JPS6360753B2

JPS6360753B2 -

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Publication number: JPS6360753B2
Application number: JP52070932A
Authority: JP
Priority date: 1976-06-15
Filing date: 1977-06-15
Publication date: 1988-11-25
Also published as: PH14605A; SE433214B; NO772085L; CA1099264A; SE8105936L; NL188850C; DE2726618C2; CH637953A5; SE7706877L; DE2726619C2; US4256762A; US4289779A; DE2726619A1; AR218628A1; PT66665B; NO821472L; US4318856A; IE45093B1; BE855643A; US4283412A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、化学中間体に関し、そして特に一群
の抗菌活性エステルの製造に有用なアリルカルボ
ン酸およびその塩に関する。プソイドモン酸（pseudomonic acid）は、式
（Ａ）で示され、それは英国特許第1395907号において
抗菌活性を有するものと開示されている。このプソイドモン酸の分子中のアリル系カルボ
ン酸部分のエステルはまた抗菌活性を保持し、且
つある種のマイコプラズマに対してプソイドモン
酸に比べて改良された活性を有することが明らか
にされた。このエステル化合物は式（Ｂ）〔式中、ＲはC_5-7シクロアルキル、カルバモイ
ル、ヒドロキシ、エポキシ、フエニル（このフエ
ニルはハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキ
シ、ハロ（C_1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミ
ノ、カルボキシ、C_1-6アルコキシカルボニル及び
C_1-6アルコキシカルボニルアルキルから選ばれる
基によつて５個の基まで置換されていてもよい）
又はヘテロ環式基によつて置換されていてもよい
アルキル；低級アルコキシカルボニルによつて置
換されていてもよい低級アルケニル；低級アルキ
ニル；ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキ
シ、ハロ（C_1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミ
ノ、カルボキシ、、C_1-6アルコキシカルボニル及
びC₁ ⁺ ₆アルコキシカルボニルアルキルから選ばれ
る基によつて５個の基まで置換されていてもよい
フエニル；ヘテロ環式基；又はC_1-6アルキルによ
つて置換されていてもよいC_5-7シクロアルキルで
ある〕で表わされる。次の第１表は３種のマイコプラズマに対するプ
ソイドモン酸とそのエステル化合物との活性を比
較したものである。これらの化合物のマイコプラ
ズマに対する活性は0.9％の寒天で個化し、10³〜
10⁵cfu（colony formits）を接種したフリスプロ
ス（Friis broth）用いて試験管内で評価された。最小発育阻止濃度（M.I，C.）は37℃で６日間
の培養の後に測定された。【表】第１表の結果はマイコプラズマに対して式（
Ｂ）のエステル化合物がプソイドモン酸に比べて
著しく改良された活性を有するこを示している。式（Ｂ）のエステル化合物は式（）で表わされる化合物又はその反応性エステル化誘
導体をROH（Ｒは前述の意味を表わす）又はその
反応性エステル化誘導体でエステル化することに
より製造できることを本発明によつて明らかにさ
れた。この式（）の化合物は新規化合物であ
