JPWO2007080942A1 - インターフェロンαを含む口腔組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、歯周炎においては、炎症は歯根膜や歯槽骨まで及ぶ。歯周炎は、歯周組織(歯根膜や歯槽骨)が破壊される病変である。現在のところ、破壊された歯周組織を治療によって回復させることは難しい。最終的には歯が脱落してしまう重度の炎症性疾患が、歯周炎である。歯周炎を起こすとその程度により口臭がひどくなり、出血が見られたり、歯を触られることを嫌がるようになる。著しい歯周疾患の場合は、口腔内の病原性細菌が血流によって体内を循環し、心臓や腎臓などに影響が見られることもある。歯周病の原因には複数の因子が指摘されている。しかしプラーク中の病原菌による感染症という点では、ヒトと動物の歯周病は共通の疾患である。
このような飼い主の意識を反映して、歯周病の予防を意図した商品が実際に販売されている。たとえば食物繊維を配合したペットフードは、咀嚼による物理的な除去作用を利用して歯垢や歯石の付着を抑制し、歯周病の予防効果があるとされている。「ヒルズの特別療法食t/d」(商品名)は、食物繊維を配合したペットフードである。またプラークコントロールを目的とした酵素配合の犬用ハミガキ等も開発されている。さらにはバイオファーメンティクス、ビタミンC、カキエキス、キシリトール、サンフェノン、カテキン等の有効成分による相乗効果により総合的な口腔内ケアを目的としたサプリメント(商品名「キシリトールC」)、あるいはペット用飲料水も存在する。
1)主病因であるプラークの除去
2)スケーリング(歯石の除去)
3)抜歯など
つまり、歯周病の治療後のケア、あるいは発症予防法としては、歯石の付着防止とプラークコントロールが重要である。そのために、物理的な歯石除去作用を有する特定のドライタイプペットフードの処方は、現在のところ、有効な対策の一つである。また、ペット用の歯磨き粉を利用したブラッシングにも治療や予防効果が期待できる。
更に、動物においては、個体によっては、歯垢や歯石の除去に有効なブラッシングが困難な場合もある。したがって、ブラッシングを伴わなくても歯周病の予防や治療を実現することができれば有用である。本発明は、歯周病を予防および/または治療するための、新たな技術の提供を課題とする。
〔1〕インターフェロンαを有効成分として含む、歯周病の予防および治療の、いずれか、または両方のための口腔投与用の組成物。
〔2〕歯周病が哺乳動物の歯周病である〔1〕に記載の組成物。
〔3〕哺乳動物が、イヌまたはネコである〔2〕に記載の組成物。
〔4〕哺乳動物がヒトである〔2〕に記載の組成物。
〔5〕 インターフェロンαと、咀嚼性の担体を含む〔1〕に記載の組成物。
〔6〕 咀嚼性の担体が食品である〔5〕に記載の組成物。
〔7〕 咀嚼錠またはチューインガムである〔6〕に記載の組成物。
〔8〕インターフェロンαと、ペースト状の担体を含む〔1〕に記載の組成物。
〔9〕 体重1kgあたり0.05〜2500LU/日のインターフェロンαが配合されている〔1〕に記載の組成物。
〔10〕 体重1kgあたり0.1〜1500LU/日のインターフェロンαが配合されている〔8〕に記載の組成物。
〔11〕 インターフェロンαを口腔に投与する工程を含む、哺乳動物の歯周病の予防および治療のいずれか、または両方のための方法。
〔12〕 インターフェロンαと、咀嚼性の担体を含む組成物を口腔に投与する工程を含む、〔11〕に記載の方法。
〔13〕インターフェロンαと、ペースト状の担体を含む組成物を口腔内組織に塗布する工程を含む、〔11〕に記載の方法。
〔14〕 哺乳動物が非ヒト哺乳動物である〔11〕に記載の方法。
〔15〕 哺乳動物が、イヌまたはネコである〔14〕に記載の方法。
〔16〕 体重1kgあたり0.05〜2500LU/日のインターフェロンαが投与される、〔11〕に記載の方法。
〔17〕 体重1kgあたり0.1〜1500LU/日のインターフェロンαが投与される、〔16〕に記載の方法。
〔18〕 インターフェロンαと薬学的に許容される担体を含む、哺乳動物の歯周病の予防および治療のいずれか、または両方のための、口腔投与用医薬組成物。
〔19〕 薬学的に許容される担体が、咀嚼性の担体である〔18〕に記載の医薬組成物。
〔20〕 薬学的に許容される担体が、ペースト状の担体である〔18〕に記載の医薬組成物。
〔21〕 体重1kgあたり0.05〜2500LU/日のインターフェロンαが配合されている〔18〕に記載の医薬組成物。
