JPH1045601A - 抗ウイルス素材 - Google Patents

抗ウイルス素材

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JPH1045601A
JPH1045601A JP8210323A JP21032396A JPH1045601A JP H1045601 A JPH1045601 A JP H1045601A JP 8210323 A JP8210323 A JP 8210323A JP 21032396 A JP21032396 A JP 21032396A JP H1045601 A JPH1045601 A JP H1045601A
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満 明石
Masanori Baba
昌範 馬場
Masato Onishi
誠人 大西
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Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明の目的は、ウイルス感染の予防のために
粘膜組織等に予め適用しウイルスの侵入を抑えるウイル
ス感染予防剤類、溶液中や空気中に存在するウイルスを
安全且つ簡易に除去もしくは不活化する微粒子やフィル
ター類、あるいは殺ウイルス剤類等を提供することにあ
る。 【解決手段】マンノース結合型レクチンを親水性高分子
鎖を介して疎水性高分子鎖よりなる基材に結合した抗ウ
イルス素材とし、さらには前記親水性高分子鎖の吸水率
が２％以上であり、かつ前記疎水性高分子鎖の吸水率が
２％以下である抗ウイルス素材とする。また、抗ウイル
ス素材を直径１００ｎｍ〜１ｍｍの微粒子状、あるいは
孔径１００ｎｍ〜１０μｍのフィルター構造とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ウイルスを捕捉も
しくは不活化することにより、抗ウイルス活性を発現す
る素材に関する。
【０００２】
【従来の技術】ウイルスに起因する種種の疾病が近年大
きな社会問題となっている。例えば、エイズ、Ｂ型肝
炎、Ｃ型肝炎、成人Ｔ細胞白血病等の疾病は、各々ＨＩ
Ｖ，ＨＢＶ，ＨＣＶ，ＨＴＬＶ−Ｉによってもたらされ
ることが知られている。また、フィローウイルスによる
エボラ出血熱やマールバーグ病、ハンタウイルスによる
腎症候性出血熱のような新しいウイルス性疾患の出現も
人類にとって大きな驚異となっている。
【０００３】ウイルスに起因する疾患を防ぐ為の重要な
対処法の一つは、感染予防であり、血液製剤やワクチン
等の製造現場、病院、バイオ関連の研究機関等から我々
の日常生活に至るまで、ウイルス感染の対策が求められ
ている。ウイルス除去や不活化の技術としては、加熱処
理する方法がよく知られているが、加熱処理が困難な場
合も存在する。例えば、加熱処理すると変性したり活性
を失う生体成分を含む場合や対象が生物そのものである
場合などである。
【０００４】非加熱的手法による方法としては、（１）
フィルターを用いて蛋白溶液からウイルス粒子を分離除
去する方法（特開昭６１−１６８３６７、特開平２―１
６７２３２）、（２）ウイルス不活化剤を使用して不活
化する方法、（３）ウイルスの標的細胞あるいはレセプ
ターを固定化した材料にウイルスを吸着させて除去する
方法（米国特許４８６９８２６）、（４）架橋不溶化し
たポリビニルピリジニウムビーズやポリビニルピリジニ
ウムが固定化されたフィルターにより水中のウイルスを
捕捉する方法（特公昭６２−４１６４１、特開平３−１
２３６３０）、等が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記
（１）の方法は、フィルター孔径をウイルス粒子より小
さい（３０〜１００ｎｍ程度）微少な孔にしなければな
らないため、濾過速度が遅くなり、また、フィルターが
目詰まりしやすいという欠点がある。特に、被処理液が
細胞や微生物を含む場合や高濃度の蛋白質を含む場合
は、フィルターの処理能力は著しく低下することとな
る。さらには、フィルターにピンホールが存在すると、
ウイルスが通り抜けて除去できなくなるなど、ウイルス
除去方法として充分満足のゆくものではなかった。フィ
ルター形状の抗ウイルス素材は、空気中や溶液中からウ
イルスを濾過により除去する方法として有効であり、創
傷面や呼吸気道からのウイルス感染を防止するためのバ
リアー素材として、創傷ドレッシング材やマスク等への
適用性を有している。しかしながら、フィルター形状で
は、ウイルスの体内への侵入部位である泌尿生殖管など
の粘膜表面で抗ウイルス材として使用することが困難で
ある。
【０００６】上記（２）の方法は、ウイルスの不活化に
使用する薬剤の安全性、使用した薬剤やウイルス残骸の
被処理液からの分離、または被処理液中の有用蛋白質の
変性等の点で問題がある。薬剤によるウイルス不活化法
の例としては、界面活性剤、アルデヒド類、β−プロピ
オラクトンで不活化する方法等が報告されている。しか
しながら、これらの薬剤を用いたウイルス不活化方法
は、蛋白成分を変性させたり生理活性を失わせることが
知られている。β−プロピオラクトンの場合は、ウイル
スを不活化した後も被処理液に残留し発癌性を有すると
の報告もあり、普及するに至っていない。また、脂溶性
のウイルス不活化剤で処理した後、該ウイルス不活化剤
を毒性の少ない天然油または合成トリグリセライドに分
配して除去する方法（特開昭６２―２４０６２３）も提
案されているが、この方法は操作が煩雑で時間を要する
という欠点を有している。
【０００７】上記（３）の方法は、細胞自体やそのレセ
プターを用いるため、材料の調整、安定性（活性維
持）、経済性に課題があり、また、標的ウイルスに対す
る特異性が高いため非特定多種のウイルスに対応できな
いことが問題であった。
【０００８】上記（４）のポリビニルピリジニウム構造
を用いる方法は、蛋白質の少ない水道水中等からはウイ
ルスを捕捉し除去できるものの、高濃度の蛋白質や脂質
が存在する血漿や細胞培養液等からは、蛋白成分や脂質
などの非特異的吸着が支配的となる結果、ウイルスを効
果的に除去できなくなる。
【０００９】従って、本発明の目的は、上記課題を解決
した抗ウイルス素材を提供することである。例えば、ウ
イルス感染の予防のために、粘膜組織等に予め適用しウ
イルスの侵入を抑えるウイルス感染予防剤類、溶液中や
空気中に存在するウイルスを安全且つ簡易に除去もしく
は不活化するフィルター類や殺ウイルス剤類等を提供す
ることにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は以下の手段によ
って達成される。
【００１１】（１）マンノース結合型レクチンが、親水
性高分子鎖を介して疎水性高分子鎖よりなる基材に結合
されていることを特徴とする抗ウイルス素材。
【００１２】（２）前記親水性高分子鎖の吸水率が２％
以上であり、かつ前記疎水性高分子鎖の吸水率が２％以
下である（１）に記載の抗ウイルス素材。
【００１３】（３）直径１００ｎｍ〜１ｍｍの微粒子状
であることを特徴とする（１）に記載の抗ウイルス素
