JPS6360754B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌性化合物、特にある種のグラム陽
性菌およびグラム陰性菌、特にインフルエンザ菌
(Haemophihs influenzae)および淋菌
(Neisseria gonorrhoae)に対して抗菌活性を有
し、また良好な抗マイコプラズマ活性
(antimycopla−malactivity)を有するクラスの
エステルに関する。従つてこれらの化合物は家畜
の細菌感染の治療に、特に人間の気管支炎および
性病の治療に有好である。 淋病に対する一般的な治療には長い間ペニシリ
ン系の抗生物質を使用していた。しかしながらリ
ン菌のある種の菌種はペニシリンに対して低い感
受性しかなく、ペニシリンに対する耐性が徐々に
増大し、その結果、ペニシリンの投与量を次第に
増さなければならなくなつている。またペニシリ
ンナーゼを産生し、従つてペニシリン療法に対し
て高度の耐性を有する菌種が報告されている。ブ
リテイツシユメジカルジヤーナル(Britishe
Medical Journal)(1976年)の963ページには次
の如く論評されている「ペニシリナーゼ、すなわ
ち多くの他の種の細菌に発見されているペニシリ
ン破壊酵素を産生するために菌の耐性が増すので
かなりの耐性を有する菌種が存在するという驚く
べき報告によつて、今では淋菌抑制に対する見通
しは根本的に悪化している。このことは完全に新
しい展開であつて、その結果は十分に悲惨といえ
よう。」 本発明は淋菌を含む多くの微生物に対して高い
抗菌性を有するあるクラスの化合物に関し、これ
らの化合物はペニシリン類およびセフアロスポリ
ンのようなβ−ラクタム型の抗生物質とは全く無
関係であるので、ペニシリナーゼの影響を全く受
けない。 シユードモン酸(Pseudomonic acid)は式
() で示される構造をもち、英国特許第1395907号明
細書に抗菌性を有することが記載されている。本
発明によれば、分子中のアリル系カルボン酸基の
他のエステルも抗菌性を保有することがわかつ
た。 本発明によれば、式() で表わされる化合物(式中、Rはカルバモイル、
ヒドロキシル、エポキシまたはフエニルによつて
置換されていてもよいアルキル;低級アルコキシ
カルボニルによつて置換されていてもよい低級ア
ルケニル;低級アルキニル;低級アルコキシカル
ボニルで置換されていてもよいフエニル;ヘテロ
環式基またはC5〜7シクロアルキルを表わす)が
得られる。Rが水素である式()の対応化合物
は本願と同日に出願された特願昭52−70932号明
細書に記載されている。二重結合がE立体配置
(Econfiguration)である式()の化合物をモ
ン酸(monic acid)と命名し、本明細書でもモ
ン酸と呼び、対応するZ異性体の酸をイソモン酸
(isomonic acid)と呼ぶ。モン酸は式(A) で示される絶対立体構造(テトラヒドロピラン環
中の数字は位置番号を示す)を有するものと信じ
られている。 ここでいう「ヘテロ環式基」には環中に酸素、
窒素およびイオウから選ばれた原子を有する非置
換または置換単環または縮合環がある。 式()の化合物中のR基は好ましくはたとえ
ばC1〜C6アルキル、特にメチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ
ブチルもしくはtert−ブチルまたはヒドロキシメ
チル、2−ヒドロキシメチルまたはフエニル、置
換フエニルもしくはベンジルである。 R基の他の特例には、ヘブチル、オクチル、ノ
ニル、デシルおよびドテシルのようなC7〜C2Dア
ルキル基、シクロベンチル、シクロヘキシル、カ
ルバモイルメチル、ベンジル、p−メトキシカル
ボニルフエニル、2−,3−または4−ピリジ
ル、プロプ−2−エニル、プロプ−2−イニルま
たは3−メトキシカルボニルプロプ−2−エニル
がある。 R基のさらに別の特例には次の基がある。 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】 本発明の化合物は3置換基を有する二重結合が
入つているのでE型(ナチユラル型)およびZ型
(イソ型)幾何異性形となることができる。式
()のすべての化合物の両方の幾何異性体なら
びに両者の混合物も本発明の範囲に包括されるこ
とを理解すべきであるが、特定構造のE異性体の
方が活性が大きいので使用に好ましい。 本発明の化合物は式() で示される中間体ケトンから、ケトンをα,β−
不飽和エステルに変換する任意の既知の方法によ
つて作ることができる。たとえば式()の化合
物またはヒドロオキシ基を保護した式()の化
合物を式()または() 【式】【式】 で示される化合物〔式中Ra,RbおよびRcは同一
または異なつた低級アルキル、アリールまたはア
ルアルキルであり、Rは式()で定義された意
味をもつ〕と反応させ、次にヒドロオキシ基が保
護されている場合には保護基を除去する。 本発明の方法の好ましい実施態様は式()の
化合物を式()の化合物と反応させることから
なる。この場合好ましいRaおよびRbはメチルま
たはエチルである。式()の化合物を式()
の化合物と反応させる場合の好ましいRa,Rbお
よびRcはすべてフエニルである。 通常反応はジメチルホルムアミド、ヘキサン、
ベンゼンまたはテトラヒドロフランのような不活
性溶媒中で、好ましくは窒素のような不活性ガス
中で、たとえば10〜100℃の温度で行われる。こ
れらの条件下で、反応は数分間ないし数時間の期
間にわたつて順調に進行し、製品は通常行なわれ
る任意の方法、例えば溶媒の蒸発または反溶媒に
よる沈殿形成後ろ過する方法によつて単離するこ
とができる。多くの場合製品が不溶性である溶媒
中で反応を行ない、この場合には沈殿固体製品を
ろ過によつて採取することができる。製品の精製
は通常のクロマトグラフ法かあるいは再結晶法を
使用して行なうことができる。 本発明の方法を実施する前に、式()の化合
物のヒドロオキシ基を保護することが好ましいこ
とがある。ヒドロオキシ基を保護しないで式
()または式()と反応させることができる
が、一般にヒドロオキシ基を保護する方が式
()の化合物が高収率で得られる。これらの保
護基は反応後に好ましくは温和な条件で除去しな
ければならないが、好ましい保護基にはシリル化
剤から生ずるシリル基がある。特に好ましいヒド
ロオキシ基の保護基にはトリメチルシリル、t−
ブチルジメチルシリルおよびメチルチオメチル基
がある。トリメチルシリルは反応が完結したと
き、容易に除去できるので、さらに好ましいヒド
ロオキシ基の保護基である。 式()の化合物はまた式()のケトンを、 (a) 式() HC≡C−OR () で示されるエチニルエーテル〔式中Rは式()
に関して定義された前述の意味をもつ〕と反応さ
せてから、引続いて生成物を酸と処理するか、 (b) 式() で示されるカルボン酸のα−リチウム誘導体〔式
中Rは式()に関して定義された前述の意味を
もち、Ryはシリル基、好ましくはトリメチルシ
リル基である〕と反応させるか、 (c) 式() で示されるマロン酸誘導体〔式中Rは式()に
関して定義された前述の意味をもつ〕と塩化チタ
ニウムおよびピリジンの存在下で反応させるか、
あるいは (d) 式()の化合物をエナミンに変換する試薬
と反応させてから、生成エナミンを式() で示されるマロン酸誘導体〔式中Rは式()に
関して定義された前述の意味をもつ)と反応させ
ることによつても作ることができる。式()の
化合物はまた、モン酸またはイソモン酸またはそ
れらの塩またはその他の反応性誘導体のエステル
化またはRがちがつたエステル形成ラジカルであ
る式()の化合物のエステル交換によつても作
ることができる。エステル化反応は任意の常法、
たとえばモン酸またはイソモン酸の遊離酸を、 (a) 強酸、乾燥塩化水素またはp−トルエンスル
ホン酸のような触媒の存在下対応するアルコー
ルと反応させるか、 (b) ジメチルスルホキシドおよび炭酸カルシウム
の存在下相当するアルコールのハロゲン化物ま
たは硫酸塩と反応させるか、あるいはヘキサメ
チルホスホルアミドの存在下相当するアルコー
ルのハロゲン化物と反応させるか、 (c) 重硫酸テトラブチルアンモニウム、塩化テト
ラブチルアンモニウムまたは塩化ベンジルトリ
メチルアンモニウムのような第四アンモニウム
塩の存在下水および(または)有機溶媒にとか
した対応するアルコールの塩化物および(また
は)は硫酸塩と相転移接触法によつて反応させ
るか、あるいは、 (d) ジアゾアルカンとの反応によつても行なうこ
とができる。 式()の化合物の生成は通常のエステル交換
法、なとえば対応するアルコールのエステルと、
そのアルコールのナトリウム塩、乾燥塩化水素、
p−トルエンスルホン酸またはシアン化カリウム
のような触媒の存在下反応させることによつて行
なうこともできる。この方法は無論プシユードモ
ン酸およびそのエステルのエステル交換を包括す
る。 式()の化合物およびその製造は本願と同時
に出願された前述の出願に記載されている。 本発明による抗菌性化合物は他の抗生物質と同
様に任意の便利な方法で処方して人間または家畜
用医薬として投与することができるので、本発明
の範囲に前述の式()の化合物と調薬に供し得
るキヤリヤーまたは座薬とからなる医薬組成物も
包括される。 医薬組成物は任意の投与法によつて投与するよ
うに処方することができ、その投与法は治療しよ
うとする疾病によつて変化する。組成物は錠剤、
カプセル剤、粉末剤、顆粒剤またはドロツプ剤、
あるいは経口用または滅菌非経口用溶液または懸
濁剤のような液体製剤の形にすることができる。 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与
量の形の製剤とすることができ、結合剤たとえば
シロツプ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガカントゴムまたはポリビニルピロリド
ン、充填剤たとえば乳糖、シヨ糖、トウモロコシ
殿粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグ
リシン、錠剤製造用潤滑剤たとえばステアリン酸
マグネシウム、滑石粉、ポレエチレングリコール
またはシリカ、崩壊剤たとえばポテト殿粉または
調薬に供し得る潤滑剤たとえば硫酸ラウリルナト
リウムのような通常使用される佐薬を含むことが
できる。錠剤は通常の調薬実施でよく知られてい
る方法によつて被覆することができる。経口用液
体製剤はたとえば水性または油性懸濁液、水溶液
乳液、シロツプ剤またはエリキシールの形に調剤
することができ、あるいは使用前に水または他の
適当なビヒクルを使用して再構成する乾燥製剤の
形にすることができる。これらの液体製剤は懸濁
剤たとえばソルビトール、シロツプ、メチルセル
ロース、ブドウ糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロオ
キシエチルセルロース、カルボオキシメチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水
素添加食用油、乳化剤たとえばレシチン、モノオ
レイン酸ソルビタンまたはアラビヤゴム、食用油
を含む非水ビヒクルたとえばアーモンド油、分留
ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまた
はエチルアルコールの油状エステル、防腐剤たと
えばp−ヒドロオキシ安息香酸メチルまたはプロ
ピルまたはソルビン酸および場合によつては通常
の風味料または着色剤のような通常使用される添
加剤を入れることができる。 座薬は通常使用される座薬用基材たとえばココ
ア、バターその他のグリセリドを含有する。 非経口投与用の液体単位投与形製剤は本発明の
化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは滅菌水と
を利用して調製される。使用するビヒクルの種類
および濃度によつて化合物はビヒクル中に懸濁さ
せるか溶解させることができる。溶液を調製する
場合には化合物を注射用の水にとかし、溶液をろ
過滅菌してから適当なビアルまたはアンプルに充
填して密封する。局部麻酔剤、防腐剤および緩衝
剤のような補助剤をビヒクルにとかすと有利であ
る。安定性を向上させるために、組成物をビアル
に充填してから凍結させ、水を真空除去すること
ができ、凍結乾燥した粉末をビアルに密封し、注
射用の水のビアルを添付して使用前に再構成して
液剤とする。非経口懸濁液剤は、化合物をビヒク
ルに溶解させないでビヒクルに懸濁させること
と、滅菌をろ過によつて行なうことができないこ
と以外は溶液と実質的に同様に調製される。化合
物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレン
に曝射することによつて滅菌することができる。
組成物に表面活性剤または湿潤剤を入れて化合物
の均一な分散をしやすくするとを有利である。 組成物は投与法によつて0.1〜99重量%、好ま
しくは10〜60重量%の活性成分を含むようにする
ことができる。組成物を単位投与量の形にすると
き、各単位は好ましくは50〜500mgの活性成分を
含む。成人の治療に使用される投与量は投与方法
および頻度によつて変化するが、好ましくは100
〜3000mg/日、たとえば1500mg/日とする。 次の実施例は本発明を例示する。 実施例 1 4−〔3R,4R.ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチル
ヘキシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピ
ラン−2S−イル〕−3−メチル−ブテン酸−2
エチルのEおよびZ−異性体(モン酸エチルお
よびイソモン酸エチル)の製造 (a) 2S−アセトニル−3R,4R−ジヒドロオキシ
−5S−(2S,3S−エポキシ−5S−ヒドロオキシ
−4S−メチルヘキシル)−2,3,5,6−テ
トラヒドロピラン(化合物A)の製造 約1%のオゾンを含むオゾン化酸素をメタノー
ル8mlおよびピリジン2滴にとかしたプシユード
モン酸メチル0.514gの溶液に−78℃で0.5時間バ
ツプルさせると、青色に発色する。過剰のオゾン
を−78℃で乾燥窒素で追出し、次に亜リン酸トリ
エチルの濃度80%のもの0.3mlを加え、反応混合
物を放置して室温にする。溶媒を室温で真空除去
して得られる残留物をシリカゲル20gでクロマト
グラフ処理し、カラムをクロロホルム93:メタノ
ール7の混液で溶離すると(溶離速度2ml/分)
すると、クロロホルムから再結晶したときの融点
85〜86℃の標記化合物0.299gを得る。 〔α〕20 D:+11.9(C=1.0、CHCl3)、νmax
(CHCl3):1708,1112,1080および1050cm-1 (b) ヒドロオキシ基を保護した式(A)のケトンとホ
スホノ酢酸トリエチルとの縮合 テトラヒドロフラン1ml中の2−アセトニル−
3,4−ジヒドロオキシ−5−(2,3−エポキ
シ−5−ヒドロオキシ−4−メチルヘキシル)−
2,3,5,6−テトラヒドロピラン0.1g
(0.33ミリモル)の溶液に0℃にビストリメチル
シリルアセトアミド0.25ml(1ミリモル)を加え
てから、混合物を室温で0.5時間かきまぜ、次に
溶媒を室温で完全に真空留去して得た残留物をテ
トラヒドロフラン1mlにとかして次の段階で使用
する。 テトラヒドロフラン2ml中の80%油中分散液に
した水素化ナトリウム0.01gの分散液をかきまぜ
ながら、0℃、窒素中でこれにテトラヒドロフラ
ン2ml中のホスホノ酢酸トリエチル0.075g
(0.33ミリモル)を15分間にわたつて滴下し、反
応混合物を室温で窒素中で1時間かきまぜ、次に
0℃に保つた反応混合物に前述のシリル化2−ア
セトニル−3,4−ジヒドロオキシ−5−(5−
ヒドロオキシ−2,3−エポキシ−4−メチルヘ
キシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピラン
の溶液を15分間にわたつて適下し、反応混合物を
60℃に15分間保つ。反応混合物を氷水3g中に注
下し、エタノールを加えることによつて溶液を均
質に保ちながらPH2の酸性にする。2分後に重炭
酸ナトリウム水溶液10mlを加え、混合物を塩化ナ
トリウムで飽和させ、エーテルで連続抽出する。
エーテル抽出液を乾燥し、蒸発すると、薄層クロ
マトグラフである量の出発化合物および2種の主
成物を示す混合物が得られる。予備薄層クロマト
グラフ処理し、クロロホルム93:メタノール7の
混液で3回展開することによつて、これらの生成
物をRf=0.45のバンドAとRf=0.40のバンドBに
分離する。 バンドAを酢酸エチル100mlで抽出すると、4
−〔3,4−ジヒドロオキシ−5−(2,3−エポ
キシ−5−ヒドロオキシ−4−メチルヘキシル)
−2,3,5,6−テトラヒドロピラン−2−イ
ル〕−3−メチル−2Z−ブテン酸エチル0.021gを
生じる。 λmax221nm(εm=9700)、 λmax(CHCl3)1690,1640,1262,1155,1085,
1060cm-1 δH(CDCl3)5.93(1H、多重線、−CH=)、4.25
(2H,四重線、J=7Hz、−CO2CH 2CH3)、2.06
(3H、シングレツト、 【式】)、1.30(3H、三重線、J=7Hz、− CO2CH2CH3)、1.25(3H、二重線、J=7Hz,
CH3−CH)、0.96(3H、二重線、J=7Hz,CH
3CCH); m/e(相対強度)372(M +,0.5)、 354(1),336(2),327(2),309(4),291(9),227(100)
,
224(69),209(23) 元素分析=C:61.85%;H:9.20% (C19H32O7からの計算値=C:61.25,H;65%) バンドBを酢酸エチルで抽出すると4−〔3,
4−ジヒドロオキシ−5−(2,3−エポキシ−
5−ヒドロオキシ−4−メチルヘキシル)−2,
3,5,6−テトラヒドロピラン−2−イル)−
3−メチル−2E−ブテン酸エチル0.069gを得る。 〔α〕D−1.44°(C,1.8CHCl3); λmax220nm(Em11,100) νmax(CHCl3)1705,1650,1155,1050cm-1; δH(CDCl3)5.86(1H、多重線、−CH−)、4.23
(2H、四重線、J=7Hz,−CO2CH 2CH 3),2.70
〜2.90(2H、多重線、【式】)、2.26 (3H,シングレツト【式】)、1.30(3H、三 重線、J=7Hz,−CH2CH2CH3),1.25(3H、二
重線、J=7Hz,CH 3−CH),0.95(3H、二重
線、J=7Hz,CH 3CH); m/e(相対強度)372(M +2),354(2),354(2),
336(3),327(6),309(7),291(6),270(11),264(13)
,
245(10),244(10),227(100),224(30),209(35) (質量分析のM +372,2150,C19H32Oからの計算
M+372,2148) 実施例 2 ヒドロオキシ基を保護しない式(A)のケトンとホ
スホノ酢酸トリエチルとの縮合によるモン酸エ
チルおよびイソモン酸エチル 窒素中0℃でテトラヒドロフラン2ml中の油中
80%分散液にした水素化ナトリウム0.086gの懸
濁液をかきまぜながら、これにテトラヒドロフラ
ン3mlのホスホノ酢酸トリエチル1.09mlを15分間
にわたつて滴下し、反応混合物を窒素中室温で1
時間かきまぜ、0℃に保つた反応混合物にテトラ
ヒドロフラン2ml中の2−アセトニル−3,4−
ジヒドロオキシ−5−(5−ヒドロオキシ−2,
3−エポキシ−4−メチルヘキシル)−2,3,
5,6−テトラヒドロピラン0.271gの溶液を15
分にわたつて滴下し、次に反応混合物を60℃に
1.5時間保ち、塩化ナトリウムで飽和させた氷水
20mlに注下する。有機層を分離し、水層を酢酸エ
チル30mlずつで2回洗い、有機層および洗浄液を
合せて食塩水50mlで洗い、乾燥し、蒸発し、生成
する油状物をシリカゲル30gを入れたカラムを通
してろ過し、クロロホルム200ml中の2%メタノ
