KR101833250B1 - 저융점 활성 성분을 포함하는 구형 압출과립, 이를 포함하는 경구 투여용 정제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

저융점 활성 성분을 포함하는 구형 압출과립, 이를 포함하는 경구 투여용 정제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 저융점의 활성 성분을 포함하는 구형 압출과립, 이를 포함하는 경구 투여용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 융점이 70℃ 이하인 활성 성분 및 구형화 부형제를 포함하는 혼합물을 압출과립화한 과립으로 평균직경이 약 100 내지 500μm인 구형 압출과립; 이를 포함하는 물없이 복용가능한 정제의 조성물; 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 구형 압출과립을 포함하는 경구 투여용 정제는 정제로 타정시 발생하는 열에 의한 활성 성분의 용융 및 그에 따른 타정 장애를 감소시킬 뿐만 아니라, 정제중 활성 성분이 차지하는 비율을 높임으로써 정제의 질량을 감소시켜 제조 공정의 편의성을 제공한다. 또한 복약 순응도가 뛰어나고, 보관 안정성이 우수하기 때문에 약제학적으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

저융점 활성 성분을 포함하는 구형 압출과립, 이를 포함하는 경구 투여용 정제 및 이의 제조 방법{SPHERICAL EXTRUDED GRANULE COMPRISING AN ACTIVE INGREDIENT HAVING A LOW MELTING POINT, TABLET FOR ORAL ADMINISTRATION COMPRISING THE SAME, AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 저융점 활성 성분을 포함하는 구형 압출과립, 이를 포함하는 경구 투여용 정제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
의약품은 원료 물질 자체로 투약되기도 하지만 대부분의 경우 의약품의 안전성 보장 및 정확한 용량 투여를 위하여 정제, 캡슐 및 주사제 등의 다양한 형태로 제제화되어 투약되고 있으며, 의약품 생산시의 가공성 및 환자의 복약 편의성을 위하여 경구 투여 형태의 제형이 선호되고 있다. 그중 정제와 캡슐제가 가장 선호되고 있다.
정제는 의약품을 일정한 형상으로 압착하여 만든 제형으로서, 일반적으로 의약품 그대로 또는 부형제 등의 첨가제를 넣고 섞은 후, 과립화하고, 활택제를 넣어 압착 성형함으로써 제조한다. 이때 활성 성분의 물리적인 특성(특히, 낮은 융점)은 생산성 및 정제의 물성에 많은 영향을 끼칠 수 있다. 구체적으로, 정제 중의 활성 성분의 함량이 10중량% 이상이고 그 융점이 70℃ 이하인 경우에는 정제로 가공될 때 낮은 융점으로 인한 가공상의 어려움이 많다. 예를 들어, 의약품을 타정기 상에서 압착 성형할 때, 타정펀치의 표면에 분말이 부착되어 타정된 정제가 파편을 동반하거나(chipping), 정제 표면에 요철상의 반점이 나타나는 등(picking) 정제 표면에 흠이 생기는 현상인 스티킹(Sticking), 정제의 상부가 모자 모양으로 박리되는 현상인 캡핑(Capping), 정제가 층상으로 박리되는 현상인 라미네이팅(Laminating) 등의 타정 장애가 발생할 수 있으며, 이러한 타정 장애는 의약품의 품질에 영향을 미치는 것은 물론, 연속 생산작업을 불가능하게 하므로 생산성 저하의 원인이 될 수 있다.
정제 중에 고용량으로 함유되고 융점이 70℃ 이하인 약물의 예로는, 오를리스타트(Orlistat)가 있다. 오를리스타트는 테트라히드로 립스타틴(Tetrahydro lipstatin)으로 공지되어 있는 물질로서, 스트렙토마이세스 톡시트리시니(Streptomyces toxitricini)가 분비하는 천연 산물로부터 유래된 것으로 스위스 호프만 라 로슈(Hoffman La Roche)사에서 개발한 제니칼(Xenical®)이란 상품명으로 판매되고 있다. 오를리스타트는 혀의 리파아제, 췌장의 리파아제, 위의 리파아제 및 카복시에스테르 리파아제와 같은 다양한 리파아제에 대하여 저해 활성을 나타내어 섭취된 지방의 분해를 방해함으로써 섭취 지방의 흡수를 저해시켜 비만 치료제의 용도로 사용되는 약물이다. 그러나 오를리스타트의 융점은 약 44℃로 매우 낮아 취급상 어려움이 있을 뿐 아니라, 정제 압착시 발생하는 열에 의해서 활성 성분의 스티킹 현상이 발생하게 된다. 따라서 시판중인 제니칼(Xenical®)은 캡슐제형으로만 판매되고 있다.
