JPS6390760A - クロマトグラフィまたは酵素反応で用いられる担体物質 - Google Patents

クロマトグラフィまたは酵素反応で用いられる担体物質

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JPS6390760A
JPS6390760A JP62231265A JP23126587A JPS6390760A JP S6390760 A JPS6390760 A JP S6390760A JP 62231265 A JP62231265 A JP 62231265A JP 23126587 A JP23126587 A JP 23126587A JP S6390760 A JPS6390760 A JP S6390760A
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JP
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carrier material
group
ester
compound
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JP62231265A
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ヤン　アンドレ　ヨセフ　シュティセル
アントニウス　ヨハネス　ウイルヘルムス　ブセル
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Akzo NV
Original Assignee
Akzo NV
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、クロマトグラフ分離においてそのまま使用で
きる、またはイオン基含有化合物、リガンドまたは生物
活性物質を結合されてイオン交換剤、臨床的選択吸着剤
、アフィニティクロマトグラフィ又は酵素反応における
媒体として使用できる坦体物質であって、少くとも５０
モル％は（メタ）アクリル酸又はそのエステル形成性均
等物であるところのモノマーの付加重合により得られる
核物質、及び少くとも３つの炭素原子及びエポキシ基を
含む化合物とカルボキシル官能性の総ての又は部分的な
転換の結果として核に共右結合された親水性コーティン
グ物質より成る坦体物質に関し、また該坦体物質の製造
法に関する。
〔従来の技術と問題点〕 上述したタイプの坦体物質は、フランス国特許第２．０
７７、２９７号明細書に記載されている。該明細書は、
適当な核物質として、付加重合によりアクリル酸又はそ
の誘導体から得られるポリマーの他に特に多糖類、セル
ロース、ポリビニルアルコール又はその誘導体を記載す
る。ヒドロキシル基含有化物質とエポキシ基含有外郭物
質の間の共右結合は、たとえばアルカリ性媒体中でのエ
ピクロルヒドリンとの反応によりエーテル結合を形成す
ることにより行われる。しかしカルボキシル曇含有核物
質の場合には、ビスエポキシドを用いる必要があり、そ
の結果エステル結合が形成される。このようにして得ら
れた親水性外郭物質上で次に、生物活性物質がエポキシ
基との直接反応により固定化される。この反応はゆっく
りと進行するのみでなく、高いｐＨの故に生物活性物質
が部分的に変性されるという欠点を持つ。
従って米国特許第４．１４３．２０３号明細書では、親
水性外郭物質上に存在する総てのカルボキシル及びカル
ボキシレート基の少くとも１０％をＮ−ヒドロキシ−コ
ハク酸イミド基へとエステル化し、その後で置換により
生物活物質を導入できるということが提案されている。
米国特許第４，３５２，８８４　＠明細書では、ジシク
ロへキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ＞　、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩Ｍｌ（ＥＤＣ）などのようなカルボジイミドの存在下
で生物活性物質をカルボキシル基に直接カップルさせる
ことが提案されている。
これら周知の坦体物質は酵素のような生物活性物質を固
定化するのに適しているけれど、周知物質よりもなお生
物相容性であり、かつ血液と接触しても凝固反応を起さ
ない坦体物質が特に治療目的のために非常に望まれてい
る。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は、周知の坦体物質よりも活性の損失が少いよう
に生物活性物質を固定化でき、かつ改善された化学的及
び物理的安定性を示１新しいタイプの坦体物質を提供す
る。
本発明は、上述したタイプの坦体物質において、なお存
在するエポキシ基がエーテル化及び／又は加水分解によ
り転換されてヒドロキシル基含有化合物又は１０００以
下の分子量のそのオリゴマーのエステルを形成すること
にある。
本発明に従う物質の場合にコーティング物質は核（コア
）物質に共右結合されているので、コーティングの一部
か解離して、たとえば治療分野での利用の際に問題を起
すことがない。核物質が、形成されるべきコーティング
物質のモノマーとインサイツに（その場で）反応させら
れるという本発明に従う坦体物質の特定の製法によって
、コーティング物質は核物質に共右結合され、核物質の
