JPS6377896A

JPS6377896A - 新規な白金−ステロイド錯体

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Publication number: JPS6377896A
Application number: JP61219428A
Authority: JP
Inventors: Yoshinori Kitani; 喜谷　喜徳; Masahide Nomichi; 野路　雅英
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-09-19
Filing date: 1986-09-19
Publication date: 1988-04-08
Anticipated expiration: 2011-12-11
Also published as: DE3760996D1; JP2562134B2; US4879379A; EP0265350B1; EP0265350A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗腫瘍活性を有する新規な白金（ＩＤ−ステロ
イＰ錯体に関するものである。

〔従来の技術〕

抗腫瘍活性を有する白金■）錯体に関しては、シスプラ
チンを初めとして、従来多数の化合物が知られている。

例えば、本発明者らによって得られたものとしては、特
開昭！ｊ−／３０９９２号。

ｊ４−１０３１９２号、ｊ７−／ｊｕｔｔ／！号。

！７−／１ｊｒ９２ｒ号、３９−２１１．９７号、１Ｏ
−Ｊｌｔ９．！ｒ２号、／、０−３ｔＡ９ｒ３号、ｚＯ
−９７９９／号公報および特公昭！！−２９９１７号、
　７１ｏ−３ｔｔｙｓｒ号　１．Ｑ−１ｔ１０７７号公
報並びに特開昭ＡＯ−１０９，ｔ２／号公報に開示され
ている化合物がある。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従来種々の白金錯体が知られているが、新規でより優れ
た抗１１ｉ１ｔ　ｍ活性を有する化合物は常に求められ
ており１本発明はこの要請に応えるものである。

〔問題点全解決するための手段〕

本発明の化合物は、下記の一般式（Ｉ）テ示すれる／、
２−シクロヘキサンジアミン配位子（このシクロヘキサ
ン環に対するアミノ基の立体配位はシス、トランス−ｚ
−又はトランス−ｄ（アミノメチル）シクロヘキサン配
位子（このシクロヘキサン環Ｖこ対するアミノ基及びア
ミノメチル基の立体配位はシス−ｌ−，シス−ｄ−，）
ランス−ｌ−又はトランス−ｄ−あるいは、それるエチ
レンジアミンを表わすか、あるいはＡおよびＡ′はいず
れもＮＨ６−を表わしＢはコーチンン、ハイ）＋ロコー
チンン、フレｒニソン、フレｒニソロン、メチルプレＰ
ニソン、／７−α−ハイＰロキシプロジエストロン、エ
ストロン、エストリオール、フロジエストロン、コール
酸、チオキシコール酸等のステロイド化合物であってｐ
ｔと配位結合？形成する〕で表わされる新規な白金（ｎ
）−ステロイド錯体である。

ここで、Ａ＼部分が／、２−シクロヘキサン環Ａｒ／アミン（ｄａｃｈ　　と略記する）の場合は次の３１１
の立体異性体が存在する。

シス−ｄａｃｈ　　　　　　　　　トランス−ｄ−ｄａ
ｃｈ）ランス−／／−ｄ　ａ　ｃ　ｈ（／ｉｔ、２８）
　　　　　　　（／Ｓ、、２Ｓ）　　　　　　　　（／
Ｒ，λＲ）また、λ−（アミノメチル）シクロヘキシル
アミン（ａｍｃｈａと略記する）の場合は次の４種の立
体異性体が存在する。

シス−ｄ−ａｍｃｈａ　　　　　シス−ｂ−ａｍｅｈａ
　　　　　　　　トランス−ｄ−ａｍｃｈａ（／Ｓ、コ
Ｓ）　　　　　（／Ｒ，コＲ）　　　　　（／Ｓ　、コ
Ｒ）トランス−６−ａｍａｈａ（／ＬコＳ）従って、本発明の一般式（Ｉｌの白金（Ｉｌｌ−ステロ
イド錯体には、その配位子の／、２−シクロヘキサンジ
アミン又はコー（アミノメチル）シクロヘキシルアミン
の立体配位の種類に対応して、各種の立体異性体がある
。

本発明の一般式（１）の白金（ＩＩ）−ステロイド錯体
を得るには所望の担体配位子と白金との錯化合物のニト
ロ体（Ｎｏ、　）に、脱離基となるステロイＰホルモン
を反応させる。原料の錯化合物は１例えば、特公昭！？
−コ９り５７号公報に記載の方法で製造することができ
る。なお脱離基として用いたステロイドのうちメチルプ
レＰニソロンは制吐剤として使用されており、制ガン剤
としての相乗的効果があると考えられる。

〔発明の作用〕

本発明の白金（１１−ステロイド錯体の抗腫瘍活性試験
を以下に示す。ＣＤＦ、マウス（／＃を匹〕にロイケミ
アＬ／Ｊ１０の７０５個の細胞ｔ−瞑腔内投与し、投与
翌日、Ｓ８目、９８目に供試化合′＄／Ａを投与し、平
均生存期間の延長率（Ｔ／Ｃ％）を求めた。−果を第１
表に示す。Ｔ／Ｃ憾値がノコ３以上のときに抗腫瘍活性
を有すると判断する。尚、表中のカッコ内の数字は７群
中の治癒したマウス数を示す、また、Ｔは、ｊ日月まで
の体重減少が毒性の判定基準（−４’′？）より大であ
ることを示す。