또 다른 저융점의 활성 성분으로는 치옥트산(Thioctic acid, 알파-리포산(α-Lipoic acid))이 있다. 치옥트산은 식물 또는 동물 세포, 효모의 추출액에서 저농도의 천연 생성물로 생성되며, 피루베이트 및 기타 알파-케토산의 산화적 탈카복실화에서 보조효소 중의 하나로서 작용한다. 치옥트산은 당뇨병성 다발성 신경염, 간질환, 진균류에 의한 해독, 혈관 내 지질 증가, 염증 및 통증 등 다양한 질환의 치료에 사용되는 약물이다. 치옥트산은 광학이성질성을 지니는데, d-알파-리포산은 46~48℃의 융점을 나타내며, l-알파-리포산은 45~47.5℃의 융점을 나타낸다. 두 광학이성질체가 동등하게 혼재되어 있는 dl-알파-리포산은 60~61℃의 융점을 나타낸다. 의약품의 생산에는 주로 dl-알파-리포산이 사용되는데, 낮은 융점으로 인해 스티킹 현상이 발생하여 타정 공정의 연속작업이 불가능하며, 일정시간 생산 후 기기를 멈추어 냉각한 후에 다시 생산해야 하는 등의 불편함이 있다.
제약 산업에서 내용 고형제, 특히 정제 제조를 위해서 타정용 혼합물이 가져야 할 특성으로는 좋은 흐름성, 주성분의 혼합 균일성, 정제 제조시의 압착성 및 빠른 붕해성을 들 수 있다. 또한, 스티킹, 캡핑 및 라미네이팅 등과 같은 타정 장애가 없어야 한다. 더욱이 정제는 이송 및 보관시에 물리적인 충격으로부터 보호되기에 적당한 경도를 가지면서도 적절한 약물 흡수를 위해 빠른 시간 내에 붕해되어야 하는 것과 같은 상반되는 조건을 충족해야 하는 등 여러 가지 조건에 적합하여야 한다.
그러나 앞에 서술한 융점이 낮은 약물들은, 타정시 스티킹, 픽킹 및 캡핑 등의 현상 때문에 분말상 혼합물로부터 통상의 방법으로 습식 조립화되거나 직타용 부형제와 혼합된 형태의 타정 혼합물로부터 용이하게 제형화될 수 없다.
이에, 본 발명자들은 상술된 문제점의 해결책을 찾기 위해 예의연구한 결과, 저융점의 약물을 사용하더라도 타정성에 문제가 없는 정제 및 이의 제조방법을 발견하였다. 또한, 본 발명에 따른 정제는 타정성, 가공성 및 보관 안전성이 우수할 뿐만 아니라, 뛰어난 압착성, 내마모성 및 기계적 강도를 나타내며, 만족스러운 복용감을 가지고 있어 구강 내에서 붕해시켜 복용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 저융점의 활성 성분을 포함하면서도 정제로 압착하기 용이한 구형 압출과립 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 구형 압출과립을 포함하는 정제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 융점이 70℃ 이하인 활성 성분 및 구형화 부형제를 포함하는 구형 압출과립을 제공한다.
또한, 본 발명은 융점이 70℃ 이하인 활성 성분 및 구형화 부형제의 혼합물에 결합제를 첨가하여 혼합한 후, 압출기를 통과시키고 구형화하여 건조하는 단계를 포함하는, 구형 압출과립의 제조방법을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 상기 구형 압출과립을 포함하는 경구 투여용 정제를 제공한다.
또한, 본 발명은, (1) 융점이 70℃ 이하인 활성 성분 및 구형화 부형제의 혼합물에 결합제를 첨가하여 혼합한 후, 압출기를 통과시키고 구형화하고 건조하여 구형 압출과립을 제조하는 단계; 및 (2) 상기 제조된 구형 압출과립에 타정성 개선제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하고 정제로 압착하는 단계를 포함하는, 경구 투여용 정제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 구형 압출과립은, 정제로 타정시 발생하는 열에 의한 활성 성분의 용융 및 그로 인한 타정 장애를 감소시킬 뿐만 아니라, 정제중 활성 성분이 차지하는 비율을 높임으로써 정제의 질량을 감소시켜 제조 공정의 편의성을 제공한다. 또한, 상기 구형 압출과립을 포함하는 경구 투여용 정제는 복약 순응도를 높일 수 있고, 보관 안정성이 우수하기 때문에 약제학적으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 저융점의 활성 성분이 구형 압출과립화된 후 경구 투여 형태의 정제로 제조된 모식도를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1. 구형 압출과립
본 발명은 융점이 70℃ 이하인 활성 성분 및 구형화 부형제를 포함하고, 이들의 혼합물을 압출과립한 구형 압출과립을 제공한다. 본 발명에 따른 경구 투여용 정제는 활성 성분의 낮은 융점이 생산성 및 최종 투여 형태의 물성에 영향을 거의 끼치지 않아 가공성과 보관안정성이 우수한 특징이 있다.
구체적으로, 본 발명의 압출과립은 융점이 70℃ 이하인 활성 성분, 구형화 부형제를 포함하고, 바람직하게 결합제 및 용매를 추가로 포함할 수 있으며, 더욱 바람직하게 붕해제와 용해보조제를 추가로 포함할 수 있다. 결합제를 사용할 경우 활성 성분, 구형화 부형제 및 결합제는 1 : 0.01~3 : 0~0.5의 중량비로 사용되는 것이 바람직하다.
상기 구형 압출과립의 각 구성 성분들을 상세히 설명하면 다음과 같다.
1) 활성 성분
본 발명에 따른 활성 성분은 70℃ 이하, 바람직하게는 35℃ 내지 65℃의 융점을 갖고, 상용량이 30mg 이상, 바람직하게는 60mg 이상인 약물로서, 경구 투여 제형으로 제조시 제제 전체 중량에 대한 함량이 10중량% 이상인 약물이다.