形および従って表面積はほとんど保持されうる。
従って、核物質の大ぎな比表面積は、坦体物質の大ぎな
比表面積を結果する。適当な生物相容性及び高い機械的
安定性と組合さった大ぎな比表面積は、体外血液処理に
おける坦体物質使用の成功のための前提である。
本発明に従う坦体物質の別の利点は、該物質が水性溶液
に溶解せず、生物巨大分子と非特異的相互反応を起さな
いということである。さらに、それは微生物及び酵素に
よる分解に抵抗し、また殺菌することができる。
本発明に従う坦体物質のために選択されるべき形態は、
意図される用途に大きく依存する。坦体物質はたとえば
、チューブ、パイプ、棒、板、フィルム、多孔性又は無
孔性顆粒又はビーズ、又は中空又は中実フィラメントの
形で用いうる。基体すなわら核物′ｉ１の形が一般に坦
体物質の形を決定し、後者の形は意図される利用分野に
より決められる。診断用途のためには、微小力励プレー
トまたはラテックス分散物の形で該物質を用いることが
一般に好ましく、一方、治療又はクロマトグラフの利用
分野では坦体物質を顆粒又は小球の形にすることが好ま
しい。
核物質の重合は、従来公知の方法でバルクで又は懸濁で
行うことができる。核物質として、市販製品を用いるこ
ともできる。たとえばロームアントハース社は、Ａｍｂ
ｅｒｌｉｔｅ　　Ｉ　ＲＣ３０（商標）の名でイオン交
換剤を提供し、ジビニルベンゼンで架橋されたポリメタ
クリル酸の顆粒である。この会社から入手できる別の適
当な核物質はＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　　ＸＡＤ−７（商標
）であり、ポリメチルメタクリレートの顆粒より実質上
酸る。
もし坦体物質が板又はフィルムの形であるべきならば、
核物質として直鎖状ポリメチルメタクリレートを用いる
ことが好ましい。もし多孔性又は無孔性小球を用いるべ
きならば、メチルメタクリレートとジビニル化合物との
コポリマーを用いることが好ましい。
本発明に従い、少くとも８０モル％が（メタ）アクリル
酸又はそのエステル形成性均等物より成る組成の付加重
合により得られるポリマーにより核が形成されている坦
体物質を用いることが好ましい。坦体物質がクロマトグ
ラフ分離のために又はアフイニテイクロマドグラフイの
媒体として用いられる場合には、核のポリマーが架橋さ
れ、５ミクロン乃至５ｍの範囲の顆粒を持つ多孔性小球
の形を持つことが、高い機械的強度のために好ましい。
架橋剤としては、ジビニル化合物たとえばジビニルベン
ゼン、メチレンビスアクリルアミドまたはエチレンオキ
サイドグリコールジメタクリレートを有利に用いること
ができる。
核物質の表面と少くとも３個の炭素原子を持つエポキシ
基含有化合物との反応に先立って、カルボキシル官能性
は、それがなおエステルの形にある限りにおいて、先ず
たとえば水酸化す１〜リウム溶液で鹸化されなければな
らない。酸性化は、エポキシ基を含む一又は二以上の化
合物と容易に反応するカルボキシル基の形成を結果する
。
満足する特性を持つ坦体物質はまた、カルボキシル官能
性が総て又は部分的にエピクロルヒドリンと反応され、
続いて水酸化ナトリウム溶液で処理してエポキシ基含有
ポリマー（これは加水分解及び任意的な過ヨウ素酸によ
る酸化の後に生物学的活性化合物と反応しうる）と成し
て得られる。
特にもし坦体物質が容易に失活する生物活性物質と接触
するのなら、本発明に従いそのカルボキシル官能性が総
て又は部分的にブタジェンビスエポキシドのような多官
能性化合物と反応させられた坦体物質を用いることが好
ましい。多官能性エポキシ化合物の使用は、架橋されて
強い親水性ネットワークを形成すぺぎ核物質表面におけ
るカルボキル基を結果する。
本発明に従い、核物質の表面にあけるカルボキシル官能
性が総て又は部分的にグリシドールと反応させられた坦
体物質が好ましい。
生物活性物質が直接に又はスペーサーを介して共右結合
される坦体物質としての親水性ラテックス粒子のＰＡＮ
においてモノマーとしてグリシジルアクリレートまたは
グリシジルメタクリレートを用いることは、ヨーロッパ
特許第５４，６８５＠明細書から知られていることを付
させねばならない。本発明の坦体物質とは違って、この
周知の坦体物質におけるグリシドールはグリシドールの
ヒドロキシル官能性を介して（メタ）アクリル酸のカル
ボキシル官能性に結合されており、従って周知物質にお
いてエポシキ官能性は生物活性物質との反応前にはまだ
そのまま残っている。また周知物質の場合には、グリシ
ジル基が核物質中に存在し、これは坦体物質の安定性を
損う。
本発明に従い、１０００以下の分子量のポリヒドロキシ
化合物のグリシジルエーテルがその製造に用いられたと
ころの坦体物質を使用することが有利である。
ポリヒドロキシ化合物たとえばグリセロール、トリメチ
ロールエタン、トリメチロールプロパン、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、１．４−ブタンジオー
ル、ジ又はトリエヂレングリコール、ポリプロピレンオ
キサイドグリコール、モノ又はポリサッカライドを用い
て、特に有利な結果が得られる。これに関連して、モノ
又はポリサッカライド坦体物質のグリシジルエーテルの
使用は、その構造がモノ又はポリサッカライドでエーテ
ルされた米国特許第４，２８１，２３３　＠の坦体物質
