JPWO2006109661A1 - 2,3,4−トリフルオロ−5−(ヨード又はブロモ)安息香酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1)Crを利用したヨード化(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997, 70, 1665-1669)
2)Mnを利用したヨード化(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 115-120)
3)NaIO4又はNaIO3を利用したヨード化(Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 951-956)
4)H2O2を利用したヨード化(Synthesis 2004, 441-445)
5)NaBrO3を利用したブロモ化(Organic Process Research and Development 2000, 4, 30-33)
6)H2O2を利用したブロモ化(特開昭63−171452号公報)
7)Hgを利用したブロモ化(Journal of Organic Chemistry 1988, 53, 1799)
8)NBSを利用したブロモ化(Synlett 1999, 1245)
下記式(II)で表される2,3,4−トリフルオロ安息香酸の5位を、酸化剤の存在下、反応溶媒中で、ヨード化剤又はブロモ化剤で直接ヨード化又はブロモ化するハロゲン化工程を備える方法である。
(a)反応溶媒(無機プロトン酸及び/又は有機酸を含む。)及び酸無水物の混合物に、酸化剤及びヨード化剤、又は、酸化剤及びブロモ化剤を添加する工程
(b)工程(a)で得られた混合物に2,3,4−トリフルオロ安息香酸を添加する工程
(c)工程(b)で得られた混合物に、酸化剤及びヨード化剤、又は、酸化剤及びブロモ化剤を添加する工程
本発明の製造方法によって得られる2,3,4−トリフルオロ−5−(ヨード又はブロモ)安息香酸(化合物(1))は、例えば、適当な溶媒中、遷移金属触媒下、ビニル化有機金属試薬と反応させることにより、2,3,4−トリフルオロ−5−ビニル安息香酸(化合物(2))に変換することができる。この反応は、文献(J. K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524、N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483、A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168、Suzuki, A, In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; VCH: Weinheim, 1998; pp49-97等)を参照することにより、容易に実施することができる。
2,3,4−トリフルオロ−5−ビニル安息香酸(化合物(2))は、2−フルオロ−4−ヨードアニリン(化合物(3))とカップリングさせることにより、3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−5−ビニル安息香酸(化合物(4))に変換することができる。この反応は、例えば、文献(国際公開WO00/64856号パンフレット、M. H. Chen, V. G. Beylin, E. Iakovleva, S. J. Kesten, J. Magano, D. Drieze, Synthetic Communications, 32(3), 411-417 (2002)等)に記載の方法又はこれに類似の方法を用いて実施することができる。
3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−5−ビニル安息香酸(化合物(4))は、適当な酸化剤(例えば、オゾン、四酸化オスミウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム等)と反応させることにより、3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−5−ホルミル安息香酸(化合物(5))に変換することができる。
2,3,4−トリフルオロ−5−ビニル安息香酸(化合物(2))は、適当な溶媒中、適当な酸化剤(例えば、オゾン、四酸化オスミウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム等)と反応させることにより、2,3,4−トリフルオロ−5−ホルミル安息香酸(化合物(6))に変換することができる。
2,3,4−トリフルオロ−5−ホルミル安息香酸(化合物(6))は、2−フルオロ−4−ヨードアニリン(化合物(3))とカップリングさせることにより、3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−5−ホルミル安息香酸(化合物(5))に変換することができる。この反応は、例えば、文献(国際公開WO00/64856号パンフレット、M. H. Chen, V. G. Beylin, E. Iakovleva, S. J. Kesten, J. Magano, D. Drieze, Synthetic Communications, 32(3), 411-417 (2002)等)に記載の方法又はこれに類似の方法を用いて実施することができる。
2,3,4−トリフルオロ安息香酸:Oakwood社製、カタログ番号1808、ロット番号H7988
AcOH:和光純薬工業社製、カタログ番号012-00245、ロット番号ASL7730
Ac2O:和光純薬工業社製、カタログ番号011-00276、ロット番号ASL9439
H2SO4:和光純薬工業社製、カタログ番号192-04696、ロット番号KCQ7389
Br2:和光純薬工業社製、カタログ番号024-02401、ロット番号CEQ7093
活性化MnO2:Aldrich社製、カタログ番号217646、ロット番号09114AB、純度85%
装置:Waters社製996-600E
カラム:Combi ODS(ODS、5μm、4.6 mm I.D.×50 mm、和光純薬工業社製)、COSMOSIL(ODS、5μm、4.6 mm I.D.×50 mm、ナカライテスク社製)、又は Inertsil C18(ODS、5μm、4.6 mm I.D.×50 mm、GLサイエンス社製)
移動相:0.01%トリフルオロ酢酸を含有する水(A)、及び0.01%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル(B)
溶出法:ステップワイズな溶媒勾配溶出(溶媒組成を、3.5分間で10%Bから95%Bへ変化させた後、1分間で10%Bへ変化させ、更に0.5分間、10%Bに保持した。)
流速:4.0mL/分
装置:Waters社製LCMS2525ZQ
カラム:Waters社製SunFire (ODS、5μm、4.6 mm I.D.×50 mm)
移動相:0.05%トリフルオロ酢酸を含有する水(A)、及び0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル(B)
溶出法:ステップワイズな溶媒勾配溶出(溶媒組成を、3.5分間で10%Bから95%Bへ変化させた後、1分間で10%Bへ変化させ、更に5分間、10%Bに保持した。)
流速:4.0mL/分
5LフラスコにAcOH(1.2L)及びAc2O(0.63L)を加えた。氷で冷却しながら40℃を超えないように、H2SO4(1.6L)を同じフラスコに混合した。更に、室温にてI2(70g)、活性化MnO2(70g)及び2,3,4−トリフルオロ安息香酸(120g、0.68mol)を、よく撹拌しながら固体のまま加えた。得られた黒紫の懸濁液を50℃で撹拌しながら、2〜3時間後にI2(70g)及び活性化MnO2(70g)を加え、4〜6時間後にI2(33g)及び活性化MnO2(37g)を更に加えた。24時間後、反応混合物を氷水(2L)に加えた。CH2Cl2にて3回(1.6L、1.0L、1.0L)抽出して得た紫色の有機層を、0.2N Na2S2O3水溶液で2回(2.0L、1.0L)洗浄させると、有機層は淡黄色に変化した。有機層に含まれるAcOHを除去させる目的で1.0Lの水にて4回洗浄し、濁りのない透明な有機層を得た。Na2SO4(1.3kg)にて有機層に含まれる水を除去した後、溶媒留去し、2,3,4−トリフルオロ−5−ヨード安息香酸192g(0.64mol、94%、純度99LC area%(LCにおけるUVピーク面積%))を白色粉末として得た。なお、必要に応じて、エタノール及びヘキサンの混合溶媒(EtOAc:Hexane=1:9(v/v))にて洗浄してもよい。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ(ppm): 8.25 (1H, ddd, J = 6.9, 6.4, 2.5 Hz).