木表から明らかなように１本発明の白金（ＩＩ）錯体は
抗腫ｓ活性を有する。なお、第１表中の化合物屋は後記
の実施何屋と同じである。

〔実施例〕

以下に本発明の白金（ＩＤ錯体の製造法を実施例を挙げ
て説明する。なお各錯化合物の元素分析値と収率は第２
表にまとめて示した（化合物番号は実施例の番号と一致
する）。

実施例１　コーチノン（トランス−Ｚ　−ｄａｃｈ　）
白金（■）（Ｎ０６）２の製造ｔｌＪ　　（Ｎｏ、）２　（トランス−Ｚ　−ｄａｅｈ
　）白金（ＩＩ）ｏ、５ｏｏｙ（ｔ、ｔｚａｍ　ｍｏ４
）をｔｔｏｍｔｏ水に加熱溶解する。コーチノン０．Ａ
　／　Ａ　？　（／、／ｒｌＡｍ　　ｍｏｂ　）をぴＯ
ｄのエタノールに加温、溶解する。

内溶液全冷却後、（Ｎｏ５）２　（）ランス−ｊ−ｄａ
ｃｈ　）白金（ＩＩ）水溶液をマグネテイツクスターラ
ー上撹拌しつつ、その中にコーチノンアルコール溶液を
約−一宛徐々に加える。溶液は黄色となる。

コーチノン溶液の添加終了後、フラスコ２Ａラフイルム
で被い、アルミホイルで遮光し％ｌ〜３日間攪拌１反応
する。

反応後、反応液を濾過し、Ｆ液をフラッシュ・エバポレ
ーターで濃縮乾固する。残渣に１０壬エタノール溶液ｆ
ｊＯゴ加え、約１時間スタージー上攪拌して溶解し、Ｆ
別後％戸液を濃縮乾固する。

微黄色粉末が７／　１ｍｇ得られた。

（２）（トランス−Ａ　−ｄａｅｈ　）白金（■）　０
．４ＬＪ　ｆ（／ｍ　ｍｏｂ）２ＪＯ７の水に加熱溶解
する。水浴上（約ｊＯ℃）、コ（７）液に、コ−ｆ　７
　ン０，３　Ａ　Ｏ？Ｃ１ｒｎｒｎｏＺ）を３０ｄのエ
タノールに温時溶解した溶液ｆ　／　＝　２　ｔｄ−宛
々に加え（黄色となる）、のち約２時間水溶上に反応す
る。１日放置後ろ別、ろ液をフラッシュ・エノ々ボレー
ターで濃縮、乾固する。

！０４ｒエタノールに溶解し、戸別後濃縮乾固し微黄色
粉末を得た。

実施例−ハイドロコーチノン（トランス−ｊ−ｄａｃｈ
　）白金（ＩＩ）　（Ｎｏ３）２の製造＋１１　　＜Ｎ
Ｏ，）２（）ランス−ｅ　−ｄａｃｈ　）白金ＧＩ）０
、ｊ００？（／、１１３ｍ　　ｍｏｂ）ｋ水１ｔＱ−に
加熱溶解する。

ハイＰロコーチソン０．４ｔｌｒ？（／、／！４′＝ｍ
ｏｂ　）　ｋエタノールＩｔＯｄＶｃ加温、溶解する。

両溶液を冷却後、マグネテイツクスターチー上攪拌しつ
つ（Ｎｏ、）、２（）ランス−１−ｄａｅｈ　）白金印
水溶液中にハイＰロコーチソンエタノール溶ｇ、を約−
２宛、徐々に加える。溶液は黄色を呈す。添加終了後、
フラスコの口をパラフィルムでふたをして、アルミホイ
ルで遮光し、約３日間攪拌反応する。

反応後、反応液を戸別し、Ｆ液をフラッシュ・エノ々ボ
レーターで濃縮、乾固する。残渣にＳＯ％エタノール溶
液ｊＯｄｆ加え約１時間スタージー上攪拌して溶解する
。戸別後戸液を濃縮乾固し、微黄色粉末７７ｊ〜を得た
。

（２）　　活性炭を触媒として加えた場合（ＮＯ５）２
（）ランス−１−ｄａｃｈ　）白金田）水溶液（Ｏｊ０
０９／、／ｌＪｍｍｏｊｄを水１ｔＱｄに加熱溶解）ヲ
スターラー上攪拌しつつ％０．，１００？の活性炭を加
え、ハイドロコーチノンアルコールｆＦＺｉｃ　ｏ、ａ
　ｔ　ｒ　ｖ（／、／　ｊ　ｇｍ　　ｍａｉｌ　）　ｆ
’Ａ　Ｏｄのエタノールに加温溶解）を加えて、スター
シー上パラフィルムでふたをし、アルミホイルで遮光し
、３日間攪拌する。反応後、反応液′！！−戸別しＦ液
をフラッシュ・エノ々ボレーターで濃縮乾固する。

黄色結晶性物質２ｉｏ、１０１０４　ＭｅＯＨに溶解し
、戸別後蒸発援縮乾固目的物質０．，１００ｆ？ｆ得た
。

＋３）（トランス−〇　−ｄａｃｈ　）白金（１）　０
．４ｔ　Ｊ　７？（／ｍ　　ｍｏｌ／）ｋｊＯｍｌの水
に加熱溶解する。

ハイＰロコーチソン０．Ｊ　Ｊ　ｇ（／　ｍ　　ｍｏｂ
　）　ｆ３０ｄのエタノールに温時溶解し、水浴上（約
−１０℃）加温しつつ、ハイドロコーチノンを約−を−
宛加え（黄色となる）、添加後、約２時間水浴上に反応
する。１日放置後戸別しＦ液を蒸発乾固する。