ール混液、次にクロロホルム300ml中の4%メタ
ノール混液を使用し1.5ml/分の溶離速度でカラ
ムを溶離すると、2つのフラクシヨンを得る。第
一のフラクシヨンは復雑な混合物であつて、これ
を予備薄層クロマトグラフ処理し、クロロホルム
中の8%メタノール混液で3回展開すると、4−
〔3,4−ジヒドロオキシ−5−(2,3−エポキ
シ−5−ヒドロオキシ−4−メチルヘキシル)−
2,3,5,6−テトラヒドロピラン−2−イ
ル〕−3−メチル−2Z−ブテン酸エチル(イソモ
ン酸エチル)0.017gを得る。 第二のフラクシヨンはh.p.薄層クロマトグラフ
によつて分析すると純度約80%を有し、これを予
備薄層クロマトグラフ処理し、クロロホルム中の
8%メタノール混液で展開することによつて、さ
らに精製すると、4−〔3,4−ジヒドロオキシ
−5−(2,3−エポキシ−5−ヒドロオキシ−
4−メチルヘキシル)−2,3,5,6−テトラ
ヒドロピラン−2−イル〕−3−メチル−2E−ブ
テン酸エチル(モン酸エチル)0.047gを得る。 実施例 3 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチル
ヘキシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピ
ラン−2S−イル〕−3−メチル−2−ブテン酸
メチル(モン酸メチルおよびイソモン酸メチ
ル)の製造 アセトニトリル25ml中の2−アセトニル−3,
4−ジヒドロオキシ−5−(2,3−エポキシ−
5−ヒドロオキシ−4−メチルヘキシル)−2,
3,5,6−テトラヒドロピラン1.204gの溶液
に常温でビストリメチルシリルアセトアミド5.9
mlを加え、混合物を室温で1時間かきまぜ、次に
溶媒を40℃で完全に真空蒸発し、生成する残留物
をN,N−ジメチルホルムアミド3mlにとかし、
次の段階で使用する。 0℃、窒素気流中でN,N−ジメチルホルムア
ミド10mlに分散した油中80%分散液にした水素化
ナトリウム0.45gの懸濁液に、N,N−ジメチル
ホルムアミド10ml中のホスホノ酢酸トリメチル3
gを30分間にわたつて滴下し、次に反応混合物を
窒素中室温で1時間かきまぜ、次に窒素中0℃で
反応混合物に前工程で作つたシリル化ケトンの溶
液を30分間にわたつて滴下し、その反応混合物を
室温で18時間かきまぜ、次に反応混合物を飽和食
塩水で50ml中に注下し、酢酸エチル50mlずつで3
回抽出する。有機抽出液を合せて乾燥し、蒸発
し、得られる油状物をジオキサン4:水1の混合
物25mlにとかし、5M塩酸2滴と10分間処理する。
次に重炭酸ナトリウム水20mlを加え、混合物を酢
酸エチル30mlずつで3回抽出する。有機抽出液を
乾燥し、蒸発し、得られる油状物1.2gをシリカ
ゲル35gでクロマトグラフ処理し、クロロホルム
97:メタノール3の混液でカラムを溶離すると2
つのフラクシヨンを得る。第一のフラクシヨンを
薄層クロマトグラフ処理し、クロロホルム92:メ
タノール8の混液で展開することによつて精製す
ると、Z−異性体であるイソモン酸メチルの油状
液0.16gを得る。 λmax(EtOH)222nm(εm=9600), νmax(CHCl3)1695,1645,1220(広い巾のバン
ド)、1155,1110,1080,1050cm-1 第二のフラクシヨンはE−異性体であるモン酸
メチル0.4gを得る。 酢酸メチル−ヘキサンから結晶させたものの融
点=121〜122℃ 〔α〕20 D=−11.07゜(CHCl3中の濃度C=1.5) λmax(EtOH)221nm(εm=14700) νmax(CHCl3)1710,1645,1435,1220(広い巾
のバンド)、1155,1110,1050cm-1 参考例 1 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチル
ヘキシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピ
ラン−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸
(モン酸)の製造 a ヒドロオキシ基を保護しないプシユウドモン
酸からの製造 プシユウドモン酸ナトリウム10mgと炭酸カリウ
ム15mgとを水2mlにとかし、得られた溶液を60℃
に加熱し、反応を分析用高圧液体クロマトグラフ
法(h.p.l.c)で監視すると、1.5時間後にモン酸へ
の最適転化が起ることがわかる。 モン酸の存在を確認すするために、反応混合物
を冷却し、塩化ナトリウムで飽和した水3mlで希
釈し、液面を酢酸エチル10mlの層でおゝい、激し
くかきまぜながらPHを2.0に調節し、有機層を分
離し、水層を酢酸エチル10mlずつで2回再抽出
し、合液した無色の酢酸エチル抽出液を過剰のジ
アゾメタンのエーテル溶液と処理し、蒸発乾固す
る。得られるエステル混合物を数種類の溶媒系で
h.p.l.c法で試験し、そのクロマトグラフにおける
主要ピークがモン酸メチルおよびプシユウドモン
酸メチルの真正試料と同一の保持時間を有するこ
とを示すので、加水分解生成物中に出発原料プシ
ユウドウモン酸とともにモン酸があることが確認
される。 b モン酸メチルからの製造 メタノール0.5ml中のモン酸メチル10mgの溶液
を水1.5ml中の炭酸カリウム15mgの溶液に加え、
混合溶液を60℃に加熱し、30分後にh.p.l,c分析
によつて真正モン酸とピーク保持時間を比較する
と、加水分解生成物中にモン酸があることが確認
される。 参考例 2 ウイチツヒ縮合による式(A)のケトンからモン酸
の製造 (i) カルボキシメチレンホスホン酸ジエチル ホスホノ酢酸トリエチル44.8g(0.2モル)を
1N水酸化ナトリウム水溶液200ml(2.2モル)に
とかし、1晩室温でかきまぜる。希塩酸で反応混
合物のPHを9.0から1.0に調節し、溶液を塩化ナト
リウムで飽和させ、酢酸エチル100mlずつで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、真空乾燥し、得られる粘度
の大きな無色の油状物を室温以下に放置すると白
色固体37.4g(収率96%)を沈殿する。薄層クロ
マトグラフはクロロホルム中でRf=0.02にひとつ
の成分を示し、このバンドはヨウ素蒸気を使用す
ると可視となる。 η23 D=13900δ(CDCl3)9.33(1H、シングレツト、
CO2H)、4.07〔4H、八重線、J(H−H)=6Hz,
J(H−p)=8Hz,Me−CH 2−O−P),2.88
〔2H、二重線、J(H−P)=22Hz,P−CH
2CO2H〕9.25(6H、三重線、J(H−P)=6Hz,
CH 3−CH2〕(δ=9.25のバンドはJHP=8Hzで
4.07に二重線を生成) νmax(フイルム)1730(C=O,str.),1230(P
=O,str.),1170(P−O,vib.)1050(P−O,
vib) 元素分析=C,37.10%,H:7.07%,P:15.66
% (C6H13PO5からの計算値=C:36.74%,H:
6.69%,P:15.79%) (ii) モン酸 乾燥アセトニトリリル6ml中の2−アセトニル
−3,4−ジヒドロオキシ−5−(5−ヒドロオ
キシ−2,3−エポキシ−4−メチルヘキシル)
−2,3,5,6−テトラヒドロピラン302mg
(1ミリモル)の溶液にN,O−ビストリメチル
シリルアセトアミド1.52ml(6ミリモル)を加
え、溶液を室温で1時間かきまぜてから40℃で真
空蒸発乾固する。生成する油状残留物を乾燥ジメ
チルホルムアミド6mlにとかし、次工程に使用す
る。 乾燥窒素中0℃で乾燥ジメチルホルムアミド5
ml中のカルボキシメチレンホスホン酸ジエチルの
溶液に純度80%の水素化ナトリウム114mg(3.8ミ
リモル)を30分間にわたつて少量ずつ加え、混合
物を0℃でさらに2時間かきまぜ、窒素中0℃で
この混合物に前工程で作つたシリル化ケトンの溶
液に滴下し、生成する反応混合物を室温で1晩か
きまぜる。次にこれを蒸発乾固し、得られる暗色
の残留物を水10mlとエタノール10mlとにとかし、
PHを1.8に調節し、室温に5分間保つてから溶液
を塩化ナトリウムで飽和した水15mlで希釈し、酢
酸エチル10mlずつで4回抽出し、抽出液を食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、
真空蒸発乾固すると、モン酸を得る。 生成油状混合物の試料を酢酸エチルにとかし、
ジアゾメタンと処理すると、存在するモン酸はモ
ン酸メチルに変化する。モン酸メチルの存在は真
正純モン酸メチルと4種の分折用h.p.l.cによる比
較によつて確認される。 実施例 4 4〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S−
エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチルヘ
キシル)−2,3,5,6−テトラピラン−2S
−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸ベンジル
(モン酸ベンジル)の製造 乾燥アセトニトリル10ml中の2−アセトニル−
3,4−ジヒドロオキシ−5−(2,3−エポキ
シ−5−ヒドロオキシ−4−メチルヘキシル)−
2,3,5,6−テトラヒドロピラン0.604g
(2ミリモル)の溶液にビストリメチルシリルア
セトアミド3mlを加え、混合物を室温で1時間か
きまぜ、次に溶媒を40℃で完全に真空除去し、得
られる残留物をジメチルホルムアミド5mlにとか
して次工程に使用する。 窒素中0℃で乾燥ジメチルホルムアミド5mlに
分散させた油中80%分散液にした水素化ナトリウ
ム0.240gの懸濁液に、乾燥ジメチルホルムアミ
ド5ml中のベンジルオキシカルボニルメチレンホ
スホン酸ジエチル2.30g(8ミリモル)を滴下
し、溶液を窒素中で室温で1時間かきまぜ、この
混合物に窒素中0℃で前工程で作つたシリル化ケ
トンの溶液を30分間にわたつて滴下してから、室
温で18時間かきまぜる。得られる溶液を蒸発乾固
し、生成黄色油状残留物を酢酸エチルにとかし、
食塩水で洗い、蒸発して油状液とし、これをジオ
キサン4:水1の混液にとかし、濃塩酸を加えて
PH1.5にしてから、室温で10分間かきまぜ、過剰
の重炭酸ナトリウム溶液を加え、次に酢酸エチル
で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、蒸発すると油状液1.615
gを得る。この油状物をシリカ40gを使用してク
ロマトグラフ処理し、メタノールと1〜3%のク
ロロホルムとの混液で傾斜溶離し、hplcおよび薄
層クロマトグラフで試験して純モン酸ベンジルを
含有するフラクシヨンを採取して蒸発すると油状
モン酸ベンジル0.150gを得る。 〔α〕20 D−5.0(CHCl3のC,1.0) λmax(EtOH)219nm(εm=14000) νmax(CHCl3),3400(OHの広いバンド)、1710
(C=Oの広いバンド)、1645cm-1 δH(CDCl3)7.26(5H、シングレツト、ph)、5.75
(1H、シングレツト、CH=C),5.08(2H、シ
ングレツト、phCH 2),2.70(2H、多重線、
【式】)2.18(3H、シングレツト、 【式】),1.17(3H、二重線、J=7Hz, CH−CH 3),0.88(3H、二重線、J=7Hz,CH
−CH 3), m/e506(M+),488,444,91.(質量分析値M=
434.229970 C24H34O7からの計算値434.2230435) 参考例 3 ヒドロオキシ基を保護したときの4−〔3R,
4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S−エポキ
シ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチルヘキシル)
−2,3,5,6−テトラヒドロピラン−2S
−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸(モン
酸)の製造 プシユウド酸10g(20ミリモル)をオルトギ酸
トリメチル50mlにとかし、p−トルエンスルホン
酸20mgを加え、溶液を室温で30分間かきまぜてか
ら真空蒸発乾固する。得られる油状物を1N水酸
化ナトリウム溶液100ml(100ミリモル)にとか
し、溶液を65℃で2時間かきまぜる。hplcで試験
して加水分解が終つてから、溶液を冷却し、塩酸
を加えてPHを7.0に調節し、次にメタノール75ml
を加え、5N塩酸を加えてPHを2.0に調節し、反応
混合物を室温で15分間かきまぜる。次にPHを水酸
化ナトリウム溶液で9〜9.5に再調節し、室温で
約3時間保つとオルトギ酸エステルの加水分解が
完結することがhplcによつて確認される。次にPH
を7.0に調節し、溶液を蒸発して10〜20mlの小容
積にし、塩化ナトリウムで飽和させ、液面を酢酸
エチルでおおい、かきまぜながらPHを3.0に調節
し、酢酸エチル層を分離し飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、残留する油状
物を、1N水酸化ナトリウム添加によつてPH7.5に
することによつて水にとかす。得られるモン酸ナ
トリウムと9−ヒドロオキシノナン酸ナトリウム
の溶液を真空蒸発乾固し、得られる固体12.64g
エタノール50mlずつで2回抽出しろ過する。エタ
ノールろ液を蒸発乾固すると、モン酸ナトリウム
の白色固体9.62gを得る。これを水と酢酸エチル
とにとかし、PH3の酸性にし、酢酸エチル抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空蒸発し、得られる油状物を乾燥エーテル
ですりつぶすと、モン酸の白色固体を生成しこれ
を採取し、乾燥すると、262g(収率38%)を得
る。融点:133〜135℃(エタノールから再結晶さ
せた結晶の融点146〜147℃) 薄層クロマトグラフ(クロロホルム12:アセトン
5:酢酸3の混液で溶離):Rf=0.44(単一成分)
高圧液体クロマトグラフ:単一ピーク 〔α〕D〔EtOHでC=1.0)=−13゜ 〔α〕D〔1%NaCO3でC=1.0)=−20゜ νmax(KBr)=330.0,2960,2950,2690,1640,
1450,1250cm-1 λmax=221nm(εm=11,200) δH(d6−DMSO)5.55(1H、シングレツト=C
H),2.05(3H、シングレツト、【式】), 1.05(3H、二重線、=CHCH3),0.80(3H、二重
線、=CHCH 3) δC(d6−DMSO)(DMSOピークの下の2シグナ
ル)、167.3,156.4,117.6,74.5,69.4,68.2,
67.7,64.6,59.0,54.6,37.3,31.47,20.0,
18.4,11.6 m/e227(82%,M+−H2O−C5H7O2),141(43
%)111(100%) 参考例 4 モン酸ナトリウム 実施例7で作つたモン酸3.44g(1ミリモル)
を水10mlに懸濁し、N/10水酸化ナトリウム10ml
(1ミリモル)を懸濁液に加え、完全に溶解する
までかきまぜる(PH7.5)。溶液を凍結乾燥し、最
後にP2O5で真空乾燥すると、モン酸ナトリウム
3.66g(収率100%)を得る。 〔α〕D(H2O中C=1.0)=−20゜ νmax(KBr)3400,2970,1650,1550,cm-1 λmax(EtOH)214nm(εm14,600) δH(d6−DMSO)5.16(1H、シングレツト、=C
H)1.95(3H、シングレツト、=C−CH 3),1.05
(3H、二重線、=CHCH),0.79(3H、二重線、=
CHCH 3) 実施例 5 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチル
ヘキシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピ
ラン−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸
メチル(モン酸メチル)の製造 実施例8で製造したモン酸ナトリウム1.12gを
乾燥メチルホルムアミドおよび5滴のヘキサメチ
ルホスホルアミドにとかし、ヨウ化メチル5mlを
加え、反応混合物を1晩室温でかきまぜ、次に真
空蒸発乾固し、生成する残留物を酢酸エチルと水
との間に分配し、酢酸エチル層を分液し、重炭酸
ナトリウム溶液、次に食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し蒸発し、得られる油状物0.63gを
エーテルにとかし、その溶液から結晶させること
によつて、融点124〜125℃のモン酸メチル0.45g
(収率50%)を得る。この化合物を実施例3から
得られる真正モン酸エチルと混合するとき、混合
による融点降下は見られなかつた。 実施例 6 モン酸エチルの製造 モン酸ナトリウム0.80gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド7.5mlとヘキサメチルホスホルアミド
7滴にとかし、ヨウ化エチル/mlと処理し、反応
混合物を室温で24時間かきまぜる。反応混合物を
蒸発乾固し、得られる油状物を酢酸エチルにとか
し、重炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水で洗い
MgSO4で乾燥し、蒸発して得られる油状物を放
置すると結晶化する。次に生成結晶をろ別し、エ
ーテルで洗浄するとモン酸エチル0.55g(収率68
%)(融点96〜97℃)を得る。この製品は実施例
2に記載されている物質と分光分析およびクロマ
トグラフ分析で同一の結果を与える。 参考例 5 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチル
ヘキシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピ
ラン−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸
メトキシカルボニルメチル(モン酸メトキシカ
ルボニルメチル)の製造 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチルヘ
キシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピラン
−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸ナトリ
ウム1.098g(3.0ミリモル)を乾燥ジメチルホル
ムアミド15mlおよびヘキサメチルホスホルアミド
15滴にとかし、ブロモ酢酸メチル0.918g(6.0ミ
リモル)を加え、反応混合物を室温で18時間かき
まぜ、次に溶媒を減圧除去し、得られる残留物を
酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液との間
に分配し、有機層を食塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、得られる
黄色油状物1.983gをシリカゲル(タイプ60)80
gでクロマトグラフ処理し、5%メタノール/ク
ロロホルム混液で溶離すると、薄層クロマトグラ
フおよび高圧液体クロマトグラフによつて純粋で
あることが確認される純モン酸メトキシカルボニ
ルメチルの無色油状物を生じ、これを乾燥ジエチ
ルエーテルとすりつぶすと、その白色固体0.580
g(収率46.5%)を得る。 融点=89〜91℃ 元素分析=C:57.45%,H:7.85%(C20H32O9
からの計算値=C:57.68%,H:7.74%)。 〔α〕20 D(CHCl3中C,1%)=−8.22゜ λmax(EtOH)225nm(εm=13,600) νmax(CHBr3)3450,1745,1723,1645cm-1 δH(CDCl3)5.80(1H、シングレツト、−CH=
C),4.57(2H、シングレツト、CO2−CH