以下の反応は、マグネティック撹拌子、内部温度測定用温度計(補正なし)及び滴下漏斗を装着した300mL三つ口丸底フラスコを用いて、窒素雰囲気下にて行なった。加熱には油浴を用いた。
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz), δ(ppm): 8.07 (1H, ddd, J = 7.1, 7.1, 2.6 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz), δ(ppm): 13.97 (br.s), 8.02-7.95 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ(ppm): 13.97 (1H, br.s), 8.00-7.96 (1H, m).
還流装置を装着した三つ口フラスコに2,3,4−トリフルオロ安息香酸(10.0g、56.8mmol)、臭素酸ナトリウム(34.0g、227.1mmol)、硫酸カリウム(692mg、3.98mmol)及び水68mLの順で加え、よく撹拌し懸濁液とした。そして、反応液(懸濁液)を、オイルバスにて内温が90℃になるまで加熱した。次いで、H2SO4(54mL)を、内温が90℃を超えないように滴下速度を制御しながら、1時間以上かけて滴下した。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz), δ(ppm): 8.02 (1H, ddd, J = 7.1, 7.1, 2.7 Hz).
Claims (18)
- 反応溶媒が無機プロトン酸及び/又は有機酸を含む、請求項1に記載の方法。
- 無機プロトン酸の少なくとも一部が硫酸である、請求項2に記載の方法。
- 有機酸の少なくとも一部が酢酸である、請求項2又は3に記載の方法。
- 酸無水物を共存させてヨード化又はブロモ化を行う、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 酸無水物がカルボン酸無水物又はスルホン酸無水物である、請求項5に記載の方法。
- 酸無水物が、無水酢酸、無水シュウ酸及び無水マレイン酸からなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項5又は6に記載の方法。
- 酸化剤が金属酸化物である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 金属酸化物がMn酸化物及び/又はCr酸化物である、請求項8に記載の方法。
- 酸化物が活性化MnO2及び/又はMnO4 −塩である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- ヨード化剤がI2であり、ブロモ化剤がBr2である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- ヨード化剤が、ヨウ素アニオンを含む化合物であり、ブロモ化剤が、ブロモアニオンを含む化合物である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- ヨード化剤の少なくとも一部、及びブロモ化剤の少なくとも一部が、酸化剤でもある、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 酸化剤でもあるヨード化剤が、NaIO3、NaIO4、KIO3及びKIO4からなる群より選ばれる少なくとも一種であり、
酸化剤でもあるブロモ化剤が、NaBrO3、NaBrO4、KBrO3及びKBrO4からなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項13に記載の方法。 - 反応溶媒が無機プロトン酸及び/又は有機酸を含み、
ハロゲン化工程において、少なくとも下記工程(a)及び(b)を実施する、請求項1に記載の方法。
(a)反応溶媒及び酸無水物の混合物に、酸化剤及びヨード化剤、又は、酸化剤及びブロモ化剤を添加する工程
(b)工程(a)で得られた混合物に、式(II)で表される2,3,4−トリフルオロ安息香酸を添加する工程 - ハロゲン化工程において、工程(a)及び(b)の後に、下記工程(c)を実施する、請求項15に記載の方法。
(c)工程(b)で得られた混合物に、酸化剤及びヨード化剤、又は、酸化剤及びブロモ化剤を添加する工程 - ハロゲン化工程の後に、
当該ハロゲン化工程で得られた反応混合物を水に添加し、更に、有機溶媒で、一般式(I)で表される2,3,4−トリフルオロ−5−(ヨード又はブロモ)安息香酸を抽出する抽出工程を備える、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。 - ハロゲン化工程後の精製を経ずに、一般式(I)で表される2,3,4−トリフルオロ−5−(ヨード又はブロモ)安息香酸を純度98%以上で与える、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
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