。
実施例1で得られたコア粒子1000.2 gを、流動層造粒乾燥機に入れ、得られたコーティング液をスプレーし、コア粒子に対して重量で52%の皮膜を施した。得られたコーティング顆粒200.0 gを、実施例1と同様に乾燥および篩分し、オロパタジン塩酸塩含有顆粒(重量平均粒子径およそ250μm)を得た。
クエン酸トリエチル112.1 gおよび水2337.9 gを混合し、さらにメタクリル酸コポリマーLD1866.8 gおよびタルク128.0 gを混合して、コーティング液を得た。
実施例1で得られたコア粒子1000.2 gを、流動層造粒乾燥機に入れ、得られたコーティング液をスプレーし、コア粒子に対して重量で52%の皮膜を施した。得られたコーティング顆粒200.1 gを、実施例1と同様に乾燥および篩分し、オロパタジン塩酸塩含有顆粒(重量平均粒子径およそ250μm)を得た。
実施例1〜3、ならびに比較例1で得られたオロパタジン塩酸塩含有顆粒について、苦味マスキングを評価するために、溶出試験を行った。
(溶出試験)
溶出試験は日局第2法(回転パドル法)に従い、試験液は水900mLを用いて行い、操作条件は、37℃、50rpmで実施した。試験開始0.5分後にサンプリングされた溶出液について、高速液体クロマトグラフィー法によりオロパタジンの溶出量を定量し、溶出プロファイルとして評価した。
高速液体クロマトグラフィー条件
カラム;Inertsil C8 4.6×250mm GL Sciences Inc.
カラム温度;40℃付近の一定温度
移動相;0.05mol/Lリン酸緩衝液(pH3.5) : アセトニトリル = 550mL : 450mL + ラウリル硫酸ナトリウム 2.3g
検出方法 :紫外線吸光光度法 (波長299nm)
試験例1の結果を図1に示す。実施例1〜3および比較例1で得られた、いずれのオロパタジン塩酸塩含有顆粒も、0.5分時点の溶出量が30%以下となり、苦味をマスキングすることができた。
実施例1〜3、ならびに比較例1で得られたオロパタジン塩酸塩含有顆粒について、胃内においての溶出性を評価するために、溶出試験を行った。
(溶出試験)
溶出試験は日局第2法(回転パドル法)に従い、試験液は日局1液900mLを用いて行い、操作条件は、37℃、50rpmで実施した。試験開始5、10、15および30分後にサンプリングされた溶出液について、試験例1と同様にオロパタジンの溶出量を定量し、溶出プロファイルとして評価した。
試験例2の結果を図2に示す。比較例1で得られたオロパタジン塩酸塩含有顆粒は、15分までに溶出量が75%に達しなかったのに対して、実施例1〜3で得られたオロパタジン塩酸塩含有顆粒は、15分までに溶出量が75%を超え、速やかな溶出性を示した。
実施例1で得られたコア粒子1000.2 gを、流動層造粒乾燥機に入れ、比較例1で得られたコーティング液をスプレーし、コア粒子に対して重量で69%の皮膜を施した。得られたコーティング顆粒200.2 gを、実施例1と同様に乾燥および篩分し、オロパタジン塩酸塩含有顆粒(重量平均粒子径およそ250μm)を得た。
実施例4〜6、ならびに比較例2で得られたオロパタジン塩酸塩含有顆粒について、苦味マスキングを評価するために、溶出試験を行った。
(溶出試験)
試験例1と同様に溶出試験を実施した。試験開始0.5分後にサンプリングされた溶出液について、試験例1と同様にオロパタジンの溶出量を定量し、溶出プロファイルとして評価した。
試験例3の結果を図3に示す。実施例4〜6および比較例2で得られた、いずれのオロパタジン塩酸塩含有顆粒も、0.5分時点の溶出量が30%以下となり、苦味をマスキングすることができた。
実施例4〜6、ならびに比較例2で得られたオロパタジン塩酸塩含有顆粒について、胃内においての溶出性を評価するために、溶出試験を行った。
(溶出試験)
試験例2と同様に溶出試験を実施した。試験開始5、10、15および30分後にサンプリングされた溶出液について、試験例1と同様にオロパタジンの溶出量を定量し、溶出プロファイルとして評価した。
試験例4の結果を図4に示す。比較例2で得られたオロパタジン塩酸塩含有顆粒は、15分までに溶出量が75%に達しなかったのに対して、実施例4〜6で得られたオロパタジン塩酸塩含有顆粒は、15分までに溶出量が75%を超え、速やかな溶出性を示した。
一方、D-マンニトール1728.0 g、クエン酸トリエチル192.1 gおよび水11791.0 gを混合し、さらにメタクリル酸コポリマーLD 5760.0 gおよびタルク640.0 gを混合して、コーティング液を得た。
得られたコア粒子9996.8 gを、流動層造粒乾燥機に入れ、得られたコーティング液20111.0 gをスプレーしてマスキング皮膜を施した。得られたコーティング顆粒を、目開き710μmの篩で篩分し、オロパタジン塩酸塩含有顆粒(重量平均粒子径およそ200μm)を得た。
得られた口腔内崩壊錠用粉末27801.6 gと、実施例7で得られたオロパタジン塩酸塩含有顆粒7142.4 g、アスパルテーム(製品名アスパルテーム、味の素社製、以下同じ)33.6 g、香料33.6 gおよびステアリン酸マグネシウム(製品名ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業社製、以下同じ)64.0 gを混合機(ツインブレードミキサーTBM-150、特寿工作所社製、以下同じ)で混合し、打錠用粉粒体を得た。
杵および臼に、錠剤1錠あたりステアリン酸マグネシウムおよそ0.4 mgになる量を吹き付ける外部装置を備えた打錠機(HT-AP15SS、畑鉄鋼所社製)にて、得られた打錠用粉粒体を打錠し、オロパタジン塩酸塩含有口腔内崩壊錠(径方向の錠剤硬度62 N、ジャパンマシナリー製PTB-311E型を使用)を得た。
実施例8で得られたオロパタジン塩酸塩含有口腔内崩壊錠について、苦味官能試験を行った。
(苦味官能試験法)
オロパタジン塩酸塩含有口腔内崩壊錠を口腔内に含み、崩壊するまで保持する。次に、試験試料を吐き出し、水で濯いだ後に苦味を採点基準に従って評価した。
採点基準: 5:苦味を感じない、4:苦味は感じるが気にならない、3:苦味はあるが薬と考えると服用可能、2:無理すれば服用できるが苦痛となる苦味、1:飲み込むことができない苦味
成人7名にて試験を実施した結果、採点の平均点は4.4であり、実施例8で得られたオロパタジン塩酸塩含有口腔内崩壊錠は、十分な苦味マスキング性を示した。
実施例8で得られたオロパタジン塩酸塩含有口腔内崩壊錠について、苦味マスキングを評価するために、注射筒正倒立法を行った。