2CO2),3.70(3H、シングレツト、CO2−CH 3),
2.18(3H、シングレツト、CH3−C=C),1.19
(3H、二重線、J=6.7Hz,CH3−14),0.90(3H、
二重線、J=6.7Hz,CH3−17) δC(CDCl3)169.0,165.5,159.7,116.2,74.8,
71.3,70.4,68.8,65.4,61.3,60.0,55.5,52.2,
42.8,39.5,31.6,20.8,19.4,12.6 m/e227,1318(35%),125(12%,227−
C5H10O2),111(70%),69(100%),M+なし 参考例 6 4−〔3R,4R−ヒドロオキシ−5S−(2S,3S−
エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチルヘ
キシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピラ
ン−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸4
−メトキシカルボニルブチル(モン酸4−メト
キシカルボニルブチル)の製造 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4−S−メチ
ルヘキシル)−2,3,5,6−テトラピラン−
2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸のナトリ
ウム塩0.50g(1.366ミリモル)を乾燥ジメチル
ホルムアミド15mlにとかし、5−ブロモ吉草酸メ
チル0.533g(2.732ミリモル)およびヘキサメチ
ルホスホルアミド15滴と室温で18時間かきまぜ、
次に溶媒を減圧除去し、得られる残留物を酢酸エ
チルと飽和塩化ナトリウム溶液とに分配し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶
媒を減圧除去し、得られる淡黄色油状物を放置す
ると部分的に固化する。生成物0.810gをシリカ
ゲル(タイプ60)30gを使用したカラムクロマト
グラフ法で精製し、5%メタノール/クロロホル
ムで溶離すると、薄層クロマトグラフおよび高圧
液体クロマトグラフで分析して純粋なことがわか
るモン酸4−メトキシカルボニルブチルの無色油
状物を生じ、これをジエチルエーテルとすりつぶ
すと白色固体0.377g(収率60%)を得る。 融点(酢酸エチル/沸点40〜60℃の石油エーテ
ルから結晶化した製品)=75〜76℃元素分析=
C:60.16%,H:8.31%(C23H38O9からの計算
値=C:60,25%,H:8,35%) 〔α〕20 D(CHCl3,C,1%)=−8.88゜ νmax(KBr)3460,1735,1710,1640cm-1 δH(CDCl3)5.72(1H、シングレツト.CH=
C),3.64(3H、シングレツト,CO2−CH 3),
2.18(3H、シングレツト,CH3−C=C),1.20
(3H、二重線、J=7.6Hz,=CHCH 3),0.92(3H、
二重線、J=7.6Hz)>CHCH 3) δC(CDCl3)173.9,166.7,157.3,117.3,74.8,
71.0,70.3,68.9,65.4,63.2,61.1,55.6,51.5,
42.8,39.6,33.5,31.6,28.1,21.5,19.1,12.6 m/e440(0.8%:M+−H2O),356(0.9%:−
C5H10O2),327(0.8%:−O(CH2)4CO2CH3),
309(2%:327−H2O),227(35%),214(5%),
209(5%),125(10%),115(100%)111(43%) 参考例 7 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチル
ヘキシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピ
ラン−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸
10−メトキシカルボニルデシル(モン酸10−メ
トキシカルボニルデシル)の製造 4−(3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4−S−メチ
ルヘキシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピ
ラン−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸の
ナトリウム塩0.750g(2.05ミリモル)を乾燥ジ
メチルホルムアミドにとかし、11−ブロモウンデ
カン酸メチル1.145g(4.10ミリモル)およびヘ
キサメチルホスホルアミド25滴とともに室温で18
時間かきまぜ、溶媒を減圧除去し、得られる残留
物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに
分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶
媒を減圧除去すると、淡黄色油状物を生じ、これ
を放置すると、部分的に結晶1.84gを生成する。
結晶をシリカゲル(タイプ60)75gでカラムクロ
マトグラフ処理し、5%メタノール/クロロホル
ムで溶離すると、高圧液体クロマトグラフおよび
薄層クロマトグラフで試験して純粋なモン酸10−
メトキシカルボニルデシルの無色油状物を生じ、
これを乾燥エーテルとすりつぶすと、白色固体
0.619g(収率56%)を得る。 酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させた製品の融
点=75〜76℃ 元素分析=C:64.23,H:9.29(C29H50O9からの
計算値=C:64.18,H:9.29) 〔α〕20 D(CHCl3,C,1%)=−748゜ λmax(EtOH)222nm(εm=13,400) νmax(CHBr3)=3450,1739,1710,1645cm-1 δH(CDCl3)5.70(1H、シングレツト、CH=
C),3.61(3H、シングレツト、CO2CH 3),2.18
(3H、シングレツト、CH3−C′=C),0.91(3H、
二重線、J=6Hz,CHCH 3) δC(CDCl3)174.4,166.8,156.6,117.7,74.9,
70.4,69.1,65.9,61.3,55.6,51.4,42.8,39.5,
34.1,31.7,29.2,28.7,26.0,25.0,20.8,19.1,
12.7 m/e524(1.5%,M+−H2O),440(1%,−
C5H10O2)327〔>5%,M+−O
(CH2)10CO2CH3),309(2%,327−H2O,298
(22%,〔H2C=C(CH3),CH2CO2(CH2)10−
CO2−CH3〕+〕,227(100%),209(15%,227−
H2O),M+なし 実施例 7 モン酸フエニル ピリジン1滴を加えた塩化メチレン10ml、テト
ラヒドロフラン1mlおよびトリエチルアミン10mg
にとかしてほとんど透明になつたモン酸344mgの
溶液にクロロギ酸イソブチル136mgを−10〜−15
℃で加え、約−10℃で30分間かきまぜてから、フ
エノール188mgを加え、反応混合物を放置して室
温にする。 溶液を蒸発乾固し、得られる残留物を酢酸エチ
ルと水とにとかし、有機層を分離し、PH10.5の水
で2回洗い、次に食塩水で洗い、MgSO4で乾燥
してから蒸発する。得られる油状物をシリカゲル
20gでクロマトグラフ処理し、クロロホルム2〜
5%のメタノール溶液で傾斜溶離し、薄層クロマ
トグラフおよび高圧液体クロマトグラフで試験し
て純粋なモン酸フエニルを含有するフラクシヨン
を分取して蒸発すると、油状物260mg(収率62%)
を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1.0)=−15.1゜ λmax(EtOH)227nm(εm=14,100) νmax(CHCl3)3,400(OHの広いバンド),
1730,(C=Oの広いバンド))1645,910cm-1, δH(CDCl3)6.9〜7.5(5H、多重線、ph),5.92
(1H、シングレツト、CH=C),2.67(2H、多
重線【式】2.18(3H、シングレツト、 【式】),0.88(3H、二重線、J=8Hz, CH−CH 3) δC(CDCl3)164.9,160.4,150.6,129.3,(2シ
グナル),125.6,121.7(2シグナル),116.5,
74.8,71.2,70.2,68.9,65.4,61.3,55.6,43.1,
42.8,39.6,31.6,19.4,12.7 実施例 8 モン酸p−メトキシカルボニルフエニル モン酸244mgおよびトリエチルアミン101mgの−
10〜−15℃のテトラヒドロフラン15ml中の溶液に
クロロギ酸イソブチル136mgを加え、約−10℃で
30分間かきまぜてから、テトラヒドロフラン1ml
中のp−ヒドロオキシ安息香酸メチル340mgの溶
液を加え、反応混合物を0℃で1時間、次に室温
で1時間かきまぜ、ろ過し、蒸発し、得られる油
状物を酢酸エチルにとかし、重炭酸ナトリウム溶
液、次に食塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発
する。得られる油状物をシリカ20gでクロマトグ
ラフ処理し、クロロホルム0〜5%のメタノール
混液で傾斜溶離し、薄層クロマトグラフおよび高
圧液体クロマトグラフで試験して純粋製品を含有
するフラクシヨンを分取し蒸発すると、油状物
325mg(収率68%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1.0)=19.1゜ λmax(EtOH)241nm(εm=20,763) νmax(CHCl3)=3,400(広)、1720(広)、1282,
1110cm-1 δH(CDCl3)7.97(2H、二重線、J=9Hz,
【式】),7.11(2H、二重線、J =9Hz,【式】),5.92(1H、シ ングレツト、CH=C),3.85(3H、シングレツ
ト、OCH 3),2.23(3H、シングレツト,
【式】)1.18(3H、二重線、J=6Hz, CHCH 3),0.88(3H、二重線、J=6Hz,CHCH
3) δC(CDCl3)=166.6,164.2,161.6,154.5,131.1
(2シグナル)、127.3,121.8(2シグナル)、
116.2,74.8,71.2,70.3,68.5,65.5,61.2,
55.7,52.2,43.2,42.8,39.7,31.6,20.7,19.5,
12.7 実施例 9 モン酸3−ピリジル −10〜−15℃のテトラヒドロフラン10mlおよび
トリエチルアミン69μl中のモン酸172mgの溶液を
クロロギ酸イソブチル65μlおよびピリジン1滴と
処理し、反応混合物を約−10℃で30分間かきまぜ
てからテトラヒドロフラン1ml中の3−ヒドロオ
キシピリジン95mgの溶液を加え、0℃で1時間、
次に室温で1時間かきまぜてから反応混合物を蒸
発し、得られる油状物を酢酸エチルと水とに溶解
し、有機層を重炭酸ナトリウム溶液、次に塩水で
洗い、蒸発乾固して得られる油状物をシリカ10g
でクロマトグラフ処理し、クロロホルム0〜5%
を有するメタノールで傾斜溶離し、薄層クロマト
グラフおよび高圧液体クロマトグラフで調べて純
粋製品を含有するフラクシヨンを分取し、蒸発す
ると油状物83mg(収率39%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1.0)=−18.8゜ λmax(EtOH)231nm(εm=13,000)(1H,m,
ピリジン6−H) νmax(CDCl3)3400(広)、1642,1120cm-1 δH(CDCl3)(1H、多重線ピリジル6H),8.35
(1H、シングレツト、ピリジル2−H),5.94
(1H、シングレツト、CH=C)2.23(3H、シン
グレツト,【式】)1.18(3H、二重線、 CHCH 3),0.90(3H,d,CHCH 3) δC(CDCl3)=164.1,162.2,147.7,146.3,413,.
5,129.7,124.0,115.8,74.8,71.3,68.9,
65.5,61.3,55.6,43.3,42.9,39.8,31.6,20.8,
19.6,12.7 実施例 10 モン酸4−クマリル −10℃のテトラヒドロフラン8ml中のモン酸
172mgとトリエチルアミン69μlの溶液にクロロギ
酸イソブチル65mlを、次にピリジン1滴を加え、
混合物を−5〜−10℃に30分間保つてから、テト
ラヒドロフラン2mlおよびトリエチルアミン
140μl中の4−ヒドロオキシクマリン酸162mgの溶
液を加え、反応混合物を0℃で1時間、次に室温
で1時間かきまぜてから蒸発乾固し、得られる残
留物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を重炭酸
ナトリウム溶液、、次に食塩水で洗い、MgSO4で
乾燥し、溶液を蒸発して得られる油状物をシリカ
10gでクロマトグラフ処理し、クロロホルム2〜
5%を含有するメタノールで傾斜溶離し、薄層ク
ロマトグラフで調べて純粋な製品を含有するフラ
クシヨンを分取し、蒸発すると油状物130mg(収
率53%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1.0)=13.0゜ λmax3400(OHの広いシグナル)、1755,1720,
(C=Oのシグナル)1620cm-1 δH(CDCl3)=7〜7.7(4H、多重線、C6 H 4),
6.45(1H、シングレツト、CHCH=),6.00(1H,
シングレツト、CH=C),2.27(3H、シングレ
ツト、CH 3−C=C),1.18(3H、二重線、CH 3
−CH),0.90(3H、二重線、CH−CH) δC(CDCl3)=165.4,162.2,161.6,159,153.6,
132.7,124.4,123.1,116.9,116.2,115.8,
114.9,104.4,74.8,71.4,70.3,68.8,65.6,
61.3,55.6,43.5,42.8,39.8,31.6,20.8,19.9,
20.7 参考例 8 モン酸α,R,S−メトキシカルボニルベンジ
ル ヘキサメチルホスホルアミド10滴を加えた乾燥
ジメチルホルムアミド10ml中のモン酸ナトリウム
311g(0.85ミリモル)の溶液にα−ブロモフエ
ニル酢酸メチル390mg(1.70ミリモル)を加え、
溶液を室温で23時間かきまぜ、反応混合物を蒸発
乾固して得られる油状物を酢酸エチルにとかし、
その溶液を重炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒
を真空蒸発し、得られる油状物をシリカゲル(タ
イプ60)28gでクロマトグラフ処理し、クロロホ
ルムから8%のメタノール含有クロロホルムで傾
斜溶離すると、薄層クロマトグラフおよび高圧液
体クロマトグラフで調べて純粋なモン酸αR,S
−メトキシカルボニルベンジルの白色固体310mg
(収率72%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1.0)=1.8 λmax(EtOH)=223nm(εm18,300) νmax(CHCl3)3400,2950,1750,1720,1640,
1500,1450,1430cm-1 δH(CDCl3)7.3(5H、多重線、ph),5.88(1H、
シングレツト、αCH),5.84(1H、シングレツト、
CH=C)3.65(3H、シングレツト、CO2CH 3),
2.18(3H、シングレツト、【式】),1.18 (3H、二重線、CH 3−14)0.88(3H、二重線、C
H3−17) δC(CDCl3)169.9,165.6,159.8,129.1,128.8,
127.7,116.4,74.9,73.9,71.4,70.3,68.9,及
び68.7,65.4,61.3,55.5,及び55.3,52.6,42.8,
39.5,31.6,20.8,19.6,19.3,及び12.7 m/e492(M+),227(3%),107(100%) 質量分析=M:492.2436(C26H36O9からの計算
値:492.2360 参考例 9 モナン酸1R,S−メトキシカルボニルエチル ヘキサメチルホスホルアミド5滴を加えた乾燥
ジメチルホルムアミド5ml中のモン酸ナトリウム
183mg(0.5ミリモル)の溶液に2−ブロモプロピ
オン酸メチル167mg(1ミリモル)を加え、溶液
を室温で17時間かきまぜ、反応混合物を蒸発乾固
し、生成する油状物を酢酸エチルにとかし、溶液
を重炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去し、得
られる油状物をシリカゲル(タイプ60)12gをク
ロロホルムから6%メタノールを含有するクロロ
ホルムで傾斜溶離すると、薄層クロマトグラフお
よび高圧液体クロマトグラフで調べて純粋なモン
酸1R,S−メトキシカルボニルエチルの油状物
150mg(収率70%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3C,1.0)=−11.6゜ λmax(EtOH)=224nm(εm13,600) νmax(CHCl3)3400,2950,1750,1720,1640,
1450,1415cm-1 δH(CDCl3)5.78(1H,シングレツト、CH=
C),5.05(1H、四重線、α−CH),3.68(3H,
シングレツトCO2CH 3),2.16(3H,シングレツ
ト、CH 3−C=C),1.56(3H、二重線、β−C
H3),1.19(3H、二重線、CH 3−14),0.90(3H,
二重線、CH 3−17) δC(CDCl3)171.9,165.7(分離)、159.0,116.7,
75.0,71.3,70.5,及び70.3,69.0,及び68.9,
68.0,65.5,61.3,55.5(分離),52.2,43.1,及び
42.8,39.6,及び39.4,31.7及び31.5,21.0,及び
20.9,19.5,及び19.3,17.1,及び16.9,及び12.6 m/e430(M+<1%),227(42%),111(100%) 質量分析=M=430.2179,(C21H34O9からの計算
値=430.2209) 参考例 10 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロキシ−4S−メチルヘ
キシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピラ
ン−2S−イル〕−3−メチルブテン−3E−酸5
−メトキシカルボニルペンチル(モン酸5−メ
トキシカルボニルペンチルの製造 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチルヘ
キシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピラン
−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸のナト
リウム塩0.8g(2.19ミリモル)を乾燥ジメチル
ホルムアミド15mlにとかし、6−ブロモヘキサン
酸メチル1.7g(8.13ミリモル)およびヘキサメ
チルホスホルアミド15滴とともに室温で18時間か
きまぜ、次に溶媒を減圧除去し、得られる残留物
を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに
分配し、有機層を食塩飽和溶液で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去
し、得られる淡黄色油状液をシリカゲル(タイプ
60)35gでカラムクロマトグラフ処理し、5%メ
タノールを含有するクロロホルムで溶離し、薄層
クロマトグラフおよび高圧液体クロマトグラフで