材。
【００１４】（４）孔径１００ｎｍ〜１０μｍのフィル
ター構造を有することを特徴とする（１）に記載の抗ウ
イルス素材。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下に本発明の実施の形態を説明
する。
【００１６】本発明の抗ウイルス素材は、マンノース結
合型レクチンを結合した親水性高分子鎖が、疎水性高分
子鎖よりなる基材に結合されていることが特徴であり、
抗ウイルス素材の好ましい形態としては、微粒子形状ま
たはフィルター形状がある。
【００１７】レクチンとは、糖結合性蛋白質の総称であ
り、細胞膜複合糖質の糖鎖と結合することによって、細
胞凝集、分裂誘発、機能活性化、機能抑制、細胞障害な
どの活性を発現することが知られている。
【００１８】本発明に使用されるマンノース結合型レク
チンは、主としてアスパラギン結合糖鎖の母核の構成糖
であるα−マンノシル残基を認識するレクチンであり、
Conavalia ensiformis(ConA), Lens culinaris(LCA), B
owringia midbraedii(BMA),Dolichos lablab(DLA),Gala
nthus nivalis(GNA), Gerardia savaglia (GSL), Macha
erium biovulatum (MBA), Machaeriumu lunatus(MLA),
Narcissus pseudonarcissus(NPA), Epipactis helebori
ne (EHA), Listera ovata (LOA)などがある。機能及び
経済性の面から、マンノース結合型レクチンの中でも特
に、ＣｏｎＡが好適である。
【００１９】本発明においては、マンノース結合型レク
チンがウイルス表層の膜糖蛋白質の高マンノース領域に
作用することにより、その機能を発現するように設計さ
れている。レクチンやウイルスの種類により、抗ウイル
ス活性の程度が異なるため、目的や用途に合わせて、素
材設定されることが望ましい。
【００２０】本発明のマンノース結合型レクチンを結合
させる基材全体の構造としては、親水性高分子鎖と疎水
性高分子鎖とがブロックもしくはグラフト共重合体とし
て形成されているのがよく、親水性高分子鎖が疎水性高
分子鎖のグラフト鎖として存在していることが好まし
い。疎水性高分子鎖を基材とすることにより、水中での
強度や寸法安定性が向上し、性能や操作性に優れた抗ウ
イルス素材となる。また、親水性高分子鎖をグラフト鎖
とすることにより、疎水性高分子鎖からなる基材の表層
部を覆い、水系溶媒中において、疎水性相互作用による
非特異的な蛋白質等の吸着を抑制し、レクチンの選択的
吸着性が発現されやすい環境を提供することとなる。さ
らに、基材を微粒子形状とする場合においては、表面に
存在する親水性高分子鎖により、水系溶媒で均一に分散
できるようになる。
【００２１】本発明に使用される疎水性高分子鎖は、特
に構造は限定されないが、吸水率が２％以上では水中に
おける材料の強度や寸法安定性が悪くなったり、微粒子
の粒径を小さくし表面積を増やすことにより、保持させ
るレクチン量を増加させることが困難となるため、吸水
率が２％未満の水不溶性の高分子より構成されているの
が好ましい。
【００２２】例えば、アクリル酸エステルやメタクリル
酸エステル類、スチレンやその誘導体の重合体や共重合
体、ポリオレフィン、ポリスルホン、ポリアミド、ポリ
エステル、ポリウレタン、ポリイミド、等の中から選ば
れる疎水性高分子鎖が好ましく、共重合体でもよい。
【００２３】本発明に使用される親水性高分子鎖は、特
に構造は限定されないが、吸水率が２％未満では疎水性
相互作用による非特異的吸着や、微粒子間の凝集が起こ
りやすくなるため、水溶液中で溶解もしくは２％以上の
吸水率を有し、単量体より形成された繰り返し構造を有
する重合体が好ましい。
【００２４】例えば、アクリルアミドやメタクリルアミ
ド及びその誘導体、アクリル酸やメタクリル酸のように
分子内にカルボキシル基を有する単量体、ビニル硫酸や
スチレンスルホン酸のように分子内に硫酸基を有する単
量体、ビニルアミンやアリルアミンのように分子内にア
ミンを有する単量体、Ｎ−ビニルアセトアミドやＮ−ビ
ニルアルキルアミド類、ビニルピロリドンやビニルピロ
リジノン、ビニルエーテル類、アミノ酸や糖を分子内に
有する親水性単量体、アジリジン化合物、リン脂質を分
子内に有する単量体、アクリル酸エステルやメタクリル
酸エステル等を構成成分とする重合体や共重合体で、親
水性高分子に該当するもの等を用いることができる。ま
た、ポリエーテル化合物、多糖類、ポリアミド、ポリエ
ステル、ポリウレタン、等であっても吸水率が２％以上
であればよい。
【００２５】好ましい親水性高分子鎖としては、蛋白質
の非特異的な吸着を抑制する高分子鎖であり、アクリル
アミドやその誘導体、Ｎ−ビニルアセトアミド類のよう
な水溶性高分子鎖がある。
【００２６】４級アンモニウム塩のような強塩基性イオ
ン交換基を有する高分子やポリプロピレン・ポリエチレ
ンといった疎水性高分子は、非特異的な蛋白吸着を増大
させ、レクチンによる抗ウイルス作用を低下させるため
好ましくない。
【００２７】本発明において、マンノース結合型レクチ
ンを親水性高分子に結合させる方法としては、まず、共
有結合法として、イミドカルボナート誘導体を介する臭
化シアン活性化法、カルボジイミド試薬やウッドワード
試薬を用いる縮合試薬法、ジアゾニウム化合物を介した
ジアゾ法、酸アジド誘導体法、ハロゲン化アセチル誘導
体法、トリアジニル誘導体法、ハロゲン化メタクリル
（アクリル）酸誘導体法、グルタルアルデヒドや両末端
エポキシ化合物のような多官能性の架橋剤を用いる架橋
法などいずれも可能である。
【００２８】これらの結合方法を用いる理由は、レクチ
ンが有する官能基として、カルボキシル基、アミノ基、
ヒドロキシル基、イミダゾール基、フェノール基などが
考えられるためであり、これらの官能基と反応する種々
のジアゾニウム塩、酸アジド、イソシアネート、ハロゲ
ン化アルキル、エポキシ、アルデヒド、等の官能基を親
水性高分子鎖に導入したり、架橋剤や縮合剤を用いて、
適当な条件下でレクチンと反応させればよい。
【００２９】親水性高分子鎖に官能基を導入する方法と
しては、当該官能基を有する単量体を共重合する方法、
別の官能基を有する単量体から変換する方法等がある。
【００３０】一方、共有結合法以外の方法としては、親
水性高分子鎖にイオン交換基やレクチン結合部位を導入
し、静電相互作用や特異的親和力（アフィニティー）を
用いて非共有結合的に固定化する方法もよい。
【００３１】尚、レクチンの徐放を意図しない場合は、
共有結合法による固定化が好ましい。
【００３２】次に、本発明の抗ウイルス素材の使用形態
について説明する。
【００３３】本発明の抗ウイルス素材は微粒子形状とす
ることにより、抗ウイルス作用を有する多様な製剤や材
料の設計が可能となる。例えば、微粒子形状として液体
に分散させることにより、ウイルス感染予防のために感
染経路である粘膜組織等に噴霧して使用できるエアロゾ
ル製剤をはじめ、軟膏やクリームといった半固形製剤か
ら固形製剤に至るまで、広範な製剤設計が可能となる。