’Ａさ’ｒ、１０４エタノールにスターシー上攪拌溶解
し、戸別後濃縮乾固する。

実施例３　コーチノン（ＮＨ５）２白金（Ｉ［）　（Ｎ
Ｏ３）２の製造（Ｎｏ、５）２（ＮＨ，）２白金（Ｉ［）（７，Ｊ　！
　３　？　（／　ｒｎ　　ｍａｎ’ｊｉＪＯｄの水に加
熱溶解する。コーチノン０．ｊ　４０２（１ｍ　ｍｏｂ
）を３０−のエタノールに加温溶解する。上記水溶液に
水浴上約２ｄ宛添加すると黄色を呈する。

約１時間水浴上３０℃に加温する。

反応後戸別し、Ｐ成金濃縮乾固する。！θ優エタノール
に溶解後、戸別し、Ｐｍ、’（蒸発濃縮し目的物質の微
黄色粉末を得た。

実施例な　コーチノン（エチレンジアミン）白金（Ｉｌ
ｌ　（ＮＯ，）２の製造（Ｎｏ、）２（エチレンジアミン）白金（１１）　０，
３７９ｒ（７ｍ　　ｍｏＡ）ｉＪＯｄの水に加熱、溶解
する。

コーチノン０３ＡＯ９Ｃ１ｍ　　ｍｏｂ）’に３０ｍ１
のエタノールに加温溶解する。水浴上（ＮＯ３）２（エ
チレンジアミン）白金（ＩＩ）水溶液にコーチノン溶液
を約２ゴ宛添加し、水浴上加温（約！０℃）を続けると
黄色を呈す、、１時間放置後、戸別し、Ｐ液を蒸発乾固
する。スターシー上攪拌し、ｊＯ憾エタノールに溶解す
る。戸別ののち、蒸発乾固し、微黄色粉末を得た。

実１１１例ｒ　　ノ・イＦ’　＊　コｆ　７７　（ＮＨ
５）２　白金（ＩＩ）（ＮＯ６）２　白金（ＩＩ）　（
Ｎｏ　ｓ　）２　（Ｚ）　Ｈ造（ＮＯ５）２　ＣＮＨ３
）２白金（１１）　０．３　！　Ｊ　？　（／　ｍ　ｘ
ｏｂ　）をＪＯｄの水に加熱、溶解する。ハイＰロコー
チノン０．ＪＡ２？Ｃ’ｍ　　ｍｏＡ）ｋＪＯｍｌのエ
タノールに温時溶解する。

水浴上に加温（約！０℃）しつつ、（Ｎ０３）２（ＮＨ
５）２白金（射水溶液にハイＰロコーチノンアルコール
溶液を約−１ｄ宛添加すると徐々に黄色を呈す机１時間水浴上に加温し、戸別、涙液をフラッシュ・エバ
ポレータで濃縮乾固する。、！ｒ０４ｒエタノールにス
タージー上攪拌溶解後、戸別し、Ｆ成金濃縮し、微黄色
粉末全得た。

実施例６　ハイＰロコーチノン（エチレンジアミン）白
金（ｎ）　（ＮＯｓ）ｚの製造（Ｎｏ５）２（エチレンジアミン）白金（Ｊｌ）０．Ｊ
７９ＰＣ７ｍ　　ｍｏＡ）’１ＪＯＴｎｔの水に加熱溶
解する。

ハイｐｃｔ　コーチ７ンＯＪ　Ａ　２　？　（／　ｍ　
ｍｏＡ　）をＪｏｌｌｄのエタノールに加温、溶解する
。

（ＮＯ５）２（エチレンジアミン）白金（ｎ）水溶液を
水浴上に加温（約！Ｏ℃）し乍ら、ノ、・イドロコーチ
ノンアルコール溶液全約２ｄ宛添加する。溶液は黄色を
呈す。添加後約１時間水浴上に反応後放置する。戸別後
、涙液をフラッシュ・エバポレーターで蒸発乾固し、残
渣ｙ２　！　０４エタノールにスタージー上で攪拌して
溶解する６Ｆ液全蒸発乾固し、微黄色粉末を得た。

実施例７　コーチノン（シス−ｄ＃−ａｍｃｈａ）白金
（ＩＩ）　（Ｎｏ５）２の製造（ＮＯ３）２　（シス−ｄ／−ａｍｅｈａ　）白金（１
１）　０．Ｉｔ　ｉｔ　７９（／ｍｍｏ＃）ｉｊ（１）
ｄの水に加熱溶解する。コ−ｆ７７０．Ｊ　Ａ　Ｏ？　
（／　ｍ　　ｍｏｂ　）を３０−のエタノールに加温溶
解し、（Ｎｏ３）２（シス−ｄ７３−ａｍｅｈａ）白金
（ＩＩ）水溶液に少量宛添加すると、黄色を呈す。