る。従つて、本発明は、式で示される化合物またはその塩を提供する。二重結合がＥ配置に存在する式（）で示され
る化合物を「モン酸」と呼び、本明細書中ではそ
れを用いる。対応するＺ異性体は、「イソモン酸」
と呼ばれる。モン酸は式（Ａ）で示されるよう
な絶対的立体化学構造をもつと信じられる。（数字はテトラヒドロピラン環を示す。）化合物（）の塩は製薬上許容されうるもので
あるが、化合物（）の有用性は化学中間体にあ
るので、そうである必要はない。その化合物の好
適な塩は、金属塩例えばアルミニウム、アルカリ
金属の塩例えばナトリウムまたはカリウム、アル
カリ土類金属塩例えばカルシウムまたはマグネシ
ウム並びにアンモニウムまたは置換アンモニウム
塩例えば低級アルキルアミンとのものを例えばト
リエチルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン
例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２
−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−
ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキルア
ミン例えばビシクロヘキシルアミン、またはプロ
カイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジル
−エチレンジアミン、１−エフエンアミン、Ｎ−
エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチ
ルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，
N′−ビスデヒドロアピエチルエチレアミンとの
もの、またはピリジン型の塩基例えばピリジン、
コリジン或いはキノリンを含む。本発明の化合物（）は、トリ置換二重結合を
含み、それ故Ｅ（天然）およびＺ（すなわちイソ）
の幾何学的形態の両者において存在する。式
（）の化合物の幾何学異性体の両方が、二種の
異性体とともに本発明の範囲内に含まれることを
理解されるべきである。しかし、一般に化合物
（）の特別なエステル化誘導体のＥ異性体が大
きな活性を有しているので、その異性体を用いる
のが好ましい。本発明の化合物は、ケトンをα，β−不飽和酸
へ転換する任意の公知の方法により、式（）の
中間体ケトンから製造される。一つのそのような
方法は、水酸基が保護されている式（）の化合
物と式（）または（）とを反応させ、〔ただし、式（）および（）において、
Ra，RbおよびRcは同一または相違し、それぞれ
低級アルキル基、アリール基またはアルアルキル
基であり、R^xは水素または中性の条件下で除去
しうるカルボキシル保護基である〕、そして次に
ヒドロキシルまたはカルボキシル保護基を除去す
ることより成る。本発明の化合物のこの製法の好ましい態様は、
化合物（）と化合物（）とを反応させること
より成る。好ましくは、この場合、RaおよびRb
はメチル基またはエチル基である。化合物（）
が化合物（）と反応する場合、Ra，Rbおよび
Rcは好ましくはすべてフエニル基である。反応は、通常、不活性溶媒例えばジメチルホル
ムアミド、ヘキサン、ベンゼン、テトラヒドロフ
ラン中で、約10゜〜約100℃の温度で、好ましくは
不活性ガス例えば窒素の下で実施される。これら
の条件下では、反応は数分から数時間の間に支障
なく進み、そして生成物は普通の技術例えば溶媒
の蒸発または溶媒に対する沈澱次いで過により
単離される。多くの場合、反応は、生成物が不溶
な溶媒中で実施され、そしてその場合沈澱された
固体は過により集められる。生成物の精製は、
普通のクロマトグラフまたは再結晶の技術の任意
のものによりなされる。化合物（）が化合物（）と反応しそして
R^x基が水素である場合、化合物（）を先ず強
塩基により処理するのが都合が良い。例えば、水
素化ナトリウムが用いられ、それはジナトリウム