の構造と極めて似ている坦体物質を得ることになる事を
付古しなければならない。しかし本発明の物質は、周知
の坦体物質よりもはるかに親水性であり、このことはグ
リシドールとのエステル化により解放されるヒドロキシ
ル基によるのみならず、単位表面積当りのグリシドール
ルートによりはるかに多数のサツカライド基が坦体物質
に結合される事実にも帰される。
本発明の範囲で有利に使用される他のグリシジルエーテ
ルは、ｐ−メトキシフェニルグリシジルエーテル及びｐ
−ニトロフェニルグリシジルエーテルである。もしカル
ボキシル官能性をグリシドールと反応させて得られた隣
接ＯＨｕがアルデヒド基へと酸化されているなら（該基
は公知の方法で生物活性化合物と反応しうる）、極めて
満足な坦体物質が得られる。親水性コーティング物質対
核物質の母比に関しては、もしカルボキシル官能性（カ
ルボキシル基又はそのエステル形成性均等物）の少くと
も１０％が核物質の表面で反応されてヒドロキシル基含
有化合物又はそのオリゴマーのエステルを形成している
なら、極めて良好な特性を持つ坦体物質が一般に１ｑら
れる。
本発明に従う核物質の少くとも５０％は、（メタ）アク
リル酸又はそのエステル形成性均等物の懸濁重合により
好ましく得られるポリマーより成る。
またこのポリマーは更に、反応性基を持つ又は持たない
他のビニル−［ツマ−たとえばエチレン、プロピレン、
塩化ビニル及び／又は酢酸ビニルを含んでもよい。
必要なことは、モノマーが容易に重合できて、意図され
る用途に望まれる特性を持つ付加ポリマーとなることで
ある。たとえば、物質がイオン交換剤として用いられる
べきなら、アニオン基を持つビニルモノマーを用いて共
重合することが考えられる。アクリル酸及びメタクリル
酸の他に、アニオン基を持つ化合物の例は、スルボン酸
基を持つビニルモノマーたとえばエチレンスルホン酸、
アリルスルホン酸、スチレンスルホン酸、２−スルホエ
チルメタクリレート、２−アクリルアミド−２−メチル
プロピルスルホン酸、３−メタクリロイルオキシ−２−
ヒドロキシ−プロピルスルホン酸、アルキレン基中に１
〜２０個の炭素原子を持つヒドロキシアルキレンスルホ
ン酸の（メタ）アクリロイルエステル、Ｎ−アクリロイ
ルタウリン、ビニルオキシベンピンスルホン酸−である
。
カヂオン基を持つごニルモノマーの例は、式 （式中のアルケニル置換基はオルｌ〜、メタ又はパラ位
置にあり、ｑは零又は１〜２０の整数、Ｒａ、Ｒｂ及び
Ｒ６は同じでも異ってもよく、水素原子又は１〜２０個
の炭素原子のアルキル基を示す）のアルケニルピリジン
；アミノアルキルアクリレート及びメタクリレート、た
とえばｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート、ジエチ
ルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミンプロピル
メタクリルアミド及びメタクリルアミドプロピルトリメ
デルアンモニウムクロライドでおる。
アフィニティクロマトグラフィでの使用のためには、核
物質の表面においてカルボキシル官能性が総て又は部分
的に、エポキシ基及び少くとも３個の炭素原子を持つ化
合物と反応させられており、残るエポキシ基はヒドロキ
シル基含有化合物又は１０００以下の分子量のそのオリ
ゴマーのエステルの形成を伴ってエーテル化及び／又は
加水分解ににり転換されており、その結果物質がそのま
まで適当であるか又は、一方で反応性基を持ら他方でア
フィニティクロマトグラノイの特定の分野での使用に適
するリガンドを持つ化合物と容易に結合されうるところ
のポリマーが好ましい。
親水性コーティング物質が所望によりスペーサー（中間
）基を介して、下記の基の一又は二双上に結合されてい
るところの坦体物質を用いて傳めで好ましい結果が得ら
れる。
出発物質の調製において、アフィニティクロマトグラフ
ィで用いるのに適する意図される基がその中に既に存在
するビニルモノマー、または容易に結合（カップル）さ
れて一方で反応性基を有し他方でアフィニティクロマト
グラフィの特定の分野での使用に適するリガンドを有す
る化合物へとなる反応基含有ビニルモノマーをなお用い
ることができる。
アフィニティクロマトグラフイという言葉は、ｒＡｆｒ
ｉｎｉｔｙ　　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　Ｊ　、
エルセピア（Ｅ　１ｓｅｖｉｅｒ）、１９７８、第１及
び２頁でターコバ（Ｔｕｒｋｏｖａ＞が意味したのと同
じ意味でここで用いられる。この言葉によって生物特異
的吸乞の意味でのアフィニティ法が包含されるのみでな
く、疎水性クロマトグラフィ、共右結合クロマトグラフ
ィ、アフィニティ溶出、及びオリゴヌクレオチドが結合
された支持物質における相互反応の研究をも意味する。
アフィニティクロマトグラフィはまた、特定の吸着剤上
への単純な吸着による生物マクロ分子の単離とも理解さ
れる。
アニオン性又はカチオン性基を持つ前述のビニルモノマ
ーに加えて、反応性基を持つビニルモノマーの例として
ハロゲン化アルキルアクリレートまたはメタクリレート
のようなハロゲン化モノマーが挙げられる。その例とし
ては下記が挙げられる：２−クロルエチルアクリレート
及び２−クロルエチルメタクリレート；ハロゲン化アル
キルアクリル酸及びそれから誘導される下記式を持つ化