調べて純粋なモン酸5−メトキシカルボニルペン
チルの無色油状物を得、これをジエチルエーテル
とすりつぶすと、白色固体0.250(収率24%)を得
る。 融点59〜61℃ 元素分析=C:60.80%,H:8.37%(C24H40O9
からの計算値=C:61.00%,H:8.53%) 〔α〕20 D(CHCl3,C,1%)−8.94 λmax(EtOH)=222nm,(εm14,200) νmax(KBr)3480,1740,1710,1645cm-1 δH(CDCl3)5.69(1H、シングレツト、CH=
C),3.61(3H、シングレツト、CO2CH 3),2.17
(3H、シングレツト,【式】),1.20 (3H、二重線、J=7.0Hz,CH3−14),0・91
(3H、二重線、J=6.0Hz,CH3−17) δH(CDCl3)174.1,166.8,157.0,117.5,74.9,
71.2,70.3,68.9,65.4,63.5,61.2,55.6,51.6,
42.8,39.6,33.9,31.6,28.4,25.6,24.6,20.7,
19.1,及び12.7 m/e454.2610(0.6%,M+−H2O;C24H38O3から
の計算値=454.2567),227(42%),129(50%),
111(61%) 参考例 11 モン酸1R,S−メトキシカルボニル−1R,S
−シクロヘキシルメチル モン酸ナトリウム0.80g(2.19ミリモル)を乾
燥ジメチルホルムアミド15mlおよびヘキサンメチ
ルホスホルアミド15滴にとかし、この溶液に2−
ブロモ−2−シクロヘキシル酢酸メチル1.91g
(8.13ミリモル)を加え、反応混合物を室温で64
時間かきまぜてから溶媒を減圧除去し、得られる
残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶
液に分配し、有機層を食塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、得られ
た黄色油状物をシリカゲル(タイプ60)17gでカ
ラムクロマトグラフ処理し、5%メタノールを含
むクロロホルムで溶離すると、薄層クロマトグラ
フおよび高圧液体クロマトグラフで調べて純粋な
モン酸1R,S−メトキシカルボニル−1R,S−
シクロヘキシルメチルの白色スポンジ状製品
0.175g(収率16%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1%)−6.2゜ λmax(EtOH)=224nm(εm13,800) νmax(KBr)3440,1745,1720,1645cm-1 δH(CDCl3)=5.80(1H,シングレツト、CH=
C),4.79(1H、二重線、J=4.0Hz,CO2CH2 ),
3.69(3H,シングレツト、CO2CH3),2.18(3H,
シングレツト、【式】),1.20(3H、二重 線、J=6.0Hz,CH 3−14),0.90(3H、二重線、
J=7.0Hz,CH 3−17) δC(CDCl3)=170.8,166.1,158.8,116.8,76.1,
75.1,71.4,70.5,69.1および68.8,65.5,61.3,
55.6および55.4,51.9および51.8,43.1,42.9,お
よび42.8,39.7,29.1,28.1,26.0,20.9,19.6お
よび19.3,12.7および12.6 m/e254.1526(2.5%、C14H22O4からの計算値=
254.1518),227.1284(16%,C12H19O4からの計算
値=227.1283),95(85%),90(100%) 実施例 11 モン酸n−オクチル モン酸ナトリウム183mgをジメチルホルムアミ
ド5mlおよびヘキサメチルホスホルアミド1滴に
とかし、溶液にヨウ化ナトリウム75mgおよびn−
ブロモオクタン0.2mlを加え、溶液を24時間かき
まぜてから、蒸発乾固し、得られる残留物を酢酸
エチルと水との混合物にとかし、有機層を重炭酸
ナトリウム溶液、次に食塩水で洗い、MgSO4で
乾燥してから、溶液を蒸発し、得られる油状物を
シリカ10gでクロマトグラフ処理し、クロロホル
ム0〜5%を含有するメタノールで傾斜溶離し、
薄層クロマトグラフで調べて純粋な製品を含有す
るフラクシヨンを分取し、蒸発して油状物130mg
(収率57%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1.0)−10.2 νmax(CHCl3)3400(OHの広いシグナル)、1703
(C=O),1645及び1150cm-1 δH(CDCl3)5.68(1H、シングレツト、CH=C),
4.02(2H、三重線、OCH 2CH2),2.16(3Hシング
レツト、CH 3CH=C),0.90(3H、二重線CH
3CH) δC(CDCl3)166.9,156.6,117.7,74.9,71.4,
70.3,69.0,65.4,64.0,61.4,55.6,42.9(2シグ
ナル),39.5,31.8,31.6,29.2(2シグナル),
28.8,26.0,22.6,20.8,19.1,14.1,12.7, 実施例 12 モン酸n−ブチル モン酸ナトリウム183mgをジメチルホルムアミ
ド5mlおよびヘキサメチルホスホルアミド1滴に
とかし、n−ヨードブタン1mlと処理してから室
温で1晩かきまぜ、溶液を蒸発乾固し、得られる
残留物を酢酸エチルと水との混合物にとかし、有
機層を重炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水で洗
い、MgSO4で乾燥してから、溶液を蒸発し、得
られる油状物をシリカ10gでクロマトグラフ処理
し、クロロホルム0〜5%を含有するメタノール
で傾斜溶離し、薄層クロマトグラフで試験して純
粋な製品を含有するフラクシヨンを分取し、蒸発
すると、油状物124mg(収率62%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1.0)−9.6゜ λmax(EtOH)=3400(OHの広いシグナル),
1708(C=Oのシグナル),1650及び1155cm-1 δH(CDCl3)5.69(1H、シングレツト、CH=
C),4.03〔2H、三重線、OCH 2(CH2)2〕,2.16
(3H、シングレツト、CH3C=C),1.19(3H、二
重線、CH 3−CH)0.92〔5H、多重線、CH 3CH
およびCH 3(CH2)3〕 δC(CDCl3)167.0,156.7,117.7,74.4,71.3,
70.3,69.0,65.4,63.6,61.3,55.6,42.9(2シグ
ナル)39.5,31.6,30.8,20.8,19.2,19.1,13.7,
12.7 実施例 13 モン酸プロプ−2−エニル モン酸ナトリウム0.300g(0.82ミリモル)を
乾燥ジメチルホルムアミド10mlにとかし、溶液を
臭化アリル0.199g(1.64ミリモル)およびヘキ
サメチルホスホルアミド10滴と室温で3日間かき
まぜ、次に溶媒を減圧除去し、得られる残留物を
酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液に分配
し、有機層を食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去し、生成す
る黄色油状物0.349gをシリカゲル(タイプ60)
14gでカラムクロマトグラフ処理し、5%メタノ
ールを含むクロロホルムで溶離すると純モン酸プ
ロプ−2−エニル220mg(収率70%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1%)−11.4゜ λmax(EtOH)=223nm(εm13,800) νmax(ヌジヨール法)3,400,1710,1645cm-1 δH(CDCl3)5.6〜6.1(2H、多重線、−CH=C),
5.05〜5.5(2H、多重線、C=CH 2),4.54(2H、
二重線、J=5.5Hz,CO2CH 2),2.18(3H、シン
グレツト、C=C−CH3),1.19(3H、二重線、
J=6.5Hz,CH 3−14),0.91(3H、二重線、J=
7.0Hz,CH 3−17) δH(CDCl3)166.3,157.6,132.6,118.0,117.2,
74.9,71.3,70.3,68.9,65.4,64.5,61.3,55.6,
42.8,39.5,31.6,20.8,19.2,及び12.7 参考例 12 モン酸1−カルボキシメチルナトリウム塩 モン酸1−メトキシカルボニルメチル0.255g
(0.54ミリモル)をメタノール22.5mlおよびPH10
の水酸化ナトリウム−重炭酸ナトリウム緩衝液
22.5mlにとかし、溶液を室温で18時間かきまぜて
から、PHを9に調節し、メタノールを減圧除去
し、残留する水溶液を酢酸エチルで洗つて出発原
料モン酸エステルを除去する。次に水溶液の上を
酢酸エチルでおおい、1N塩酸を加えることによ
つてPHを3.0に調節し、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去すると、無色の
油状物0.170gを得る。この油状物に0.1N水酸化
ナトリウム溶液を加えてPHを7.0に調節すること
によつて水にとかし、凍結乾燥するとモン酸1−
カルボキシメチルナトリウム塩の白色固体0.150
g(収率65%)を得る。 〔α〕20 D(CH3OH,C,1%)−18.8゜ λmax222nm(εm11,600) νmax(KBr)3420,1720及び1620cm-1 δH(CDCl3)5.90(1H、シングレツト.−CH=
C),4.47(2H、シングレツト、CO2−CH 2−
CO2),2.15(3H,CH−C=C),1.20(3H、二
重線、J=6.0Hz,CH3−14),0・93(3H、二重
線、J=7.0Hz,CH3−17) δC(CDCl3)175.1,167.4,158.9,116.4,74.2,
69.4,(分離),68.3,64.8,62.5,61.2,56.5,
41.7,38.7,30.8,18.7,18.0,10.9 実施例 14 モン酸1−カルバモイルメチル ジメチルホルムアミド5mlおよびヘキサメチル
ホスホルアミド1滴中のモン酸ナトリウム183mg
を2−クロロアセトアミド95mgおよびヨウ化ナト
リウム150mgと処理し、1晩かきまぜてから、溶
液を蒸発乾固し、得られる残留物を酢酸エチルと
水との混合物にとかし、有機層を重炭酸ナトリウ
ム溶液、次に食塩水で洗う。水性層にも薄層クロ
マトグラフで調べて製品を含有することがわかる
ので、水性層を凍結乾燥してからメタノールで抽
出する。先の酢酸エチル溶液とメタノール抽出液
とを合せて蒸発乾固し、得られる残留物をシリカ
8gでクロマトグラフ処理し、クロロホルム0〜
4%を含むメタノールで傾斜溶離し、薄層クロマ
トグラフで調べて純粋な製品を含むフラクシヨン
を含せ、蒸発すると、結晶性製品77mg(収率36
%)を得る。 νmax(CHCl3)3400(OHの広いシグナル)、1712
(C=Oのシグナル及び1650cm-1 δH(CDCl3)5.72(1H、シングレツト、CH=
C),3.64(2H、シングレツト、CH2CONH2),
2.18(3H、シングレツト.CHC=C),1.20
(3H、二重線、CH 3−CH),0.91(3H、二重線、
CH 3CH) 実施例 15 モン酸3−メトキシカルボニルプロプ−2−エ
ン−1−イル モン酸ナトリウム106mgをジメチルホルムアミ
ド5mlにとかし、溶液を4−ブロモクロトン酸メ
チル0.2mlと処理してから、室温で1晩かきまぜ
る。溶液を蒸発乾固して得た残留物を酢酸エチル
と水との混合物にとかし、有機層を重炭酸ナトリ
ウム水溶液、続いて食塩水で洗い、溶液を
MgSO4で乾燥してから蒸発乾固し、得られる残
留物をシリカ4gでクロマトグラフ処理し、クロ
ロホルム0〜5%を含むメタノールで傾斜溶離
し、薄層クロマトグラフで調べて純粋製品を含む
フラクシヨンを分取し、蒸発すると油状物17mg
(収率14%)を得る。 νmax(CHCl3)3400(OHの広いシグナル)、1718
(C=Oのシグナル),1670及び1648cm-1 δH(CDCl3)6.92(1H,2×多重線、J=16Hz,
CH2CH=tCH−),5.98(1H,2×多重線、J=
16Hz,CH2−CH=tCH),5.77(1H、シングレツ
ト、CH−C),4.72(2H、多重線、CH 2−CH
=tCH),3.70(3H、シングレツト、CO2CH3),
2.19(3H、シングレツト、CH3C=C),1.20(3H、
二重線、CH 3CH),0.91(3H、二重線、CH
3CH) 実施例 16 モン酸2,3−エポキシプロピル モン酸ナトリウム0.267g(0.73ミリモル)を
乾燥ジメチルホルムアミド10mlにとかした溶液に
エピブロモヒドリン0.20g(1.46ミリモル)およ
びヘキサメチルホスホルアミド10滴を加え、溶液
を室温で3日間かきまぜてから、溶媒を減圧除去
し、得られる残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭
酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶
媒を減圧除去し、得られる黄色油状物0.450gを
シリカゲル(タイプ60)11gでクロマトグラフ処
理し、5%メタノールを含むクロロホルムで溶離
すると、高圧液体クロマトグラフおよび薄層クロ
マトグラフで調べて純粋なモン酸2,3−エポキ
シプロピルの無色油状物0.240g(収率83%)を
得る。 νmax(CHBr)3450,1715,1645,1222及び910
cm-1 δH(CDCl3)5.76(1H、シングレツト、CH=
C),4.15(2H,2×AB,CO2CH2),2.20(3H、
シングレツト、CH3−C=C),1.22(3H、二重
線、J=6.0Hz,CH3−14),0.92(3H、二重線、
J=7Hz,CH3−17) δC(CDCl3)166.2,158.4,116.8,75.0,71.2,
70.4,69.0,65.5,64.2,61.2,55.6,49.6,44.8,
42.9,39.6,31.7,20.8,19.3,12.6 実施例 17 モン酸2−プロピニル モン酸ナトリウム0.267g(0.73ミリモル)を
乾燥ジメチルホルムアミド10mlにとかした溶液に
臭化プロパルギル0.174g(1.46ミリモル)およ
びヘキサメチルホスホルアミド10滴を加え、生成
溶液を室温で16時間かきまぜ、次に溶媒を減圧除
去し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除
去し、得られる黄色油状物0.390gをシリカゲル
(タイプ60)11gでカラムクロマトグラフ処理し、
5%メタノール含有クロロホルムで溶離すると、
高圧液体クロマトグラフおよび薄層クロマトグラ
フで調べ純粋なモン酸2−プロピニルの無色の油
状物0.225g(収率81%)を得る。 νmax(CHBr3)3420,2110,1718及び1465cm-1 δH(CDCl3)5.75(1H、シングレツト、CH=
C),4.66(2H、二重線、J=3.0Hz,CO2CH 2),
2.20(3H、シングレツト、CH 3−C1=C),1.20
(3H、二重線、J=6.5Hz,CH 3−14),0.92
(3H、二重線、J=6.5Hz,CH3−17) δ(CDCl3)165.6,158.9,116.5,78.3,75.0,
74.6,71.2,70.4,69.0,65.5,61.3,55.6,51.2,
42.9,39.6,31.7,20.8,19.4,12.7 参考例 13 モン酸の改良単離法 純プシユウドモン酸結晶1.00g(2ミリモル)
をオルトギ酸トリメチル10mlにとかし、p−トル
エンスルホン酸10mgと室温で30分かきまぜてか
ら、溶媒を減圧除去し、得られる残留油状物を直
ちに1NNaOH10ml(10ミリモル)にとかす。溶
液を65℃で3時間かきまぜ、次に冷却して、濃
HClでPH7.0に調節し、メタノール10mlを加え、
PHを5NHClで、2.0に調節し、溶液を室温で15分
間かきまぜ、次にPHをNaOHで9.0〜9.5にあげ、
3時間このPH範囲に保つと、高圧液体クロマトグ
ラフは0−ギ酸エステルの加水分解が完結するこ
とを示す。次にPHを7.0に調節し、溶液を減圧蒸
発乾固し、残留する固体を水20mlにとかし、
NaClで飽和させ、酢酸エチルで液面をおおい、
PH3の酸性にし、有機層を分取し、水性層をさら
に酢酸エチル50mlずつ5回抽出し、有機層および
抽出液を合せて無水のMgSO4で乾燥し、溶媒を
減圧除去し、得られる黄色油状物1.377を乾燥ジ
エチルエーテルですりつぶすと、高圧液体クロマ
トグラフおよび薄層クロマトグラフで調べ純度90
%以上のモン酸の白色固体0.393gが得られ、母
液からさらに0.146gの白色固体が得られる。全
収率は0.539g(78%)で、融点は130〜133℃で
ある。製品は高圧液体クロマトグラフおよび薄層
クロマトグラフでクロロホルム50:酢酸エステル
50:酢酸7で溶離するとき、真正モン酸と同一性
質を示す。 生物学的データ (a) 第1表は6種類のグラム陽性菌およびリン双
球菌およびインフルエンザ菌に対する本発明の
各種化合物の最低抑止濃度値(M.I.C値)(μ
g1ml)を示す。 (b) 第2表に最低抑止濃度値で表わした試験管試
験によるモン酸エステルの抗マイコプラズマ活
性を示す。 【表】 【表】 第2表の結果はテイラ−・ロビンソン
(Taylor−Robinson)の代謝−阻止方法
(metaboic−inhibition methad)(1967)の変形
によつて得られた。化合物のMIC値は、シート
内にウエル(well)のマトリツクスを形成してな
るミクロ滴定(microtitre)プレート中、PH7.6で
フライ(Frey)液状培地(1974)内のマイコプ
ラズマに対して決定された。 次の第3表は3種のマイコプラズマに対するモ
ン酸エステルとプシユードモン酸との活性を比較
したものである。これらの化合物のマイコプラズ
マに対する活性は、0.01〜10μgm/lに希釈し
た化合物を0.9%の寒天で個化し、次にマイコプ
ラズマの103〜105cfu(colony forming unita)を
接種したフリスブロス(Friis broth)用いて試
験管内で評価された。 最小発育阻止濃度(M.I.C.)は37℃で6日間の
培養の後に測定された。 【表】 第3表の結果はマイコプラズマに対して本発明
のモン酸エステルがプシユードモン酸に比べて著
しく改良された活性を有することを示している。
性菌およびグラム陰性菌、特にインフルエンザ菌
(Haemophihs influenzae)および淋菌
(Neisseria gonorrhoae)に対して抗菌活性を有
し、また良好な抗マイコプラズマ活性
(antimycopla−malactivity)を有するクラスの
エステルに関する。従つてこれらの化合物は家畜
の細菌感染の治療に、特に人間の気管支炎および
性病の治療に有好である。 淋病に対する一般的な治療には長い間ペニシリ
ン系の抗生物質を使用していた。しかしながらリ
ン菌のある種の菌種はペニシリンに対して低い感
受性しかなく、ペニシリンに対する耐性が徐々に
増大し、その結果、ペニシリンの投与量を次第に
増さなければならなくなつている。またペニシリ
ンナーゼを産生し、従つてペニシリン療法に対し
て高度の耐性を有する菌種が報告されている。ブ
リテイツシユメジカルジヤーナル(Britishe
Medical Journal)(1976年)の963ページには次
の如く論評されている「ペニシリナーゼ、すなわ
ち多くの他の種の細菌に発見されているペニシリ
ン破壊酵素を産生するために菌の耐性が増すので
かなりの耐性を有する菌種が存在するという驚く
べき報告によつて、今では淋菌抑制に対する見通
しは根本的に悪化している。このことは完全に新
しい展開であつて、その結果は十分に悲惨といえ
よう。」 本発明は淋菌を含む多くの微生物に対して高い
抗菌性を有するあるクラスの化合物に関し、これ