塩を生成する。それは、次に化合物（）と反応する。一方、R^x基は反応後除去されるカルボキシル
保護基である。酸および塩基の両者に対する分子
の敏感さのために、このカルボキシル保護基は、
適当な温和な条件下で除去されねばならない。好
適なカルボキシル保護基は、２，２，２−トリク
ロロエチルエステル基（低級アルコール特にメタ
ノール中で亜鉛とともに除去される）、フエニル
基、ペンタクロロフエニル基、ベンジル基および
ｔ−ブチルエステル基を含む。他の好適なカルボ
キシル保護基は、シリル基である。この場合、カ
ルボン酸は、シリル化剤例えば式 L₃SIU；L₂SiU₂；L₃SiNL₂；L₃SiNHSiL₃； L₃SiNHCOL；L₃SiNHCONHSiL₃； LNHCONHSiL₃；（ただし式中、Ｕはハロゲンであり、同一また
は相違する種々の基Ｌはそれぞれ水素またはアル
キル基、アルコキシ基、アリール基またはアラル
キル基である）で示されるハロシランまたはシラ
ザンと反応する。好ましいシリル化剤は、酸のト
リメチルシリル誘導体を生成するＮ，Ｏ−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミドである。本発明の前述の方法の前に、化合物（）の水
酸基を保護するのが望ましい。化合物（）また
は（）との反応は水酸基の保護なしにできる
が、一般にもし水酸基が保護されるならば、生成
物（）が高収量で形成される。さらに、この保
護基は、好適には温和な条件下で除去されねばな
らず、そして適当な基は、前述のシリル化剤から
生成されるシリル基を含む。特に好適なヒドロキ
シル保護基は、トリメチルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基、メチルチオメチル基を含む。
好ましいヒドロキシル保護基は、それが反応の完
了時に容易に除去されるので、トリメチルシリル
基である。化合物（）は、また式（）のケトンと、 (a) 式（） HC＝Ｃ−OR^x （）（ただし式中、R^xは前記と同様である）で
示されるエチニルエーテルと反応させ、次に生
成物を酸で処理するか、 (b) 式（）（ただし式中、R^xは前記と同様であり、R^y
はシリル基好ましくはトリメチルシリル基であ
る）で示されるα−リチウムカルボン酸誘導体
と反応させるか、 (c) 式（）（ただし式中、R^xは前記と同様である）で
示されるマロン酸誘導体とを塩化チタンおよび
ピリジンの存在下反応させるか、 (d) 化合物（）をエンアミンに転換する試剤と
反応させ、次にエンアミンと式（）（ただし式中、R^xは前記と同様であ）で示
されるマロン酸誘導体とを反応させることによ
り作られる。式（）で示される化合物は価値の高い中間体
である。化合物は、前述の式（Ａ）のプソイドモン酸
またはそのエステルをオゾンで処理することより
成る方法により生成される。この反応は、プソイドモン酸の水酸基を保護す
ることなく行われ、好ましくは低温度例えば−50
℃〜−80℃、好適には−70℃〜−80℃で実施され
る。化合物（）のトリアセテート誘導体は、プソ
イドモン酸の構造解明中に英国特許第1395907号
に開示されている。しかし、化合物（）はそこ
には開示されていず、化合物（）を作るために
アセテート基を除去する方法について教示されて
いない。式（）の化合物は、また分子の他の部分を破
壊しない条件下で、式（）の化合物のエステル
の化学的または酵素的加水分解により作られる。式（）の化合物のエステルは、同一出願人の
同日出願である特願昭52−70933号明細書に開示
されており、このエステルは、化合物（）への
加水分解に用いられる。通常、伝然に生ずるエス
テルすなわち化合物（Ａ）のプソイドモン酸を
用いるのが好ましい。化合物（）を製造するこの加水分解法を実施
する特に有利な方法は、 (a) 式（）（ただし式中、Ｒはエステル形成基である）
で示される化合物を、アルカリ条件下で安定で
しかも温和な酸条件下で除去しうるヒドロキシ
ル保護基により保護し、 (b) アルカリ条件下で、得られる化合物からエス