合物 Ｒｄ （ここでＲｄ及びＲ８は同じでも異ってもよく、水素原
子、メチル基又はエチル基を表わし、Ｒ［は水素原子、
低級アルキル基又はアリール基を表わし、Ｘは水素原子
、ハロゲン、ＣＮ、アリール基、ＯＨ，Ｃ０ＯＨ又はＯ
−アリールを意味し、Ｙは塩素又は臭素原子を表わす）
；及びハロメチル化スチレンたとえばｐ−クロルメチル
スチレン。
別の例として下記が挙げられる：反応性複素環ビニルモ
ノマーたとえば２−　（１−アジリジニル）エチルメタ
クリレート、アリルグリシジルエーテル、グリシジルメ
タクリレート、チオグリシジルアクリレート、Ｎ−ビニ
ル−２−ピロリドン及び無水マレイン酸：アルデヒド末
端基を持つごニルモノマーたとえばアクロレイン及びク
ロトンアルデヒド；アミノ基を持つビニルモノマーたと
えばアリルアミン、ビニルアミン及びｐ−アミノスチレ
ン；酸モノマーたとえばマレイン酸、フマル酸、イタコ
ン酸及び下記式の酸 Ｈト（ Ｃ）−１３（ＣＨ２）　１０＝Ｃ−ＣｏＯＨ（ここでｔ
は零又は１〜２０の整数である。）ニアクリル酸から誘
導される化合物たとえばｃ、Ｑ２ｃ＝ＣＨＣＯＯＨ：ア
ルキレン基中に２〜２０個の炭素原子を持つビニルアル
キレンカルボンＩ；ｏ−ビニル安息香酸；アルキル基中
に１〜１８Ｑｌの炭素原子を持つアルキルビニルエーテ
ル：ビニルフェニルエーテル：アルキレン基中に２〜２
０個の炭素原子を持つヒドロキシアルキレンビニルエー
テル；２〜２０個のフルキレンオキリイド単位及びアル
キレンオキサイド単位当り２〜５個の炭素原子を持つポ
リアルキレンオキザイドグリコールのビニルエーテル；
下記式の化合物 （ここでＲｇは水素原子、又は１〜１８個の炭素原子を
持つアルキル基の意味を持ち、Ａは水素原子、又は１〜
２０個の炭素原子を持つアルキル基を表わし、■は１〜
２０の整数を表わす）。
本発明に従い、官能基及びたぶんスペーサー基を持つビ
ニルモノマーの分子量が１０００以下、好ましくは７０
〜４００の範囲にあることが有利である。
アフイニテイクロマトグラフィでの使用に適するリガン
ドの例としては、アミノ酸、モノヌクレオチド、オリゴ
ヌクレオチド及びポリヌクレオチド、種々の有機着色剤
、酵素抑制剤、ポリアミノ酸、レクチン、ポリサッカラ
イド、リピド、抗原、酵素が挙げられる。
本発明はまた、冒頭に述べた周知のタイプの坦体物質の
製造法に関し、この方法では （Ａ）公知法で少くとも５０モル％が（メタ）アクリル
酸又はそのエステル形成性均等物より成るところのモノ
マー組成から（コ）ポリマーを作り、（８）得た（コ）
ポリマーを、少くとも３個の炭素原子及びエポキシ基を
含む化合物と有機極性溶剤中で塩基又は酸触媒の存在下
又は不存在下で反応させ、次になお存在しうるエポキシ
基をエーテル化及び／又は加水分解により転換してヒド
ロキシル基含有化合物又は分子１ｉｏｏｏ以下のそのオ
リゴマーのエステルを形成し、そして （Ｃ）隣接ヒドロキシル基の存在する該物質を所望によ
り過ヨウ素酸で更に酸化して二つの隣接ヒドロキシル基
当り一つのアルデヒド基を形成する、又は該物質を反応
性基含有化合物と公知法で反応させる。
本発明を下記実施例で更に説明するが、実施例は単なる
例示であって、本発明を限定しない。
実施例１ ジビニルベンゼンで架橋されたポリメタクリル酸の小球
（ビーズ＞　　（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　　ＩＲＣ−５０
（商標）、ビーズサイズ０．３〜０．８４簡、平均孔心
ｔｆｉ１５０ｎｍ　、乾燥物質１ｇ当りのカルボンｒ！
ｌＬ阜１０ｍｅｑ　）の１５０ｇを蒸溜水、希塩酸（５
％）、蒸溜水そして無水ジオキサンにより総てのイオ゛
ン及び低分子量化合物が除去されるまで完全に洗った。
ビーズを、攪拌装置、還流冷却器及び ＣａＣ，ｉ！２管を備えられた２リットル三首フラスコ
に移し、無水ジオキサン３００　ｄを加えた。次にグリ
シドール１１１　ｇ（１，５モル）及び触媒としてテト
ラメチルアンモニウムクロライド１．１ｇ及び無水ジオ
キ４ノン４５０　ｄを加えた。その後に懸濁物を還流及
び攪拌下に４時間油浴で加熱した。冷却及び−夜放置後
にビーズを３リツトルのジオキシン、５リツトルの蒸溜
水、５００　／ｄの３ＮＮａＯＨ及び５００ｄの２ＭＮ
ａＣｊ水溶液で完全に洗った。最後にビーズを、２５０
ｄのジオキサンと　２５０　ｄ２ＭＮａ　Ｃ，Ｉｌ水溶
液の混合物に入れた。−夜放置後に懸濁物を蒸溜水で、
懸濁物及び濾液が中性になるまで処理した。
ビーズに結合しなかったグリシドールの量は、反応液（
ビーズがない）及び最初の洗液からジオキサンを気化し
た後の残漬の合計量を秤量し、これから触媒量を減算覆
ることにより、小量分析により決定された。変性のため
に用いられたグリシドールの硲から未反応グリシドール
量を引くことによって、乾燥出発樹脂１３当り８．２ミ
リモル即ち６０Ｂ、ｈ＋ｇのグリシドールが導入された
と計算される。
次に別の両分の存在する隣接ヒドロキシル基の吊を過ヨ
ウ素酸で酸化した。得られたホルムアルデヒドをアセチ
ルアセトン及びアンモニアと反応させてジアセチルジヒ
ドロルチジンを形成し、その濃度を４１０　ｎｍで分光
分析により測定した。この測定法によって、乾燥出発物
質１ｇ当り８．１ミリモルの隣接ジオール基が導入され
た事が判った。
従って出発樹脂１ｇ当り１０ミリモルのグリシドールの
