JPWO2007097301A1 - 脳卒中における脳虚血又は脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、既存の治療薬とは異なる機序で有効性を示し、長期服用が可能な、脳梗塞、脳出血等の脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療薬を提供とすることを課題とする。本発明は、６−フルオロ−２’，５’−ジオキソスピロ［クロマン−４，４’−イミダゾリジン］−２−カルボキサミドを有効成分とする、脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療薬である。化合物としては、光学分割された（２Ｓ，４Ｓ）体であるフィダレスタットが特に好ましい。
Description
本発明は、6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミドの新たな医薬用途に関するものである。
脳梗塞急性期患者数は約37万人と推定され、高血圧症患者、動脈硬化症患者、及び糖尿病患者の増加もあって、ますます増加している。脳梗塞、脳出血等の脳卒中の治療は、後遺症と密接な関係にある急性期における脳損傷をいかに抑えるかが重要とされる。脳虚血急性期の組織予後を限定する重要な因子は、残存血流と虚血時間である。脳損傷は脳の血流途絶による代謝障害によって起こり、虚血時間が一定限度を超えると血管内皮細胞に変化が起こり、血液脳関門が破壊されて血漿成分が細胞間隙に大量に流入する。この状態になると虚血を解消しても脳組織は元に戻らず、不可逆的な細胞死の状態となり梗塞が完成する。可逆的な状態にあるうちに血栓溶解剤などによる血行再建を行って虚血を解消すれば、脳損傷を防ぐ可能性がある。
そこで、急性期脳梗塞に対する治療として、t-PA（tissue plasminogen activator）やUK（ウロキナーゼ）等の薬剤による血栓溶解療法が行われている。しかし、血行再建に成功しても再灌流障害が惹起され、脳血管障害を増悪させることがある。特に、血管内皮障害が進行した状態でt-PAなどが大量に投与されると、高頻度で脳出血合併症と脳梗塞増悪を来たすため、血栓溶解療法の実施時期は発症から３時間以内と制限が加えられている。そのため、t-PAを享受できる患者は全脳梗塞患者の５-１０%に過ぎないなど、課題が多い。t-PAなどの血栓溶解療法による血行再建療法をさらに普及させるためには、血行再建による再灌流障害をいかに軽減するかが課題とされる。最近、日本では脳虚血再灌流障害に対する治療薬としてフリーラジカルを消去するエダラボンが、「脳梗塞急性期に伴う神経症状、日常生活動作障害などの改善」を効能として承認された。しかし、本剤においても、その適用が発症後２４時間以内に限られることや、投与期間が１４日以内に限られるなど、使用がかなり制限されている。
一方、脳組織に栄養を与える頸部頸動脈又は頭蓋内主幹動脈の病変が原因で脳循環が低下、狭窄部位に血栓を形成し、この血栓が灌流域の脳組織を壊死に至らしめる脳梗塞に対し、外科的治療法が行われ始めている。具体的には、頸部頸動脈閉塞症若しくは頭蓋内主幹動脈狭窄・閉塞性病変に対する、頸動脈ステント留置術、バイパス術、又は頸部頸動脈内膜剥離術などである。しかし、これらの手術は有効なものの、手術で生じる組織片、微小血栓片が脳塞栓を形成し、新たな脳梗塞後遺症や血栓溶解後の再灌流障害を完全に防ぐことはできないという課題がある。
本出願会社において発見された(2Ｓ,4Ｓ)-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミド (一般名：フィダレスタット) は、強力なアルドース還元酵素（ＡＲ）阻害作用を有し、長期間にわたる服用でも高い安全性を有する化合物として開発され、現在、糖尿病性神経障害治療薬として臨床試験が進められている。
前記フィダレスタットを含むヒダントイン誘導体については、特開昭６１−２００９９１に糖尿病性神経障害に対する用途が、特開平６−１３５９６８には老化に伴う諸疾患に対する用途が、特開平７−２４２５４７には糖尿病性単純網膜症に対する用途が、特開平８−２３１５４９には糖尿病性角膜症に対する用途が、ＷＯ２００５／０７２０６６には糖尿病黄斑症に対する用途が、ＷＯ２００５／０７９７９２には重症糖尿病網膜症に対する用途が記載されている。また、特開平４−１７３７９１には循環器系疾患に対する用途が記載されているが、公開技報２００６−５０００５８に報告されているように、フィダレスタットには血液凝固系、循環器系に対する薬理作用がない。即ち、フィダレスタットの脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤としての用途については報告されていない。