また、微粒子形状の抗ウイルス素材は、カラムに充填し
て使用したり、成形原料や表面処理剤に配合して使用す
ることが可能となる。
【００３４】微粒子状物を得る方法としては、機械的な
粉砕や研磨などを利用する方法、高分子合成の過程で微
粒子状に析出させる方法、溶液状態あるいは溶融状態か
ら、不溶化あるいは冷却固化過程で微粒子状に成形する
方法などがある。
【００３５】本発明の抗ウイルス素材である、レクチン
を結合させるための親水性高分子鎖と、基材の主成分で
ある疎水性高分子鎖よりなる微粒子を製造する方法とし
ては、（１）基材となる疎水性高分子の微粒子を作製し
た後、該基材表面に親水性高分子鎖を結合させたり表面
グラフトにより形成させる方法、（２）加水分解等によ
り疎水性基から親水性基へと変換可能な官能基を有する
単量体やマクロモノマーを原料として疎水性の微粒子を
作製した後、加水分解等を利用して親水性高分子鎖に変
換する方法、（３）親水性のマクロモノマーと疎水性の
単量体、あるいは、疎水性のマクロモノマーと親水性の
単量体というように、親水性と疎水性の原料とを組み合
わせて微粒子を製造する方法などがある。
【００３６】中でも、微粒子の均一性や製造上の容易さ
から、高分子合成の過程で、微粒子状に成形する方法が
好ましい。
【００３７】例えば、親水性マクロモノマーを、水やエ
タノール、あるいはエタノール／水混合溶媒中でスチレ
ンやブチルチルメタクリレートなどの疎水性モノマーと
分散共重合すると、マイクロスフェアやナノスフェアと
呼ばれる、比較的粒径が揃った、水に良好な分散性を示
す高分子マイクロスフェアが合成できる（高分子加工、
３７巻、ｐ１２０〜１２５、「水溶性マクロモノマー」
明石満著）。この方法を用いることにより、疎水性高分
子を核として親水性高分子鎖により表面が覆われた微粒
子を、簡便かつ均一に製造することが可能となる。この
方法により得られる微粒子は、強度及び安定性（膨潤に
よる寸法変化が少ない）に優れているため、レクチンを
固定化する基材（担体）として好適である。
【００３８】マクロモノマーとは、重合性のモノマーと
しての機能を有する重合体である。マクロモノマーは、
主鎖ポリマーの合成と重合性官能基の導入とから組み立
てられる。例えば、アニオンリビング重合（停止法、開
始法）、カチオン重合（開環カチオンリビング重合、ビ
ニルカチオン重合、イニファーターを利用したカチオン
重合、等）、ラジカル重合における連鎖移動反応を利用
する方法、あるいは、主鎖ポリマーの末端等の官能基
に、クロルメチルスチレン、グリシジルメタクリレー
ト、メタクリロイルイソシアネート、メタクロレイン、
メタクリル酸クロライド、等を用いて重合性官能基を導
入する方法などがある（高分子加工、３３巻、ｐ４３９
〜４４５、「マクロマーの合成と重合」浅見柳三著）。
【００３９】本発明の抗ウイルス素材の好ましい微粒子
サイズは、１００ｎｍ〜１ｍｍである。単位体積当たり
の微粒子の表面積を増やすためには、微粒子の粒径を小
さくしなければならないが、１００ｎｍ以下の大きさに
なるとウイルスサイズに近づき、分離や不活化の効果が
小さくなる。また、粒径が１ｍｍより大きくなると吸着
速度や効率が低下し、実用性が低くなる。
【００４０】続いて、本発明の抗ウイルス素材をフィル
ター形状とする場合について説明する。
【００４１】フィルター形状とは、多孔質膜、スポンジ
構造体、織布、不織布、等の繊維集合体や多孔質体のよ
うに、物質の分離機能を有する形状を意味する。フィル
ター形状の利点は、表面積が大きいこと、濾過操作によ
り被処理液の高い処理速度を有すること、粒子サイズに
よる物質分離（フィルター機能）も同時に実施できるこ
となどがあげられる。
【００４２】ウイルスは、大きさが３０〜２００ｎｍ程
度のものが多いため、例えば、孔径が０．２〜５μｍ程
度の本発明のフィルターを用いることにより、細胞成分
や微生物の入った培養液や血液等から、細胞成分とウイ
ルスとを同時に除去しながら目的とするバイオプロダク
ツや蛋白質を得ることが可能となる。すなわち、フィル
ターの孔径を利用して細胞成分を分離しながら、同時に
フィルターに結合したレクチンの親和性を利用してウイ
ルスを分離することが可能となる。また、孔径を０．２
〜０．４μｍ程度に小さくすることにより、細菌類も孔
径で分離できるフィルターを作成することができ、また
逆に、孔径を数μｍ〜数十μｍと大きくすることによ
り、ウイルス抗原を提示したウイルス感染細胞を吸着除
去できるフィルターを設計することも可能となる。
【００４３】これらのフィルターは、フィルター基材に
マンノース結合性レクチンを親水性高分子鎖を介して結
合させることにより作成できる。その際、予め親水性高
分子鎖にレクチンを固定化した後、疎水性高分子基材に
結合させてもよいし、疎水性高分子基材に親水性高分子
鎖を導入した後、レクチンを固定化してもよい。
【００４４】
【実施例】次に、実施例によって本発明を詳細に説明す
るが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００４５】（実施例１及び比較例１〜３） （１）親水性高分子鎖を有する微粒子の合成 ｔ−ブチルメタクリレート（ｔ−ＢＭＡ）をテトラヒド
ロフランに溶解させ、連鎖移動剤（２−メルカプトエタ
ノール）、重合開始剤（アゾビスイソブチロニトリル；
ＡＩＢＮ）存在下、窒素気流下で６０℃、６時間重合を
行った。反応終了後、水／メタノール（１／１，ｖ／
ｖ）混合液に再沈殿し、減圧乾燥後再びイソプロパノー
ルに溶解させ、水／メタノールへの再沈殿を繰り返すこ
とにより生成を行い、末端に水酸基を有するｔ−ＢＭＡ
オリゴマーを得た(M.Riza, S.Tokura, M.Iwasaki, E.Ya
shima, A.Kishida, M.Akashi J.Polym.Sci.Part A:Poly
m.Chem.Ed.,33,1219-1225(1995)参照)。
【００４６】得られたｔ−ＢＭＡオリゴマーをＤＭＦ
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）１００ｍｌに溶解さ
せ、オリゴマーに対し５倍モル当量の相関移動触媒（テ
トラブチルフォスフォニウムブロマイド）と１０倍モル
当量の５０％ＫＯＨ水溶液を加え３０℃で６０分間攪拌
後、１０倍モル当量のｐ−クロロメチルスチレンを加え
３０℃で４８時間攪拌することにより反応させた。反応
終了後、生成物を水／メタノール（１／１；ｖ／ｖ）混
合液に再沈殿した。減圧乾燥後再びイソプロパノールに
溶解させ、水／メタノールへの再沈殿を繰り返すことに
より、末端にビニルベンジル基を有するｔ−ＢＭＡマク
ロモノマーを得た。マクロモノマーの分子量は、合成条
件により制御可能であるが、通常Ｍｎ＝２，０００〜１
０，０００のものがよく使用される。
【００４７】得られたｔ−ＢＭＡマクロモノマーとスチ
レンとを、ＡＩＢＮを開始剤としてエタノール中で、脱
気封管後６０℃で４８時間反応させた後、反応生成物を
メタノール中で透析することにより精製し、減圧乾燥に
より微粒子状物（以下マイクロスフェア）を得た。続い
て、このマイクロスフェアをエタノール中に分散させ、