らの化合物はペニシリン類およびセフアロスポリ
ンのようなβ−ラクタム型の抗生物質とは全く無
関係であるので、ペニシリナーゼの影響を全く受
けない。 シユードモン酸(Pseudomonic acid)は式
() で示される構造をもち、英国特許第1395907号明
細書に抗菌性を有することが記載されている。本
発明によれば、分子中のアリル系カルボン酸基の
他のエステルも抗菌性を保有することがわかつ
た。 本発明によれば、式() で表わされる化合物(式中、Rはカルバモイル、
ヒドロキシル、エポキシまたはフエニルによつて
置換されていてもよいアルキル;低級アルコキシ
カルボニルによつて置換されていてもよい低級ア
ルケニル;低級アルキニル;低級アルコキシカル
ボニルで置換されていてもよいフエニル;ヘテロ
環式基またはC5〜7シクロアルキルを表わす)が
得られる。Rが水素である式()の対応化合物
は本願と同日に出願された特願昭52−70932号明
細書に記載されている。二重結合がE立体配置
(Econfiguration)である式()の化合物をモ
ン酸(monic acid)と命名し、本明細書でもモ
ン酸と呼び、対応するZ異性体の酸をイソモン酸
(isomonic acid)と呼ぶ。モン酸は式(A) で示される絶対立体構造(テトラヒドロピラン環
中の数字は位置番号を示す)を有するものと信じ
られている。 ここでいう「ヘテロ環式基」には環中に酸素、
窒素およびイオウから選ばれた原子を有する非置
換または置換単環または縮合環がある。 式()の化合物中のR基は好ましくはたとえ
ばC1〜C6アルキル、特にメチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ
ブチルもしくはtert−ブチルまたはヒドロキシメ
チル、2−ヒドロキシメチルまたはフエニル、置
換フエニルもしくはベンジルである。 R基の他の特例には、ヘブチル、オクチル、ノ
ニル、デシルおよびドテシルのようなC7〜C2Dア
ルキル基、シクロベンチル、シクロヘキシル、カ
ルバモイルメチル、ベンジル、p−メトキシカル
ボニルフエニル、2−,3−または4−ピリジ
ル、プロプ−2−エニル、プロプ−2−イニルま
たは3−メトキシカルボニルプロプ−2−エニル
がある。 R基のさらに別の特例には次の基がある。 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】 本発明の化合物は3置換基を有する二重結合が
入つているのでE型(ナチユラル型)およびZ型
(イソ型)幾何異性形となることができる。式
()のすべての化合物の両方の幾何異性体なら
びに両者の混合物も本発明の範囲に包括されるこ
とを理解すべきであるが、特定構造のE異性体の
方が活性が大きいので使用に好ましい。 本発明の化合物は式() で示される中間体ケトンから、ケトンをα,β−
不飽和エステルに変換する任意の既知の方法によ
つて作ることができる。たとえば式()の化合
物またはヒドロオキシ基を保護した式()の化
合物を式()または() 【式】【式】 で示される化合物〔式中Ra,RbおよびRcは同一
または異なつた低級アルキル、アリールまたはア
ルアルキルであり、Rは式()で定義された意
味をもつ〕と反応させ、次にヒドロオキシ基が保
護されている場合には保護基を除去する。 本発明の方法の好ましい実施態様は式()の
化合物を式()の化合物と反応させることから
なる。この場合好ましいRaおよびRbはメチルま
たはエチルである。式()の化合物を式()
の化合物と反応させる場合の好ましいRa,Rbお
よびRcはすべてフエニルである。 通常反応はジメチルホルムアミド、ヘキサン、
ベンゼンまたはテトラヒドロフランのような不活
性溶媒中で、好ましくは窒素のような不活性ガス
中で、たとえば10〜100℃の温度で行われる。こ
れらの条件下で、反応は数分間ないし数時間の期
間にわたつて順調に進行し、製品は通常行なわれ
る任意の方法、例えば溶媒の蒸発または反溶媒に
よる沈殿形成後ろ過する方法によつて単離するこ
とができる。多くの場合製品が不溶性である溶媒
中で反応を行ない、この場合には沈殿固体製品を
ろ過によつて採取することができる。製品の精製
は通常のクロマトグラフ法かあるいは再結晶法を
使用して行なうことができる。 本発明の方法を実施する前に、式()の化合
物のヒドロオキシ基を保護することが好ましいこ
とがある。ヒドロオキシ基を保護しないで式
()または式()と反応させることができる
が、一般にヒドロオキシ基を保護する方が式
()の化合物が高収率で得られる。これらの保
護基は反応後に好ましくは温和な条件で除去しな
ければならないが、好ましい保護基にはシリル化
剤から生ずるシリル基がある。特に好ましいヒド
ロオキシ基の保護基にはトリメチルシリル、t−
ブチルジメチルシリルおよびメチルチオメチル基
がある。トリメチルシリルは反応が完結したと
き、容易に除去できるので、さらに好ましいヒド
ロオキシ基の保護基である。 式()の化合物はまた式()のケトンを、 (a) 式() HC≡C−OR () で示されるエチニルエーテル〔式中Rは式()
に関して定義された前述の意味をもつ〕と反応さ
せてから、引続いて生成物を酸と処理するか、 (b) 式() で示されるカルボン酸のα−リチウム誘導体〔式
中Rは式()に関して定義された前述の意味を
もち、Ryはシリル基、好ましくはトリメチルシ
リル基である〕と反応させるか、 (c) 式() で示されるマロン酸誘導体〔式中Rは式()に
関して定義された前述の意味をもつ〕と塩化チタ
ニウムおよびピリジンの存在下で反応させるか、
あるいは (d) 式()の化合物をエナミンに変換する試薬
と反応させてから、生成エナミンを式() で示されるマロン酸誘導体〔式中Rは式()に
関して定義された前述の意味をもつ)と反応させ
ることによつても作ることができる。式()の
化合物はまた、モン酸またはイソモン酸またはそ
れらの塩またはその他の反応性誘導体のエステル
化またはRがちがつたエステル形成ラジカルであ
る式()の化合物のエステル交換によつても作
ることができる。エステル化反応は任意の常法、
たとえばモン酸またはイソモン酸の遊離酸を、 (a) 強酸、乾燥塩化水素またはp−トルエンスル
ホン酸のような触媒の存在下対応するアルコー
ルと反応させるか、 (b) ジメチルスルホキシドおよび炭酸カルシウム
の存在下相当するアルコールのハロゲン化物ま
たは硫酸塩と反応させるか、あるいはヘキサメ
チルホスホルアミドの存在下相当するアルコー
ルのハロゲン化物と反応させるか、 (c) 重硫酸テトラブチルアンモニウム、塩化テト
ラブチルアンモニウムまたは塩化ベンジルトリ
メチルアンモニウムのような第四アンモニウム
塩の存在下水および(または)有機溶媒にとか
した対応するアルコールの塩化物および(また
は)は硫酸塩と相転移接触法によつて反応させ
るか、あるいは、 (d) ジアゾアルカンとの反応によつても行なうこ
とができる。 式()の化合物の生成は通常のエステル交換
法、なとえば対応するアルコールのエステルと、
そのアルコールのナトリウム塩、乾燥塩化水素、
p−トルエンスルホン酸またはシアン化カリウム
のような触媒の存在下反応させることによつて行
なうこともできる。この方法は無論プシユードモ
ン酸およびそのエステルのエステル交換を包括す
る。 式()の化合物およびその製造は本願と同時
に出願された前述の出願に記載されている。 本発明による抗菌性化合物は他の抗生物質と同
様に任意の便利な方法で処方して人間または家畜
用医薬として投与することができるので、本発明
の範囲に前述の式()の化合物と調薬に供し得
るキヤリヤーまたは座薬とからなる医薬組成物も
包括される。 医薬組成物は任意の投与法によつて投与するよ
うに処方することができ、その投与法は治療しよ
うとする疾病によつて変化する。組成物は錠剤、
カプセル剤、粉末剤、顆粒剤またはドロツプ剤、
あるいは経口用または滅菌非経口用溶液または懸
濁剤のような液体製剤の形にすることができる。 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与
量の形の製剤とすることができ、結合剤たとえば
シロツプ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガカントゴムまたはポリビニルピロリド
ン、充填剤たとえば乳糖、シヨ糖、トウモロコシ
殿粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグ
リシン、錠剤製造用潤滑剤たとえばステアリン酸
マグネシウム、滑石粉、ポレエチレングリコール
またはシリカ、崩壊剤たとえばポテト殿粉または
調薬に供し得る潤滑剤たとえば硫酸ラウリルナト
リウムのような通常使用される佐薬を含むことが
できる。錠剤は通常の調薬実施でよく知られてい
る方法によつて被覆することができる。経口用液
体製剤はたとえば水性または油性懸濁液、水溶液
乳液、シロツプ剤またはエリキシールの形に調剤
することができ、あるいは使用前に水または他の
適当なビヒクルを使用して再構成する乾燥製剤の
形にすることができる。これらの液体製剤は懸濁
剤たとえばソルビトール、シロツプ、メチルセル
ロース、ブドウ糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロオ
キシエチルセルロース、カルボオキシメチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水
素添加食用油、乳化剤たとえばレシチン、モノオ
レイン酸ソルビタンまたはアラビヤゴム、食用油
を含む非水ビヒクルたとえばアーモンド油、分留
ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまた
はエチルアルコールの油状エステル、防腐剤たと
えばp−ヒドロオキシ安息香酸メチルまたはプロ
ピルまたはソルビン酸および場合によつては通常
の風味料または着色剤のような通常使用される添
加剤を入れることができる。 座薬は通常使用される座薬用基材たとえばココ
ア、バターその他のグリセリドを含有する。 非経口投与用の液体単位投与形製剤は本発明の
化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは滅菌水と
を利用して調製される。使用するビヒクルの種類
および濃度によつて化合物はビヒクル中に懸濁さ
せるか溶解させることができる。溶液を調製する
場合には化合物を注射用の水にとかし、溶液をろ
過滅菌してから適当なビアルまたはアンプルに充
填して密封する。局部麻酔剤、防腐剤および緩衝
剤のような補助剤をビヒクルにとかすと有利であ
る。安定性を向上させるために、組成物をビアル
に充填してから凍結させ、水を真空除去すること
ができ、凍結乾燥した粉末をビアルに密封し、注
射用の水のビアルを添付して使用前に再構成して
液剤とする。非経口懸濁液剤は、化合物をビヒク
ルに溶解させないでビヒクルに懸濁させること
と、滅菌をろ過によつて行なうことができないこ
と以外は溶液と実質的に同様に調製される。化合
物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレン
に曝射することによつて滅菌することができる。
組成物に表面活性剤または湿潤剤を入れて化合物
の均一な分散をしやすくするとを有利である。 組成物は投与法によつて0.1〜99重量%、好ま
しくは10〜60重量%の活性成分を含むようにする
ことができる。組成物を単位投与量の形にすると
き、各単位は好ましくは50〜500mgの活性成分を
含む。成人の治療に使用される投与量は投与方法
および頻度によつて変化するが、好ましくは100
〜3000mg/日、たとえば1500mg/日とする。 次の実施例は本発明を例示する。 実施例 1 4−〔3R,4R.ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチル
ヘキシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピ
ラン−2S−イル〕−3−メチル−ブテン酸−2
エチルのEおよびZ−異性体(モン酸エチルお
よびイソモン酸エチル)の製造 (a) 2S−アセトニル−3R,4R−ジヒドロオキシ
−5S−(2S,3S−エポキシ−5S−ヒドロオキシ
−4S−メチルヘキシル)−2,3,5,6−テ
トラヒドロピラン(化合物A)の製造 約1%のオゾンを含むオゾン化酸素をメタノー
ル8mlおよびピリジン2滴にとかしたプシユード
モン酸メチル0.514gの溶液に−78℃で0.5時間バ
ツプルさせると、青色に発色する。過剰のオゾン
を−78℃で乾燥窒素で追出し、次に亜リン酸トリ
エチルの濃度80%のもの0.3mlを加え、反応混合
物を放置して室温にする。溶媒を室温で真空除去
して得られる残留物をシリカゲル20gでクロマト
グラフ処理し、カラムをクロロホルム93:メタノ
ール7の混液で溶離すると(溶離速度2ml/分)
すると、クロロホルムから再結晶したときの融点
85〜86℃の標記化合物0.299gを得る。 〔α〕20 D:+11.9(C=1.0、CHCl3)、νmax
(CHCl3):1708,1112,1080および1050cm-1 (b) ヒドロオキシ基を保護した式(A)のケトンとホ
スホノ酢酸トリエチルとの縮合 テトラヒドロフラン1ml中の2−アセトニル−
3,4−ジヒドロオキシ−5−(2,3−エポキ
シ−5−ヒドロオキシ−4−メチルヘキシル)−
2,3,5,6−テトラヒドロピラン0.1g
(0.33ミリモル)の溶液に0℃にビストリメチル
シリルアセトアミド0.25ml(1ミリモル)を加え
てから、混合物を室温で0.5時間かきまぜ、次に
溶媒を室温で完全に真空留去して得た残留物をテ
トラヒドロフラン1mlにとかして次の段階で使用
する。 テトラヒドロフラン2ml中の80%油中分散液に
した水素化ナトリウム0.01gの分散液をかきまぜ
ながら、0℃、窒素中でこれにテトラヒドロフラ
ン2ml中のホスホノ酢酸トリエチル0.075g
(0.33ミリモル)を15分間にわたつて滴下し、反
応混合物を室温で窒素中で1時間かきまぜ、次に
0℃に保つた反応混合物に前述のシリル化2−ア
セトニル−3,4−ジヒドロオキシ−5−(5−
ヒドロオキシ−2,3−エポキシ−4−メチルヘ
キシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピラン
の溶液を15分間にわたつて適下し、反応混合物を
60℃に15分間保つ。反応混合物を氷水3g中に注
下し、エタノールを加えることによつて溶液を均
質に保ちながらPH2の酸性にする。2分後に重炭
酸ナトリウム水溶液10mlを加え、混合物を塩化ナ
トリウムで飽和させ、エーテルで連続抽出する。
エーテル抽出液を乾燥し、蒸発すると、薄層クロ
マトグラフである量の出発化合物および2種の主
成物を示す混合物が得られる。予備薄層クロマト
グラフ処理し、クロロホルム93:メタノール7の
混液で3回展開することによつて、これらの生成
物をRf=0.45のバンドAとRf=0.40のバンドBに
分離する。 バンドAを酢酸エチル100mlで抽出すると、4
−〔3,4−ジヒドロオキシ−5−(2,3−エポ
キシ−5−ヒドロオキシ−4−メチルヘキシル)
−2,3,5,6−テトラヒドロピラン−2−イ
ル〕−3−メチル−2Z−ブテン酸エチル0.021gを
生じる。 λmax221nm(εm=9700)、 λmax(CHCl3)1690,1640,1262,1155,1085,
1060cm-1 δH(CDCl3)5.93(1H、多重線、−CH=)、4.25
(2H,四重線、J=7Hz、−CO2CH 2CH3)、2.06
(3H、シングレツト、 【式】)、1.30(3H、三重線、J=7Hz、− CO2CH2CH3)、1.25(3H、二重線、J=7Hz,
CH3−CH)、0.96(3H、二重線、J=7Hz,CH
3CCH); m/e(相対強度)372(M +,0.5)、 354(1),336(2),327(2),309(4),291(9),227(100)
,
224(69),209(23) 元素分析=C:61.85%;H:9.20% (C19H32O7からの計算値=C:61.25,H;65%) バンドBを酢酸エチルで抽出すると4−〔3,
4−ジヒドロオキシ−5−(2,3−エポキシ−
5−ヒドロオキシ−4−メチルヘキシル)−2,
3,5,6−テトラヒドロピラン−2−イル)−
3−メチル−2E−ブテン酸エチル0.069gを得る。 〔α〕D−1.44°(C,1.8CHCl3); λmax220nm(Em11,100) νmax(CHCl3)1705,1650,1155,1050cm-1; δH(CDCl3)5.86(1H、多重線、−CH−)、4.23
(2H、四重線、J=7Hz,−CO2CH 2CH 3),2.70
〜2.90(2H、多重線、【式】)、2.26 (3H,シングレツト【式】)、1.30(3H、三 重線、J=7Hz,−CH2CH2CH3),1.25(3H、二
重線、J=7Hz,CH 3−CH),0.95(3H、二重
線、J=7Hz,CH 3CH); m/e(相対強度)372(M +2),354(2),354(2),
336(3),327(6),309(7),291(6),270(11),264(13)
,
245(10),244(10),227(100),224(30),209(35) (質量分析のM +372,2150,C19H32Oからの計算
M+372,2148) 実施例 2 ヒドロオキシ基を保護しない式(A)のケトンとホ
スホノ酢酸トリエチルとの縮合によるモン酸エ
チルおよびイソモン酸エチル 窒素中0℃でテトラヒドロフラン2ml中の油中
80%分散液にした水素化ナトリウム0.086gの懸
濁液をかきまぜながら、これにテトラヒドロフラ
ン3mlのホスホノ酢酸トリエチル1.09mlを15分間
にわたつて滴下し、反応混合物を窒素中室温で1
時間かきまぜ、0℃に保つた反応混合物にテトラ
ヒドロフラン2ml中の2−アセトニル−3,4−
ジヒドロオキシ−5−(5−ヒドロオキシ−2,
3−エポキシ−4−メチルヘキシル)−2,3,
5,6−テトラヒドロピラン0.271gの溶液を15
分にわたつて滴下し、次に反応混合物を60℃に
1.5時間保ち、塩化ナトリウムで飽和させた氷水
20mlに注下する。有機層を分離し、水層を酢酸エ
チル30mlずつで2回洗い、有機層および洗浄液を
合せて食塩水50mlで洗い、乾燥し、蒸発し、生成
する油状物をシリカゲル30gを入れたカラムを通
してろ過し、クロロホルム200ml中の2%メタノ
ール混液、次にクロロホルム300ml中の4%メタ
ノール混液を使用し1.5ml/分の溶離速度でカラ
ムを溶離すると、2つのフラクシヨンを得る。第
一のフラクシヨンは復雑な混合物であつて、これ
を予備薄層クロマトグラフ処理し、クロロホルム
中の8%メタノール混液で3回展開すると、4−
〔3,4−ジヒドロオキシ−5−(2,3−エポキ
シ−5−ヒドロオキシ−4−メチルヘキシル)−
2,3,5,6−テトラヒドロピラン−2−イ
ル〕−3−メチル−2Z−ブテン酸エチル(イソモ
ン酸エチル)0.017gを得る。 第二のフラクシヨンはh.p.薄層クロマトグラフ
によつて分析すると純度約80%を有し、これを予
備薄層クロマトグラフ処理し、クロロホルム中の
8%メタノール混液で展開することによつて、さ
らに精製すると、4−〔3,4−ジヒドロオキシ
−5−(2,3−エポキシ−5−ヒドロオキシ−
4−メチルヘキシル)−2,3,5,6−テトラ
ヒドロピラン−2−イル〕−3−メチル−2E−ブ
テン酸エチル(モン酸エチル)0.047gを得る。 実施例 3 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチル
ヘキシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピ
ラン−2S−イル〕−3−メチル−2−ブテン酸
メチル(モン酸メチルおよびイソモン酸メチ
ル)の製造 アセトニトリル25ml中の2−アセトニル−3,
4−ジヒドロオキシ−5−(2,3−エポキシ−
5−ヒドロオキシ−4−メチルヘキシル)−2,
3,5,6−テトラヒドロピラン1.204gの溶液