前述のように、脳梗塞、脳出血等の脳卒中、とりわけ急性期脳梗塞における脳梗塞巣の拡大、脳浮腫、神経症状の予防又は治療については、医療現場から、有効かつ安全性の高い治療法の確立が強く求められている。特に、内科療法及び外科手術療法の安全性の面から、長期間服用が可能となる安全性の高い薬物療法の登場が強く求められているのが現状である。本発明は、このような背景を考慮してなされたものであり、既存の治療薬とは異なる機序で有効性を示し、長期服用が可能な、脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤を提供することを課題とする。
そこで、本発明者らは、（2Ｓ,4Ｓ）-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミド（一般名：フィダレスタット）の脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害に対する効果を明らかにするために、汎用されているマウス中大脳動脈虚血再灌流障害モデルを用いて評価した。その結果、当該薬物が、マウス中大脳動脈虚血再灌流によってみられる神経症状、脳梗塞サイズの拡大に対して有効であることが判明した。即ち、本発明は6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミド（ラセミ体も含む）を有効成分とする、脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤である。
具体的には、脳卒中としては、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、及び一過性脳虚血が挙げられる。また、脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害としては、急性期脳梗塞に対する血栓溶解療法によって起こるもの、血腫除去術、血腫吸引術、及び脳室ドレナージから選択される外科的治療によって起こるもの、頸部頚動脈閉塞症若しくは頭蓋内主幹動脈狭窄・閉塞性病変に対する、頸動脈ステント留置術、バイパス術、又は頸部頸動脈内膜剥離術によって起こるものが挙げられる。
また、6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミドとしては、光学分割された(2Ｓ,4Ｓ)-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミド（一般名：フィダレスタット）が好ましい化合物として挙げられる。
本発明を別の捉え方で表現すると、脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤を製造するための6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミドの使用となる。これについても、前記剤の発明と同様に、いくつかの下位概念の発明が成立する。
本発明は、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、及び一過性脳虚血等の脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤を提供する。特に、薬物としてフィダレスタットを使用する場合は、低用量で著しい効果を示し、長期投与が可能で、安全性の高い薬物療法を提供する。
以下に、本発明を更に詳細に説明する。
本発明は6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミド（ラセミ体も含む）を有効成分とする、脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤である。具体的には、脳卒中としては、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、及び一過性脳虚血が挙げられる。また、脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害としては、急性期脳梗塞に対する血栓溶解療法によって起こるもの、血腫除去術、血腫吸引術、及び脳室ドレナージから選択される外科的治療によって起こるもの、頸部頚動脈閉塞症若しくは頭蓋内主幹動脈狭窄・閉塞性病変に対する、頸動脈ステント留置術、バイパス術、又は頸部頸動脈内膜剥離術によって起こるものが挙げられる。本発明の脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤は、脳卒中によって発現する病状の中で、特に、脳梗塞部位拡大、脳浮腫、中核症状、又は神経脱落症状に有効である。