使用は８．３ミリモルの導入を結果し、そのうちの８．
１ミリモルが隣接ＯＨ基を持つ。従ってエーテル化によ
るオリゴマー形成の程度は極めて低い。
実施例２ 実施例１と同じ手順を用いて、ジビニルベンゼンで架橋
されたポリメタクリル酸のビーズを、Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ　　ＩＲＣ−５０（商標＞１ｙ当り５ミリモルのグリ
シドールと反応させた。分光分析及び重量分析の両者に
より、乾燥Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ’ｌ　ｇ当り４．５ミリ
モルのグリシドールが導入されたことが判った。微小）
内定により、転換されなかったカルボキシル基の量は３
ミリモル／ｇであると判った。
１ｑられた反応生成物は、蛋白質の生成における弱酸性
イオン交換剤として適していた。
実施例３ 実施例１と同じ手順を用いて、Ａ　ｍｂｅｒ　ｌ　ｉ　
ｔｅＩ　ＲＣ−５０（商標）ビーズをグリシドールと反
応。
サセタ。但し、コノ場合ではＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　　Ｉ
　ＲＣ−５０の１ｇ当り３０ミリモルのグリシドールを
用いた。分光分析によって、乾燥した新規な担体１ｇ当
り５．６ミリモルの隣接ジオール基が導入されたことが
判った。重量分析により、乾燥したＡ　ｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ　　ＩＲＣ−５０（商標）ｌ当り２０ミリモルのグリ
シドール、つまり乾燥した新規な担体１ｇ当り８，１ミ
リモルのグリシドールが転換されたことが判った。重量
分析と分光分析の数値の差から、グリシドールのかなり
の部分は末端隣接ヒドロキシル基を持つオリゴエーテル
構造の形成を伴って導入されたことになる。
実施例４ 実施例１の手順を用いて、下記表に示す量の１゜３−ジ
グリシジルグリセロール（ｄｉｃ＋ｌ　−Ｇ　Ｌ　）及
び／又はグリシドール−ｎ）とＡｍｂｅｒ　ｌ　ｉ　ｔ
ｅＩ　ＲＣ−５０（商標、Ａｍ−５０と略ス）ヲ反応さ
セた。総ての反応は、用いたエポキシ化合物量に対して
１重量％のテトラメチルアンモニウムクロライドの存在
下で行った。
”Ｊ’）プ）１．ｔＥは、最初にＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　
　Ｉ　ＲＣ−５０を専らビスエポキシドと４時間反応さ
せ、次にグリシドールを加え、その後得られた混合物を
更に一時間反応させることにより調製された。
サンプルＦ　Ｇ、ｔ、最初にＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　　Ｉ
ＲＣ−５０を約６４０の分子♀のポリプロピレンオキサ
イドグリコールのジグリシジルエーテル（ｄｉｃ＋Ｉ　
−Ｐ　ＰＯ）と３０分間反応させ、次にグリシドールを
加え、懸゛＼ 濁物を３時間反応させることにより調製された。
新規な担体１ｇ当り導入されたｄｉｇｌ−ＧＬの割合に
比べて、サンプルＡ及びＢにおける隣接ジオール基の小
さな割合は、この新規な担体に存在するエポキシ基の加
水分解に帰せられる。
実施例５ ポリメチルメタクリレートのビーズ〔直径１．１〜２．
２ｍ、平均孔サイズ１０６　ｎｍ、容積０．７８ｍｆ！
／９、比表面積２６ｍ／ｇ（乾燥ビーズ）〕の５０ｇを
１リツトルの三筒フラスコに入れた。三筒フラスコに還
流冷却器と攪拌装置を備えた。三筒フラスコの内容物に
２００ｇのイソプロピルアルコール及び攪拌下に５０ｄ
の水中の５０ｇの水酸化ナトリウム、そして再び２００
　（ｊのイソプロピルアルコールを順次加えた。′４８
時間の還流下での沸騰及び室温への冷却の後に、ビーズ
を濾別し、３リツトルのイソプロピルアルコール、１リ
ツトルのエタノールと水の５０１５０５合物及び蒸溜水
で、濾液が中性になるまで洗った。次にビーズを、５％
塩酸、蒸溜水、５％エタノール水溶液、水、メタノール
、そしてジオキサンにより順次処理した。微小滴定によ
り、１ｇの乾燥した加水分解したビーズは２．２ミリ当
量のカルボン酸基を含むことが判った。
実施例１と同じ手順を用いて、２４ｇの湿ったビーズ（
１０ｇの乾燥ポリマーに相当）を７４ｍｇのテトラメチ
ルアンモニウムクロライド及び５０ｄの無水ジオキサン
の存在下で１．４９　（１００ミリモル）のグリシドー
ルと反応させた。４時間の反応後に、ビーズを実施例１
記載と同様に処理した。分光分析によると、変性された
担体１ｇ当り２．６ミリモルの隣接ジオール基が存在し
た。
実施例６ グリシドールで処理された実施例１の湿ったビーズ３０
ｍ１（乾燥ビーズ１０ｇに相当）に０．０６７５Ｍの過
ヨウ素酸ナトリウム１８０　ｄを加えた。室温で２時間
攪拌後に隣接ジオール基の一部がアルデヒド基に酸化さ
れた。次にビーズを、蒸溜水、次にｐＨ８６２の０．１
Ｍリン酸塩緩衝液で完全に洗った。ビーズをフラスコに
送った後に、沈降したビーズの層より上の緩衝液を除去
し、次に湿ったビーズに２５ｍ１の０．１Ｍリン酸塩緩
衝液（ｐＨ８，２＞中の１−一アスパラギナーゼ含有調
製物の１４ｍｇ（フラスコ当り１００００　Ｔ、　Ｕ、
　）を加えた。室温で窒素下で１時間の攪拌後にサンプ
ルをガラスフィルター上で、０．５　Ｍ　　Ｎａ　Ｃ，
Ｉｌを含む０．Ｉ　Ｍ　　Ｔｒｉｓ　−ＨＣＪ）−緩衝