구체적으로, 본 발명의 활성 성분은 비만치료제 약물인 오를리스타트(융점 약 44℃, 상용량 120mg), 또는 당뇨병성 다발성 신경염, 간질환, 진균류에 의한 해독, 혈관내 지질 증가, 염증 및 통증 등 다양한 질환의 치료에 사용되는 약물인 치옥트산(dl-알파-리포산; 융점 60~61℃, 상용량 200 내지 600mg)이 될 수 있다.
2) 구형화 부형제
본 발명에 따른 구형화 부형제는 저융점의 활성 성분과 혼합된 후 과립화될 때 혼합 과립물이 구형화가 될 수 있도록 도와주는 것으로서 물과 같은 용매를 보유하는 성질을 갖는다. 즉, 본 발명의 구형화 부형제는 용해성을 평가할 경우 물에 잘 녹기 어려운(예를 들면, 1g의 구형화 부형제를 완전히 용해하는데 100 mL 이상의 물이 필요한) 특징이 있어 용매인 물과 혼합될 경우 물과 비결합된 상태로 존재하게 되어 용매를 보유하는 성질을 갖는다. 또한, 100℃ 이상의 융점, 바람직하게는 150℃ 이상의 융점을 가져 열에 대한 안정성이 우수하므로 압출공정 중에 쉽게 녹지 않는다.
상기 구형화 부형제는 활성 성분, 용매 등에 따라 적당하게 선택될 수 있다. 구체적인 예로는 미결정셀룰로오스, 카파-카라기난, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카멜로오스 나트륨, 카멜로오스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 미결정셀룰로오스 또는 카파-카라기난, 보다 바람직하게는 미결정셀룰로오스와 카파-카라기난의 혼합물이다.
또한, 본 발명의 구형화 부형제는 정제로 압착시 발생하는 열에 의한 활성 성분의 용융 및 그로 인한 타정 장애를 감소시키는 작용을 한다. 이때, 활성 성분 : 구형화 부형제의 중량비는 1 : 0.01~3, 바람직하게는 1 : 0.1~2이며, 압출과립 후 제조된 구형 압출과립의 구형화도(Sphericity)가 0.5 내지 1.0, 바람직하게는 0.7 내지 1.0이 되어야 캡핑 및 스티킹 등의 타정 장애 감소 효과를 얻을 수 있을 뿐 아니라, 구강에서 붕해될 때 이질감을 느끼지 않게 된다.
3) 결합제
본 발명에 따른 결합제는 용매 중에 용해되면서 활성 성분 및 구형화 부형제를 결합시킨다. 상기 결합제는 용매, 활성 성분, 구형화 부형제의 종류 및 사용량에 따라 적당하게 선택될 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐알콜, 덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 아라비아검, 젤라틴, 아가 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜에서 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈이다.
본 발명에서 결합제는 과립의 비중을 증가시키고, 과립의 결합력을 높임으로써 압출과립화가 용이하도록 하며, 정제로 압착시 구형 과립이 깨지는 현상을 막아준다. 이때, 활성 성분에 대한 결합제의 비율은 1 : 0.01~2 중량비로 사용되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 : 0.05~0.5 중량비로 사용될 수 있다.
4) 용매
본 발명에 따른 용매는 활성 성분, 구형화 부형제 및 결합제에 따라 약제학적 분야에서 통상적으로 사용되는 용매로부터 선택될 수 있다. 구체적인 예로는, 물, 알콜계 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로필알콜, 이소프로필알콜, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올과 같이 치환되거나 또는 치환되지 않는 저급 알칸올), 케톤계 용매(예를 들면, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 저급 알킬케톤), 에스테르계 용매(예를 들면, 에틸아세테이트와 같은 아세트산의 저급 알킬 에스테르) 및 이의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 물, 에탄올 또는 이의 혼합 용매가 사용된다.
용매의 사용량은 활성 성분 및 결합제의 용해도, 구형화 부형제의 용매 흡수율 등에 따라 다양하지만 바람직하게는 활성 성분에 대하여 1 : 0.1~4 중량비, 보다 바람직하게는 1 : 0.3~2 중량비로 사용되는 것이 좋다.
5) 기타 첨가제
본 발명의 구형 압출과립을 제조하기 위해서는 용해보조제, 붕해제, 수용성 첨가제 및 활택제와 같은 다른 첨가제를 필요에 따라 첨가할 수 있다. 그러나, 높은 약물 함량을 가지며, 비중 및 구형화도가 우수한 입자를 수득하기 위해서는 다른 첨가제가 구형 압출과립에 되도록 적게 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 구형 압출과립의 용해도를 높여주기 위한 용해 보조제는 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르 등과 같은 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류(제품명 : 트윈(Tween)); 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노 팔미틸 또는 소르비탄 모노스테아릴 등과 같은 소르비탄 지방산 에스테르류(제품명 : 스판(Span)); 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(제품명 : 폴록사머(Poloxamer)); 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화된 피마자유(제품명 : 크레모포(Cremophor), 바스프(BASF)) 등과 같은 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테아린산 에스테르(제품명 : 미르즈(Myrj)) 등과 같은 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류; 소듐 디옥틸설포숙시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트; 인지질류; 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시노레이트 또는 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르(제품명 : 미글리올(Miglyol) 840) 등과 같은 프로필렌 글리콜 모노-지방산 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르류; 천연 식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리 알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응산물(제품명 : 라브라필 엠(Labrafil M)); 및 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세리드(이뮈토르; Imwitor)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렐-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소듐 디옥틸설포숙시네이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 소르비탄 지방산 에스테르에서 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류 및 소듐 라우릴 설페이트이다.