本発明は6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミド（ラセミ体も含む）を有効成分とする、脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤である。具体的には、脳卒中としては、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、及び一過性脳虚血が挙げられる。また、脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害としては、急性期脳梗塞に対する血栓溶解療法によって起こるもの、血腫除去術、血腫吸引術、及び脳室ドレナージから選択される外科的治療によって起こるもの、頸部頚動脈閉塞症若しくは頭蓋内主幹動脈狭窄・閉塞性病変に対する、頸動脈ステント留置術、バイパス術、又は頸部頸動脈内膜剥離術によって起こるものが挙げられる。本発明の脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤は、脳卒中によって発現する病状の中で、特に、脳梗塞部位拡大、脳浮腫、中核症状、又は神経脱落症状に有効である。
本発明は、全てのＡＲ阻害剤が、脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療薬となることにも言及する。ＡＲ阻害剤としては、ヒダントイン誘導体、例えば、6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミドが好ましいものとして挙げられる。中でも、光学分割された（2Ｓ,4Ｓ）-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミド（一般名：フィダレスタット）が特に好ましい。他に、ＡＲ阻害剤としては、ラニレスタット（ＡＳ−３２０１）、ＡＲＩ−８０９、エパルレスタット、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、トルレスタット、イミレスタット、ポナルレスタット、ボグリスタット、タット（ＷＰ−９２１）、Ｍ−１６０２０９、ＳＧ−２１０、ＮＺ−３１４等が挙げられる。
本発明の網膜神経又は視神経の保護剤は、選択される化合物により異なるところはあるが、通常の製剤技術により、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤若しくはシロップ剤として経口的に、又は、点眼剤、注射剤、若しくは坐剤等として非経口的に投与することができる。製剤化については、固形剤の場合には、製剤化に際して薬理学的に認容し得る賦形剤、例えば澱粉、乳糖、精製白糖、グルコース、結晶セルロース、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を用いることができ、必要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等を配合することができる。また、液剤の場合には、安定剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を用いることができる。投与量は、選択される化合物、症状、年齢、投与法、及び剤型等により異なるが、通常の場合には、成人に対し本発明化合物として１日当たり 0.1 - 200mg の範囲内、好ましくは 1-100mg を１日当たり１回又は数回に分けて連日投与するのが好ましい。以上の説明は、特にフィダレスタットを使用する場合に、最も好適に当てはまる。
１．試験方法
評価系としては、マウス急性期脳梗塞モデル、すなわちマウス中大脳動脈閉塞モデルを用いた。実験は、フィダレスタットの治療効果を評価する実験１（コントロール群とフィダレスタット投与群）、フィダレスタットの予防効果を評価する実験２（コントロール群とフィダレスタット投与群）、及び、ＡＲの役割を評価する実験３（野生型マウス群とAR遺伝子欠損マウス群）の３つの実験から構成される。
使用マウス(C57BL/6J系，体重22-28g)は、ガス麻酔下、フィラメント法によって、2時間に亘り右中大脳動脈閉塞（MCAO）を施行した。その後麻酔を解除し、マウスを32℃で4-6時間、インテンシブケアシステム（ThermoCare Inc）下で保持した。評価項目としては、神経症状、脳梗塞サイズ及び脳梗塞容積を用いた。
神経症状の評価は、再灌流から22時間後、０：神経学的欠損なし（ノーマル）、１：反対側前足の伸展（軽度）、２：対側性の回転行動（中等度）、３：歩行喪失及び立ち直り反射（重度）の４つのスコアにより評価した。
脳梗塞サイズ及び脳梗塞容積の評価は次のように行った。すなわち、神経症状に対する評価後、直ちにマウス脳を摘出、６個の厚さ２mmの冠状スライス状にカットした。梗塞部位を発見するため15分間、暗室にて2%triphenyltetrazolium chloride（TTC）で染色、その後10％ホルマリン緩衝液に一晩固定した。各脳スライスの後部表面を撮影し、デジタルイメージ分析システム（NeuroLucida, MicroBrightfield Inc.）を用いて分析した。脳梗塞サイズ、脳梗塞容積（％）は間接法で計算した。