濃塩酸を加え（エタノール／塩酸； ５／１，ｖ／
ｖ）、７５℃で１２時間反応させることで、ｔ−ＢＭＡ
鎖をメタクリル酸鎖に変換した。精製は、上澄みを除去
して濃縮した後、水で透析することにより行った。
【００４８】以上の操作により、ポリメタクリル酸を親
水性高分子鎖とし、ポリスチレンを疎水性高分子鎖とす
るマイクロスフェアを得た。
【００４９】マイクロスフェアのサイズは、モノマー組
成や合成条件により制御可能であり、１００ｎｍ〜１０
００ｎｍのものが好適に使用される。本実施例において
は、粒径２００ｎｍ〜４００ｎｍのマイクロスフェアを
用いて以下の実験を行った。
【００５０】（２）マンノース結合型レクチンの固定化 マンノース結合型レクチンであるコンカナバリンＡ（Ｃ
ｏｎＡ）を例にして、以下に固定化方法を説明する。
【００５１】上記マイクロスフェア（Ｍ１）の分散液
（２５０ｍｇ／ｍｌ）１．２ｍｌに０．５Ｍ ＫＨ2Ｐ
Ｏ4溶液０．１５ｍｌ、さらに１．０ｗｔ％ＷＳＣ（１
−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドハイドロクロライド）水溶液０．１５ｍｌを加え
て、３０分間室温で静置することでマイクロスフェア表
面のカルボキシル基を活性化させた。１３，０００ｒｐ
ｍで２０分間 遠心分離することで、マイクロスフェア
と溶液とを分離し、溶液（上澄み）を除去した後、素早
く１．０ｍｇ／ｍｌＣｏｎＡ溶液（１０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ緩衝液，ｐＨ８．０，４℃）を加え、４℃で２４時間
静置することでＣｏｎＡをマイクロスフェアに固定化さ
せた。反応後、遠心分離（１３，０００ｒｐｍ、２０分
間）と再分散を繰り返すことにより未反応のＣｏｎＡを
除去した。
【００５２】マイクロスフェア表面に固定化されたＣｏ
ｎＡの定量は、２Ｎ−ＨＣｌ中で１００℃２時間加水分
解して生成したアミノ酸をニンヒドリンで発色させ、予
めＣｏｎＡ溶液で作製していた検量線を用いて行った。
表面のＣｏｎＡの固定化量は、マイクロスフェアの構造
や反応条件により制御可能であるが、以下の実験には、
ＣｏｎＡが２ｍｇ／ｃｍ2固定化されたマイクロスフェ
アを用いて、抗ＨＩＶ作用を測定した。
【００５３】（３）抗ＨＩＶ作用の測定 エイズの原因ウイルスであるＨＩＶを標的として、Ｃｏ
ｎＡ固定化マイクロスフェアの抗ＨＩＶ作用を評価し
た。
【００５４】ＨＩＶウイルス原液は、ＨＴＬＶ−IIIB持
続感染細胞であるＭＯＬＴ−４／ＨＩＶを１０％ＦＣＳ
含有ＲＰＭＩ１６４０培地中で培養し、遠心分離により
細胞成分を分離して得た。該ウイルス原液は、所定の感
染価のＨＩＶ溶液となるように、使用前に１０％ＦＣＳ
含有ＲＰＭＩ１６４０培地を添加して調整した。ＨＩＶ
感染価の測定は、常法に従って、ＭＴ−４細胞の細胞変
性効果（ＣＰＥ）により行い、５０％培養細胞ウイルス
感染量（ＴＣＩＤ 50/ml）として算出した。また、ＨＩ
Ｖの外被糖蛋白質であるｇｐ１２０は、ＡＧＭＥＤ社製
ｇｐ１２０ Capture ELIZA kitを用いて定量した。
【００５５】表１に示した各物質を当量のＨＩＶ−Ｉウ
イルス液と混合し、室温にて６０分間インキュベートし
た後、４℃、１，５００ｇにて１０分間遠心し、上清中
に含まれるｇｐ１２０抗原量と感染価を定量した。尚、
比較例１はＣｏｎＡを固定化していないマイクロスフェ
アであり、比較例２は、フリーのＣｏｎＡを添加した系
であり、その濃度は、マイクロスフェア浮遊溶液中に混
在するフリーのＣｏｎＡの濃度と同一である。
【００５６】
【表１】
【００５７】実施例１のＣｏｎＡ固定化マイクロスフェ
アは、ＨＩＶの宿主細胞への感染に深く関与している膜
糖蛋白質ｇｐ１２０を、９０％以上の高効率で捕捉して
いた。また、感染価も対照溶液と比較して、約７０％低
下させことがわかった。
【００５８】（実施例２、比較例４）平均孔径０．４６
μ、空孔率６１％、膜厚８０μのポリプロピレン多孔質
膜に、アルゴンプラズマ（１００Ｗ、０．１Ｔｏｒｒ、
１５秒間）を照射した後、２−メトキシエチルアクリレ
−トに、１．０Ｔｏｒｒで３分間、グリシジルメタクリ
レートに０．７Ｔｏｒｒで３分間接触させて表面グラフ
ト重合（米国特許５，２０２，０２５、米国特許５，０
２８，３３２）を行った。該表面グラフト化膜は、疎水
性高分子鎖であるポリプロピレンを基材とし、エポキシ
基を有するグリシジルメタクリレート鎖が親水性高分子
鎖であるメトキシエチルアクリレート鎖を介して基材表
面にグラフト結合している多孔質膜である。
【００５９】膜に導入したグラフト鎖は、ＩＲ、ＮＭ
Ｒ、重量変化により検出した。また、膜のエポキシ基含
量は、酢酸を溶媒とした過塩素酸による非水系逆滴定に
より測定したところ、５×１０-4ｅｑ／ｇであった。こ
の表面グラフト化膜を、１０ｍｇ／ｍｌＣｏｎＡと０．
０２％ピリジン含むリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）中に、
５０℃、６時間浸漬することにより、膜表面にＣｏｎＡ
を固定化した。また、比較例４として、上記表面グラフ
ト化膜を、ＣｏｎＡ未添加でリン酸緩衝液（ｐＨ８．
０）中、５０℃、６時間反応させた膜を作製した。Ｃｏ
ｎＡ固定化後の孔径分布を、パームポロメーターで測定
したところ、平均孔径は０．４４μであり、基材膜と比
較して孔径の顕著な変化は認められなかった。
【００６０】多孔質膜や不織布等のフィルター構造を有
する場合は、抗ウイルス作用は、濾過によるウイルス感
染価の減少やウイルス除去により、測定することができ
る。
【００６１】この膜を、ニュ−クリポア製スウインロッ
クフィルタ−ホルダ−（φ２５ｍｍ）にセットし、ｐ２
４換算で約１０，０００ｐｇ／ｍｌのＨＩＶ（ＨＴＬＶ
−IIIB）を含むウイルス液を濾過した。
【００６２】実施例１と同様の方法で、濾過前後でのＨ
ＩＶ感染価を測定したところ、本膜を通過させることに
より感染価は、８０％低下していた。一方、ＣｏｎＡを
固定化していない比較例４の膜は、ＨＩＶの感染価を低
下させることができなかった。
【００６３】（実施例３、比較例５）平均孔径０．３３
μ、空孔率５６％、膜厚８２μのポリプロピレン多孔質
膜に、実施例２と同様にして、アルゴンプラズマ（１０
０Ｗ、０．１Ｔｏｒｒ、１５秒間）を照射した後、２−
メトキシエチルアクリレ−トに、１．０Ｔｏｒｒで３分
間、メタクリル酸に１．５Ｔｏｒｒで３分間接触させて
表面グラフト重合を行った。該表面グラフト化膜は、疎
水性高分子鎖であるポリプロピレンを基材とし、親水性
高分子鎖であるメトキシエチルアクリレート鎖とポリメ
タクリル酸鎖が基材表面にグラフト結合している多孔質
膜である。
【００６４】この表面グラフト化膜を、実施例１と同様
に、ＷＳＣで活性化した後、１０ｍｇ／ｍｌＣｏｎＡを
含むリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）中に、４℃、１時間浸
漬することにより、膜表面にＣｏｎＡを固定化した。ま
た、比較例５として、上記表面グラフト化膜を、Ｃｏｎ
Ａ未添加でリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）中、４℃、１時