또한, 본 발명의 구형 압출과립은 빠른 붕해를 위하여 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 붕해제는 경구 투여용 제제가 구강 내에 흡수되어 빠른 시간 내에 붕해될 수 있도록 하는 역할을 한다.
본 발명의 구형 압출과립은 안정적인 붕해를 나타내기 위한 붕해제로는, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 및 그의 나트륨염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 구형 압출과립에 수용성 첨가제를 추가로 포함시켜 활성 성분의 용해도를 높일 수 있으며, 이러한 수용성 첨가제로는 당류를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 유당, 과당, 분당, 만니톨 또는 솔비톨 등을 포함시킬 수 있다.
본 발명의 구형 압출과립에 입자의 응집을 방지하기 위한 첨가제로 활택제를 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 활택제로는 알칼리 토금속의 스테아르산염(스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘) 또는 탈크가 바람직하다.
또한, 본 발명은 융점이 70℃ 이하인 활성 성분 및 구형화 부형제를 포함하는 혼합물에 결합제를 첨가하여 혼합한 후, 압출기를 통과시키고 구형화하여 건조하는 단계를 포함하는, 구형 압출과립의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 구형 압출과립은 통상적인 방식에 따라 제조될 수 있으며, 예를 들어, 상기 열거한 구성 성분을 혼합 및 연합한 후, 압출기를 통과시켜 구형화시키고, 이를 건조함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 구형 압출과립의 평균 입자 크기는 500μm 이하, 바람직하게는 100 내지 300μm이다. 또한, 상기 구형 압출과립의 입자는 높은 구형도를 가지게 되는데, 평균 구형화도가 0.5 내지 1.0, 바람직하게는 0.7 내지 1.0이다.
2. 구형 압출과립을 포함하는 정제
본 발명은 상기 구형 압출과립을 포함하는 경구 투여용 정제를 제공한다.
본 발명의 경구 투여용 정제는 상기 언급한 구형 압출과립에 타정성 개선제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 이때, 구형 압출과립, 타정성 개선제 및 약학적으로 허용가능한 부형제는 1 : 0.01~10 : 0~5의 중량비, 바람직하게는 1 : 0.05~5 : 0.01~3의 중량비로 사용될 수 있다.
상기 구형 압출과립을 포함하는 경구 투여용 정제의 각 구성 성분들을 상세히 설명하면 다음과 같다.
1) 타정성 개선제
본 발명의 구형 압출과립은 향상된 유동성 및 압착성을 가지고 있기 때문에 타정성을 개선시키기 위한 정제화 부형제는 비교적 소량으로 요구된다.
본 발명에 따른 타정성 개선제로는 약학적 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 어느 것이나 사용될 수 있으며, 직타용으로 판매되고 있는 부형제가 바람직하다. 대표적인 예로는 직타용 미결정 셀룰로오스(상품명 : 아비셀 PH102 (Avicel PH102)(FMC 바이오폴리머(Biopolymer)), 상품명 : 비바퍼 타입 12(Vivapur Type 12)(JRS 파마(Pharma)) 등), 루디프레스(바스프), 직타용 유당(상품명 : 슈퍼 탭(Super Tap)(락토스 뉴질랜드), 플로우락100(FlowLac100)(메글(Meggle GmbH)) 등), 직타용 만니톨(상품명 : 피어리톨 SD200(Pearlitol SD200)(로켓트(Roquette)) 등), 전호화 전분(로켓트) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 직타용 만니톨이다.
2) 약학적으로 허용가능한 부형제
본 발명의 경구 투여용 정제는 적절한 경도 유지와 경구 투여시 적절한 약물흡수를 위하여 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 부형제로는 약학적 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 어느 것이나 사용될 수 있으며, 약제학적 용도에 따라 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활택제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 구형 압출과립은 상기 언급한 바와 같은 타정성 개선제 및 약학적으로 적절한 부형제를 추가로 첨가한 후, 정제 형태로 압착하여 속방성 정제, 서방성 정제, 츄어블정 및 구강 붕해정 등 다양한 형태의 정제로 제조할 수 있다.
본 발명의 정제는 생산, 보관 및 이송중 제품의 품질 및 안정성 확보를 위하여 알맞은 경도를 갖도록 압착되어야 하며, 정제의 경도는 3 내지 20 kp(kilopond), 바람직하게는 5 내지 15 kp인 것이 좋다.