尚、フィダレスタットの投与は、治療効果を評価する実験１では再灌流15分前に2mg/kgを、予防効果を評価する実験２では閉塞30分前に10mg/kgを、コントロール群は溶媒のみを、いずれも強制胃内投与した。
評価系としては、マウス急性期脳梗塞モデル、すなわちマウス中大脳動脈閉塞モデルを用いた。実験は、フィダレスタットの治療効果を評価する実験１（コントロール群とフィダレスタット投与群）、フィダレスタットの予防効果を評価する実験２（コントロール群とフィダレスタット投与群）、及び、ＡＲの役割を評価する実験３（野生型マウス群とAR遺伝子欠損マウス群）の３つの実験から構成される。
使用マウス(C57BL/6J系，体重22-28g)は、ガス麻酔下、フィラメント法によって、2時間に亘り右中大脳動脈閉塞（MCAO）を施行した。その後麻酔を解除し、マウスを32℃で4-6時間、インテンシブケアシステム（ThermoCare Inc）下で保持した。評価項目としては、神経症状、脳梗塞サイズ及び脳梗塞容積を用いた。
神経症状の評価は、再灌流から22時間後、０：神経学的欠損なし（ノーマル）、１：反対側前足の伸展（軽度）、２：対側性の回転行動（中等度）、３：歩行喪失及び立ち直り反射（重度）の４つのスコアにより評価した。
脳梗塞サイズ及び脳梗塞容積の評価は次のように行った。すなわち、神経症状に対する評価後、直ちにマウス脳を摘出、６個の厚さ２mmの冠状スライス状にカットした。梗塞部位を発見するため15分間、暗室にて2%triphenyltetrazolium chloride（TTC）で染色、その後10％ホルマリン緩衝液に一晩固定した。各脳スライスの後部表面を撮影し、デジタルイメージ分析システム（NeuroLucida, MicroBrightfield Inc.）を用いて分析した。脳梗塞サイズ、脳梗塞容積（％）は間接法で計算した。
尚、フィダレスタットの投与は、治療効果を評価する実験１では再灌流15分前に2mg/kgを、予防効果を評価する実験２では閉塞30分前に10mg/kgを、コントロール群は溶媒のみを、いずれも強制胃内投与した。
２．結果
(1) 神経症状に対する効果
実験１，２の結果を表１，２に示す。フィダレスタットは、虚血再灌流後に見られる神経症状の悪化に対し、有意な効果を示した。また、実験３の結果を表３に示す。ＡＲ遺伝子欠損マウスにおいても有意な効果が示された。フィダレスタットの効果とAR遺伝子欠損の効果は同程度であった。
(1) 神経症状に対する効果
実験１，２の結果を表１，２に示す。フィダレスタットは、虚血再灌流後に見られる神経症状の悪化に対し、有意な効果を示した。また、実験３の結果を表３に示す。ＡＲ遺伝子欠損マウスにおいても有意な効果が示された。フィダレスタットの効果とAR遺伝子欠損の効果は同程度であった。
(2) 脳梗塞サイズ及び脳梗塞容積に対する効果
実験１，２の結果、フィダレスタットは、虚血再灌流後に見られる脳梗塞サイズを有意に抑制した（図１，２：いずれも脳スライスNo３，４）。また、実験３のＡＲ遺伝子欠損マウスにおいても有意な効果が示された（図３：脳スライスNo３，４）。フィダレスタットとAR遺伝子欠損の効果はほぼ同程度であった。尚、脳梗塞容積においても、同様の結果が得られた（図４，５，６）。
実験１，２の結果、フィダレスタットは、虚血再灌流後に見られる脳梗塞サイズを有意に抑制した（図１，２：いずれも脳スライスNo３，４）。また、実験３のＡＲ遺伝子欠損マウスにおいても有意な効果が示された（図３：脳スライスNo３，４）。フィダレスタットとAR遺伝子欠損の効果はほぼ同程度であった。尚、脳梗塞容積においても、同様の結果が得られた（図４，５，６）。
３．考察
フィダレスタットは、マウス中大脳動脈閉塞モデルにおいて、脳虚血再灌流後に見られる神経症状、脳梗塞サイズ及び脳梗塞容積に対する有効性が確認された。このことから、フィダレスタットが、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、及び一過性脳虚血等の脳卒中、とりわけ急性期脳梗塞における脳血栓又は脳梗塞による神経症状の悪化及び脳梗塞巣の拡大を予防又は治療剤となる可能性を示している。
また、本虚血再灌流モデルは、急性期脳梗塞における血栓溶解療法に類似する病態でもあり、血栓溶解療法剤による血行再建によって起こる再灌流障害である脳梗塞の増悪の予防又は治療に、フィダレスタットが有効性を示すことは明らかである。
フィダレスタットは、マウス中大脳動脈閉塞モデルにおいて、脳虚血再灌流後に見られる神経症状、脳梗塞サイズ及び脳梗塞容積に対する有効性が確認された。このことから、フィダレスタットが、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、及び一過性脳虚血等の脳卒中、とりわけ急性期脳梗塞における脳血栓又は脳梗塞による神経症状の悪化及び脳梗塞巣の拡大を予防又は治療剤となる可能性を示している。