〔22〕 体重1kgあたり0.1〜1500LU/日のインターフェロンαが配合されている〔21〕に記載の医薬組成物。
〔23〕体重1kgあたり0.05〜2500LU/日のインターフェロンαが配合されている食品組成物。
〔24〕 体重1kgあたり0.1〜1500LU/日のインターフェロンαが配合されている〔23〕に記載の食品組成物。
〔25〕体重1kgあたり0.05〜2500LU/日のインターフェロンαが配合されている飼料組成物。
〔26〕 体重1kgあたり0.1〜1500LU/日のインターフェロンαが配合されている〔25〕に記載の飼料組成物。
実際、本発明の歯周病の治療剤を投与された歯周病モデル動物における、歯周病症状の改善が実施例でも確認された。この結果は、本発明によって、歯周病の積極的な治療方法が実現したことを裏付けている。
インターフェロン(Interferon)は、ウイルス感染などにともなって動物の生体内で分泌される分子量約20kDaの蛋白質である。哺乳動物においては、α、β、およびγの3種類のIFNがある。このうちαとβは構造上の類似性を有している。たとえばヒトやマウスでは、α−βの間で、塩基配列で40%程度、アミノ酸配列で35%程度の相同性がある。これらのIFNは総称してI型IFNと呼ばれる。I型IFNは、抗ウイルス作用の他に、次のような作用を有することが明らかにされている。
細胞増殖抑制効果、
抗腫瘍作用、
マクロファージ等の免疫細胞の活性化作用、
免疫応答調節作用、
ヒトやマウスなどの哺乳動物のIFNαには多型が見られる。たとえばヒトにおいては、15以上の相同性の高い(85%以上)遺伝子群が見出されている。IFNαの遺伝子にはイントロンが無く、ゲノム中にこれらの多型を含む複数の遺伝子が存在しているのが大きな特徴である。
なお通常これらのアクセッションナンバーによって特定されるアミノ酸配列は、シグナル配列を含んでいる。アミノ酸配列がシグナル配列を含む場合、通常は、当該シグナル配列が除かれた成熟蛋白質が、本発明におけるIFNαとして利用される。シグナル配列の全て、あるいは一部を伴ったアミノ酸配列からなる前駆蛋白質が、IFNαの生物学的活性を有する場合には、前駆蛋白質をIFNαとして用いることもできる。更に、投与後に、シグナル配列の全て、あるいは一部が除かれることで、IFNαの生物学的活性を獲得することができる前駆蛋白質も、本発明のIFNαとして利用することができる。
CaIFN-a1:M28624 CaIFN-a2:M28625 CaIFN-a3:O97945
CaIFN-a4:AB102731 CaIFN-a5:AB125934 CaIFN-a6:AB125935
CaIFN-a7:AB125936 CaIFN-a8:AB125937
FeIFN-w:E02521 FeIFN-a1:AY117395 FeIFN-a2:AY117394
FeIFN-a3:AY117393 FeIFN-a5:AY117392 FeIFN-a6:AY117391
FeIFN-a7:AB094996 FeIFN-a8:AB094997 FeIFN-a9:AB094998
FeIFN-a10:AB094999 FeIFN-a11:AB095000 FeIFN-a12:AB095001
FeIFN-a13:AB095002 FeIFN-a14:AB095003
D00460, M13660, M13710, X01969, X01971, X01972, X01973, X01974
ウシIFNα(8種のサブタイプ)
M10952, M10953, M10954, M10955, M11001, X93087, X93088, X93089
IFN-a1:X57191.1
HuIFN-a1:DQ185447 HuIFN-a2:NM000605 HuIFN-a3:E00176
HuIFN-a4:NM021068 HuIFN-a5:NM002169 HuIFN-a6:NM021002
HuIFN-a7:NM021057 HuIFN-a8:NM002170 HuIFN-a10:NM002171
HuIFN-a13:NM006900 HuIFN-a14:NM002172 HuIFN-a16:NM002173
HuIFN-a17:NM021268 HuIFN-a21:NM002175 HuIFN-a2a:AAS92248
HuIFN-a2b:AAP20099 HuIFN-a1b:AAL35223 HuIFN-a4b:CAA26701
HuIFN-aI':AAA52725(=HuIFN-a17subtype)
HuIFN-aI1:CAA01748(=HuIFN-a17subtype)