본 발명에서 제조된 정제는 활성 성분의 낮은 융점에도 불구하고 별도의 추가적인 장치 없이 통상적인 생산 기술로 제조될 수 있고, 산업적 규모로도 이용이 가능하다. 또한, 본 발명의 구형 압출과립은 향상된 유동성 및 압착성을 가지고 있기 때문에 타정성을 개선시키기 위한 정제화 부형제는 비교적 소량으로 요구되므로 높은 농도의 활성 성분을 함유하는 작은 크기의 정제가 제조될 수 있다. 이러한 본 발명의 정제는 그 작은 크기로 인해 쉽게 삼킬 수 있어 환자의 순응도가 높아질 뿐만 아니라, 불쾌한 맛과 감촉이 느껴지는 활성 성분을 구형 압출과립 내에 압축하여 차폐시키기 때문에 구강 내에서 불쾌한 맛이나 이물감이 잘 느껴지지 않을 수 있어 츄어블정(저작정)이나 구강 붕해정과 같이 물 없이 복용 가능한 형태의 정제로도 제조가능하다.
본 발명의 경구 투여용 정제의 예로서 츄어블정 및 구강 붕해정을 상세히 설명하면 다음과 같다.
츄어블정
본 발명의 츄어블정은 물 없이 복용될 수 있으며, 입안에서 씹거나 빠는 것 등에 의해 서서히 복용되는 형태의 정제를 나타낸다. 또한, 활성 성분 특유의 불쾌한 맛과 구강내 질감이 거의 느껴지지 않는데, 이는 활성 성분을 함유한 구형 압출과립의 크기가 혀에 느껴지지 않을 정도로 작을 뿐 아니라, 구형에 가까운 모양을 유지할 수 있기 때문에 구강점막과 상대적으로 적은 면적만 닿아 입자감을 느낄 수 없기 때문이다.
본 발명에 따른 츄어블정은 상기 구형 압출과립 및 수용성 부형제를 혼합한 후 타정함으로써 쉽게 제조할 수 있다. 상기 수용성 부형제는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제로서, 상기 수용성 부형제 1 중량을 녹이는 데 필요한 물의 비율이 20 중량 이내인 것이면 된다. 바람직하게는 덱스트로스, 솔비톨, 에리스리톨, 자일리톨 또는 만니톨과 같은 당 또는 당알콜류를 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 만니톨을 사용할 수 있다. 츄어블정 총 중량에 대하여 구형 압출과립 및 수용성 부형제는 1 : 0.05~20의 중량비, 바람직하게는 1 : 0.1~5의 중량비로 사용될 수 있다.
구강 붕해정
본 발명의 구강 붕해정은 실용적인 정제 경도를 가지고, 구강 내에서 물 없이 빠르게 붕해될 수 있는 정제를 말한다. 실용적인 정제 경도란 이송 및 보관 시에 물리적인 충격으로부터 보호되기에 적당한 경도를 의미하는 것으로, 정제의 성상 및 질량 등에 따라 다르지만, 2kp 이상, 바람직하게는 3kp 이상이다. 빠른 붕해란 구강내에서 물을 복용하지 않아도 타액에 의해 실용상 문제가 없는 시간에 붕해되는 것을 의미한다. 실용상 문제가 없는 시간이란 일반적으로 2분 이내, 바람직하게는 1분 이내, 보다 바람직하게는 30초 이내에 붕해되는 정제를 의미한다.
본 발명의 구강 붕해정은 상기에서 제조한 구형 압출과립과 함께 구강 내에서 빠른 붕해가 일어나도록 적절한 희석제, 붕해제 및 활택제를 선택하여 잘 혼합한 후 타정하여 제조할 수 있다.
본 발명의 구강 붕해정에 사용되는 희석제로는 당 또는 당알콜류를 사용할 수 있다. 대표적인 예로는 자일리톨, 트레할로스, 소르비톨, 말토스, 에리스리톨, 글루코스, 말티톨, 만니톨, 백당, 락토스 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 당 또는 당알콜류를 들 수 있다. 바람직하게는 만니톨이다. 구형 압출과립 : 희석제의 중량비는 1 : 0.5~10, 바람직하게는 1 : 1~3이다.
상기 구강 붕해정에 사용되는 희석제 이외의 약학적 부형제는 약학 분야에서 일반적으로 사용되는 각종 부형제이면 특별히 제한되지 않고 사용될 수 있다. 이러한 약학적 부형제로는 예를 들어 붕해제, 산미료, 향료, 활택제 등을 하나 이상 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 구강붕해정에 사용되는 붕해제로는 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 나트륨염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이며, 보다 바람직하게는 크로스포비돈이다. 산미료로서는 시트르산, 타르타르산 또는 말산 등을 들 수 있고, 향료로서는 박하향 분말, 멘톨, 레몬향 분말 또는 오렌지향 분말 등을 들 수 있다. 활택제로는 마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 백당, 지방산스테아레이트, 자당지방산에스테르, 활석, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은, (1) 융점이 70℃ 이하인 활성 성분 및 구형화 부형제를 포함하는 혼합물에 결합제를 첨가하여 혼합한 후, 압출기를 통과시키고 구형화하고 건조하여 구형 압출과립을 제조하는 단계; 및 (2) 상기 제조된 구형 압출과립에 타정성 개선제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하고 정제로 압착하는 단계를 포함하는, 경구 투여용 정제의 제조방법을 제공한다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 오를리스타트 구형 압출과립의 제조
오를리스타트 120.0mg
미결정셀룰로오스 120.0mg
카파-카라기난 30.0mg
폴리비닐피롤리돈 8.0mg
정제수 60.0mg
저융점의 활성 성분으로 오를리스타트를 사용하고 구형화 부형제로 미결정셀룰로오스와 카파-카라기난을 사용하여 구형 압출과립을 제조하였다. 오를리스타트, 미결정셀룰로오스 및 카파-카라기난의 혼합물을 고전단 혼합기(High shear mixer)(SPG-2, 달톤(Dalton))에서 3분간 혼합한 후 폴리비닐피롤리돈을 녹인 정제수를 가하여 5분간 연합하였다. 연속적으로 0.3mm 스크린을 사용하여 압출기(TDG-70, 달톤)에서 압출 성형한 후 구형화기(QJ-230T)에서 3분간 구형화하고 35℃ 오븐에서 6시간 동안 건조하여 구형 압출과립을 제조하였다. 건조된 압출과립의 입자크기와 구형화도는 QICPIC(심파텍(SYMPATEC)사) 시스템을 사용하여 측정하였다.