また、本虚血再灌流モデルは、急性期脳梗塞における血栓溶解療法に類似する病態でもあり、血栓溶解療法剤による血行再建によって起こる再灌流障害である脳梗塞の増悪の予防又は治療に、フィダレスタットが有効性を示すことは明らかである。
また、ＡＲ遺伝子欠損マウスにおいても、フィダレスタット投与と同等の、神経症状の悪化や脳梗塞サイズ及び脳梗塞容積の拡大に対する抑制効果が見られた。この実験事実から、これらの効果がAR阻害による効果であることがわかる。即ち、他のAR阻害剤も、脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療に有効性を示すことが明らかとなった。
Claims (12)
- 6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミドを有効成分とする、脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤。
- 前記脳卒中が、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、又は一過性脳虚血である、請求項１に記載の予防又は治療剤。
- 前記脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害が、急性期脳梗塞に対する血栓溶解療法によって起こるものである、請求項１に記載の予防又は治療剤。
- 前記脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害が、血腫除去術、血腫吸引術、及び脳室ドレナージから選択される外科的治療によって起こるものである、請求項１に記載の予防又は治療剤。
- 前記脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害が、頸部頚動脈閉塞症若しくは頭蓋内主幹動脈狭窄・閉塞性病変に対する、頸動脈ステント留置術、バイパス術、又は頸部頸動脈内膜剥離術によって起こるものである、請求項１に記載の予防又は治療剤。
- 前記6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミドが、(2Ｓ,4Ｓ)-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミド（一般名：フィダレスタット）である、請求項１〜５のいずれかに記載の予防又は治療剤。
- 脳卒中における脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害の予防又は治療剤を製造するための、6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミドの使用。
- 前記脳卒中が、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、又は一過性脳虚血である、請求項７に記載の6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミドの使用。
- 前記脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害が、急性期脳梗塞に対する血栓溶解療法によって起こるものである、請求項７に記載の6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミドの使用。
- 前記脳虚血障害若しくは脳虚血再灌流障害が、血腫除去術、血腫吸引術、及び脳室ドレナージから選択される外科的治療によって起こるものである、請求項７に記載の6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミドの使用。
- 前記脳虚血障害又は脳虚血再灌流障害が、頸部頚動脈閉塞症若しくは頭蓋内主幹動脈狭窄・閉塞性病変に対する、頸動脈ステント留置術、バイパス術、又は頸部頸動脈内膜剥離術によって起こるものである、請求項７に記載の6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミドの使用。
- 前記6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミドが、(2Ｓ,4Ｓ)-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ［クロマン-4,4'-イミダゾリジン］-2-カルボキサミド（一般名：フィダレスタット）である、請求項７〜１１のいずれかに記載の使用。
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