HuIFN-a-j:CAA23792 HuIFN-aT:I79343 HuIFN-aO:I79344
HuIFN-aN:I58999 HuIFN-aB:0902162A
オーアイエフ(大塚製薬製、BALL-1)
スミフェロン(住友製薬製、NAMALWA)
Wellferon(Glaxo-Wellcome、α-n1)
Alferon(Purdue Frederick Co.、α-n3)
なお、上記の天然型IFNαの由来として併記した、BALL-1、NAMALWA、α-n1、およびα-n3は、いずれも各IFNαが由来する細胞株の名前である。
天然型とは、遺伝子組み換えによらず、生体から樹立された細胞株が産生するIFNαを言う。天然型のIFNαは、たとえば由来として記載した上記の細胞株を培養することによって、その培養物から回収することができる。これらの細胞株の培養と、培養物からのIFNαの回収のための方法は公知である。
(a) 前記天然のIFNαのアミノ酸配列を含む蛋白質;
(b) 前記天然のIFNαのアミノ酸配列において、1もしくは複数のアミノ酸残基が、置換、欠失、付加、または挿入されたアミノ酸配列を含み、天然のIFNαと同等の生物学的活性を有する蛋白質;
(c) 前記天然のIFNαをコードする塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件においてハイブリダイズするDNAによってコードされ、天然のIFNαと同等の生物学的活性を有する蛋白質;および
(d) 前記天然のIFNαのアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、天然のIFNαと同等の生物学的活性を有する蛋白質;
(1)中性疎水性側鎖(アラニン、トリプトファン、バリン、フェニルアラニン、プロリン、メチオニン、ロイシン);
(2)中性極性側鎖(アスパラギン、グリシン、グルタミン、システイン、セリン、チロシン、トレオニン);
(3)塩基性側鎖(アルギニン、ヒスチジン、リシン);
(4)酸性側鎖(アスパラギン酸、グルタミン酸);
(5)脂肪族側鎖(アラニン、イソロイシン、グリシン、バリン、ロイシン);
(6)脂肪族水酸基側鎖(セリン、トレオニン);
(7)アミン含有側鎖(アスパラギン、アルギニン、グルタミン、ヒスチジン、リシン);
(8)芳香族側鎖(チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン);および
(9)硫黄含有側鎖(システイン、メチオニン)
このような条件は、この種の方法をまとめた参考文献で参照することができる。具体的には、例えば、先に示した「モレキュラークローニング:実験マニュアル」や「分子生物学における最新プロトコール(Current Protocols in Molecular Biology)」などに記載されている。これらの方法によって、前記天然のIFNαのDNAをプローブとして、未だIFNαが単離されていない生物のcDNAライブラリーをスクリーニングすれば、当該生物のIFNαをコードするcDNAを得ることができる。あるいは既にIFNαが単離されている生物種のcDNAライブラリーからは、更に新たなサブタイプを単離できる可能性がある。
原核細胞(例えば、大腸菌)
真核細胞(例えば、CHO細胞、COS細胞、酵母発現システム、および昆虫細胞)
本発明に利用するIFNαが糖鎖付加部位を含むと予測される場合には、真核細胞を宿主として利用するのが好ましい。たとえば配列番号:4に示したイヌIFNαのアミノ酸配列には、少なくとも3箇所の糖化部位が予測される(図1)。したがって、配列番号:4に示すイヌIFNαの発現には、真核細胞を利用することができる。
真核細胞発現系として、たとえば昆虫細胞を利用することができる。バキュロウイルス発現系を利用して、昆虫細胞において外来性のDNAを発現させるための方法が公知である。たとえば、実施例に記載したような手法により、昆虫細胞で外来性のDNAを発現させることができる。
上記のような遺伝子工学的な手法によって本発明に用いるIFNαを合成する場合、シグナル配列として、外来性のシグナル配列を利用することもできる。たとえば、ヒトIFNαをヒト以外の細胞で発現させるとき、実際の発現に用いる細胞が由来する生物種において機能するシグナル配列を利用することができる。この場合、ヒトIFNαの成熟タンパク質のアミノ酸配列に、ヒト以外の種において機能するシグナル配列が付加された、キメラタンパク質が発現する。発現した組み換えタンパク質は、細胞外への分泌の過程でシグナル配列が除去される。その結果、ヒトの成熟タンパク質が分泌される。あるいは、細胞外への分泌を必要としないのであれば、成熟タンパク質のアミノ酸配列をコードするDNAを発現させることもできる。シグナル配列の欠損によって開始コドンを失う場合には、5'末端に人為的に開始コドン(atg)を付加することもできる。