실시예 2: 오를리스타트 구형 압출과립의 제조
오를리스타트 120.0mg
미결정셀룰로오스 120.0mg
카파-카라기난 30.0mg
폴리비닐피롤리돈 8.0.mg
소듐 라우릴 설페이트 6.0mg
정제수 60.0mg
소듐 라우릴 설페이트 6.0mg을 추가한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 압출과립을 제조하였다. 제조된 압출과립의 입자크기와 구형도는 QICPIC(심파텍사) 시스템을 사용하여 측정하였다.
실시예 3: 오를리스타트 구형 압출과립의 제조
오를리스타트 120.0mg
미결정셀룰로오스 90.0mg
카파-카라기난 30.0mg
폴리비닐피롤리돈 8.0.mg
소듐 라우릴 설페이트 6.0mg
전분글리콘산나트륨 6.0mg
정제수 80.0mg
미결정셀룰로오스를 90.0mg 사용하고, 전분글리콘산나트륨 6.0mg을 추가한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 압출과립을 제조하였다. 제조된 압출과립의 입자크기와 구형도는 QICPIC(심파텍사) 시스템을 사용하여 측정하였다.
실시예 4: 오를리스타트 구형 압출과립의 제조
오를리스타트 120.0mg
미결정셀룰로오스 60.0mg
카파-카라기난 20.0mg
폴리비닐피롤리돈 8.0.mg
소듐 라우릴 설페이트 6.0mg
전분글리콘산나트륨 6.0mg
정제수 80.0mg
미결정셀룰로오스 및 카파-카라기난을 각각 60mg 및 20mg 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 압출과립을 제조하였다. 제조된 압출과립의 입자크기와 구형도는 QICPIC(심파텍사) 시스템을 사용하여 측정하였다.
실시예 5: 치옥트산 구형 압출과립의 제조
치옥트산 200.0mg
미결정셀룰로오스 150.0mg
카파-카라기난 100.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.0mg
크로스카멜로오스나트륨 10.0mg
정제수 150.0mg
저융점의 활성 성분으로 치옥트산을 사용하고 구형화 부형제로 미결정셀룰로오스와 카파-카라기난을 사용하여 구형 압출과립을 제조하였다. 치옥트산, 미결정셀룰로오스 및 카파-카라기난의 혼합물을 고전단 혼합기(SPG-2, 달톤)에서 3분간 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스을 녹인 정제수를 가하여 5분간 연합하였다. 연속적으로 0.3mm 스크린을 사용하여 압출기(TDG-70, 달톤)에서 압출 성형한 후 구형화기(QJ-230T)에서 3분간 구형화하고 40℃ 오븐에서 건조하여 구형 압출과립을 제조하였다. 건조된 압출과립의 입자크기와 구형화도는 QICPIC(심파텍사) 시스템을 사용하여 측정하였다.
비교예 1: 오를리스타트 습식과립의 제조
오를리스타트 120.0mg
미결정셀룰로오스 100.0mg
폴리비닐피롤리돈 8.0.mg
소듐 라우릴 설페이트 6.0mg
전분글리콘산나트륨 6.0mg
정제수 20.0mg
오를리스타트, 미결정셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트 및 전분글리콘산나트륨을 16호체에 통과시켜 고전단 혼합기(SPG-2, 달톤)에서 3분간 혼합한 후 폴리비닐피롤리돈을 녹인 정제수를 넣고 3분간 연합하여 조립하였다. 상기 혼합기를 열고 기벽을 긁어준 후, 추가로 2분간 더 연합하고 35℃ 건조기에서 건조한 후 정립하여 습식 과립을 제조하였다.
비교예 2: 오를리스타트 압출과립의 제조
오를리스타트 120.0mg
D-만니톨 100.0mg
폴리비닐피롤리돈 8.0.mg
소듐 라우릴 설페이트 6.0mg
전분글리콘산나트륨 6.0mg
정제수 60.0mg
미결정셀룰로오스와 카파-카라기난 대신 D-만니톨 100.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 압출과립을 제조하였다. 건조된 압출과립의 입자크기와 구형화도는 QICPIC(SYMPATEC사) 시스템을 사용하여 측정하였다.