に常温でビストリメチルシリルアセトアミド5.9
mlを加え、混合物を室温で1時間かきまぜ、次に
溶媒を40℃で完全に真空蒸発し、生成する残留物
をN,N−ジメチルホルムアミド3mlにとかし、
次の段階で使用する。 0℃、窒素気流中でN,N−ジメチルホルムア
ミド10mlに分散した油中80%分散液にした水素化
ナトリウム0.45gの懸濁液に、N,N−ジメチル
ホルムアミド10ml中のホスホノ酢酸トリメチル3
gを30分間にわたつて滴下し、次に反応混合物を
窒素中室温で1時間かきまぜ、次に窒素中0℃で
反応混合物に前工程で作つたシリル化ケトンの溶
液を30分間にわたつて滴下し、その反応混合物を
室温で18時間かきまぜ、次に反応混合物を飽和食
塩水で50ml中に注下し、酢酸エチル50mlずつで3
回抽出する。有機抽出液を合せて乾燥し、蒸発
し、得られる油状物をジオキサン4:水1の混合
物25mlにとかし、5M塩酸2滴と10分間処理する。
次に重炭酸ナトリウム水20mlを加え、混合物を酢
酸エチル30mlずつで3回抽出する。有機抽出液を
乾燥し、蒸発し、得られる油状物1.2gをシリカ
ゲル35gでクロマトグラフ処理し、クロロホルム
97:メタノール3の混液でカラムを溶離すると2
つのフラクシヨンを得る。第一のフラクシヨンを
薄層クロマトグラフ処理し、クロロホルム92:メ
タノール8の混液で展開することによつて精製す
ると、Z−異性体であるイソモン酸メチルの油状
液0.16gを得る。 λmax(EtOH)222nm(εm=9600), νmax(CHCl3)1695,1645,1220(広い巾のバン
ド)、1155,1110,1080,1050cm-1 第二のフラクシヨンはE−異性体であるモン酸
メチル0.4gを得る。 酢酸メチル−ヘキサンから結晶させたものの融
点=121〜122℃ 〔α〕20 D=−11.07゜(CHCl3中の濃度C=1.5) λmax(EtOH)221nm(εm=14700) νmax(CHCl3)1710,1645,1435,1220(広い巾
のバンド)、1155,1110,1050cm-1 参考例 1 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチル
ヘキシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピ
ラン−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸
(モン酸)の製造 a ヒドロオキシ基を保護しないプシユウドモン
酸からの製造 プシユウドモン酸ナトリウム10mgと炭酸カリウ
ム15mgとを水2mlにとかし、得られた溶液を60℃
に加熱し、反応を分析用高圧液体クロマトグラフ
法(h.p.l.c)で監視すると、1.5時間後にモン酸へ
の最適転化が起ることがわかる。 モン酸の存在を確認すするために、反応混合物
を冷却し、塩化ナトリウムで飽和した水3mlで希
釈し、液面を酢酸エチル10mlの層でおゝい、激し
くかきまぜながらPHを2.0に調節し、有機層を分
離し、水層を酢酸エチル10mlずつで2回再抽出
し、合液した無色の酢酸エチル抽出液を過剰のジ
アゾメタンのエーテル溶液と処理し、蒸発乾固す
る。得られるエステル混合物を数種類の溶媒系で
h.p.l.c法で試験し、そのクロマトグラフにおける
主要ピークがモン酸メチルおよびプシユウドモン
酸メチルの真正試料と同一の保持時間を有するこ
とを示すので、加水分解生成物中に出発原料プシ
ユウドウモン酸とともにモン酸があることが確認
される。 b モン酸メチルからの製造 メタノール0.5ml中のモン酸メチル10mgの溶液
を水1.5ml中の炭酸カリウム15mgの溶液に加え、
混合溶液を60℃に加熱し、30分後にh.p.l,c分析
によつて真正モン酸とピーク保持時間を比較する
と、加水分解生成物中にモン酸があることが確認
される。 参考例 2 ウイチツヒ縮合による式(A)のケトンからモン酸
の製造 (i) カルボキシメチレンホスホン酸ジエチル ホスホノ酢酸トリエチル44.8g(0.2モル)を
1N水酸化ナトリウム水溶液200ml(2.2モル)に
とかし、1晩室温でかきまぜる。希塩酸で反応混
合物のPHを9.0から1.0に調節し、溶液を塩化ナト
リウムで飽和させ、酢酸エチル100mlずつで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、真空乾燥し、得られる粘度
の大きな無色の油状物を室温以下に放置すると白
色固体37.4g(収率96%)を沈殿する。薄層クロ
マトグラフはクロロホルム中でRf=0.02にひとつ
の成分を示し、このバンドはヨウ素蒸気を使用す
ると可視となる。 η23 D=13900δ(CDCl3)9.33(1H、シングレツト、
CO2H)、4.07〔4H、八重線、J(H−H)=6Hz,
J(H−p)=8Hz,Me−CH 2−O−P),2.88
〔2H、二重線、J(H−P)=22Hz,P−CH
2CO2H〕9.25(6H、三重線、J(H−P)=6Hz,
CH 3−CH2〕(δ=9.25のバンドはJHP=8Hzで
4.07に二重線を生成) νmax(フイルム)1730(C=O,str.),1230(P
=O,str.),1170(P−O,vib.)1050(P−O,
vib) 元素分析=C,37.10%,H:7.07%,P:15.66
% (C6H13PO5からの計算値=C:36.74%,H:
6.69%,P:15.79%) (ii) モン酸 乾燥アセトニトリリル6ml中の2−アセトニル
−3,4−ジヒドロオキシ−5−(5−ヒドロオ
キシ−2,3−エポキシ−4−メチルヘキシル)
−2,3,5,6−テトラヒドロピラン302mg
(1ミリモル)の溶液にN,O−ビストリメチル
シリルアセトアミド1.52ml(6ミリモル)を加
え、溶液を室温で1時間かきまぜてから40℃で真
空蒸発乾固する。生成する油状残留物を乾燥ジメ
チルホルムアミド6mlにとかし、次工程に使用す
る。 乾燥窒素中0℃で乾燥ジメチルホルムアミド5
ml中のカルボキシメチレンホスホン酸ジエチルの
溶液に純度80%の水素化ナトリウム114mg(3.8ミ
リモル)を30分間にわたつて少量ずつ加え、混合
物を0℃でさらに2時間かきまぜ、窒素中0℃で
この混合物に前工程で作つたシリル化ケトンの溶
液に滴下し、生成する反応混合物を室温で1晩か
きまぜる。次にこれを蒸発乾固し、得られる暗色
の残留物を水10mlとエタノール10mlとにとかし、
PHを1.8に調節し、室温に5分間保つてから溶液
を塩化ナトリウムで飽和した水15mlで希釈し、酢
酸エチル10mlずつで4回抽出し、抽出液を食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、
真空蒸発乾固すると、モン酸を得る。 生成油状混合物の試料を酢酸エチルにとかし、
ジアゾメタンと処理すると、存在するモン酸はモ
ン酸メチルに変化する。モン酸メチルの存在は真
正純モン酸メチルと4種の分折用h.p.l.cによる比
較によつて確認される。 実施例 4 4〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S−
エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチルヘ
キシル)−2,3,5,6−テトラピラン−2S
−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸ベンジル
(モン酸ベンジル)の製造 乾燥アセトニトリル10ml中の2−アセトニル−
3,4−ジヒドロオキシ−5−(2,3−エポキ
シ−5−ヒドロオキシ−4−メチルヘキシル)−
2,3,5,6−テトラヒドロピラン0.604g
(2ミリモル)の溶液にビストリメチルシリルア
セトアミド3mlを加え、混合物を室温で1時間か
きまぜ、次に溶媒を40℃で完全に真空除去し、得
られる残留物をジメチルホルムアミド5mlにとか
して次工程に使用する。 窒素中0℃で乾燥ジメチルホルムアミド5mlに
分散させた油中80%分散液にした水素化ナトリウ
ム0.240gの懸濁液に、乾燥ジメチルホルムアミ
ド5ml中のベンジルオキシカルボニルメチレンホ
スホン酸ジエチル2.30g(8ミリモル)を滴下
し、溶液を窒素中で室温で1時間かきまぜ、この
混合物に窒素中0℃で前工程で作つたシリル化ケ
トンの溶液を30分間にわたつて滴下してから、室
温で18時間かきまぜる。得られる溶液を蒸発乾固
し、生成黄色油状残留物を酢酸エチルにとかし、
食塩水で洗い、蒸発して油状液とし、これをジオ
キサン4:水1の混液にとかし、濃塩酸を加えて
PH1.5にしてから、室温で10分間かきまぜ、過剰
の重炭酸ナトリウム溶液を加え、次に酢酸エチル
で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、蒸発すると油状液1.615
gを得る。この油状物をシリカ40gを使用してク
ロマトグラフ処理し、メタノールと1〜3%のク
ロロホルムとの混液で傾斜溶離し、hplcおよび薄
層クロマトグラフで試験して純モン酸ベンジルを
含有するフラクシヨンを採取して蒸発すると油状
モン酸ベンジル0.150gを得る。 〔α〕20 D−5.0(CHCl3のC,1.0) λmax(EtOH)219nm(εm=14000) νmax(CHCl3),3400(OHの広いバンド)、1710
(C=Oの広いバンド)、1645cm-1 δH(CDCl3)7.26(5H、シングレツト、ph)、5.75
(1H、シングレツト、CH=C),5.08(2H、シ
ングレツト、phCH 2),2.70(2H、多重線、
【式】)2.18(3H、シングレツト、 【式】),1.17(3H、二重線、J=7Hz, CH−CH 3),0.88(3H、二重線、J=7Hz,CH
−CH 3), m/e506(M+),488,444,91.(質量分析値M=
434.229970 C24H34O7からの計算値434.2230435) 参考例 3 ヒドロオキシ基を保護したときの4−〔3R,
4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S−エポキ
シ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチルヘキシル)
−2,3,5,6−テトラヒドロピラン−2S
−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸(モン
酸)の製造 プシユウド酸10g(20ミリモル)をオルトギ酸
トリメチル50mlにとかし、p−トルエンスルホン
酸20mgを加え、溶液を室温で30分間かきまぜてか
ら真空蒸発乾固する。得られる油状物を1N水酸
化ナトリウム溶液100ml(100ミリモル)にとか
し、溶液を65℃で2時間かきまぜる。hplcで試験
して加水分解が終つてから、溶液を冷却し、塩酸
を加えてPHを7.0に調節し、次にメタノール75ml
を加え、5N塩酸を加えてPHを2.0に調節し、反応
混合物を室温で15分間かきまぜる。次にPHを水酸
化ナトリウム溶液で9〜9.5に再調節し、室温で
約3時間保つとオルトギ酸エステルの加水分解が
完結することがhplcによつて確認される。次にPH
を7.0に調節し、溶液を蒸発して10〜20mlの小容
積にし、塩化ナトリウムで飽和させ、液面を酢酸
エチルでおおい、かきまぜながらPHを3.0に調節
し、酢酸エチル層を分離し飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、残留する油状
物を、1N水酸化ナトリウム添加によつてPH7.5に
することによつて水にとかす。得られるモン酸ナ
トリウムと9−ヒドロオキシノナン酸ナトリウム
の溶液を真空蒸発乾固し、得られる固体12.64g
エタノール50mlずつで2回抽出しろ過する。エタ
ノールろ液を蒸発乾固すると、モン酸ナトリウム
の白色固体9.62gを得る。これを水と酢酸エチル
とにとかし、PH3の酸性にし、酢酸エチル抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空蒸発し、得られる油状物を乾燥エーテル
ですりつぶすと、モン酸の白色固体を生成しこれ
を採取し、乾燥すると、262g(収率38%)を得
る。融点:133〜135℃(エタノールから再結晶さ
せた結晶の融点146〜147℃) 薄層クロマトグラフ(クロロホルム12:アセトン
5:酢酸3の混液で溶離):Rf=0.44(単一成分)
高圧液体クロマトグラフ:単一ピーク 〔α〕D〔EtOHでC=1.0)=−13゜ 〔α〕D〔1%NaCO3でC=1.0)=−20゜ νmax(KBr)=330.0,2960,2950,2690,1640,
1450,1250cm-1 λmax=221nm(εm=11,200) δH(d6−DMSO)5.55(1H、シングレツト=C
H),2.05(3H、シングレツト、【式】), 1.05(3H、二重線、=CHCH3),0.80(3H、二重
線、=CHCH 3) δC(d6−DMSO)(DMSOピークの下の2シグナ
ル)、167.3,156.4,117.6,74.5,69.4,68.2,
67.7,64.6,59.0,54.6,37.3,31.47,20.0,
18.4,11.6 m/e227(82%,M+−H2O−C5H7O2),141(43
%)111(100%) 参考例 4 モン酸ナトリウム 実施例7で作つたモン酸3.44g(1ミリモル)
を水10mlに懸濁し、N/10水酸化ナトリウム10ml
(1ミリモル)を懸濁液に加え、完全に溶解する
までかきまぜる(PH7.5)。溶液を凍結乾燥し、最
後にP2O5で真空乾燥すると、モン酸ナトリウム
3.66g(収率100%)を得る。 〔α〕D(H2O中C=1.0)=−20゜ νmax(KBr)3400,2970,1650,1550,cm-1 λmax(EtOH)214nm(εm14,600) δH(d6−DMSO)5.16(1H、シングレツト、=C
H)1.95(3H、シングレツト、=C−CH 3),1.05
(3H、二重線、=CHCH),0.79(3H、二重線、=
CHCH 3) 実施例 5 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチル
ヘキシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピ
ラン−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸
メチル(モン酸メチル)の製造 実施例8で製造したモン酸ナトリウム1.12gを
乾燥メチルホルムアミドおよび5滴のヘキサメチ
ルホスホルアミドにとかし、ヨウ化メチル5mlを
加え、反応混合物を1晩室温でかきまぜ、次に真
空蒸発乾固し、生成する残留物を酢酸エチルと水
との間に分配し、酢酸エチル層を分液し、重炭酸
ナトリウム溶液、次に食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し蒸発し、得られる油状物0.63gを
エーテルにとかし、その溶液から結晶させること
によつて、融点124〜125℃のモン酸メチル0.45g
(収率50%)を得る。この化合物を実施例3から
得られる真正モン酸エチルと混合するとき、混合
による融点降下は見られなかつた。 実施例 6 モン酸エチルの製造 モン酸ナトリウム0.80gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド7.5mlとヘキサメチルホスホルアミド
7滴にとかし、ヨウ化エチル/mlと処理し、反応
混合物を室温で24時間かきまぜる。反応混合物を
蒸発乾固し、得られる油状物を酢酸エチルにとか
し、重炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水で洗い
MgSO4で乾燥し、蒸発して得られる油状物を放
置すると結晶化する。次に生成結晶をろ別し、エ
ーテルで洗浄するとモン酸エチル0.55g(収率68
%)(融点96〜97℃)を得る。この製品は実施例
2に記載されている物質と分光分析およびクロマ
トグラフ分析で同一の結果を与える。 参考例 5 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチル
ヘキシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピ
ラン−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸
メトキシカルボニルメチル(モン酸メトキシカ
ルボニルメチル)の製造 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチルヘ
キシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピラン
−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸ナトリ
ウム1.098g(3.0ミリモル)を乾燥ジメチルホル
ムアミド15mlおよびヘキサメチルホスホルアミド
15滴にとかし、ブロモ酢酸メチル0.918g(6.0ミ
リモル)を加え、反応混合物を室温で18時間かき
まぜ、次に溶媒を減圧除去し、得られる残留物を
酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液との間
に分配し、有機層を食塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、得られる
黄色油状物1.983gをシリカゲル(タイプ60)80
gでクロマトグラフ処理し、5%メタノール/ク
ロロホルム混液で溶離すると、薄層クロマトグラ
フおよび高圧液体クロマトグラフによつて純粋で
あることが確認される純モン酸メトキシカルボニ
ルメチルの無色油状物を生じ、これを乾燥ジエチ
ルエーテルとすりつぶすと、その白色固体0.580
g(収率46.5%)を得る。 融点=89〜91℃ 元素分析=C:57.45%,H:7.85%(C20H32O9
からの計算値=C:57.68%,H:7.74%)。 〔α〕20 D(CHCl3中C,1%)=−8.22゜ λmax(EtOH)225nm(εm=13,600) νmax(CHBr3)3450,1745,1723,1645cm-1 δH(CDCl3)5.80(1H、シングレツト、−CH=
C),4.57(2H、シングレツト、CO2−CH
2CO2),3.70(3H、シングレツト、CO2−CH 3),
2.18(3H、シングレツト、CH3−C=C),1.19
(3H、二重線、J=6.7Hz,CH3−14),0.90(3H、
二重線、J=6.7Hz,CH3−17) δC(CDCl3)169.0,165.5,159.7,116.2,74.8,
71.3,70.4,68.8,65.4,61.3,60.0,55.5,52.2,
42.8,39.5,31.6,20.8,19.4,12.6 m/e227,1318(35%),125(12%,227−
C5H10O2),111(70%),69(100%),M+なし 参考例 6 4−〔3R,4R−ヒドロオキシ−5S−(2S,3S−
エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチルヘ
キシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピラ
ン−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸4
−メトキシカルボニルブチル(モン酸4−メト
キシカルボニルブチル)の製造 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4−S−メチ
ルヘキシル)−2,3,5,6−テトラピラン−
2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸のナトリ
ウム塩0.50g(1.366ミリモル)を乾燥ジメチル
ホルムアミド15mlにとかし、5−ブロモ吉草酸メ