テル基−CO₂Rを加水分解し、そして (c) ヒドロキシル保護基を除去することより成
る。ヒドロキシル保護基の選択は、本方法において
重要である。それは、式（）〔そして（）〕の
分子が、エステル加水分解工程を実施するのに必
要なアルカリ条件下で転位しやすいからである。
分子の４位の水酸基を保護するだけが必要である
が、それは、グリコール成分すなわち３位および
４位の水酸基を単一の保護基により保護するか、
または分子中のすべての３個の水酸基を保護する
ことにより、極めて都合良く実施される。好適なヒドロキシル保護基の選択はまた重要で
あり、そして(a)水酸基と容易に反応すべきであ
り、(b)アルカリ条件下で安定であるべきであり、
(c)分子の転位を生じさせない温和な酸条件下で除
去しうるか、または温和な酸条件下で、アルカリ
または酵素の条件下で除去しうる異なつた基に転
換されねばならない。好ましくは、グリコール成分は保護され、そし
てヒドロキシル保護基を形成する好適な試剤は、
式（XI）（ただし式中、R³は水素またはC_1〜6アルキル
基であり、R⁴，R⁵およびR⁶は独立してC_1〜6アル
キル基である）で示される化合物を含む。加水分解方法における式（XI）の化合物の使用
は、スケームＡで示される。ただし、は残基（ただし、水酸基はまた反応中に保護される）
を示す。 R₃基は、例えば水素、メチル基、エチル基、
ｎ−またはイソ−プロピル基である。最も好適に
は、R³は水素であり、式（XI）の化合物はトリ
アルキルオルソフオマートである。この場合、式
（XIVA）および（XIVB）中の水酸基に付着して
残つている基はホルミル基であり、温和なアルカ
リ条件下に容易に除去されて、分子の残りの部分
に影響することなく遊離の水酸基を再生する。も
しR³基がC_1〜6アルキル基ならば、化合物（XI
VA）および（XIVB）中の対応するC_1〜6アルカ
ノイル保護基は、また化学上または酵素上の加水
分解法により除去される。 R⁴，R⁵およびR⁶基は、例えばメチル基、エチ
ル基、ｎ−またはイソ−プロピル基、ｎ−または
イソ−、sec−またはtert−ブチル基である。好
ましくは、R⁴，R⁵およびR⁶はすべて同一であり、
それぞれメチル基を表す。Ｒ基は−
（CH₂）₅CO₂Hが都合が良く、それは式（）の
原料がプソイドモン酸であることである。注目すできことは、スケームＡ中の化合物
（XII）の形成は分子中に追加の光学活性中心を導
入し、化合物（XII）が二種のエピマーの混合物と
して通常生成されることである。これらのエピマ
ーを分離する必要はなく、光学活性中心は、この
グリコール保護基が除去されるとき、除去され
る。前述の段階(b)のアルカリ加水分解は、任意の普
通の方法により実施される。この段階に対する好
適な塩基は、無機塩基特にアルカリ金属水酸化物
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
塩例えば炭酸カリウムおよび重炭酸塩例えば重炭
酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムを含む。反応
は、一般に、１〜10時間室温で実施される。好適
な温度は20〜80℃、好ましくは50〜80℃、特に60
〜70℃である。ヒドロキシ保護基は、次に特別のヒドロキシル
保護基について普通知られている方法により除去
され、式（）の化合物は単離される。ヒドロキシル保護基は、それが直接に除去され
るか、またはそれが、次にアルカリ条件下で除去
されうる異なる保護基へ温和な酸処理により転換
されるようなものである。この後者のアプローチ
は、スケームＡに示され、その際グリコール保護
基は、次に除去される−OCOR³基に酸により転
換される。ヒドロキシル保護基は、次に、特別のヒドロキ
シル保護基について普通知られている方法により
除去され、式（）の化合物は単離される。化合物（）は同一出願人の同日出願である特
願昭52−70933号明細書に記載されるようにその