液（ｐＨ８，５）　、及び０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐ
）ｌ　７．４＞で順次送った。
このように得た固定化酵素調製物のサンプルをＬ−アス
パラギンの３３ＴｒＬＭ溶液（ＤＩ　７．４の０．１Ｍ
リン酸塩緩衝液中）の中で３７°Ｃで攪拌下にインキュ
ベートした。し−アスパラギンのＬ−アスパラギン酸へ
の転換は、）−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃにより測定した。乾燥し
た固定化ＦＡ調製物ｇ当り１分間に１３５ミクロンモル
の基質が転換された、すなわち１ｇ当り１３５単位が結
合されたことが判った。過ヨウ素酸塩で酸化されなかっ
たビーズでの繰返し実験では、酵素活性が組み込まれず
、これは、１−−アスパラギナーゼが親水性坦体物質に
吸着されなかったことを意味−する。
実施例７ 実施例６と同じ手順を用いて、実施例２．３．４Ｄ及び
５に従い処理されたビーズ及びＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　　
ＩＲＣ−５０（商標）１ｇ当り１５ミリモルのグリシド
ールを反応されることにより（９られたビーズの隣接Ｏ
Ｈ基を過ヨウ素酸で酸化してアルデヒド基を形成した。
得られたサンプルＡ（実施例２の）　、３　（７１１，
ｍｂｃｒｌｉｔｅｌ　ｇ当り１５ミリモルのグリシドー
ルの反応により得た生成物の）、Ｃ（実施例３の）、Ｄ
（実施例４Ｄの）呼び［（実施例５の）にし−アスパラ
ギナーゼを与えた。
第２表のデータは、ビーズにおいて見られる活性がカッ
プリング溶液から消失した活性に比べて高いことを示す
。
実施例８ 実施例６の手順を用いて、実施例１に従い調製した湿っ
たビーズ３０ｒｄ！を過ヨウ素酸ナトリウムで酸化した
。次に３４ｍ（ｊのＬ−アルギナーゼ＜ｍｙ当り約２０
単位）の溶液２５威を加えた。室温で窒素下で１時間の
攪拌後にビーズを、０．１Ｍ　　ＴｒｉＳ−ＨＣ，ｌ！
緩衝液（ｐＨ１８，５，０，５Ｍ　　Ｎａ　ＣＮ溶液と
ｐＨ７，４の０．１Ｍリン酸塩緩衝液より成る）で洗っ
た。このようにして得たＬ−アルギナーゼ含有ビーズの
サンプルを０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７，４）（こ
れは２ＴｒＬＭのＭｎＣ，Ｉ！２も含む）中の０．１Ｍ
のＬ−アルギニンの３７℃溶液中でインキュベートした
。Ｌ−アルギニンのオルニチンと尿素への転換の進行は
、ＨＰＬＣで追った。乾燥担体１ｇ当り４４単位の酵素
調製物が固定化された。ビーズを濾別した後、濾液中で
何ら転換がなかったことは、これが遊離の酵素を含まな
いことを示す。し−アルギニン（３３ｆｆ１Ｍ）が加え
られた血清中でビーズをインキュベーションした後に同
じ活性（乾燥担体１ｇ当り４４単位）が１２察された。
同じ条件下でＬ−アルギナーゼを、過ヨウ素酸塩で酸化
されなかったビーズと接触させると、担体へのし一アル
ギナーゼの吸着は見られなかった。
実施例９ 実施例１記載の方法で調製された、水で湿った濾過乾燥
ビーズ６０ｎ＆　（乾燥ビーズとして約２０ｇ）を、ア
フイニテイクロマトグラフイ（ＡｆｆｉｎｉｔＶＣｈｒ
ｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　）　、レス　コロキュ　デ　
インセルム（ｌｅｓ　　Ｃｏ１１ｏｑｕｅｓ　　ｄｅ　
　ｌ　’　　ｌｎｓｅｒｍ　）、Ｊ、Ｍ、エグリイ（Ｅ
ｃ＋Ｉｙ）編、パリ（１９７９）、第１７５頁のグリブ
ナウ（Ｇｒｉｂｎａｕ）らの方法に従って反応性アゾ染
料４ｇで処理した。バイエル社のブリリアントレッド’
Ｅ−４８Ａ（商標）として入手されるアゾ染料を用いた
。攪拌の間、懸濁物を２Ｍ　　Ｎａ０１−１でｐ１１８
に調節し、室温で一夜攪拌の後に水で完全に洗った。
赤色のビーズを吸引乾燥後に、１５０　ｄの水中の１０
ｇの亜ニチオン酸ナトリウムの溶液で６０°Ｃ１３０分
間還元した。このように脱色したビーズを、水、２Ｎ　
　ＮａＯＨ１２〜１Ｎａｃ、Ｑ及び水で、洗液が中性に
なるまで順次洗った。このように処理したビーズの７．
５７！を約Ｏ′Ｃで３Ｎ　トＩＣｐ溶液に懸濁した。攪
拌した懸濁物に冷１Ｍ亜硝酸ナトリウムの１８ｄを５°
Ｃより低い温度で滴下した。総ての亜硝酸塩を加えた１
５分間後にビーズをグラスフィルター上で、氷冷水、及
びｐＨ８，５の硼酸塩緩衝液で洗った。このようにして
ジアゾニウム基を与えられたビーズに、０．１Ｍ［ｌｌ
酸塩緩緩衝液ｐｌ＋　８．５）５ｄ中の３．４ｍｇＬ−
アスパルギナーゼ含有酵素調製物の冷溶液を加えた。窒
素雰囲気下でビーズを一夜攪拌後、０．Ｉ　Ｍ　　Ｔｒ
ｉｓ　−ＨＣ，ｌ！緩衝液（０，５Ｍ　　Ｎａ　Ｃ，ｌ
！　、ｐＨ８゜５）及び０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ
１７，４＞で洗った。
乾燥ビーズ１ｇ当り約ｏ、５ｍｇの蛋白質と５０活性単
位のＬ−アスパラギナーゼが結合された。水、で洗った
後に、生物活性ビーズをＯ′Ｃで凍結乾燥し、４℃で１
力月間貯蔵した。それは、元の活ｌの８０％を保持して
いた。
Ｌ−アルギナーゼを、ジアゾ化したビーズ７．５ｄに結
合した。０．１Ｍ硼酸塩緩衝剤と１０７ｒＬＭＭｎ　（