戸別し蒸発乾固ののち３０％エタノールに溶解し。

戸別後、蒸発乾固し、微黄色粉末を得た。

実施例！　コーチノン（トランス−ｄトａｍｃｈａ　）
白金（ＩＩ）　（ＮＯ３＞２の製造（Ｎｏ５）２　（シス−ｄ／−ａｍｃｈａ）白金（Ｉ［
）の代りに（Ｎｏ６）２（トランス−ｄ４−ａｍｃｈａ
）白金（［）　０．４ｔ　４１７ノ【ノｍｍｏ＃）を用
いる以外は実施例７と同様に処理し目的物質″？Ｉ：ｍ
た７実施例９　ハイＰロコーチノン（シス−ｃｌ−ａｍｃｈ
ａ）白金（■）（ＮＯ３゛）２の製造コーチノンの代りにハイＰロコーチノン０．３Ａ２？（
／ｍｍｏ＃）ｉ用いる以外は、実施例ｇと同様に処理し
目的物質を得た。

実施例ｉｏ　　ハイドロコーチノン（トランス−ｄｉ−
ａｍａｈａ）白金（Ｉｔ）　（ＮＯ５）２の製造（Ｎ０
５）２（シス−ｃｌ−ａｍｃｈａ）白金（ＩＩ）の代り
に（Ｎｏ５）２　（）ランス−ｄｌ！／−ａｍｃｈａ）
白金（ＩＩ）　０．１−　ｔｔ　７ｆ（／ｍｍｏＡ）を
用いる以外は実施例９と同様に処理し目的物質を得た。

実施例ＩＩ　　プレＰニンロン（トランス−１１−ｄａ
ｃｈ）白金（Ｉｌｌ　（ＮＯ３）２の製造（ＮＯ５）２　（）ランス−！１Ｐｄａｅｈ　）白金（
［］　０．ｔｔ　Ｊ　３９Ｃ／ｍ　　ｍｏｂ）ｆＪＯＨ
ｌの水に加熱溶解する。

プレＰニソロン０．３ＡＯｆＣ７ｍ　　ｍｏｔ）’！２
３０ｄのエタノールに加温溶解し、約ｊｇ／宛（トラン
ス−６−ｄａｃｈ）白金（ＩＩ）水溶液に、水浴上加温
（約ｊ０℃）しつつ添加する。液は黄色となる。約１時
間水浴上に加西（約ｊＯ℃）シ、戸別ののちＦ液をフラ
ッシュ・エバポレーターで蒸発乾固する。残ｆｆｉ′に
！０４ｙエタノールにてスターシー上溶解し戸別後、Ｆ
液を蒸発乾固し微黄色粉末を得た。

実施例１コ　プレＰ二ノン（トランス−ｂ−ｄａｃｈ）
白金（ＩＩ）　（Ｎｏ、）２の製造実施例１３　メチルプレドニソロン（トランス−４−ｄ
ａｃｈ）白金（１１）　（Ｎｏ６）２の製造実施例ｉａ
　　メチルプレドニソロンプロピオネート（トランス−
Ｚ−ｄａｃｈ）白金（ＩＩ）の代りにプレＰ二ノン０．
３！！？（１ｍ　　ｍｏｂ）（実施例！２）、メチルプ
レドニソロン０．Ｊ　ｊ　ｒ？（／ｍｍｏＡ）（実施例
１３）、又はメチルプレドニソロンプロピオネ−）　０
．３７　ｇ　？　（／　ｍｍｏｂ　）　（実施例／４ｃ
）を夫々に用いる以外は実施例／／と同様に処理し表題
の目的物質を得た。

実施例／ｊ　　プレドニゾン（シス−ｄｊｌ＜−ａｍｃ
ｈａ　）白金（ｎ）　（Ｎｏ３）２の製造（ＮＯ５）２　（シス−ｄ＃−ａｍｅｈａ）白金（Ｉ［
）　０．４１．　ｇ　７　？（／ｍ　ｍｏｂ）ｉＪ０５
ｄの水に加温溶解する。プレドニゾンＯｊ！ＩＷＣ／ｍ
　　ｍｏｂ）ｆＪＯｒｄのエタノールに水浴上加温溶解
し、（ＮＯ３）２（シス−ｄＩ！Ｐ−ａｍｃｈａ　）白
金（ＩＩ）水溶液に少量宛添加すルト、黄色を呈する。

戸別後、蒸発乾固する。残渣をスタージー上攪拌しつつ
、！Ｏ’Ｇエタノールに溶解、Ｆ別後蒸発乾固し微黄色
粉末を得た。

実施例１６　プレドニゾン（トランス−ｄｊｗａｍｃｈ
ａ）白金（ｎ）　（Ｎｏ３）２の製造（Ｎ０３）２（シス−ｄｊ５−ａｍｅｈａ　）白金（Ｉ
Ｉ）の代シに（ＮＯ５）２（）ランス−ｄ＃−ａｍｃｈ
ａ）白金（１）　０．４ｔ　ｇ　７＆（／ｍｍｏ＃）ｉ
用いる以外は実施例ｉ１と同数に処理し目的物質を得た
。

実施例１７　プレドニソロン（シス−ｄｌＰａｍｅｈａ
　）白金（ＩＤ（Ｎｏ５）２゜製造プレｒ二ノンの代りにプレドニソロン０．３≦０９（／
ｍｍｏ＃）ｉ用いる以外は実施例１！と同様に処理し目
的物質を得た。