실시예 6: 오를리스타트 함유 츄어블정의 제조
실시예 3의 압출과립 260.0mg (오를리스타트로서 120mg)
Pearlitol SD200 800.0mg
크로스카멜로오스나트륨 25.0mg
스테아르산마그네슘 15.0mg
실시예 3의 압출과립과 Pearlitol SD200(직타용 만니톨) 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합한 후, 활택제로서 스테아르산마그네슘을 첨가하고 타정기(GRC-18, 세종기기)에서 정제로 압착하여 츄어블정을 수득하였다. 타정기의 디스크 회전수를 30rpm으로 고정한 후 1시간 동안 타정하여 경도가 8kp인 츄어블정 약 30,000개를 얻었다. 타정 공정 중 스티킹이나 캡핑 등에 의한 타정 장애는 없었다.
실시예 7: 오를리스타트 함유 츄어블정의 제조
실시예 3의 압출과립 260.0mg (오를리스타트로서 120mg)
Pearlitol SD200 400.0mg
크로스카멜로오스나트륨 25.0mg
스테아르산마그네슘 10.0mg
Pearlitol SD200을 400mg 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 츄어블정을 타정하였다. 타정 공정중 스티킹이나 캡핑 등에 의한 타정 장애는 없었다.
비교예 3: 오를리스타트 함유 츄어블정의 제조
오를리스타트 120.0mg
Pearlitol SD200 800.0mg
크로스카멜로오스나트륨 25.0mg
스테아르산마그네슘 15.0mg
실시예 3의 압출과립 대신 오를리스타트(한미정밀화학, 한국) 120.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 츄어블정을 타정하였다. 타정시작 직후 정제에서 스티킹이 발생하였다.
비교예 4: 오를리스타트 함유 츄어블정의 제조
비교예 1의 습식과립 240.0mg (오를리스타트로서 120mg)
Pearlitol SD200 800.0mg
크로스카멜로오스나트륨 25.0mg
스테아르산마그네슘 15.0mg
실시예 3의 압출과립대신 비교예 1의 습식과립을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 츄어블정을 타정하였다. 타정 시작 직후 정제에서 스티킹이 발생하였다.
비교예 5: 오를리스타트 함유 츄어블정의 제조
비교예 2의 압출과립 240.0mg (오를리스타트로서 120mg)
Pearlitol SD200 800.0mg
크로스카멜로오스나트륨 25.0mg
스테아르산마그네슘 15.0mg
실시예 4의 압출과립 대신 비교예 2의 압출과립을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 츄어블정을 타정하였다. 타정 시작 3분 후 정제에서 스티킹이 발생하였다.
시험예 1: 입자크기 및 구형화도 측정
실시예 1 내지 5, 및 비교예 2의 구형 압출과립의 입자 크기 및 구형화도를 심파텍사에서 상업적으로 시판하는 이미지분석 입자 크기 분석기(Image analysis particle size)(모델명 : QicPic, 독일)를 이용하여 측정하였다. 이 기기는 다양한 분말 시료를 적당한 압력의 압축공기를 이용하여 분산시키고, 분산된 분말을 렌즈를 이용하여 입자의 모양 하나하나를 측정하여 시료 전체의 입도분포, 평균크기 및 구형도 등의 입도 정보를 제공한다.
실시예 1 내지 5, 및 비교예 2의 압출과립에 대한 분석은 렌즈 프레임비율 450Hz, 분산기(모델명 : 오아시스드라이(Oasisdry))를 이용하여 2.0 bar의 조건으로 20초간 측정하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112010068796720-pat00001
표 1에서 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 5의 압출과립과 비교예 2의 압출과립이 입자크기는 거의 유사하였으나, 실시예 1 내지 5의 경우에는 구형에 가까운 입자모양을 나타낸 것과 비교하여 비교예 2의 경우 막대모양의 입자모양으로 제조된 것을 확인할 수 있었다. 또한 실시예 1 내지 5의 압출과립은 본 발명의 구형화 부형제 대신 D-만니톨을 사용한 비교예 2의 압출과립에 비해 입자크기도 작고, 밀도가 높은 것으로 보아 우수한 압축도를 나타냄을 알 수 있었다.
시험예 2: 츄어블정 복용 시 복약 순응도 평가
건강한 성인 10명을 대상으로 구강 내에서 물 복용 없이 실시예 6, 7 및 비교예 3 내지 5의 츄어블정을 저작하여 삼킨 후, 1분 뒤에 복약 순응도를 점수로 표현하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 복약 순응도 점수는 불쾌한 맛과 이물감을 불편함이 전혀 없을 경우 1점, 복용하기 불가능한 경우를 5점으로 하여 점수로 표현하도록 하고 평균점수를 측정하였다.