チル0.533g(2.732ミリモル)およびヘキサメチ
ルホスホルアミド15滴と室温で18時間かきまぜ、
次に溶媒を減圧除去し、得られる残留物を酢酸エ
チルと飽和塩化ナトリウム溶液とに分配し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶
媒を減圧除去し、得られる淡黄色油状物を放置す
ると部分的に固化する。生成物0.810gをシリカ
ゲル(タイプ60)30gを使用したカラムクロマト
グラフ法で精製し、5%メタノール/クロロホル
ムで溶離すると、薄層クロマトグラフおよび高圧
液体クロマトグラフで分析して純粋なことがわか
るモン酸4−メトキシカルボニルブチルの無色油
状物を生じ、これをジエチルエーテルとすりつぶ
すと白色固体0.377g(収率60%)を得る。 融点(酢酸エチル/沸点40〜60℃の石油エーテ
ルから結晶化した製品)=75〜76℃元素分析=
C:60.16%,H:8.31%(C23H38O9からの計算
値=C:60,25%,H:8,35%) 〔α〕20 D(CHCl3,C,1%)=−8.88゜ νmax(KBr)3460,1735,1710,1640cm-1 δH(CDCl3)5.72(1H、シングレツト.CH=
C),3.64(3H、シングレツト,CO2−CH 3),
2.18(3H、シングレツト,CH3−C=C),1.20
(3H、二重線、J=7.6Hz,=CHCH 3),0.92(3H、
二重線、J=7.6Hz)>CHCH 3) δC(CDCl3)173.9,166.7,157.3,117.3,74.8,
71.0,70.3,68.9,65.4,63.2,61.1,55.6,51.5,
42.8,39.6,33.5,31.6,28.1,21.5,19.1,12.6 m/e440(0.8%:M+−H2O),356(0.9%:−
C5H10O2),327(0.8%:−O(CH2)4CO2CH3),
309(2%:327−H2O),227(35%),214(5%),
209(5%),125(10%),115(100%)111(43%) 参考例 7 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチル
ヘキシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピ
ラン−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸
10−メトキシカルボニルデシル(モン酸10−メ
トキシカルボニルデシル)の製造 4−(3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4−S−メチ
ルヘキシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピ
ラン−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸の
ナトリウム塩0.750g(2.05ミリモル)を乾燥ジ
メチルホルムアミドにとかし、11−ブロモウンデ
カン酸メチル1.145g(4.10ミリモル)およびヘ
キサメチルホスホルアミド25滴とともに室温で18
時間かきまぜ、溶媒を減圧除去し、得られる残留
物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに
分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶
媒を減圧除去すると、淡黄色油状物を生じ、これ
を放置すると、部分的に結晶1.84gを生成する。
結晶をシリカゲル(タイプ60)75gでカラムクロ
マトグラフ処理し、5%メタノール/クロロホル
ムで溶離すると、高圧液体クロマトグラフおよび
薄層クロマトグラフで試験して純粋なモン酸10−
メトキシカルボニルデシルの無色油状物を生じ、
これを乾燥エーテルとすりつぶすと、白色固体
0.619g(収率56%)を得る。 酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させた製品の融
点=75〜76℃ 元素分析=C:64.23,H:9.29(C29H50O9からの
計算値=C:64.18,H:9.29) 〔α〕20 D(CHCl3,C,1%)=−748゜ λmax(EtOH)222nm(εm=13,400) νmax(CHBr3)=3450,1739,1710,1645cm-1 δH(CDCl3)5.70(1H、シングレツト、CH=
C),3.61(3H、シングレツト、CO2CH 3),2.18
(3H、シングレツト、CH3−C′=C),0.91(3H、
二重線、J=6Hz,CHCH 3) δC(CDCl3)174.4,166.8,156.6,117.7,74.9,
70.4,69.1,65.9,61.3,55.6,51.4,42.8,39.5,
34.1,31.7,29.2,28.7,26.0,25.0,20.8,19.1,
12.7 m/e524(1.5%,M+−H2O),440(1%,−
C5H10O2)327〔>5%,M+−O
(CH2)10CO2CH3),309(2%,327−H2O,298
(22%,〔H2C=C(CH3),CH2CO2(CH2)10−
CO2−CH3〕+〕,227(100%),209(15%,227−
H2O),M+なし 実施例 7 モン酸フエニル ピリジン1滴を加えた塩化メチレン10ml、テト
ラヒドロフラン1mlおよびトリエチルアミン10mg
にとかしてほとんど透明になつたモン酸344mgの
溶液にクロロギ酸イソブチル136mgを−10〜−15
℃で加え、約−10℃で30分間かきまぜてから、フ
エノール188mgを加え、反応混合物を放置して室
温にする。 溶液を蒸発乾固し、得られる残留物を酢酸エチ
ルと水とにとかし、有機層を分離し、PH10.5の水
で2回洗い、次に食塩水で洗い、MgSO4で乾燥
してから蒸発する。得られる油状物をシリカゲル
20gでクロマトグラフ処理し、クロロホルム2〜
5%のメタノール溶液で傾斜溶離し、薄層クロマ
トグラフおよび高圧液体クロマトグラフで試験し
て純粋なモン酸フエニルを含有するフラクシヨン
を分取して蒸発すると、油状物260mg(収率62%)
を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1.0)=−15.1゜ λmax(EtOH)227nm(εm=14,100) νmax(CHCl3)3,400(OHの広いバンド),
1730,(C=Oの広いバンド))1645,910cm-1, δH(CDCl3)6.9〜7.5(5H、多重線、ph),5.92
(1H、シングレツト、CH=C),2.67(2H、多
重線【式】2.18(3H、シングレツト、 【式】),0.88(3H、二重線、J=8Hz, CH−CH 3) δC(CDCl3)164.9,160.4,150.6,129.3,(2シ
グナル),125.6,121.7(2シグナル),116.5,
74.8,71.2,70.2,68.9,65.4,61.3,55.6,43.1,
42.8,39.6,31.6,19.4,12.7 実施例 8 モン酸p−メトキシカルボニルフエニル モン酸244mgおよびトリエチルアミン101mgの−
10〜−15℃のテトラヒドロフラン15ml中の溶液に
クロロギ酸イソブチル136mgを加え、約−10℃で
30分間かきまぜてから、テトラヒドロフラン1ml
中のp−ヒドロオキシ安息香酸メチル340mgの溶
液を加え、反応混合物を0℃で1時間、次に室温
で1時間かきまぜ、ろ過し、蒸発し、得られる油
状物を酢酸エチルにとかし、重炭酸ナトリウム溶
液、次に食塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発
する。得られる油状物をシリカ20gでクロマトグ
ラフ処理し、クロロホルム0〜5%のメタノール
混液で傾斜溶離し、薄層クロマトグラフおよび高
圧液体クロマトグラフで試験して純粋製品を含有
するフラクシヨンを分取し蒸発すると、油状物
325mg(収率68%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1.0)=19.1゜ λmax(EtOH)241nm(εm=20,763) νmax(CHCl3)=3,400(広)、1720(広)、1282,
1110cm-1 δH(CDCl3)7.97(2H、二重線、J=9Hz,
【式】),7.11(2H、二重線、J =9Hz,【式】),5.92(1H、シ ングレツト、CH=C),3.85(3H、シングレツ
ト、OCH 3),2.23(3H、シングレツト,
【式】)1.18(3H、二重線、J=6Hz, CHCH 3),0.88(3H、二重線、J=6Hz,CHCH
3) δC(CDCl3)=166.6,164.2,161.6,154.5,131.1
(2シグナル)、127.3,121.8(2シグナル)、
116.2,74.8,71.2,70.3,68.5,65.5,61.2,
55.7,52.2,43.2,42.8,39.7,31.6,20.7,19.5,
12.7 実施例 9 モン酸3−ピリジル −10〜−15℃のテトラヒドロフラン10mlおよび
トリエチルアミン69μl中のモン酸172mgの溶液を
クロロギ酸イソブチル65μlおよびピリジン1滴と
処理し、反応混合物を約−10℃で30分間かきまぜ
てからテトラヒドロフラン1ml中の3−ヒドロオ
キシピリジン95mgの溶液を加え、0℃で1時間、
次に室温で1時間かきまぜてから反応混合物を蒸
発し、得られる油状物を酢酸エチルと水とに溶解
し、有機層を重炭酸ナトリウム溶液、次に塩水で
洗い、蒸発乾固して得られる油状物をシリカ10g
でクロマトグラフ処理し、クロロホルム0〜5%
を有するメタノールで傾斜溶離し、薄層クロマト
グラフおよび高圧液体クロマトグラフで調べて純
粋製品を含有するフラクシヨンを分取し、蒸発す
ると油状物83mg(収率39%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1.0)=−18.8゜ λmax(EtOH)231nm(εm=13,000)(1H,m,
ピリジン6−H) νmax(CDCl3)3400(広)、1642,1120cm-1 δH(CDCl3)(1H、多重線ピリジル6H),8.35
(1H、シングレツト、ピリジル2−H),5.94
(1H、シングレツト、CH=C)2.23(3H、シン
グレツト,【式】)1.18(3H、二重線、 CHCH 3),0.90(3H,d,CHCH 3) δC(CDCl3)=164.1,162.2,147.7,146.3,413,.
5,129.7,124.0,115.8,74.8,71.3,68.9,
65.5,61.3,55.6,43.3,42.9,39.8,31.6,20.8,
19.6,12.7 実施例 10 モン酸4−クマリル −10℃のテトラヒドロフラン8ml中のモン酸
172mgとトリエチルアミン69μlの溶液にクロロギ
酸イソブチル65mlを、次にピリジン1滴を加え、
混合物を−5〜−10℃に30分間保つてから、テト
ラヒドロフラン2mlおよびトリエチルアミン
140μl中の4−ヒドロオキシクマリン酸162mgの溶
液を加え、反応混合物を0℃で1時間、次に室温
で1時間かきまぜてから蒸発乾固し、得られる残
留物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を重炭酸
ナトリウム溶液、、次に食塩水で洗い、MgSO4で
乾燥し、溶液を蒸発して得られる油状物をシリカ
10gでクロマトグラフ処理し、クロロホルム2〜
5%を含有するメタノールで傾斜溶離し、薄層ク
ロマトグラフで調べて純粋な製品を含有するフラ
クシヨンを分取し、蒸発すると油状物130mg(収
率53%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1.0)=13.0゜ λmax3400(OHの広いシグナル)、1755,1720,
(C=Oのシグナル)1620cm-1 δH(CDCl3)=7〜7.7(4H、多重線、C6 H 4),
6.45(1H、シングレツト、CHCH=),6.00(1H,
シングレツト、CH=C),2.27(3H、シングレ
ツト、CH 3−C=C),1.18(3H、二重線、CH 3
−CH),0.90(3H、二重線、CH−CH) δC(CDCl3)=165.4,162.2,161.6,159,153.6,
132.7,124.4,123.1,116.9,116.2,115.8,
114.9,104.4,74.8,71.4,70.3,68.8,65.6,
61.3,55.6,43.5,42.8,39.8,31.6,20.8,19.9,
20.7 参考例 8 モン酸α,R,S−メトキシカルボニルベンジ
ル ヘキサメチルホスホルアミド10滴を加えた乾燥
ジメチルホルムアミド10ml中のモン酸ナトリウム
311g(0.85ミリモル)の溶液にα−ブロモフエ
ニル酢酸メチル390mg(1.70ミリモル)を加え、
溶液を室温で23時間かきまぜ、反応混合物を蒸発
乾固して得られる油状物を酢酸エチルにとかし、
その溶液を重炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒
を真空蒸発し、得られる油状物をシリカゲル(タ
イプ60)28gでクロマトグラフ処理し、クロロホ
ルムから8%のメタノール含有クロロホルムで傾
斜溶離すると、薄層クロマトグラフおよび高圧液
体クロマトグラフで調べて純粋なモン酸αR,S
−メトキシカルボニルベンジルの白色固体310mg
(収率72%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1.0)=1.8 λmax(EtOH)=223nm(εm18,300) νmax(CHCl3)3400,2950,1750,1720,1640,
1500,1450,1430cm-1 δH(CDCl3)7.3(5H、多重線、ph),5.88(1H、
シングレツト、αCH),5.84(1H、シングレツト、
CH=C)3.65(3H、シングレツト、CO2CH 3),
2.18(3H、シングレツト、【式】),1.18 (3H、二重線、CH 3−14)0.88(3H、二重線、C
H3−17) δC(CDCl3)169.9,165.6,159.8,129.1,128.8,
127.7,116.4,74.9,73.9,71.4,70.3,68.9,及
び68.7,65.4,61.3,55.5,及び55.3,52.6,42.8,
39.5,31.6,20.8,19.6,19.3,及び12.7 m/e492(M+),227(3%),107(100%) 質量分析=M:492.2436(C26H36O9からの計算
値:492.2360 参考例 9 モナン酸1R,S−メトキシカルボニルエチル ヘキサメチルホスホルアミド5滴を加えた乾燥
ジメチルホルムアミド5ml中のモン酸ナトリウム
183mg(0.5ミリモル)の溶液に2−ブロモプロピ
オン酸メチル167mg(1ミリモル)を加え、溶液
を室温で17時間かきまぜ、反応混合物を蒸発乾固
し、生成する油状物を酢酸エチルにとかし、溶液
を重炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去し、得
られる油状物をシリカゲル(タイプ60)12gをク
ロロホルムから6%メタノールを含有するクロロ
ホルムで傾斜溶離すると、薄層クロマトグラフお
よび高圧液体クロマトグラフで調べて純粋なモン
酸1R,S−メトキシカルボニルエチルの油状物
150mg(収率70%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3C,1.0)=−11.6゜ λmax(EtOH)=224nm(εm13,600) νmax(CHCl3)3400,2950,1750,1720,1640,
1450,1415cm-1 δH(CDCl3)5.78(1H,シングレツト、CH=
C),5.05(1H、四重線、α−CH),3.68(3H,
シングレツトCO2CH 3),2.16(3H,シングレツ
ト、CH 3−C=C),1.56(3H、二重線、β−C
H3),1.19(3H、二重線、CH 3−14),0.90(3H,
二重線、CH 3−17) δC(CDCl3)171.9,165.7(分離)、159.0,116.7,
75.0,71.3,70.5,及び70.3,69.0,及び68.9,
68.0,65.5,61.3,55.5(分離),52.2,43.1,及び
42.8,39.6,及び39.4,31.7及び31.5,21.0,及び
20.9,19.5,及び19.3,17.1,及び16.9,及び12.6 m/e430(M+<1%),227(42%),111(100%) 質量分析=M=430.2179,(C21H34O9からの計算
値=430.2209) 参考例 10 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロキシ−4S−メチルヘ
キシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピラ
ン−2S−イル〕−3−メチルブテン−3E−酸5
−メトキシカルボニルペンチル(モン酸5−メ
トキシカルボニルペンチルの製造 4−〔3R,4R−ジヒドロオキシ−5S−(2S,3S
−エポキシ−5S−ヒドロオキシ−4S−メチルヘ
キシル)−2,3,5,6−テトラヒドロピラン
−2S−イル〕−3−メチルブテン−2E−酸のナト
リウム塩0.8g(2.19ミリモル)を乾燥ジメチル
ホルムアミド15mlにとかし、6−ブロモヘキサン
酸メチル1.7g(8.13ミリモル)およびヘキサメ
チルホスホルアミド15滴とともに室温で18時間か
きまぜ、次に溶媒を減圧除去し、得られる残留物
を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに
分配し、有機層を食塩飽和溶液で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去
し、得られる淡黄色油状液をシリカゲル(タイプ
60)35gでカラムクロマトグラフ処理し、5%メ
タノールを含有するクロロホルムで溶離し、薄層
クロマトグラフおよび高圧液体クロマトグラフで
調べて純粋なモン酸5−メトキシカルボニルペン
チルの無色油状物を得、これをジエチルエーテル
とすりつぶすと、白色固体0.250(収率24%)を得
る。 融点59〜61℃ 元素分析=C:60.80%,H:8.37%(C24H40O9
からの計算値=C:61.00%,H:8.53%) 〔α〕20 D(CHCl3,C,1%)−8.94 λmax(EtOH)=222nm,(εm14,200) νmax(KBr)3480,1740,1710,1645cm-1 δH(CDCl3)5.69(1H、シングレツト、CH=
C),3.61(3H、シングレツト、CO2CH 3),2.17
(3H、シングレツト,【式】),1.20 (3H、二重線、J=7.0Hz,CH3−14),0・91
(3H、二重線、J=6.0Hz,CH3−17) δH(CDCl3)174.1,166.8,157.0,117.5,74.9,
71.2,70.3,68.9,65.4,63.5,61.2,55.6,51.6,
42.8,39.6,33.9,31.6,28.4,25.6,24.6,20.7,
19.1,及び12.7 m/e454.2610(0.6%,M+−H2O;C24H38O3から
の計算値=454.2567),227(42%),129(50%),
111(61%) 参考例 11 モン酸1R,S−メトキシカルボニル−1R,S
−シクロヘキシルメチル モン酸ナトリウム0.80g(2.19ミリモル)を乾
燥ジメチルホルムアミド15mlおよびヘキサンメチ
ルホスホルアミド15滴にとかし、この溶液に2−
ブロモ−2−シクロヘキシル酢酸メチル1.91g
(8.13ミリモル)を加え、反応混合物を室温で64
時間かきまぜてから溶媒を減圧除去し、得られる
残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶
液に分配し、有機層を食塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、得られ
た黄色油状物をシリカゲル(タイプ60)17gでカ
ラムクロマトグラフ処理し、5%メタノールを含
むクロロホルムで溶離すると、薄層クロマトグラ
フおよび高圧液体クロマトグラフで調べて純粋な
モン酸1R,S−メトキシカルボニル−1R,S−
シクロヘキシルメチルの白色スポンジ状製品
0.175g(収率16%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1%)−6.2゜ λmax(EtOH)=224nm(εm13,800) νmax(KBr)3440,1745,1720,1645cm-1 δH(CDCl3)=5.80(1H,シングレツト、CH=
C),4.79(1H、二重線、J=4.0Hz,CO2CH2 ),
3.69(3H,シングレツト、CO2CH3),2.18(3H,
シングレツト、【式】),1.20(3H、二重 線、J=6.0Hz,CH 3−14),0.90(3H、二重線、
J=7.0Hz,CH 3−17) δC(CDCl3)=170.8,166.1,158.8,116.8,76.1,
75.1,71.4,70.5,69.1および68.8,65.5,61.3,
55.6および55.4,51.9および51.8,43.1,42.9,お
よび42.8,39.7,29.1,28.1,26.0,20.9,19.6お
よび19.3,12.7および12.6 m/e254.1526(2.5%、C14H22O4からの計算値=
254.1518),227.1284(16%,C12H19O4からの計算
値=227.1283),95(85%),90(100%) 実施例 11 モン酸n−オクチル モン酸ナトリウム183mgをジメチルホルムアミ
ド5mlおよびヘキサメチルホスホルアミド1滴に
とかし、溶液にヨウ化ナトリウム75mgおよびn−
ブロモオクタン0.2mlを加え、溶液を24時間かき
まぜてから、蒸発乾固し、得られる残留物を酢酸
エチルと水との混合物にとかし、有機層を重炭酸
ナトリウム溶液、次に食塩水で洗い、MgSO4で
乾燥してから、溶液を蒸発し、得られる油状物を
シリカ10gでクロマトグラフ処理し、クロロホル
ム0〜5%を含有するメタノールで傾斜溶離し、
薄層クロマトグラフで調べて純粋な製品を含有す
るフラクシヨンを分取し、蒸発して油状物130mg
(収率57%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1.0)−10.2 νmax(CHCl3)3400(OHの広いシグナル)、1703
(C=O),1645及び1150cm-1 δH(CDCl3)5.68(1H、シングレツト、CH=C),
4.02(2H、三重線、OCH 2CH2),2.16(3Hシング
レツト、CH 3CH=C),0.90(3H、二重線CH
3CH) δC(CDCl3)166.9,156.6,117.7,74.9,71.4,
70.3,69.0,65.4,64.0,61.4,55.6,42.9(2シグ
ナル),39.5,31.8,31.6,29.2(2シグナル),
28.8,26.0,22.6,20.8,19.1,14.1,12.7, 実施例 12 モン酸n−ブチル モン酸ナトリウム183mgをジメチルホルムアミ
ド5mlおよびヘキサメチルホスホルアミド1滴に
とかし、n−ヨードブタン1mlと処理してから室
温で1晩かきまぜ、溶液を蒸発乾固し、得られる
残留物を酢酸エチルと水との混合物にとかし、有
機層を重炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水で洗
い、MgSO4で乾燥してから、溶液を蒸発し、得
られる油状物をシリカ10gでクロマトグラフ処理
し、クロロホルム0〜5%を含有するメタノール
で傾斜溶離し、薄層クロマトグラフで試験して純
粋な製品を含有するフラクシヨンを分取し、蒸発
すると、油状物124mg(収率62%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1.0)−9.6゜ λmax(EtOH)=3400(OHの広いシグナル),
1708(C=Oのシグナル),1650及び1155cm-1 δH(CDCl3)5.69(1H、シングレツト、CH=
C),4.03〔2H、三重線、OCH 2(CH2)2〕,2.16
(3H、シングレツト、CH3C=C),1.19(3H、二
重線、CH 3−CH)0.92〔5H、多重線、CH 3CH
およびCH 3(CH2)3〕 δC(CDCl3)167.0,156.7,117.7,74.4,71.3,
70.3,69.0,65.4,63.6,61.3,55.6,42.9(2シグ
ナル)39.5,31.6,30.8,20.8,19.2,19.1,13.7,
12.7 実施例 13 モン酸プロプ−2−エニル モン酸ナトリウム0.300g(0.82ミリモル)を
乾燥ジメチルホルムアミド10mlにとかし、溶液を
臭化アリル0.199g(1.64ミリモル)およびヘキ
サメチルホスホルアミド10滴と室温で3日間かき
まぜ、次に溶媒を減圧除去し、得られる残留物を
酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液に分配
し、有機層を食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去し、生成す
る黄色油状物0.349gをシリカゲル(タイプ60)
14gでカラムクロマトグラフ処理し、5%メタノ
ールを含むクロロホルムで溶離すると純モン酸プ
ロプ−2−エニル220mg(収率70%)を得る。 〔α〕20 D(CHCl3,C,1%)−11.4゜ λmax(EtOH)=223nm(εm13,800) νmax(ヌジヨール法)3,400,1710,1645cm-1 δH(CDCl3)5.6〜6.1(2H、多重線、−CH=C),
5.05〜5.5(2H、多重線、C=CH 2),4.54(2H、
二重線、J=5.5Hz,CO2CH 2),2.18(3H、シン
グレツト、C=C−CH3),1.19(3H、二重線、
J=6.5Hz,CH 3−14),0.91(3H、二重線、J=
7.0Hz,CH 3−17) δH(CDCl3)166.3,157.6,132.6,118.0,117.2,
74.9,71.3,70.3,68.9,65.4,64.5,61.3,55.6,
42.8,39.5,31.6,20.8,19.2,及び12.7 参考例 12 モン酸1−カルボキシメチルナトリウム塩 モン酸1−メトキシカルボニルメチル0.255g
(0.54ミリモル)をメタノール22.5mlおよびPH10
の水酸化ナトリウム−重炭酸ナトリウム緩衝液
22.5mlにとかし、溶液を室温で18時間かきまぜて
から、PHを9に調節し、メタノールを減圧除去
し、残留する水溶液を酢酸エチルで洗つて出発原
料モン酸エステルを除去する。次に水溶液の上を
酢酸エチルでおおい、1N塩酸を加えることによ
つてPHを3.0に調節し、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去すると、無色の
油状物0.170gを得る。この油状物に0.1N水酸化
ナトリウム溶液を加えてPHを7.0に調節すること
によつて水にとかし、凍結乾燥するとモン酸1−
カルボキシメチルナトリウム塩の白色固体0.150
g(収率65%)を得る。 〔α〕20 D(CH3OH,C,1%)−18.8゜ λmax222nm(εm11,600) νmax(KBr)3420,1720及び1620cm-1 δH(CDCl3)5.90(1H、シングレツト.−CH=
C),4.47(2H、シングレツト、CO2−CH 2−
CO2),2.15(3H,CH−C=C),1.20(3H、二
重線、J=6.0Hz,CH3−14),0・93(3H、二重
線、J=7.0Hz,CH3−17) δC(CDCl3)175.1,167.4,158.9,116.4,74.2,
69.4,(分離),68.3,64.8,62.5,61.2,56.5,
41.7,38.7,30.8,18.7,18.0,10.9 実施例 14 モン酸1−カルバモイルメチル ジメチルホルムアミド5mlおよびヘキサメチル
ホスホルアミド1滴中のモン酸ナトリウム183mg
を2−クロロアセトアミド95mgおよびヨウ化ナト
リウム150mgと処理し、1晩かきまぜてから、溶
液を蒸発乾固し、得られる残留物を酢酸エチルと
水との混合物にとかし、有機層を重炭酸ナトリウ
ム溶液、次に食塩水で洗う。水性層にも薄層クロ
マトグラフで調べて製品を含有することがわかる
ので、水性層を凍結乾燥してからメタノールで抽
出する。先の酢酸エチル溶液とメタノール抽出液
とを合せて蒸発乾固し、得られる残留物をシリカ
8gでクロマトグラフ処理し、クロロホルム0〜
4%を含むメタノールで傾斜溶離し、薄層クロマ
トグラフで調べて純粋な製品を含むフラクシヨン
を含せ、蒸発すると、結晶性製品77mg(収率36
%)を得る。 νmax(CHCl3)3400(OHの広いシグナル)、1712
(C=Oのシグナル及び1650cm-1 δH(CDCl3)5.72(1H、シングレツト、CH=
C),3.64(2H、シングレツト、CH2CONH2),
2.18(3H、シングレツト.CHC=C),1.20
(3H、二重線、CH 3−CH),0.91(3H、二重線、
CH 3CH) 実施例 15 モン酸3−メトキシカルボニルプロプ−2−エ
ン−1−イル モン酸ナトリウム106mgをジメチルホルムアミ
ド5mlにとかし、溶液を4−ブロモクロトン酸メ
チル0.2mlと処理してから、室温で1晩かきまぜ
る。溶液を蒸発乾固して得た残留物を酢酸エチル
と水との混合物にとかし、有機層を重炭酸ナトリ
ウム水溶液、続いて食塩水で洗い、溶液を
MgSO4で乾燥してから蒸発乾固し、得られる残
留物をシリカ4gでクロマトグラフ処理し、クロ
ロホルム0〜5%を含むメタノールで傾斜溶離
し、薄層クロマトグラフで調べて純粋製品を含む
フラクシヨンを分取し、蒸発すると油状物17mg
(収率14%)を得る。 νmax(CHCl3)3400(OHの広いシグナル)、1718
(C=Oのシグナル),1670及び1648cm-1 δH(CDCl3)6.92(1H,2×多重線、J=16Hz,
CH2CH=tCH−),5.98(1H,2×多重線、J=
16Hz,CH2−CH=tCH),5.77(1H、シングレツ
ト、CH−C),4.72(2H、多重線、CH 2−CH
=tCH),3.70(3H、シングレツト、CO2CH3),
2.19(3H、シングレツト、CH3C=C),1.20(3H、
二重線、CH 3CH),0.91(3H、二重線、CH
3CH) 実施例 16 モン酸2,3−エポキシプロピル モン酸ナトリウム0.267g(0.73ミリモル)を
乾燥ジメチルホルムアミド10mlにとかした溶液に
エピブロモヒドリン0.20g(1.46ミリモル)およ
びヘキサメチルホスホルアミド10滴を加え、溶液
を室温で3日間かきまぜてから、溶媒を減圧除去
し、得られる残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭
酸ナトリウム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶
媒を減圧除去し、得られる黄色油状物0.450gを
シリカゲル(タイプ60)11gでクロマトグラフ処
理し、5%メタノールを含むクロロホルムで溶離
すると、高圧液体クロマトグラフおよび薄層クロ
マトグラフで調べて純粋なモン酸2,3−エポキ
シプロピルの無色油状物0.240g(収率83%)を
得る。 νmax(CHBr)3450,1715,1645,1222及び910
cm-1 δH(CDCl3)5.76(1H、シングレツト、CH=
C),4.15(2H,2×AB,CO2CH2),2.20(3H、
シングレツト、CH3−C=C),1.22(3H、二重
線、J=6.0Hz,CH3−14),0.92(3H、二重線、
J=7Hz,CH3−17) δC(CDCl3)166.2,158.4,116.8,75.0,71.2,
70.4,69.0,65.5,64.2,61.2,55.6,49.6,44.8,
42.9,39.6,31.7,20.8,19.3,12.6 実施例 17 モン酸2−プロピニル モン酸ナトリウム0.267g(0.73ミリモル)を
乾燥ジメチルホルムアミド10mlにとかした溶液に
臭化プロパルギル0.174g(1.46ミリモル)およ
びヘキサメチルホスホルアミド10滴を加え、生成
溶液を室温で16時間かきまぜ、次に溶媒を減圧除
去し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除
去し、得られる黄色油状物0.390gをシリカゲル
(タイプ60)11gでカラムクロマトグラフ処理し、
5%メタノール含有クロロホルムで溶離すると、
高圧液体クロマトグラフおよび薄層クロマトグラ
フで調べ純粋なモン酸2−プロピニルの無色の油
状物0.225g(収率81%)を得る。 νmax(CHBr3)3420,2110,1718及び1465cm-1 δH(CDCl3)5.75(1H、シングレツト、CH=
C),4.66(2H、二重線、J=3.0Hz,CO2CH 2),
2.20(3H、シングレツト、CH 3−C1=C),1.20
(3H、二重線、J=6.5Hz,CH 3−14),0.92
(3H、二重線、J=6.5Hz,CH3−17) δ(CDCl3)165.6,158.9,116.5,78.3,75.0,
74.6,71.2,70.4,69.0,65.5,61.3,55.6,51.2,
42.9,39.6,31.7,20.8,19.4,12.7 参考例 13 モン酸の改良単離法 純プシユウドモン酸結晶1.00g(2ミリモル)
をオルトギ酸トリメチル10mlにとかし、p−トル
エンスルホン酸10mgと室温で30分かきまぜてか
ら、溶媒を減圧除去し、得られる残留油状物を直
ちに1NNaOH10ml(10ミリモル)にとかす。溶
液を65℃で3時間かきまぜ、次に冷却して、濃
HClでPH7.0に調節し、メタノール10mlを加え、
PHを5NHClで、2.0に調節し、溶液を室温で15分
間かきまぜ、次にPHをNaOHで9.0〜9.5にあげ、
3時間このPH範囲に保つと、高圧液体クロマトグ
ラフは0−ギ酸エステルの加水分解が完結するこ
とを示す。次にPHを7.0に調節し、溶液を減圧蒸
発乾固し、残留する固体を水20mlにとかし、
NaClで飽和させ、酢酸エチルで液面をおおい、
PH3の酸性にし、有機層を分取し、水性層をさら
に酢酸エチル50mlずつ5回抽出し、有機層および
抽出液を合せて無水のMgSO4で乾燥し、溶媒を
減圧除去し、得られる黄色油状物1.377を乾燥ジ
エチルエーテルですりつぶすと、高圧液体クロマ
トグラフおよび薄層クロマトグラフで調べ純度90
%以上のモン酸の白色固体0.393gが得られ、母
液からさらに0.146gの白色固体が得られる。全
収率は0.539g(78%)で、融点は130〜133℃で
ある。製品は高圧液体クロマトグラフおよび薄層
クロマトグラフでクロロホルム50:酢酸エステル
50:酢酸7で溶離するとき、真正モン酸と同一性
質を示す。 生物学的データ (a) 第1表は6種類のグラム陽性菌およびリン双
球菌およびインフルエンザ菌に対する本発明の
各種化合物の最低抑止濃度値(M.I.C値)(μ
g1ml)を示す。 (b) 第2表に最低抑止濃度値で表わした試験管試
験によるモン酸エステルの抗マイコプラズマ活
性を示す。 【表】 【表】 第2表の結果はテイラ−・ロビンソン
(Taylor−Robinson)の代謝−阻止方法
(metaboic−inhibition methad)(1967)の変形
によつて得られた。化合物のMIC値は、シート
内にウエル(well)のマトリツクスを形成してな
るミクロ滴定(microtitre)プレート中、PH7.6で
フライ(Frey)液状培地(1974)内のマイコプ
ラズマに対して決定された。 次の第3表は3種のマイコプラズマに対するモ
ン酸エステルとプシユードモン酸との活性を比較
したものである。これらの化合物のマイコプラズ
マに対する活性は、0.01〜10μgm/lに希釈し
た化合物を0.9%の寒天で個化し、次にマイコプ
ラズマの103〜105cfu(colony forming unita)を
接種したフリスブロス(Friis broth)用いて試
験管内で評価された。 最小発育阻止濃度(M.I.C.)は37℃で6日間の
培養の後に測定された。 【表】 第3表の結果はマイコプラズマに対して本発明
のモン酸エステルがプシユードモン酸に比べて著
しく改良された活性を有することを示している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式() で表わされる化合物(式中、Rはカルバモイル、
ヒドロキシル、エポキシまたはフエニルによつて
置換されていてもよいアルキル;低級アルコキシ
カルボニルによつて置換されていてもよい低級ア
ルケニル;低級アルキニル;低級アルコキシカル
ボニルによつて置換されていてもよいフエニル;
ヘテロ環式基;またはC5〜7シクロアルキルを表
わす)。 2 RがC1〜C10アルキル基である特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 3 Rがメチルまたはエチルである特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 4 式()の化合物の二重結合がE立体配置で
ある特許請求の範囲第1〜第3項のうちいずれか
一つの項記載の化合物。 5 式() で表わされる化合物(式中ヒドロキシル基は保護
されていてもよい)と、式()または式() 【式】【式】 で表わされる化合物(式中Ra,RbおよびRcは同
種または異種であり、それぞれ低級アルキル、ア
リールまたはアルアルキルを表わし、Rはカルバ
モイル、ヒドロキシ、エポキシまたはフエニルに
よつて置換されていてもよいアルキル;低級アル
コキシカルボニルによつて置換されていてもよい
低級アルケニル;低級アルキニル;低級アルコキ
シカルボニルによつて置換されていてもよいフエ
ニル;ヘテロ環式基;またはC5〜C7シクロアル
キルを表わす)とを反応させ、次いでヒドロキシ
ル基を保護したときにはこれらの保護基を除去す
ることを特徴とする式() で表わされる化合物(式中、Rは前述の意味を表
わす)を製造する方法。 6 式()の化合物とRaおよびRbがメチルま
たはエチルである式()の化合物とを反応させ
る特許請求の範囲第5項記載の方法。 7 次式 で表わされる化合物またはその反応性エステル化
誘導体を式ROH(式中、Rはカルバモイル、ヒド
ロキシ、エポキシまたはフエニルによつて置換さ
れていてもよいアルキル;低級アルコキシカルボ
ニルによつて置換されていてもよい低級アルケニ
ル;低級アルキニル;低級アルコキシカルボニル
によつて置換されていてもよいフエニル;ヘテロ
環式基;またはC5〜7シクロアルキルを表す)で
表わされるアルコールまたはその反応性エステル
化誘導体でエステル化することを特徴とする式
() で表わされる化合物(式中Rは前述の意味を表わ
す)を製造する方法。 8 次式 で表わされる化合物(式中R0はエステル形成ラ
ジカルである)を式R.OH(式中Rはカルバモイ
ル、ヒドロキシ、エポキシまたはフエニルによつ
て置換されていてもよいアルキル;低級アルコキ
シカルボニルによつて置換されていてもよい低級
アルケニル;低級アルキニル;低級アルコキシカ
ルボニルで置換されていてもよいフエニル;ヘテ
ロ環式基またはC5〜7シクロアルキルを表わす。
ただしR0とは異なる)で表わされるアルコール
でエステル交換することを特徴とする式() で表わされる化合物(式中Rは前述の意味を表わ
す)を製造する方法。 9 R0が式−(CH2)8CO2Hの基またはそのエス
テルである特許請求の範囲第8項記載の方法。
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