抗菌活性エステルの製造に有用な中間体である。下記の参考例及び実施例は本発明を説明する。参考例１ 2S−アセトニル−3R，4R−ジヒドロキシ−5S
−（2S，3S−エポキシ−5S−ヒドロキシ−4S−
メチルヘキシル）２，３，５，６−テトラヒド
ロピラン（化合物Ａ）オゾン化された酸素（約１％）が、−78℃で0.5
時間、メタノール（８ml）およびピリジン（２
滴）中のメチルプソイドモネート（0.514ｇ）の
溶液を通して泡立てられた（青色が発生するま
で）。過剰のオゾンは、−78℃で無水窒素により除
かれた。トリエチルホスフアイト（80％、0.3ml）
を加え、反応混合物を室温にさせた。溶媒を室温
で真空下に除去し、残渣をシリカゲル（20ｇ）上
にクロマトグラフした。２ml／分の速度でクロロ
ホルム・メタノール（93：７）によりカラムを溶
離すると、表題の化合物（0.299ｇ）、n.p.85〜86゜
（クロロホルムから）、「α」D²⁰＋11.9゜（Ｃ，1.0，
CHCl₃）、υmax，（CHCl₃）1708，1112，1080，
1050cm^-1を得た。実施例１４−〔3R，4R−ジヒドロキシ−5S−（2S，3S−
エポキシ−5S−ヒドロキシ−4S−メチルヘキ
シル）−２，３，５，６−テトラヒドロピラン
−2S−イル〕−３−メチルブト−2E−エン酸
（モン酸）ａプソイドモン酸から（保護なし）ナトリウムプソイドモネート（10mg）および炭
酸カリウム（15mg）を水（２ml）に溶解した。得
られた溶液を60℃に加熱し、反応は分析高圧溶体
クロマトグラフによりモニターし、１1/2時間後
モン酸への最適な転換が生じたことを示した。モン酸の存在を確認するために、反応混合物を
冷却し、塩化ナトリウムにより飽和した水（３
ml）により稀釈し、酢酸エチル（10ml）により層
状とし、早く撹拌しつつPHを2.0に調節した。有
機層を分け、水性相を酢酸エチル（２×10ml）に
より再抽出した。無色の酢酸エチル抽出物を集
め、過剰のエーテル性ジアゾメタンにより処理
し、蒸発乾固させた。エステルの得られた混合物
を、数種の溶媒系中のｈ，ｐ，ｌ，ｃにより調べ
た。クロマトグラム中の大きなピークは、メチル
モネートおよびメチルプソイドモネートの真正試
料と同じ保持時間をもつを示し、それにより加水
分解中に原料プソイドモン酸とともにモン酸が存
在することを確認した。ｂメチルモネートからメタノール（0.5ml）中のメチルモネート（10
mg）の溶液を、水（0.5ml）中の炭酸カリウム
（15mg）の溶液に加えた。合わせた溶液を60℃に
加熱した。1/2時間後、ｈ，ｐ，ｌ，ｃ分析によ
る真正モン酸とピーク保持時間の比較は、加水分
解物中のモン酸の存在を確証した。実施例２ウイツチヒ縮合によるケトン(A)からのモン酸の
製造 (i) ジエチルカルボキシメチレンホスホネートトリエチルホスホノアセテート（44.8ｇ、
0.2M）を1N水酸化ナトリウム溶液（200ml、
0.2M）に溶解させ、室温で一晩撹拌した、PHを
稀塩酸により9.0から1.0に調節した。溶液を塩化
ナトリウムにより飽和し、酢酸エチル（３×100
ml）により抽出した。後者を飽和塩水により洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、真空下
蒸発乾固して粘稠な無色の油を得、それは室温以
下に保たれるとき白色固体に結晶した（37.4ｇ；
96％）。薄層クロマトグラフイは、よう素蒸気に
より見られる、Rf＝0.02でクロロホルムで一成分
を示した。n²³＝1.3900δ（CDCl₃）9.33（1H，ｓ，
CO₂H）、4.07（4H，OCtet，Me−CH₂ −Ｏ−Ｐ，
JHH＝６Hz，JHP＝８Hz）、2.88（2H，ｄ，ｐ−
CH₂−CO₂H，JHP＝22Hz）および9.25（6H，ｔ，
CH₃−CH₂，Ｊ＝６Hz）。δ9.25の照射は、JHP＝
８Hz、νmax（フイルム）1730（Ｃ＝Ostr）、1230
（Ｐ＝Ostr）、1170（Ｐ−Ovid）、1050（Ｐ−Ovib）
cm^-1とともに、4.07で二重線を生成する。（実測