間反応させた膜を作製した。ＣｏｎＡ固定化後の孔径分
布を、パームポロメーターで測定したところ、平均孔径
は０．３０μであった。
【００６５】実施例２と同様に、これらの膜でＨＩＶ液
を濾過し、濾過前後でのＨＩＶ感染価を測定したとこ
ろ、本膜を通過させることにより感染価は、８６％低下
していた。一方、ＣｏｎＡを固定化していない比較例５
の膜では、ＨＩＶの感染価の低下は、２０％以下であっ
た。
【００６６】
【発明の効果】本発明の抗ウイルス素材は、マンノース
結合型レクチンが、親水性高分子鎖を介して疎水性高分
子鎖よりなる基材に結合されているため、形状安定性と
強度に優れ、尚且つレクチンによる抗ウイルス活性を効
果的に発現することとなる。
【００６７】本発明の抗ウイルス素材を、直径１００ｎ
ｍ〜１ｍｍの微粒子形状とすることにより、多様な製剤
や材料の設計が可能となり、例えば、ウイルス感染予防
のために粘膜組織等に噴霧して使用されるエアロゾル製
剤をはじめ、軟膏やクリームといった半固形製剤から固
形製剤に至るまで、広範な製剤設計が可能となる。ま
た、各種の成形材料や表面処理剤に添加して、所望の形
状に加工したり、種々の成型物に抗ウイルス作用を付与
することが可能となる。一方、本発明の抗ウイルス素材
を、孔径１００ｎｍ〜１０μｍのフィルター構造を有す
ることにより、フィルター孔径を利用した物質分離と、
レクチンの親和性を利用したウイルス除去とを同時に実
施することが可能となり、効率的なウイルス除去や選択
透過性が要求される用途への適用が可能となる。
【００６８】マンノース結合型レクチンが不活化作用を
発現するウイルスは、全て、本発明の適用対象となり、
有用かつ重要な標的ウイルスの一つとして、現在社会問
題化しているエイズの原因ウイルス（ＨＩＶ）がある。
ＣｏｎＡ等のマンノース結合型レクチンは、ＨＩＶの外
被糖蛋白質であるｇｐ１２０の糖鎖に結合し、抗ＨＩＶ
活性を発現する。従って、被処理液中や体液中からの感
染性ＨＩＶ粒子の除去や感染予防、あるいは、生体内の
病因物質の一つとされているｇｐ１２０やその免疫複合
体の除去等に効果を発現することが期待できる。
【００６９】本発明の抗ウイルス素材の用途としては、
抗ウイルス活性が必要とされる物は全て対象となりう
る。
【００７０】例えば、ウイルス保有者からの二次感染を
予防するための薬剤や各種製品（医療用や看護用の各種
製品、日常製品）、ウイルス感染が懸念される医療現場
や臨床試験現場で使用される医療用具類や臨床検査製品
の素材や添加剤、ウイルス感染者のウイルス負荷を軽減
させるための治療装置、検査や実験等で使用するウイル
スの濃縮装置、等への適用が考えられる。
【００７１】具体的に例示すると、ウイルス感染予防の
ため、ウイルス感染経路に予め投与しておくための抗ウ
イルス剤、臨床検査用等の生体サンプル中のウイルスを
不活性化するための抗ウイルス薬剤やそれらが入った医
療器、ウイルス感染予防のために皮膚等に適用する軟膏
やクリーム、ＨＩＶ感染者のウイルス負荷を低減するた
め体内からＨＩＶを不活性化したりｇｐ１２０を除去す
るための医療器などである。
【００７２】特に、エイズについては、感染の拡大を阻
止するためにも、安価で簡易な予防薬を提供する必要が
ある。本発明の抗ウイルス素材を噴霧剤、固形製剤、半
固形製剤等に加工した後、膣内等の感染経路に予め投与
しておくことにより、性交渉等におけるＨＩＶ感染の予
防法となりうる。
【００７３】従って、本発明の抗ウイルス素材は、ウイ
ルス粒子やその一部を吸着もしくは不活性化することに
より、ウイルス感染の危険性を低下（ウイルス感染予
防）させたりウイルスに起因する病態を改善するための
素材であり、ウイルス捕捉や不活化のための微粒子類や
フィルター類のみならず、成形加工原料や表面処理剤へ
抗ウイルス活性を付与するために添加される添加剤、生
物（人間、植物、動物、魚介類）への感染予防薬剤、医
療用具や治療器への添加剤や構成成分自体として使用す
ることが可能となる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年３月１２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 抗ウイルス素材
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ウイルスを捕捉も
しくは不活化することにより、抗ウイルス活性を発現す
る素材に関する。
【０００２】
【従来の技術】ウイルスに起因する種種の疾病が近年大
きな社会問題となっている。例えば、エイズ、Ｂ型肝
炎、Ｃ型肝炎、成人Ｔ細胞白血病等の疾病は、各々ＨＩ
Ｖ，ＨＢＶ，ＨＣＶ，ＨＴＬＶ−Ｉによってもたらされ
ることが知られている。また、フィローウイルスによる
エボラ出血熱やマールバーグ病、ハンタウイルスによる
腎症候性出血熱のような新しいウイルス性疾患の出現も
人類にとって大きな驚異となっている。
【０００３】ウイルスに起因する疾患を防ぐ為の重要な
対処法の一つは、感染予防であり、血液製剤やワクチン
等の製造現場、病院、バイオ関連の研究機関等から我々
の日常生活に至るまで、ウイルス感染の対策が求められ
ている。ウイルス除去や不活化の技術としては、加熱処
理する方法がよく知られているが、加熱処理が困難な場
合も存在する。例えば、加熱処理すると変性したり活性
を失う生体成分を含む場合や対象が生物そのものである
場合などである。
【０００４】非加熱的手法による方法としては、（１）
ウイルス不活化剤を使用して不活化する方法、（２）ウ
イルスの標的細胞あるいはレセプターを固定化した材料
にウイルスを吸着させて除去する方法（米国特許４８６
９８２６）（３）架橋不溶化したポリビニルピリジニウ
ムビーズにより水中のウイルスを捕捉する方法（特公昭
６２−４１６４１）等が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記
（１）の方法は、ウイルスの不活化に使用する薬剤の安
全性、使用した薬剤やウイルス残骸の被処理液からの分
離、または被処理液中の有用蛋白質の変性等の点で問題
がある。薬剤によるウイルス不活化法の例としては、界
面活性剤、アルデヒド類、β−プロピオラクトンで不活
化する方法等が報告されている。しかしながら、これら
の薬剤を用いたウイルス不活化方法は、蛋白成分を変性
させたり生理活性を失わせることが知られている。β−
プロピオラクトンの場合は、ウイルスを不活化した後も
被処理液に残留し発癌性を有するとの報告もあり、普及
するに至っていない。また、脂溶性のウイルス不活化剤
で処理した後、該ウイルス不活化剤を毒性の少ない天然
油または合成トリグリセライドに分配して除去する方法
（特開昭６２―２４０６２３）も提案されているが、こ
の方法は操作が煩雑で時間を要するという欠点を有して
いる。
【０００６】上記（２）の方法は、細胞自体やそのレセ
プターを用いるため、材料の調整、安定性（活性維
持）、経済性に課題があり、また、標的ウイルスに対す
る特異性が高いため非特定多種のウイルスに対応できな
いことが問題であった。
【０００７】上記（４）のポリビニルピリジニウム構造
を用いる方法は、蛋白質の少ない水道水中等からはウイ