実施例／ｒ　　プレドニソロン（トランス−ｄ／、−ａ
ｍｃｈａ　）白金（［）　（ＮＯ５）２の製造（Ｎｏ５
）２　（シス−ｄ＃−ａｍａｈａ）白金［［）の代シに
（Ｎｏ５）２（）ランス−ｄｋａｍｃｈａ　）白金（ｆ
Ｊ）０．ｔｔｌｔ７ｆｌ（１ｍｍｏｌ／）ｋ用いる以外
は実施例１７と同様に処理し目的＊質を得た。

％１ｆ１例／９）チルプレＰニソロン（シス−ｄｌ−ａ
ｍｅｈａ　）白金（ＩＩ）　（Ｎｏ５）２の製造プレド
ニゾンの代りにメチルプレドニソロン０．３７ｇ？（／
ｍ　　ｍｏｂ）ｔ？用いる以外は実施例ｉｓと同様に処
理し目的物質を得た。

実施例２０　　）チルプレＰニソロン（トランス−ｄＩ
！ｌ−ａｍｃｈａ）白金（Ｉ）　（ＮＯ，）２の製造（
ＮＯ５）２（シス−ｔｉｅ−ａｍｃｈａ　）白金（ＩＩ
）の代りに（ＮＯ５）２　（）ランス−ｄ＃−ａｍｅｈ
ａ）白金（ＩＩ）　０．”　”　？？（／ｍｒｎｏ＃）
ｔ’用いる以外は実施例−２０と同様に処理し目的物質
を得た。

実施例λ／　　／７−α−ハイｆロキシプロジエステロ
ン（トランス−ＩＱ−ｄａｅｈ）白金（Ｉｆ）（ＮＯ，
）２の製造（Ｎ０３）２（トランス−Ｚ−ｄａｃｈ）白金（Ｉｌ）
　０．ｔＡ　３Ｊ？（／ｍｍｏ＃）をＪＯｌｄの水に加
熱溶解する。

／７α−ハイドロキシプロジエステロンＯＪ　Ｊ　Ｏ？
　（／　ｍ　　ｍｏｂ　）　ｆ　Ｊ　Ｏｄのエタノール
に加温溶解しくトランス−／−ｄａｃｈ　）白金（ＩＩ
）水溶液に約２ｄ宛添加する。戸別後Ｆ液を蒸発乾固し
、ｊ０４エタノールにスタークー上攪拌溶解する。Ｆ別
後Ｆ液を蒸発乾固し目的物質を得た。

’ＡＭｆ１例２２　　／７−α−ハイＰロキシプロジエ
ステロン（シス−ｄ＃−ａｒｎｅｈａ　）白金（■）（
Ｎ０５）２の製造ＣＮ０５）２（）ランス−？ｄａｅｈ　）白金（Ｉｌｌ
Ｏ代りに（Ｎｏ５）２（シス−ｄ＃−ａｍｃｈａ）白金
（ＩＩ）　０．ＩＡ　ＩＡ　７１ｉｌ（１ｍｍｏ＃）ｋ
用いる以外は実施例２ノと同様に処理し目的物質を得た
。

実ｍ例−２７／７−α−ハイＰロキシプロジエステロン
（トランス−ｄ＃−ａｍｃｈａ）白金（ＩＩ）　（ＮＯ
５）２の製造（ＮＯ３）２　（）ランス−ｊｗｄａｅｈ　）白金（Ｉ
Ｉ）の代シに（ＮＯ５）２（）ランス−ｄ＃−ａｍｃｈ
ａ）白金（ＩＩ）　０．”　”　７？（／ｍｍｏｊａ）
を用いる以外は実施例２１と同様に処理し目的物質を得
た。

実ｍ　例−２μ　プロジエステロン（トランスートｄａ
ｃｈ　）白金（ＩＩ）　（ＮＯ３）２の製造１７−α−
ハイｒロキシプロジエステロンの代りにプロジエステａ
ｙＯ，Ｊ　／　ｔＡ　？　（／　ｍ　　ｍｏｂ　）を用
りる以外は実施例２ノと同様に処理し目的物’ｔｉｔ金
得た。

実［ＩＪｕｊ　　フロジエステロン（シス−ｄ！／−ａ
ｍａｈｉ　）白金（ＩＤ　（Ｎｏ、）２の製造（ＮＯ３
）２（）ランス−ｅ−ｄａａｈ）白金（ＩＩ）の代りに
（Ｎｏ、）２（シス−ｄ＃−ａｍａｈａ　）　０．ｇ　
ＩＡ　７　ｆ　（／　ｍ・　ｍｏｂ　）　ｋ用いる以外
は実施例２ｇと同様に処理し目的物質を得た。

’Ｎｍ例−２Ａ　　プロジエステロン（トランス−ｄｌ
−ａｍｃｈａ　）白金（Ｉｔ）　（Ｎｏ３）２の製造Ｃ
ＮＯ，）２（トランスートｄａｅｈ　）白金（Ｉｆ）の
代りに（ＮＯ５）２（トランス−ｄｌ、−ａｍｃｈａ　
）　０．４Ａ　ＩＡ　７　？　（／ｍｍｏｂ）を用いる
以外は実施例Ｊ４Ｃと同様に処理し目的物質を得た。

実施例２７　エストリオール（トランス−１−ｄａｃｈ
）白金（ＩＩ）　（Ｎｏ３）２の製造実ｍ例−ＺＦ　　エストロン（トランス−Ｚ−ｄａｃｈ
）白金（ＩＩ）　（ＮＯ，）２の製造前記の実施例２１において１７−α−ハイＰロキシプロ
ジエステロンの代りにＸストＩ７オール　θ、２ｒｒ？Ｃ／ｍ　　ｍａｉｌ）
エストｏ　７　　　０．λ７０ｒ（／ｍｍｏ＃）を各々
用いる以外は実施例２１と同様に処理し目的物質を得た
。