錠剤1錠を注射筒にとり、水5 mLを加え、10秒間に1回の速さで所定の時間回転撹拌した。その後、メンブランフィルターでろ過した試料溶液(10秒、20秒、30秒)について、試験例1と同様に高速液体クロマトグラフィー法によりオロパタジンの溶出量を定量し、溶出プロファイルとして評価した。試験例6の結果を図5に示す。
30秒時点の溶出量が30%以下となり、苦味をマスキングすることができた。
実施例8で得られたオロパタジン塩酸塩含有口腔内崩壊錠について、崩壊性について評価するために、吸水時間測定を行った。
(吸水時間測定法)
直径55 mmの円形ろ紙上に10 mg/mLの黄色5号水溶液を2 mL滴下した。この湿潤されたろ紙上に実施例8で得られたオロパタジン塩酸塩含有口腔内崩壊錠 1錠を静置し、錠剤表面全てに色素液が浸潤するまでに要した時間を計測した。2回測定した吸水時間の平均値は17秒であり、速やかな崩壊性を示した。
試験例8
実施例8で得られたオロパタジン塩酸塩含有口腔内崩壊錠について、胃内においての溶出性を評価するために、溶出試験を行った。
(溶出試験)
試験例2と同様に溶出試験を実施した。試験開始5、10、15および30分後にサンプリングされた溶出液について、試験例1と同様にオロパタジンの溶出量を定量し、溶出プロファイルとして評価した。
試験例7の結果を図6に示す。実施例8で得られたオロパタジン塩酸塩含有口腔内崩壊錠は、15分までに溶出量が75%を超え、速やかな溶出性を示した。
Claims (11)
- (a)苦味を呈する薬物を含有するコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキング皮膜を含んでなる薬物含有顆粒であって、
該マスキング皮膜が、該皮膜の20〜70重量%のメタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、ならびに
該ポリマーに対して40〜250重量%のD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有するマスキング皮膜であることを特徴とする、薬物含有顆粒。 - (a)苦味を呈する薬物として、シナカルセト、トピラマートもしくはオロパタジンまたはその薬学的に許容される塩を含有するコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキング皮膜を含んでなる薬物含有顆粒であって、
該マスキング皮膜が、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、ならびに
D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有するマスキング皮膜であることを特徴とする、薬物含有顆粒。 - 該コア粒子が、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤ならびにメタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマーを含有するコア粒子である、請求項1または2記載の薬物含有顆粒。
- 重量平均粒子径が100〜300μmである、請求項1〜3のいずれかに記載の薬物含有顆粒。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の薬物含有顆粒と、該苦味を呈する薬物を含有しない口腔内崩壊錠用粉末とを含有してなる口腔内崩壊錠。
- (a)苦味を呈する薬物を含有するコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキング皮膜を含んでなる薬物含有顆粒の製造方法であって、
該コア粒子を製造する工程、および
得られたコア粒子に、得られるマスキング皮膜の20〜70重量%のメタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマー、ならびに
該ポリマーに対して40〜250重量%のD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有するコーティング液を、コーティングしてマスキング皮膜を施す工程を含むことを特徴とする、薬物含有顆粒の製造方法。 - 苦味を呈する薬物を含有するコア粒子を製造する工程が、苦味を呈する薬物ならびにD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を、
メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマーを含有する結合液で造粒する工程である、請求項6記載の薬物含有顆粒の製造方法。 - (a)苦味を呈する薬物として、シナカルセト、トピラマートもしくはオロパタジンまたはその薬学的に許容される塩を含有するコア粒子および(b)該コア粒子を被覆するマスキング皮膜を含んでなる薬物含有顆粒の製造方法であって、
該コア粒子を製造する工程、および
得られたコア粒子に、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、ならびにD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を含有するコーティング液を、コーティングしてマスキング皮膜を施す工程を含むことを特徴とする、薬物含有顆粒の製造方法。 - コア粒子を製造する工程が、シナカルセト、トピラマートもしくはオロパタジンまたはその薬学的に許容される塩、ならびにD-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤を、
メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれた1つ以上のポリマーを含有する結合液で造粒する工程である、請求項8記載の薬物含有顆粒の製造方法。 - コア粒子の重量平均粒子径を75〜150μmとする、請求項6〜9のいずれかに記載の薬物含有顆粒の製造方法。
- 請求項6〜10のいずれかに記載の製造方法によって得られた薬物含有顆粒と、該苦味を呈する薬物を含有しない口腔内崩壊錠用粉末とを混合する工程、および
得られた混合粉体を圧縮形成する工程を含むことを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法。
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