ルスを捕捉し除去できるものの、高濃度の蛋白質や脂質
が存在する血漿や細胞培養液等からは、蛋白成分や脂質
などの非特異的吸着が支配的となる結果、ウイルスを効
果的に除去できなくなる。
【０００８】従って、本発明の目的は、上記課題を解決
した抗ウイルス素材を提供することである。例えば、ウ
イルス感染の予防のために、粘膜組織等に予め適用しウ
イルスの侵入を抑えるウイルス感染予防剤類、溶液中や
空気中に存在するウイルスを安全且つ簡易に除去もしく
は不活化する殺ウイルス剤類等を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は以下の手段によ
って達成される。
【００１０】（１）マンノース結合型レクチンが、親水
性高分子鎖を介して疎水性高分子鎖よりなる基材に結合
されていることを特徴とする抗ウイルス素材。
【００１１】（２）前記親水性高分子鎖の吸水率が２％
以上であり、かつ前記疎水性高分子鎖の吸水率が２％以
下である（１）に記載の抗ウイルス素材。
【００１２】（３）直径１００ｎｍ〜１ｍｍの微粒子状
であることを特徴とする（１）に記載の抗ウイルス素
材。
【００１３】
【発明の実施の形態】以下に本発明の実施の形態を説明
する。
【００１４】本発明の抗ウイルス素材は、マンノース結
合型レクチンを結合した親水性高分子鎖が、疎水性高分
子鎖よりなる基材に結合されていることが特徴であり、
抗ウイルス素材の好ましい形態としては、微粒子形状で
ある。
【００１５】レクチンとは、糖結合性蛋白質の総称であ
り、細胞膜複合糖質の糖鎖と結合することによって、細
胞凝集、分裂誘発、機能活性化、機能抑制、細胞障害な
どの活性を発現することが知られている。
【００１６】本発明に使用されるマンノース結合型レク
チンは、主としてアスパラギン結合糖鎖の母核の構成糖
であるα−マンノシル残基を認識するレクチンであり、
Conavalia ensiformis(ConA), Lens culinaris(LCA), B
owringia midbraedii(BMA),Dolichos lablab(DLA),Gala
nthus nivalis(GNA), Gerardia savaglia (GSL), Macha
erium biovulatum (MBA), Machaeriumu lunatus(MLA),
Narcissus pseudonarcissus(NPA), Epipactis helebori
ne (EHA), Listera ovata (LOA)などがある。機能及び
経済性の面から、マンノース結合型レクチンの中でも特
に、ＣｏｎＡが好適である。
【００１７】本発明においては、マンノース結合型レク
チンがウイルス表層の膜糖蛋白質の高マンノース領域に
作用することにより、その機能を発現するように設計さ
れている。レクチンやウイルスの種類により、抗ウイル
ス活性の程度が異なるため、目的や用途に合わせて、素
材設定されることが望ましい。
【００１８】本発明のマンノース結合型レクチンを結合
させる基材全体の構造としては、親水性高分子鎖と疎水
性高分子鎖とがブロックもしくはグラフト共重合体とし
て形成されているのがよく、親水性高分子鎖が疎水性高
分子鎖のグラフト鎖として存在していることが好まし
い。疎水性高分子鎖を基材とすることにより、水中での
強度や寸法安定性が向上し、性能や操作性に優れた抗ウ
イルス素材となる。また、親水性高分子鎖をグラフト鎖
とすることにより、疎水性高分子鎖からなる基材の表層
部を覆い、水系溶媒中において、疎水性相互作用による
非特異的な蛋白質等の吸着を抑制し、レクチンの選択的
吸着性が発現されやすい環境を提供することとなる。さ
らに、基材を微粒子形状とする場合においては、表面に
存在する親水性高分子鎖により、水系溶媒で均一に分散
できるようになる。
【００１９】本発明に使用される疎水性高分子鎖は、特
に構造は限定されないが、吸水率が２％以上では水中に
おける材料の強度や寸法安定性が悪くなったり、微粒子
の粒径を小さくし表面積を増やすことにより、保持させ
るレクチン量を増加させることが困難となるため、吸水
率が２％未満の水不溶性の高分子より構成されているの
が好ましい。
【００２０】例えば、アクリル酸エステルやメタクリル
酸エステル類、スチレンやその誘導体の重合体や共重合
体、ポリオレフィン、ポリスルホン、ポリアミド、ポリ
エステル、ポリウレタン、ポリイミド、等の中から選ば
れる疎水性高分子鎖が好ましく、共重合体でもよい。
【００２１】本発明に使用される親水性高分子鎖は、特
に構造は限定されないが、吸水率が２％未満では疎水性
相互作用による非特異的吸着や、微粒子間の凝集が起こ
りやすくなるため、水溶液中で溶解もしくは２％以上の
吸水率を有し、単量体より形成された繰り返し構造を有
する重合体が好ましい。
【００２２】例えば、アクリルアミドやメタクリルアミ
ド及びその誘導体、アクリル酸やメタクリル酸のように
分子内にカルボキシル基を有する単量体、ビニル硫酸や
スチレンスルホン酸のように分子内に硫酸基を有する単
量体、ビニルアミンやアリルアミンのように分子内にア
ミンを有する単量体、Ｎ−ビニルアセトアミドやＮ−ビ
ニルアルキルアミド類、ビニルピロリドンやビニルピロ
リジノン、ビニルエーテル類、アミノ酸や糖を分子内に
有する親水性単量体、アジリジン化合物、リン脂質を分
子内に有する単量体、アクリル酸エステルやメタクリル
酸エステル等を構成成分とする重合体や共重合体で、親
水性高分子に該当するもの等を用いることができる。ま
た、ポリエーテル化合物、多糖類、ポリアミド、ポリエ
ステル、ポリウレタン、等であっても吸水率が２％以上
であればよい。
【００２３】好ましい親水性高分子鎖としては、蛋白質
の非特異的な吸着を抑制する高分子鎖であり、アクリル
アミドやその誘導体、Ｎ−ビニルアセトアミド類のよう
な水溶性高分子鎖がある。
【００２４】４級アンモニウム塩のような強塩基性イオ
ン交換基を有する高分子やポリプロピレン・ポリエチレ
ンといった疎水性高分子は、非特異的な蛋白吸着を増大
させ、レクチンによる抗ウイルス作用を低下させるため
好ましくない。
【００２５】本発明において、マンノース結合型レクチ
ンを親水性高分子に結合させる方法としては、まず、共
有結合法として、イミドカルボナート誘導体を介する臭
化シアン活性化法、カルボジイミド試薬やウッドワード
試薬を用いる縮合試薬法、ジアゾニウム化合物を介した
ジアゾ法、酸アジド誘導体法、ハロゲン化アセチル誘導
体法、トリアジニル誘導体法、ハロゲン化メタクリル
（アクリル）酸誘導体法、グルタルアルデヒドや両末端
エポキシ化合物のような多官能性の架橋剤を用いる架橋
法などいずれも可能である。
【００２６】これらの結合方法を用いる理由は、レクチ
ンが有する官能基として、カルボキシル基、アミノ基、
ヒドロキシル基、イミダゾール基、フェノール基などが
考えられるためであり、これらの官能基と反応する種々
のジアゾニウム塩、酸アジド、イソシアネート、ハロゲ
ン化アルキル、エポキシ、アルデヒド、等の官能基を親
水性高分子鎖に導入したり、架橋剤や縮合剤を用いて、
適当な条件下でレクチンと反応させればよい。
【００２７】親水性高分子鎖に官能基を導入する方法と