、Ｑ　２（ｐＨ８，５＞の５ｍｉ中の酵素１３ｍｇ溶液
と共に５°Ｃで一夜インキュベーション後に、サンプル
をＬ−アスパラギナーゼに関して上述したのと同様に処
理した。乾燥物＆１１ｇ当り３０単位の活性がＩ２察さ
れた。凍結乾燥後にこの活性は、１ｇ当り２４単位に減
少した。
実施例１０ 実施例１と同じ手順を用いて、直径Ｏ，Ｏａ〜０．１ｍ
のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　　ＩＲＣ−５０（商標）ビーズ
をグリシドールにより変性した。′ｃｔ度は、ビーズ１
ｇ当りグリシドール１５ミリモルであった。反応の停止
後に重Ｒ分析より、乾燥出発物質１ｇ当り９．６ミリモ
ルのグリシドールが組込まれたと判った。
このビーズ３０ｍ１（乾燥担体物１１０ｇに相当）を実
施例６と同様に０．０６７５Ｍ過ヨウ素酸ナトリウム１
８０　ｍ！で処理した。
水で、及び１ｍ、ＭＭｎＣρ２．１ｍＭＭｇ（、Ｃ２及
び１ｍＭ　　Ｃａ　Ｃｆｌ２を含む０．１Ｍ酢酸ナトリ
ウム（ｐＨ６，５）より成る緩往ｊ液Ａで洗った後に、
アルデヒド基を与えられたビーズをフラスコに移し、ビ
ーズより上の液を吸引して除去し、緩衝液Ｂ　６０ｄ中
のコンコナバリンＡ（ＣｏｎＡ＝　Ｃｏｎｃｏｎａｖａ
ｌ　ｉｎｅ　　Ａ　）　１００　ｍｇの溶液をビーズに
加えた。この緩衝液は、］ＴｒＬＭ　ＭｎＣｆｌ２．１
ｍＭ　　Ｍｇ（、Ｃ２，１ｍＭ　　Ｃａ　Ｃｆ１２　、
ＩＭＮａ　Ｃ，ｌｌ及び０．２Ｍ　　α−メチル−Ｄ−
？ンノシドと共に０．１Ｍ　　Ｎａ０ＡＣ（ｐＨ５＞を
含んだ。
４Ｎ酢酸でｐＨを５に調節した後に、懸濁物を窒素上室
温で、回転真空エバポレーターを用いて攪拌した。２時
間後にビーズを、緩衝液Ｂ、緩衝液Ａ、そして１ＭＮａ
Ｃρの追加量を含む緩衝液Ａで順次洗い、最後に再び緩
衝液Ａで洗った。サイズ排除ＨＰＬＣにより、乾燥した
新規な担体１ｇ当りＣ０ＤＡの約２ｍｇ＜湿った担体１
−当り０．７ｍｇ）が固定化反応の間に緩衝液Ａからビ
ーズにより除かれた。
１　ｃｍ内径のカラムに、Ｃ０ＤＡで処理された湿った
ビーズ１５ｍ１を入れた。カラムは次に緩衝液Ａで平衡
化され、２０ｄ／時の流速で緩衝液Ａ１７２当り０．２
５ｍｇのホースラディツシュパーオキシダーゼ溶液８０
ｒｎｌを与えられた。カラムを通過した溶液を、順次２
０ｍ１画分として集めた。２８０及び４０５　ｎｍでの
消光測定により、出発溶液及び両分中のパーオキシダー
ゼ含量を測定した。吸着剤１−当り０．１５ｍｇのパー
オキシダーゼが結合されたことが判った。
カラムを緩衝液Ａでフラッシュした後に、吸着したパー
オキシダーゼを、ＩＭＮａＣｆｌ及び１Ｍα−メチルマ
ンノシドが加えられた緩衝液Ａでの溶出にまりカラムか
ら完全に除去した。カラムにパーオキシダーゼ溶液を再
び与える面に、１ＭＮａＣ１の追加量を加えられた緩衝
液Ａ、及び緩衝液Ａで順次平衡化した。パーオキシダー
ゼを与えた後に、結合したパーオキシダーゼの最は、最
初の場合と同じであった。
実施例１１ 攪拌装置、還流冷五〇器、Ｃａ　Ｃｆｌ　２管及び温度
計を備える三筒フラスコに入れられた実施例１のビーズ
１０ｇに、４５ｍ１の無水ジオキサン、３．６ｇの１．
３−ジグリシジルグリセロール、及び４．５ｇのジエチ
ルアミノエタノールを順次加えた。還流下、攪拌して１
日間加熱の後に、反応混合物を冷却し、ガラスフィルタ
ー上で２００　ｍＮのジオキサン、２００　ｄの水、２
００　ｄの４Ｎ　　ＨＣＮ　、３００　ｄの２ＭＮａＣ
，ｌｌ、及び水で順次、中性になるまでに洗った。微小
滴定により、乾燥物質１ｇ当り２ミリ当量のイオン基が
ジエチルアミノエタノール（ＤＥＡＥ＞イオン交換剤に
見られた。
このイオン交換剤をｔ）１１８．０の０．０１Ｍ　　Ｔ
ｒｉｓで平衡化し、次にイオン交換剤１ｇ当り０．ＯＩ
ＭＴｒｉｓ緩衝液（１）Ｈ８，０＞　３Ｂｒｎｌｌ中に
入れた。
懸濁物を回転真空エバポレーターにより６時間攪拌した
。ＨＰＬｃによりビーズより上の液中の残留蛋白黄金♀
を測定することによって、イオン交換剤による溶液から
のアルブミンの除去の進行を追った。１時間の吸硫の後
に、イオン交換剤は９．３　ｍｙ／　（乾燥）樹脂３の
その最大容量を持つことが判った。アルブミンを与えら
れたイオン交換剤をカラムに充填した後に、吸着ハ１１
を先ず吸着、＆ｒ３衝液滴液洗いし、次に１．０Ｍ　　
ＮａＣ，Ｑ含有０．０ｔＭ　　、Ｔｒｉｓ　Ｍ滴液（ｐ
Ｈ８，０）　テ溶出した。吸着された総てのアルブミン
（９，３ｍｇ／樹脂ｇ）が溶出画分中に回収された。カ
ラムを平衡化した後にイオン交換剤は全く同じ方法で再
びアルブミンを与えられ、溶出されることが出来て、同
じ結果を与える。同じ実験を非変性担体に行うと、アル
ブミンの吸着も脱着も観察されなかった。
実施例１２ 実施例１に従い調製した坦体物質３６ｍ１を、等車ω部
のジオキサンと水の混合物で洗い、次に乾燥ジオキサン
で洗った。ビーズをガラスフィルター上で吸引乾燥した
後、７５ｒｎ１の乾燥ジオキサン中の４．４５ｇ（２４
ミリモル）のｐ−ニトロ安息香酸クロライドを加えた。
還流下で３０分間沸騰後に、水不含ピリジン２．５ｄを
加えた。還流下で更に３０分間沸騰及び冷却の後に、サ
ンプルをジオキサン及び水で処理した。担体の共右結合
したニトロ基を、実施例９と同じ方法で還元し、ジアゾ
ニウム基へと転換した。実施例９の方法でのＬ−アスパ
ラギナーゼのカップリングは、担体物Ｍ”ｌ当り３７単