形質転換植物として、現在、飼料やペットフードの原料とされている植物を利用すれば、現行の製造工程を大きく変えることなく、本発明の口腔組成物を製造することができる。
このような植物として、具体的には、ジャガイモ、トマト、豆類、穀類、イチゴ等の果実類ならびに牧草類などが挙げられる。豆類としては、ダイズおよび小豆等を利用することができる。穀類としては、イネ、コムギおよびトウモロコシ等を示すことができる。
KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu)/配列番号:7
RDEL (Arg-Asp-Glu-Leu)/配列番号:8
すなわち本発明は、C末端に小胞体保持シグナルを付加されたIFNαをコードする遺伝子を発現可能に保持する形質転換植物を含む、歯周病の予防および治療の、いずれか、または両方のための口腔投与用の組成物を提供する。あるいは本発明は、C末端に小胞体保持シグナルを付加されたIFNαをコードする遺伝子を発現可能に保持する形質転換植物に由来するIFNα含有分画を含む、歯周病の予防および治療の、いずれか、または両方のための口腔投与用の組成物に関する。
カリフラワーモザイクウイルスの35Sプロモーター(Odell et al. 1985 Nature 313:810);
イネのアクチンプロモーター(Zhang et al.1991 Plant Cell 3:1155);
トウモロコシのユビキチンプロモーター(Cornejo et al. 1993 Plant Mol.Biol. 23:567)
これらプロモーターに機能的に結合したIFNαをコードする遺伝子を含むベクターを植物細胞に導入することにより、植物細胞内でIFNαを発現させることができる。ここで「機能的に結合」とは、植物細胞内でIFNαが発現するように、プロモーターとIFNαをコードする遺伝子とが結合していることを意味する。形質転換される「植物細胞」には、種々の形態の植物細胞が含まれる。例えば、懸濁培養細胞、プロトプラスト、葉の切片、カルスなどにベクターを導入し形質転換体とすることができる。
ジャガイモ:
Visserらの方法(Theor.Appl.Genet 78:594 (1989));
チユーバーディスク法
イネ等の単子葉穀類:
Hieiらの方法(Hiei Y, Komari T, Kubo T :Transformation of rice mediated by Agrobacterium tumefaciens. Plant Mol Biol 1997 35:1-2 205-18);
Ishidaらの方法(Ishida Y, Saito H, Ohta S, Hiei Y, Komari T, Kumashiro T :High efficiency transformation of maize (Zea mays L.) mediated by Agrobacterium tumefaciens. Nat Biotechnol 1996 Jun 14:6 745-50);
エレクトロポレーション法(Shimamoto,K., Terada, R., Izawa, T.et al. :Fertile transgenic rice plants regenerated from transformed protoplasts. Nature 338,274-276(1989))など
イチゴ:
Asaoらの方法(Asao,H.,Y.Nishizawa,S.Arai,T.Sato,M.Hirai,K.yoshida,A.Shinmyo and T.Hibi. :Enhanced resistance against a fungal pathogen Sphaerotheca humuli in transgenic strawberry expressing a rice chitinase gene. Plant Biotechnology.14(3):145-149(1997))
たとえば、IFNαが配合された食品は、本発明の口腔組成物の好ましい態様を構成する。本発明の組成物は、食品以外に、口腔組織への塗布や噴霧によって口腔に投与することもできる。本発明の組成物は、歯周病の予防あるいは治療を目的とする医薬組成物として投与することもできる。