実施例コ９　コール酸（トランス−ｂ−ｂａｅｈ）白金
（Ｉｆ）　ＮＯ，の製造（ＮＯ５）２　（）ランス−／ｙｄａｃｈ　）白金□Ｊ
）０．ｔｔＪ／す（／ｍｍｏ＃）を３０ｄの水に加熱溶
解する。

コール酸０．３２”　？　（／　ｍ　　ｍｏｌ、）　ｆ
　Ｊ　Ｏ−のエタノールに加温溶解する。両溶液を合し
、水浴上加温（ＳＯＮルθ℃）シ、戸別後Ｆ液をフラッ
シュ・エバポレーターで蒸発乾固し目的物質を得た。

実施例ＪＯ（コール酸）２（トランス−ｊｈｄａｃｈ　
）白金（■）の製造（ＮＯ５）２（）ランス−Ｚ−ｄａｃｈ）白金（Ｉ［）
　０．ｌＡ　３ｔｆ（／ｍｍｏｔ）を３０−の水に加熱
溶解する。

コール酸０．ｂ　ＩＡ　Ｉ　ｆ　（２ｍ　　ｍｏｂ　）
を３０−のエタノールに加温溶解する０両溶液を合する
と、初めは透明な溶液であるが、水浴上加温（ｊＯ〜６
０℃）すると数分後に沈澱が生成する。沈澱を炉取し、
水、アルコールで洗浄し目的物質を得た。

実ｍ例ｊｌ　（デオキシコール酸）２　（）　５７スー
１−ｄａｃｈ）白金（ＩＩ）の製造前記の実施例３０におけるコール酸の代りにデオキシコ
ール酸ナトリウム塩０．ｔ２１ｆｃ２ｍｍｏｔ）を用い
る以外は実施例３０と同様に処理し目的物質を得た。

上記の実施例１〜３１における白金−ステロイド錯体の
収率を次の第２表に要約して示す。

なお、前記の実施例で得られた本発明のステロイＰ−白
金（ｎ）錯体のうち７例について赤外部吸収スペクトル
を測定して添付図面の第１〜第７図に次の通り示した。

第１図：コーチノン（トランス−ｂ−ｄａｅｈ）白金価
（Ｎｏ５）２のＩＲスペクトル。

第λ図：ハイＰロコーチノン（トランス−１５−ｄａｃ
ｈ）白金（ＩＩ）　（Ｎｏ５）２のＩＲスペクトル。

第３図：プレＰニソロン（トランス−／＋ｄａｃｈ　）
白金（ｎ）　（Ｎｏ５）２のＩＲスペクトル。

第μ図：プレｒニノン（トランス−＃−ｄａｅｈ　）　
白金（ＩＩ）　（Ｎｏ５）２のＩＲスペクトル。

第ｊ図：メチルプレＰニソロンプロビオネート〔トラフ
　／（−Ｌ−ｄａｃｈ　）白金（［）　（ＮＯ５）２の
ＩＲスペクトル。

第１図：プロジエステロン（トランス−７Ｂ−ｄａｃｈ
　）白金（１１）　（ＮＯ３＞２のＩＲスペクトル。

第７図：エストリオール（トランス−ｂ−ｄａｅｈ）白
金（１１）　（ＮＯ５）２のＩＲスペクトル。

なお、本発明疋よる式（１）の白金（ＩＩ）−ステロイ
ド錯体が夫々の成分化合物の単なる物理的混合物でなく
て化学的な錯体であることを例証するために次の実数を
行った。

すなわち、本発明の白金−ステロイド錯体の、ステロイ
Ｐと白金の結合状態を紫外可視部吸収スペクトル、ｐＨ
の変化等により検討した。

囚　紫外部吸収の測定（イ）　原料溶液の調製ハイＰロコーチノン、コーチノン又ハフロシエステロン
をエタノールに溶解した。また、　　（Ｎｏ、）２（ト
ランス−１−ｄａｅｈ）白金（■）（以下「原料白金錯
体」という）を水に溶解して水溶液とした。この場合、
それぞれ、０．０２モル／ｌの！［になるよウステロイ
ド類はエタノールに、また原料白金錯体は水に溶解した
。

（ロ）　紫外部吸収測定上記のように作ったステロイド錯体と原料白金錯体溶成
金それぞれ／：ｌ（容量比）で混合し、時刻ｆＯ時間と
して、その混合液のＵＶ吸収を、原液のままの場合に１
００〜Ｊ　ｔｔ　Ｏｎｍの波長で、７０倍希釈液の場合
に３ｊＯ〜２１ｒ　Ｏｎｍの波長で、１００倍希釈液の
場合に３００．／９０ｎｍの波長で測定した。

同様にして混合後、／、３．ｊ、り、１μ。

ｇ！時間、７２時間後まで溶液中に生成した白金−ステ
ロイド錯体の・ＵＶ吸収を測定した。対照はＳＯ％エタ
ノールである。

この白金−ステロイド錯体の吸収が原料（ステロイド及
び原料白金錯体）の個々の吸収の和ではないこと全示す
ため、別途、原料ｆ！０４エタノール中で攪拌し、７２
時間後のＵＶ吸収をステロイＰ−白金錯体の場合と同様
に測定した。紫外部吸収スペクトル曲線のグラフは次の
ようにして作成した。