位の固定化調製物を与えた。このように担持さゼられた
坦体物質の活性は、Ｏ′Ｃでの薄情乾燥により殆ど損わ
れなかだ。
出　願　人：　　アクゾ・ナームローゼ・フェンノート
ジャツブ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、クロマトグラフ分離においてそのまま使用できる、
    またはイオン基含有化合物、リガンドまたは生物活性物
    質を結合されてイオン交換剤、臨床的選択吸着剤、アフ
    ィニティクロマトグラフィ又は酵素反応における媒体と
    して使用できる担体物質であって、少くとも５０モル％
    は（メタ）アクリル酸又はそのエステル形成性均等物で
    あるところのモノマーの付加重合により得られる核物質
    、及び少くとも３つの炭素原子及びエポキシ基を含む化
    合物とカルボキシル官能性の総ての又は部分的な転換に
    より核に共右結合された親水性コーティング物質より成
    る担体物質において、なお存在するエポキシ基がエーテ
    ル化及び／又は加水分解により転換されてヒドロキシル
    基含有化合物又は分子量１０００以下のそのオリゴマー
    のエステルを形成していることを特徴とする担体物質。 ２、核物質を構成するモノマーの少くとも８０モル％が
    （メタ）アクリル酸又はそのエステル形成性均等物より
    成る特許請求の範囲第１項記載の坦体物質。 ３、カルボキシル官能性が多官能性エポシキ化合物によ
    り総て又は部分的に転換されたところの特許請求の範囲
    第１項記載の担体物質。 ４、カルボキシル官能性がグリシドールにより総て又は
    部分的に転換されたところの特許請求の範囲第１項記載
    の担体物質。 ５、グリシドールとの転換により得られた隣接ＯＨ基が
    過ヨウ素酸での酸化によりアルデヒド基に転換されたと
    ころの特許請求の範囲第４項記載の坦体物質。 ６、カルボキシル官能性が分子量１０００以下のポリヒ
    ドロキシ化合物のグリシジルエーテルにより総て又は部
    分的に転換されたところの特許請求の範囲第１項記載の
    担体物質。 ７、ポリヒドロキシ化合物がグリセロール、トリメチロ
    ールエタン、トリメチロールプロパン、エチレングリコ
    ール、プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール
    、ジ又はトリエチレングリコール、ポリプロピレンオキ
    サイドグリコール、又はモノ又はポリサツカランドであ
    る特許請求の範囲第６項記載の担体物資。 ８、核物質の表面のカルボキシル官能性の少くとも１０
    ％が転換されてヒドロキシル基含有化合物又はそのオリ
    ゴマーのエステルを形成したものである特許請求の範囲
    第１項記載の担体物質。 ９、ポリマーが架橋結合されており、かつ５ミクロン乃
    至５ｍｍの範囲の粒径の多孔性ビーズの形を持つ特許請
    求の範囲第１項記載の担体物質。 １０、ポリマーがジビニル化合物で架橋結合されている
    特許請求の範囲第１項記載の担体物質。 １１、親水性コーティング物質が下記の基の一又は二種
    以上に、所望によりスペーサー基を介して、結合されて
    いる特許請求の範囲第１項記載の担体物質 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ １２、クロマトグラフ分離においてそのまま使用できる
    、またはイオン基含有化合物、リガンドまたは生物活性
    物質を結合されてイオン交換剤、臨床的選択吸着剤、ア
    フィニティクロマトグラフィ又は酵素反応における媒体
    として使用できる担体物質であって、少くとも５０モル
    ％は（メタ）アクリル酸又はそのエステル形成性均等物
    であるところのモノマーの付加重合により得られる核物
    質、及び少くとも３つの炭素原子及びエポキシ基を含む
    化合物とカルボキシル官能性の総ての又は部分的な転換
    により核に共有結合された親水性コーティング物質より
    成り、なお存在するエポキシ基がエーテル化及び／又は
    加水分解により転換されてヒドロキシル基含有化合物又
    は分子量１０００以下のそのオリゴマーのエステルを形
    成している担体物質の製造方法において、 （Ａ）少くとも５０モル％が（メタ）アクリル酸又はそ
    のエステル形成性均等物より成るところのモノマー組成
    から（コ）ポリマーを作り、（Ｂ）得た（コ）ポリマー
    を、少くとも３個の炭素原子及びエポキシ基を含む化合
    物と有機極性溶剤中で塩基又は酸触媒の存在下又は不存
    在下で反応させ、次になお存在しうるエポキシ基をエー
    テル化及び／又は加水分解により転換してヒドロキシル
    基含有化合物又はそのオリゴマーのエステルを形成し、
    そして （Ｃ）隣接ヒドロキシル基の存在する該物質を所望によ
    り過ヨウ素酸で更に酸化して二つの隣接ヒドロキシル基
    当り一つのアルデヒド基を形成する、又は該物質を反応
    性基含有化合物と反応させる ことを特徴とする方法。
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