インターフェロンαを含む食品組成物:
通常、哺乳動物の食品(food)あるいは飼料(feed)として摂取される成分にインターフェロンαを配合することによって、本発明の組成物とすることができる。飼料が特にペット動物に与えられる場合には、ペットフードと呼ばれる。ペットフードは、本発明における食料あるいは飼料に含まれる。なおペット動物とは、鑑賞や愛玩を目的として飼育されている非ヒト動物を言う。したがって、たとえば、食肉、卵、毛、乳汁などの出荷や使役を目的として飼育されている動物は、通常家畜に含まれ、ペットとは区別される。ただし、警察犬や盲導犬などの、使役を目的として飼育される動物(使役動物;working animal)に対して、愛玩動物と同じ飼料が与えられる場合もある。飼育の目的が使役であっても、ペットと同じ動物種に対してペットと同じ飼料が与えられる場合には、当該飼料は本発明でいうペットフードに含まれる。
食品あるいは飼料には、保存剤、防腐剤、酸化防止剤、色素、香料、保湿剤、調味料などを配合することもできる。また食品の形態に合わせて、増量剤、結合剤、あるいは粘度調整剤等の成分が添加されることもある。これらの成分には、天然由来の成分や、合成された成分が利用されている。したがって、これらの、一般の食品あるいは飼料素材に、IFNαを配合することによって、本発明に基づく食品組成物とすることができる。更に、一般のIFNαを含まない食品あるいは飼料の摂取時に、IFNαを混入することによって、本発明の口腔組成物とすることもできる。続いて、本発明の口腔投与用組成物の具体的な例を示す。
本発明におけるIFNαを含む組成物は、咀嚼性の担体と配合して、咀嚼性の口腔組成物とすることができる。すなわち本発明は、IFNαと咀嚼性の担体(chewable carrier)を含む、口腔組成物を提供する。本発明において、咀嚼性の担体とは、動物の口腔に投与したときに、咀嚼される成分を言う。咀嚼性の担体は、噛み砕かれる素材であることもできるし、咀嚼によって小さな破片に砕かれにくい素材であることもできる。
具体的には、たとえば、グルコース、シュクロース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、でんぷん、ゼラチン、アルギン酸、アルギン酸塩、セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グアガム(guar gum;ポリガラクトマンナン)、グルコマンナン、キサンタンガム、カーボポール等を示すことができる。
本発明におけるIFNαを含む組成物は、ペースト状の担体と配合して、ペースト状の口腔組成物とすることもできる。すなわち本発明は、IFNαとペースト状の担体(paste carrier)を含む、口腔組成物を提供する。本発明において、ペースト状の担体とは、半固形状(semi-solid consistency)を有する担体と言うこともできる。あるいはペースト状の担体には、ゲル状の担体が含まれる。
力価を決定すべきタンパク質の希釈系列を作製する。各希釈段階の抗ウイルス活性を、たとえばCPE抑制法(J Vet Med Sci. 1996, 58(1), 23-27)などによって評価する。具体的には、実施例2で用いたような、水疱性口炎ウイルス(VSV)をウイルスとして、そしてイヌ由来A-72細胞(ATCC CRL-1542)をウイルス感受性細胞として利用することができる。A-72細胞の細胞変性は、クリスタルバイオレット染色によって定量的に評価することができる。VSVによるA-72細胞の細胞変性率を50%防ぐことができるIFN試料の希釈倍数の逆数を抗ウイルス活性(LU)とした。
本発明の組成物は、固形状、ペースト状、ゲル状、液状などの任意の形状として、哺乳動物の口腔に投与することができる。固形製剤は、咀嚼あるいは嚥下行為を介して、投与することができる。あるいは、口中錠(いわゆるトローチ剤)として固形製剤を口腔内に投与することもできる。ペースト状あるいはゲル状製剤は、咀嚼や嚥下行為に加え、口腔組織への塗布によって投与することができる。液状製剤は、嚥下行為に加え、口腔内への噴霧、口内洗浄やうがい行為を介して投与することができる。
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する。
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