しては、当該官能基を有する単量体を共重合する方法、
別の官能基を有する単量体から変換する方法等がある。
【００２８】一方、共有結合法以外の方法としては、親
水性高分子鎖にイオン交換基やレクチン結合部位を導入
し、静電相互作用や特異的親和力（アフィニティー）を
用いて非共有結合的に固定化する方法もよい。
【００２９】尚、レクチンの徐放を意図しない場合は、
共有結合法による固定化が好ましい。
【００３０】次に、本発明の抗ウイルス素材の使用形態
について説明する。
【００３１】本発明の抗ウイルス素材は微粒子形状とす
ることにより、抗ウイルス作用を有する多様な製剤や材
料の設計が可能となる。例えば、微粒子形状として液体
に分散させることにより、ウイルス感染予防のために感
染経路である粘膜組織等に噴霧して使用できるエアロゾ
ル製剤をはじめ、軟膏やクリームといった半固形製剤か
ら固形製剤に至るまで、広範な製剤設計が可能となる。
また、微粒子形状の抗ウイルス素材は、カラムに充填し
て使用したり、成形原料や表面処理剤に配合して使用す
ることが可能となる。
【００３２】微粒子状物を得る方法としては、機械的な
粉砕や研磨などを利用する方法、高分子合成の過程で微
粒子状に析出させる方法、溶液状態あるいは溶融状態か
ら、不溶化あるいは冷却固化過程で微粒子状に成形する
方法などがある。
【００３３】本発明の抗ウイルス素材である、レクチン
を結合させるための親水性高分子鎖と、基材の主成分で
ある疎水性高分子鎖よりなる微粒子を製造する方法とし
ては、（１）基材となる疎水性高分子の微粒子を作製し
た後、該基材表面に親水性高分子鎖を結合させたり表面
グラフトにより形成させる方法、（２）加水分解等によ
り疎水性基から親水性基へと変換可能な官能基を有する
単量体やマクロモノマーを原料として疎水性の微粒子を
作製した後、加水分解等を利用して親水性高分子鎖に変
換する方法、（３）親水性のマクロモノマーと疎水性の
単量体、あるいは、疎水性のマクロモノマーと親水性の
単量体というように、親水性と疎水性の原料とを組み合
わせて微粒子を製造する方法などがある。
【００３４】中でも、微粒子の均一性や製造上の容易さ
から、高分子合成の過程で、微粒子状に成形する方法が
好ましい。
【００３５】例えば、親水性マクロモノマーを、水やエ
タノール、あるいはエタノール／水混合溶媒中でスチレ
ンやブチルチルメタクリレートなどの疎水性モノマーと
分散共重合すると、マイクロスフェアやナノスフェアと
呼ばれる、比較的粒径が揃った、水に良好な分散性を示
す高分子マイクロスフェアが合成できる（高分子加工、
３７巻、ｐ１２０〜１２５、「水溶性マクロモノマー」
明石満著）。この方法を用いることにより、疎水性高分
子を核として親水性高分子鎖により表面が覆われた微粒
子を、簡便かつ均一に製造することが可能となる。この
方法により得られる微粒子は、強度及び安定性（膨潤に
よる寸法変化が少ない）に優れているため、レクチンを
固定化する基材（担体）として好適である。
【００３６】マクロモノマーとは、重合性のモノマーと
しての機能を有する重合体である。マクロモノマーは、
主鎖ポリマーの合成と重合性官能基の導入とから組み立
てられる。例えば、アニオンリビング重合（停止法、開
始法）、カチオン重合（開環カチオンリビング重合、ビ
ニルカチオン重合、イニファーターを利用したカチオン
重合、等）、ラジカル重合における連鎖移動反応を利用
する方法、あるいは、主鎖ポリマーの末端等の官能基
に、クロルメチルスチレン、グリシジルメタクリレー
ト、メタクリロイルイソシアネート、メタクロレイン、
メタクリル酸クロライド、等を用いて重合性官能基を導
入する方法などがある（高分子加工、３３巻、ｐ４３９
〜４４５、「マクロマーの合成と重合」浅見柳三著）。
【００３７】本発明の抗ウイルス素材の好ましい微粒子
サイズは、１００ｎｍ〜１ｍｍである。単位体積当たり
の微粒子の表面積を増やすためには、微粒子の粒径を小
さくしなければならないが、１００ｎｍ以下の大きさに
なるとウイルスサイズに近づき、分離や不活化の効果が
小さくなる。また、粒径が１ｍｍより大きくなると吸着
速度や効率が低下し、実用性が低くなる。
【００３８】マンノース結合型レクチンが不活化作用を
発現するウイルスは、全て、本発明の適用対象となり、
有用かつ重要な標的ウイルスの一つとして、現在社会問
題化しているエイズの原因ウイルス（ＨＩＶ）がある。
ＣｏｎＡ等のマンノース結合型レクチンは、ＨＩＶの外
被糖蛋白質であるｇｐ１２０の糖鎖に結合し、抗ＨＩＶ
活性を発現する。従って、被処理液中や体液中からの感
染性ＨＩＶ粒子の除去や感染予防、あるいは、生体内の
病因物質の一つとされているｇｐ１２０やその免疫複合
体の除去等に効果を発現することが期待できる。
【００３９】本発明の抗ウイルス素材の用途としては、
抗ウイルス活性が必要とされる物は全て対象となりう
る。
【００４０】例えば、ウイルス保有者からの二次感染を
予防するための薬剤や各種製品（医療用や看護用の各種
製品、日常製品）、ウイルス感染が懸念される医療現場
や臨床試験現場で使用される医療用具類や臨床検査製品
の素材や添加剤、ウイルス感染者のウイルス負荷を軽減
させるための治療装置、検査や実験等で使用するウイル
スの濃縮装置、等への適用が考えられる。
【００４１】具体的に例示すると、ウイルス感染予防の
ため、ウイルス感染経路に予め投与しておくための抗ウ
イルス剤、臨床検査用等の生体サンプル中のウイルスを
不活性化するための抗ウイルス薬剤やそれらが入った医
療器、ウイルス感染予防のために皮膚等に適用する軟膏
やクリーム、ＨＩＶ感染者のウイルス負荷を低減するた
め体内からＨＩＶを不活性化したりｇｐ１２０を除去す
るための医療器などである。
【００４２】特に、エイズについては、感染の拡大を阻
止するためにも、安価で簡易な予防薬を提供する必要が
ある。本発明の抗ウイルス素材を噴霧剤、固形製剤、半
固形製剤等に加工した後、膣内等の感染経路に予め投与
しておくことにより、性交渉等におけるＨＩＶ感染の予
防法となりうる。
【００４３】従って、本発明の抗ウイルス素材は、ウイ
ルス粒子やその一部を吸着もしくは不活性化することに
より、ウイルス感染の危険性を低下（ウイルス感染予
防）させたりウイルスに起因する病態を改善するための
素材であり、ウイルス捕捉や不活化のための微粒子類の
みならず、成形加工原料や表面処理剤へ抗ウイルス活性
を付与するために添加される添加剤、生物（人間、植
物、動物、魚介類）への感染予防薬剤、医療用具や治療
器への添加剤や構成成分自体として使用することが可能
となる。
【００４４】
【実施例】次に、実施例によって本発明を詳細に説明す
るが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００４５】（実施例１及び比較例１〜３） （１）親水性高分子鎖を有する微粒子の合成 ｔ−ブチルメタクリレート（ｔ−ＢＭＡ）をテトラヒド
ロフランに溶解させ、連鎖移動剤（２−メルカプトエタ
ノール）、重合開始剤（アゾビスイソブチロニトリル；
ＡＩＢＮ）存在下、窒素気流下で６０℃、６時間重合を
行った。反応終了後、水／メタノール（１／１，ｖ／
ｖ）混合液に再沈殿し、減圧乾燥後再びイソプロパノー