横軸に波長、縦軸にモル吸光係数どの対数（ｂｏｇ　ａ
　）　ｆとって白金−錯体溶液の７２時瞭のＵＶ吸収曲
ａ′にグ５７　Ｃ鎖ｍ）ＶＣＬ、テ第１−／　。

図に示した。

他方、原料白金錯体ｊＯ壬エタノール溶液の７２時間後
のモル吸収係数６．と、ステロイドの術的な和の対数（
ｌｏｇ　（ｇ、−１−ｇ□））全とり波長に対してプロ
ットしてグラフ（実線）ヲ作り、第ｒ〜１０図に示した
。

第ｒ、ｉｏ図て示した曲線の内訳は次の通りである。

第を図における鎖線（Ｃ−／）は、（Ｎｏ、）２（）ラ
ンス−Ｚ−ｄａｃｈ）白金（ＩＩ）（０，０２ｍｏＺ／
ＩＱ　）水溶１’［（Ｄ溶液〕の／ｊｄと、ハイドロコ
ーチノン（０，０２ｍｏｂ／　Ｚ　）エタノール溶液（
Ｓ１溶液）のｌ！ｄとを混合し、７２時間遮光下に攪拌
して得られた白金−ステロイド錯体の吸収係数の対数（
／３ｏｇε）曲線である。第ｒ図における実線ＣＤ−／
）は、上記のＤ溶液１０ｄｌにエタノールＩＱａ／’に
加えて遮光下に７２時間攪拌後に測定したモル吸収係数
（ε、）と、上記のＳ溶液！−に水！ａｌ−加えて遮光
下に７−２時間攪拌後に測定したモル吸収係数６２との
和の対数（ｂｏｇ　（ｉ、＋ｉ□）〕の曲線である。

第２図における鎖線（Ｃ−ｊ　）は（Ｎｏ５）２（）ラ
ンス−１−ｄａｃｈ）白金（ＩＩ）（Ｏ９ＯコｒｎｏＺ
　／　Ｚ　）水溶液（Ｄ溶液）のｌＯ！ＩＬｔと、コー
チノン（０，０ｄｍｏｂ　／　Ａ　）エタノール溶液（
Ｓ２溶液）の１０，１とを混合し、遮光下に７−２時間
攪拌して得られた白金−ステロイド錯体の吸収係数の対
数（ｂｏｇ　ｇ）曲線である。第７図における実＠（Ｄ
Ｓ−２）は、上記のＤＩ＠液ｌＯゴにエタノール１０，
１を加えて遮光下に７２時間攪拌後に測定したモル吸収
係数（６，）と、上記のＳ　溶液１０ゴに水ｉｏ、１を
加えて遮光下に７２時間攪拌して測定し九モル吸収係数
（６２）との和の対数（ｌｏｇ　（ε、＋６□）〕の曲
線である。

第１Ｑ図における鎖線（Ｃ−３）は、（ＮＯ５）２（ト
ランス−１！−ｄａｅｈ　）白金（［１＜　ｏ、ｏ　ａ
　ｍｏｌ／／ｌｂ　）水溶液（Ｄ溶液）の／ｊ１ｄと、
プロ・クエステロン（０，０２ｍｏｉｋ／　ｂ　）　エ
タ／　　”溶Ｑ　（Ｓ’　ｆＢＨ）の１ｊｊｌＩ／とを
混合し、遮光下に７ｄ時間攪拌して得られた白金−ステ
ロイド錯体についての吸収係数の対数（ｂｏｇ　４　）
の曲線である。実ｉＣＤＳ　−３）はＤ溶液／Ｑｄにエ
タノール１Ｏｄ−ｆ加えて遮光下に７２時間攪拌した後
のモル吸収係数（６，）と、上記のＳ３溶液！ｄに水ｊ
ｄｉ加えて遮光下に７２時間攪拌した後のモル吸収係数
（ｔ２）との和の対数の曲線である。

（Ｂ）　　２９０　ｎｍでの経時的吸光式変化ステロイ
Ｐの種類により白金−ステロイド錯体の吸収が最も大き
く変化するのは２りｏ　ｎｍにおける吸収である。

よって各々のステロイＰエタノール溶液と原料（Ｃ）　
　ｐＨの変化の測定ハイＩ′ロコーチノンのエタノールｍ１ｌｌｃ０．０ｄ
ｍｏｂ　／　ｌ）　ｊ−と原料白金錯体水溶液（０，０
２ｍｏｂ　／　Ａ　）　ｊ　１ｄとを混合し、直後、２
ｔｔ、ｔｔｆ。

４９時間後のｐＨｋ　ｐＨメーターで測定した。

原料白金錯体の０．０２　ｍｏ／＞　／　ｌ水溶液の、
Ｈは２．９３だった。

第ｒ、ｉ　ｏ図の鎖線曲線と実線曲線とを比較して見る
と％コｒ　ｏ　ｎｍ−μｊ　Ｏｎｍ　では錯体の方が吸
収が大きくなっている。これより、この溶液は単なる原
料の混合物ではなくて相互に何か影響を及ぼしていると
考えられる。

第１１図より、ｌ１位、ｌ７位にＯＨ基（又は＝Ｏ）の
ないプロジエステロンは、はとんど変化していない。ハ
イドロコーチノンとコーチノンを比べるとｌ１位がＯＨ
４でおるハイドロコーチノンの方が大きく変化している
。