CaIFNα遺伝子は、イヌ細胞由来のcDNAライブラリーから、次の塩基配列からなるプライマーを用いるPCR法によって増幅した。cDNAライブラリーは、紫外線で不活化したニューカッスル病ウイルスB1株で刺激したMDCK細胞のmRNAを鋳型として作製した。
センスプライマー(配列番号:5):
5'-gcaggatccacgATGGCCCTGC-3'(小文字部分のggatccはBam HI配列)
アンチセンスプライマー(配列番号:6):
5'-gctggatccgtca[atgatgatgatgatgatgatg]TTTCCTCCTCCTTACTCTTC-3'
(小文字部分のggatccはBam HI配列、[]内はHis-Tagをコードする塩基配列)
〔実施例1〕で調製した精製BacCaIFNα4試料を段階希釈し、CPE抑制法(J Vet Med Sci. 1996, 58(1), 23-27)により抗ウイルス活性を測定した(図2B)。ウイルスには水疱性口炎ウイルス(VSV)、感受性細胞としてイヌ由来A-72細胞(ATCC CRL-1542)を用いた。具体的には、A72細胞を増殖培地に浮遊させ、96穴プレートに1×104/wellとなるように撒き、CO2インキュベーターで37℃、2日間培養した。実施例に用いた培地の組成は次のとおりである。
維持培地:L-グルタミン、NaHCO3を添加したイーグルMEM培地
増殖培地:最終濃度5%のFCSを加えた維持培地
BacCaIFNα4をビーグル犬に微量経口投与した。実験用のイヌとしてはビーグル犬(8-9ヶ月齢、雌、体重9-10 kg)5頭を用いた。一頭あたりの投与量は2.5LUとした。投与剤はパテ状マルトースとして、舌下に塗布した。投与剤は、マルトース1 gに滅菌蒸留水390 μLを加え、BacCaIFNα4(2,500LU/mL)10 μLを加えて調製した。投与は5日間の連続投与とした。投与後日数としては2、5、および8日まで調べた。BacCaIFNα4を投与前にマルトース1 gに滅菌蒸留水400 μLを加えて調製したものを投与した実験群を対照群とした。投与後日数としては2、5、8、12日とした。潜在的な炎症が進行していることを示す所見として、潜血反応を調べた。潜血反応は採取した唾液を用いて唾液検査用試験紙サリバスター(昭和薬品化工株式会社、商品名)により調べた。
図4に示したように唾液中の潜血はMal群のイヌ4/5(80%)に認められた。IFN投与後2日目ではこれらのイヌで唾液中の潜血は同率同レベルで認められたが、IFN投与後5日目では1/5(20%)に減少した。IFN投与後8および12日目ではすべてのイヌで唾液中の潜血は検出できなかった。以上の結果から、BacCaIFNα4の微量経口投与は歯周病原細菌の抑制効果を示し、初期段階での歯肉の炎症を抑えると考えられた。
BacCaIFNα4を歯肉炎を発症しているビーグル犬(雌、15ヶ月齢、体重9〜13 Kg)に微量経口投与した。投与量は体重1 Kg当たり0.25LUとした。BacCaIFNα4を当該量含むように調製したパテ状マルトースを、1日1回、7日間連続で食後にイヌ口腔内、特に頬側の歯肉を中心に塗布した。投与剤は、マルトース2 gに滅菌蒸留水790 μLを加え、BacCaIFNα4(5,000LU/mL)10 μLを加えて調製した。パテ状マルトース14 mg中に0.25LUのBacCaIFNα4が含まれる。よって一頭のイヌへの投与量は、体重(kg)×14 mg BacCaIFNα4含パテ状マルトースとなる。
IFN投与群の投与スケジュール:
(1)BacCaIFNα4を含まないパテ状マルトースを1日1回食後に投与(7日間連続);
(2)7日間のインターバル;
(3)BacCaIFNα4を含むパテ状マルトースを1日1回食後に投与(7日間連続)
対照群の投与スケジュール:
(1)BacCaIFNα4を含まないパテ状マルトースを1日1回食後に投与(7日間連続);
(2)7日間のインターバル;
(3)BacCaIFNα4を含まないパテ状マルトースを1日1回食後に投与(7日間連続)
前記スケジュール(1)-(3)を通じて歯肉炎指数としてGingival Index (GI)をそれぞれのイヌについて測定し、歯肉の炎症の経時的変化を調べた。結果は表1に示す。
投与7日後の差を表す, * :数値間の差が統計的に有意であることを示す P<0.01,
MAL:マルトース, IFNα:BacCaIFNα4
0:炎症のみられない健康な歯肉;
0.5:歯肉溝に沿ってわずかな炎症がみられる歯肉;
1:歯肉溝に沿って帯状の炎症がみられる歯肉;
2:歯肉溝全体に沿って帯状の炎症、あるいは歯肉の広範囲に炎症がみられ、且つプロービング時に出血がみられる歯肉。