ルに溶解させ、水／メタノールへの再沈殿を繰り返すこ
とにより生成を行い、末端に水酸基を有するｔ−ＢＭＡ
オリゴマーを得た(M.Riza, S.Tokura, M.Iwasaki, E.Ya
shima, A.Kishida, M.Akashi J.Polym.Sci.Part A:Poly
m.Chem.Ed.,33,1219-1225(1995)参照)。
【００４６】得られたｔ−ＢＭＡオリゴマーをＤＭＦ
（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）１００ｍｌに溶解さ
せ、オリゴマーに対し５倍モル当量の相関移動触媒（テ
トラブチルフォスフォニウムブロマイド）と１０倍モル
当量の５０％ＫＯＨ水溶液を加え３０℃で６０分間撹拌
後、１０倍モル当量のｐ−クロロメチルスチレンを加え
３０℃で４８時間撹拌することにより反応させた。反応
終了後、生成物を水／メタノール（１／１；ｖ／ｖ）混
合液に再沈殿した。減圧乾燥後再びイソプロパノールに
溶解させ、水／メタノールへの再沈殿を繰り返すことに
より、末端にビニルベンジル基を有するｔ−ＢＭＡマク
ロモノマーを得た。マクロモノマーの分子量は、合成条
件により制御可能であるが、通常Ｍｎ＝２，０００〜１
０，０００のものがよく使用される。
【００４７】得られたｔ−ＢＭＡマクロモノマーとスチ
レンとを、ＡＩＢＮを開始剤としてエタノール中で、脱
気封管後６０℃で４８時間反応させた後、反応生成物を
メタノール中で透析することにより精製し、減圧乾燥に
より微粒子状物（以下マイクロスフェア）を得た。続い
て、このマイクロスフェアをエタノール中に分散させ、
濃塩酸を加え（エタノール／塩酸； ５／１，ｖ／
ｖ）、７５℃で１２時間反応させることで、ｔ−ＢＭＡ
鎖をメタクリル酸鎖に変換した。精製は、上澄みを除去
して濃縮した後、水で透析することにより行った。
【００４８】以上の操作により、ポリメタクリル酸を親
水性高分子鎖とし、ポリスチレンを疎水性高分子鎖とす
るマイクロスフェアを得た。
【００４９】マイクロスフェアのサイズは、モノマー組
成や合成条件により制御可能であり、１００ｎｍ〜１０
００ｎｍのものが好適に使用される。本実施例において
は、粒径２００ｎｍ〜４００ｎｍのマイクロスフェアを
用いて以下の実験を行った。
【００５０】（２）マンノース結合型レクチンの固定化 マンノース結合型レクチンであるコンカナバリンＡ（Ｃ
ｏｎＡ）を例にして、以下に固定化方法を説明する。
【００５１】上記マイクロスフェア（Ｍ１）の分散液
（２５０ｍｇ／ｍｌ）１．２ｍｌに０．５Ｍ ＫＨ2Ｐ
Ｏ4溶液０．１５ｍｌ、さらに１．０ｗｔ％ＷＳＣ（１
−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドハイドロクロライド）水溶液０．１５ｍｌを加え
て、３０分間室温で静置することでマイクロスフェア表
面のカルボキシル基を活性化させた。１３，０００ｒｐ
ｍで２０分間 遠心分離することで、マイクロスフェア
と溶液とを分離し、溶液（上澄み）を除去した後、素早
く１．０ｍｇ／ｍｌＣｏｎＡ溶液（１０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ緩衝液，ｐＨ８．０，４℃）を加え、４℃で２４時間
静置することでＣｏｎＡをマイクロスフェアに固定化さ
せた。反応後、遠心分離（１３，０００ｒｐｍ、２０分
間）と再分散を繰り返すことにより未反応のＣｏｎＡを
除去した。
【００５２】マイクロスフェア表面に固定化されたＣｏ
ｎＡの定量は、２Ｎ−ＨＣｌ中で１００℃２時間加水分
解して生成したアミノ酸をニンヒドリンで発色させ、予
めＣｏｎＡ溶液で作製していた検量線を用いて行った。
表面のＣｏｎＡの固定化量は、マイクロスフェアの構造
や反応条件により制御可能であるが、以下の実験には、
ＣｏｎＡが２ｍｇ／ｃｍ2固定化されたマイクロスフェ
アを用いて、抗ＨＩＶ作用を測定した。
【００５３】（３）抗ＨＩＶ作用の測定 エイズの原因ウイルスであるＨＩＶを標的として、Ｃｏ
ｎＡ固定化マイクロスフェアの抗ＨＩＶ作用を評価し
た。
【００５４】ＨＩＶウイルス原液は、ＨＴＬＶ−IIIB持
続感染細胞であるＭＯＬＴ−４／ＨＩＶを１０％ＦＣＳ
含有ＲＰＭＩ１６４０培地中で培養し、遠心分離により
細胞成分を分離して得た。該ウイルス原液は、所定の感
染価のＨＩＶ溶液となるように、使用前に１０％ＦＣＳ
含有ＲＰＭＩ１６４０培地を添加して調整した。ＨＩＶ
感染価の測定は、常法に従って、ＭＴ−４細胞の細胞変
性効果（ＣＰＥ）により行い、５０％培養細胞ウイルス
感染量（ＴＣＩＤ 50/ml）として算出した。また、ＨＩ
Ｖの外被糖蛋白質であるｇｐ１２０は、ＡＧＭＥＤ社製
ｇｐ１２０ Capture ELIZA kitを用いて定量した。
【００５５】表１に示した各物質を当量のＨＩＶ−Ｉウ
イルス液と混合し、室温にて６０分間インキュベートし
た後、４℃、１，５００ｇにて１０分間遠心し、上清中
に含まれるｇｐ１２０抗原量と感染価を定量した。尚、
比較例１はＣｏｎＡを固定化していないマイクロスフェ
アであり、比較例２は、フリーのＣｏｎＡを添加した系
であり、その濃度は、マイクロスフェア浮遊溶液中に混
在するフリーのＣｏｎＡの濃度と同一である。
【００５６】
【表１】
【００５７】実施例１のＣｏｎＡ固定化マイクロスフェ
アは、ＨＩＶの宿主細胞への感染に深く関与している膜
糖蛋白質ｇｐ１２０を、９０％以上の高効率で捕捉して
いた。また、感染価も対照溶液と比較して、約７０％低
下させことがわかった。
【００５８】
【発明の効果】本発明の抗ウイルス素材は、マンノース
結合型レクチンが、親水性高分子鎖を介して疎水性高分
子鎖よりなる基材に結合されているため、形状安定性と
強度に優れ、尚且つレクチンによる抗ウイルス活性を効
果的に発現することとなる。
【００５９】本発明の抗ウイルス素材を、直径１００ｎ
ｍ〜１ｍｍの微粒子形状とすることにより、多様な製剤
や材料の設計が可能となり、例えば、ウイルス感染予防
のために粘膜組織等に噴霧して使用されるエアロゾル製
剤をはじめ、軟膏やクリームといった半固形製剤から固
形製剤に至るまで、広範な製剤設計が可能となる。ま
た、各種の成形材料や表面処理剤に添加して、所望の形
状に加工したり、種々の成型物に抗ウイルス作用を付与
することが可能となる。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 マンノース結合型レクチンが、親水性高
    分子鎖を介して疎水性高分子鎖よりなる基材に結合され
    ていることを特徴とする抗ウイルス素材。
  2. 【請求項２】 前記親水性高分子鎖の吸水率が２％以上
    であり、かつ前記疎水性高分子鎖の吸水率が２％以下で
    ある請求項１に記載の抗ウイルス素材。
  3. 【請求項３】 直径１００ｎｍ〜１ｍｍの微粒子状であ
    ることを特徴とする請求項１に記載の抗ウイルス素材。
  4. 【請求項４】 孔径１００ｎｍ〜１０μｍのフィルター
    構造を有することを特徴とする請求項１に記載の抗ウイ
    ルス素材。
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