又、ｐＨの変化を調べたところ、時間とともにｐＨは低
下するので、１１位、７７位のＯＨのプロトンが反応に
関与していると思われるが、極大波長での変化があまり
ないことなどの結果より、結合はそれほど強いものでは
なく、原料白金錯体とステロイドとの弱い相互作用及び
配位結合で吸収が変化しているのであろうと思われる、
ロイドをアルカリ性で攪拌してＵＶ吸収を測定した。

（Ｄｌ　　ステロイド＋ＯＨ−の変化混合の仕方ハイドロコーチノン＋水＋０８）ｊ　Ｎ　−ＮａＯＨコ
ーチノン　　　　＋水＋０．１　ｊ　Ｎ　−ＮＪＬＯＨ
プロジエステロン　士水十〇、／　ｊ　Ｎ　−ＮａＯＨ
ステロイド０．０２　ｍｏｂ　／　ｂ溶液を混合し、白
金錯体の測定の時と同様に時間を追って吸収スペクトル
を測定した８コ５’　Ｏｎｍでの吸光度の時間的変化を
みるために、白金錯体の時と同様に、　２９０ｎｍでの
経時的吸光度変化を第１Ｊ図のグラフに表わした。また
同様に、可視部（プロジエステロン、ハイドロコーチノ
ンはＪ　７０　ｎｍ　ｓ　コーチノンはμコＯｎｍ）で
の経時的吸がｊとを第７３図でグラフにした。

なお％１７−位にＯＨ基を有するステロイＰは下図の如くキレート構造を示し、Ｚｎ、Ｃｕ２＋などと２＋錯形成をすることが知られている。

本発明においてはコーチノンーハイドａコーチノンなど
／７−Ｑｌ（’ｉ有するステロイｒは反応して黄色を示
しプロトンの引き抜きはないと思われる。

【図面の簡単な説明】

第７図〜第７図は夫々に、以下に示す白金印錯体の赤外
部吸収スペクトル金示す。第１図：コーチノン（トランス−１Ｐｄａｃｈ）白金（
ＩＩ）（ＮＯ３）２第一図：ハイドロコーチノン（トランス−１−ｄａｅｈ
）白金（Ｉｌｌ　（ＮＯ，）２第Ｊｌｌ：プレドニソロン（トランス−ｂ−ｄａｃｈ）
白金（ｎ）　（ＮＯ，）２第μ図：プレドニノン（トランス−ｂ−ｄａｃｈ）白金
（■）（Ｎｏ３）２第３図：メチルプレドニソロンプロピオネート（トラン
ス−＃−ｄａｃｈ）白金（ＩＩ）　（ＮＯ５）２ｇｘ図
：プロジエステロン（トランス−Ｚ−ｄａｃｈ）白金（
［）　（Ｎｏ５）２第７図：エストリオール（トランス−／３−ｄａｃｈ　
）白金（ＩＩ）　（Ｎｏ、）２第を図〜第１Ｑ図は以下に示す物質の紫外部吸収スペク
トルを示す。第１図：ハイドロコーチノン（トランス−ｂ−ｄａｃｈ
）白金（ｎ）　（ＮＯ５）ｚの吸収曲線およびその原料
の吸収値を算術的に加えた和の曲線である。第９図：コーチノン（トランス−ｉ！−ｄａｃｈ　）白
金口（Ｎｏ６）２の吸収面側およびその原料の吸収値を
算術的に加えた和の吸収曲線である。第１Ｑ図：プロジエステロン（トランス−Ｚ−ｄａｅｈ
）白金（ｎ）　（Ｎｏ６）２の吸収面υおよびその原料
の吸収値を算術的に加えた吸収曲線である。第２１図：ステロイｒ＜トランス−ｂ−ｄａｃｈ）白金
（［）　（Ｎｏ、）、２の２９ｏ　ｎｍにおける吸光度
の経時変化のグラフである。第１２図：塩基性溶液中でのステロイＰの２９０ｎｍに
おける吸光度の経時変ｆヒのグラフである。第１３図：塩基性溶液中でのステロイドの可視部（Ｊ　
７０　ｎｍ又はｔｔ２０ｎｍ＞における吸光Ｉの経時変
化のグラフである。波　　長　　（ｍつ５慶長（ＴＬＴｒＬ）板長性ｍ）第１１図時間第１２図第１３図

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、ＡおよびＡ′は一緒になつて▲数式、化学式、
表等があります▼で示される１，２−シクロヘキサンジ
アミン配位子（このシクロヘキサン環に対するアミノ基
の立体配位はシス、トランス−ｌ−又はトランス−ｄ−
である）、▲数式、化学式、表等があります▼で示され
る２−（アミノメチル）シクロヘキシルアミン配位子（このシクロ
ヘキサン環に対するアミノ基及びアミノメチル基の立体
配位はシス−ｌ−、シス−ｄ−、トランス−ｌ−又はト
ランス−ｄ−あるいは、それらの混合体である）又は▲
数式、化学式、表等があります▼で示されるエチレンジアミン配位子を表わすか、あるいはＡおよび
Ａ′はいずれもＮＨ＿３−を表わし、Ｂはステロイド化
合物であつてＰ＿ｔと配位結合を形成する〕で表わされ
る新規な白金（II）−ステロイド錯体。