したがって、BacCaIFNα4の微量経口投与により歯肉の炎症の程度が改善されたといえる。この結果から、ある程度歯肉炎が進行した対象(イヌ)に対してもBacCaIFNα4の微量経口投与は歯肉炎を抑制するのに有効であると考えられる。微量経口投与の期間をさらに延長することによって長期間にわたって歯肉炎の進行を予防することが可能であると考えられる。
BacCaIFNα4を歯肉炎を発症しているビーグル犬(雌、17ヶ月齢、体重9〜13 Kg)に微量経口投与した。投与量は体重1Kg当たり0LU(対照群)、0.25LU(IFN0.25群)、25LU(IFN25群)とした。BacCaIFNα4を当該量含むように調製したパテ状マルトースを、1日1回、30日間連続で食後にイヌ口腔内、特に頬側の歯肉を中心に塗布した。IFN25群に投与する投与剤の調製はマルトース1 gに滅菌蒸留水395 μLを加え、BacCaIFNα4(5×105LU/mL)5 μLを加えた。パテ状マルトース14 mg中に25LUのBacCaIFNα4が含まれる。よって一頭のイヌへの投与量は、体重(kg)×14 mg BacCaIFNα4含パテ状マルトースとなる。IFN0.25群に投与する投与剤は同様にBacCaIFNα4(5×103LU/mL)5 μLを加えて調製した。対照群にはBacCaIFNα4を含まないパテ状マルトースを1日1回食後に、30日間連続で投与した。全ての群について、IFN投与開始後30日目まで、歯肉炎指数としてGIを測定して、歯肉の炎症の経時的変化を調べた。結果を表2に示した。
Claims (26)
- インターフェロンαを有効成分として含む、歯周病の予防および治療の、いずれか、または両方のための口腔投与用の組成物。
- 歯周病が哺乳動物の歯周病である請求項1に記載の組成物。
- 哺乳動物が、イヌまたはネコである請求項2に記載の組成物。
- 哺乳動物がヒトである請求項2に記載の組成物。
- インターフェロンαと、咀嚼性の担体を含む請求項1に記載の組成物。
- 咀嚼性の担体が食品である請求項5に記載の組成物。
- 咀嚼錠またはチューインガムである請求項6に記載の組成物。
- インターフェロンαと、ペースト状の担体を含む請求項1に記載の組成物。
- 体重1kgあたり0.05〜2500LU/日のインターフェロンαが配合されている請求項1に記載の組成物。
- 体重1kgあたり0.1〜1500LU/日のインターフェロンαが配合されている請求項8に記載の組成物。
- インターフェロンαを口腔に投与する工程を含む、哺乳動物の歯周病の予防および治療のいずれか、または両方のための方法。
- インターフェロンαと、咀嚼性の担体を含む組成物を口腔に投与する工程を含む、請求項11に記載の方法。
- インターフェロンαと、ペースト状の担体を含む組成物を口腔内組織に塗布する工程を含む、請求項11に記載の方法。
- 哺乳動物が非ヒト哺乳動物である請求項11に記載の方法。
- 哺乳動物が、イヌまたはネコである請求項14に記載の方法。
- 体重1kgあたり0.05〜2500LU/日のインターフェロンαが投与される、請求項11に記載の方法。
- 体重1kgあたり0.1〜1500LU/日のインターフェロンαが投与される、請求項16に記載の方法。
- インターフェロンαと薬学的に許容される担体を含む、哺乳動物の歯周病の予防および治療のいずれか、または両方のための、口腔投与用医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体が、咀嚼性の担体である請求項18に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体が、ペースト状の担体である請求項18に記載の医薬組成物。
- 体重1kgあたり0.05〜2500LU/日のインターフェロンαが配合されている請求項18に記載の医薬組成物。
- 体重1kgあたり0.1〜1500LU/日のインターフェロンαが配合されている請求項21に記載の医薬組成物。
- 体重1kgあたり0.05〜2500LU/日のインターフェロンαが配合されている食品組成物。
- 体重1kgあたり0.1〜1500LU/日のインターフェロンαが配合されている請求項23に記載の食品組成物。
- 体重1kgあたり0.05〜2500LU/日のインターフェロンαが配合されている飼料組成物。
- 体重1kgあたり0.1〜1500LU/日のインターフェロンαが配合されている請求項25に記載の飼料組成物。
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