시험예 3: 츄어블정의 붕해 시간 측정
대한약전 일반시험법의 붕해시험법에 따라 정제수를 사용하여 실시예 6, 7 및 비교예 3 내지 5의 츄어블정의 붕해 시간을 측정하여 평가하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
조성 실시예6 실시예7 비교예3 비교예4 비교예5
압출과립 또는 습식과립 실시예3
압출과립
260		 실시예3
압출과립
260		 - 비교예1
습식과립
240		 비교예2
압출과립
240
오를리스타트 - - 120 - -
Pearlitol SD200 800 400 800 800 800
크로스카멜로오스나트륨 25 25 25 25 25
스테아르산마그네슘 15 10 15 15 15
타정 장애 발생시간 발생없음 발생없음 1분 1분 3분
*복약 순응도 평가 점수 1.2 1.4 3.9 3.4 3.7
붕해 시간 8분 6분 42분 35분 31분
*복약 순응도 평가 점수: 불쾌감 없음= 1점, 불쾌감 조금 있음= 2점, 불쾌감 있으나 견딜수 있음= 3점, 불쾌감 심함= 4점, 복약 불가= 5점
상기 표 2에서 나타난 바와 같이, 실시예 6 및 7의 츄어블정은 본 발명의 구형 압출과립을 사용하여 타정함으로써 경구 투여시 구강 내에서 불쾌한 맛이나 이질감을 거의 느끼지 못하는 것을 확인할 수 있었다. 하지만, 비교예 3 내지 5의 츄어블정은 구강내에서 저작한 후 복용하기에 불편할 정도로 순응도가 나쁜 것으로 나타났다.
또한, 실시예 6 및 7의 츄어블정의 붕해 시간은 10분 미만으로서, 30분 이상의 붕해 시간을 갖는 비교예 3 내지 5의 츄어블정과 비교하여, 구강 내에서 씹거나 빨아서 복용할 때 더 빨리 붕해됨으로써 복약 순응도가 훨씬 우수할 뿐만 아니라, 구형화된 활성 성분이 구강점막과 접촉하는 면적이 작아지기 때문에 복약 순응도가 좋은 것으로 판단된다.
시험예 3: 가속보관조건에서의 함량 및 용출 안정성 시험
실시예 6의 츄어블정을 이용하여 가속보관조건에서의 함량 및 용출변화에 대한 안정성 시험을 실시하였다. 구체적인 시험조건, 용출조건, 분석조건 및 안정성 기준은 하기와 같으며, 활성 성분인 오를리스타트에 대한 함량 변화 및 용출변화 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
- 시험조건 -
보관조건 : 30℃, 65% 상대습도
시험시점 : 초기, 1개월 및 2개월
시험항목 : 함량시험 및 용출시험
- 용출조건 -
용출액 : 0.5% 염화나트륨/3% 소듐 라우릴 설페이트, pH 6.0 완충액 900mL
장치 : USP 패들법, 75rpm
온도 : 37℃
- 분석조건 -
HPLC : Hitach 2000 Series(Hitach, Japan)
컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 15cm인 스테인레스관에 5μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼
이동상 : 정제수 : 아세토니트릴 (140 : 860, v/v)
검출기 : 자외부흡광 광도계 (측정파장 195nm)
유속 : 1.0 mL/분
주입량 : 20 μL
- 안정성기준 -
함량기준 : 95.0 ~ 105.0%
기시용출기준 : 45분 시점에서 80% 이상
- 초기 1개월 2개월
함량 99.9 % 99.8 % 98.6 %
용출 98.7 % 96.4 % 95.5 %
표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 구형 압출과립을 포함하는 츄어블정은 활성 성분(오를리스타트)의 함량 및 용출 변화가 거의 없이 유지되므로 안정한 제형임을 알 수 있다.

Claims (16)

  1. 융점이 70℃ 이하인 활성 성분, 구형화 부형제, 및 결합제를 포함하고,
    상기 활성 성분은 오를리스타트 또는 치옥트산이고, 상기 구형화 부형제는 미결정셀룰로오스 및 카파-카라기난의 혼합물이며, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈인 구형 압출과립.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 성분이 오를리스타트인 것을 특징으로 하는 구형 압출과립.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 성분과 구형화 부형제의 중량비가 1 : 0.01~3인 것을 특징으로 하는 구형 압출과립.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 구형 압출과립의 구형화도가 0.5 내지 1.0인 것을 특징으로 하는 구형 압출과립.
  10. 제 1 항의 구형 압출과립을 포함하는 경구 투여용 정제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 정제가 구강 내에서 붕해되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 정제가 타정성 개선제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 타정성 개선제가 직타용 미결정 셀룰로오스, 루디프레스, 직타용 유당, 직타용 만니톨, 전호화 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 구형 압출과립, 타정성 개선제 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 중량비가 1 : 0.01~10 : 0~5인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 정제.
  15. 융점이 70℃ 이하인 활성 성분 및 구형화 부형제의 혼합물에 결합제를 첨가하여 혼합한 후, 압출기를 통과시키고 구형화하여 건조하는 단계를 포함하고,
    상기 활성 성분은 오를리스타트 또는 치옥트산이고, 상기 구형화 부형제는 미결정셀룰로오스 및 카파-카라기난의 혼합물이며, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈인 구형 압출과립의 제조방법.
  16. (1) 융점이 70℃ 이하인 활성 성분 및 구형화 부형제의 혼합물에 결합제를 첨가하여 혼합한 후, 압출기를 통과시키고 구형화하고 건조하여 구형 압출과립을 제조하는 단계; 및
    (2) 상기 제조된 구형 압출과립에 타정성 개선제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하고 정제로 압착하는 단계를 포함하고,
    상기 활성 성분은 오를리스타트 또는 치옥트산이고, 상기 구형화 부형제는 미결정셀룰로오스 및 카파-카라기난의 혼합물이며, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈인 경구 투여용 정제의 제조방법.
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