値：Ｃ，37.10；Ｈ，7.07；Ｐ，15.66％＝
C₆H₁₃PO₅はＣ，36.74；Ｈ，6.69；Ｐ，15.79％で
ある）。 (ii) モン酸Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド
（1.52ml；6mM）を、無水アセトニトリル（６
ml）中の２−アセトニル−３，４−ジヒドロキシ
−５−（５−ヒドロキシ−２，３−エポキシ−４
−メチルヘキシル）２，３，５，６−テトラヒド
ロピラン（302mg；1mM）の溶液に加えた。溶液
を１時間室温で撹拌し、次に40℃で真空下蒸発乾
固した。油状残渣を、次の段階に用いるため、無
水ジメチルホルムアミド（６ml）に溶解した。水素化ナトリウム（114mg：80％純度；
3.8mM）を、無水窒素の下で０℃で、無水ジメ
チルホルムアミド（５ml）中のジエチルカルボキ
シメチレンホスホネート（392mg；2mM）の溶液
に、1/2時間かけて滴下した。混合物をさらに２
時間撹拌した。前述のシリル化ケトンの溶液を窒
素下０℃でこの混合物に滴下し、得られた反応混
合物を室温で一晩撹拌した。後者を蒸発乾固し、
濃色の残渣を水（10ml）およびエタノール（10
ml）に溶解し、PHを1.8に調節した。５分後、室
温で溶液を塩化ナトリウムにより飽和した水（15
ml）により稀釈し、酢酸エチル（４×10ml）によ
り抽出した。後者を塩水により洗い、硫酸マグネ
シウムにより乾燥し、過し、真空下蒸発乾固し
てモン酸を得た。得られた油の混合物のサンプルを酢酸エチルに
溶解し、ジアゾメタンにより処理し、従つて存在
するモン酸をメチルモネートに転換した。後者の
存在は、真正の純粋なメチルモネートとの４種の
分析ｈ，ｐ，ｌ，ｃ比較により確認された。実施例３４−〔3R，4R−ジヒドロキシ−5S−（2S，3S−
エポキシ−5S−ヒドロキシ−4S−メチルヘキ
シル）−２，３，５，６−テトラヒドロピラン
−2S−イル〕−３−メチルブト−2E−エン酸
（モン酸）（保護されたもの）プソイドモン酸（10ｇ；20mM）をトリメチル
オルソホルマート（50ml）に溶解した。ｐ−トル
エンスルホン酸（20mg）を加え、溶液を1/2時間
室温で撹拌し、真空下蒸発乾固した。得られた油
を1N水酸化ナトリウム溶液（100ml；100mM）
に溶解し、溶液を２時間65℃で撹拌した。加水分
解の完了後（hple）、溶液を冷却し、PHを塩酸に
より7.0に調節した。メタノール（75ml）を加え、
PHを5N塩酸により2.0に調節した。反応混合物を
0.25時間室温で撹拌した。PHを水酸化ナトリウム
溶液により９−9.5に再び調節し、Ｏ−ホルマー
トが完全に加水分解するまで（室温で約３時間、
hplc）維持した、PHを7.0に調節し、溶液を少量
（10〜20ml）蒸発させ、塩化ナトリウムにより飽
和し、酢酸エチルにより層状化し、撹拌しつつPH
を3.0に調節した。酢酸エチル層を分け、飽和塩
水により洗い、硫酸マグネシウムにより乾燥し、
蒸発して油を得、それはPH7.5への1N水酸化ナト
リウム溶液の添加により水に溶解した。ナトリウ
ムモネートおよびナトリウム９−ヒドロキシノナ
ノエートの得られた溶液を真空下蒸発乾固した
（12.64ｇ）。この固体をエタノール（２×50ml）
により抽出し、過した。エタノール液を蒸発
乾固して、白色固体としてナトリウムモネート
（9.62ｇ）を得た。後者を酢酸エチルとともに水
に溶解し、PH3.0に酸性化した。酢酸エチル抽出
物を飽和塩水により洗い、硫酸マグネシウムによ
り乾燥し、真空下蒸発させて油（8.48ｇ）を得
た。無水エーテル中で処理すると白色固体として
モン酸を得、それを集ゆしそして乾燥した（2.62
ｇ；38％）、ｍ，ｐ，133〜135℃（エタノールか
らの結晶、m.p，146〜147℃）（実測値；Ｃ，
59.0；8.2％C₁₇H₂₈O₇はＣ、59.3；Ｈ、8.2％であ
る）。tlcはクロロホルム、アセトン、酢酸12：
５：３でRf＝0.44の単一の成分を示し、hplcによ
り単一のピークを示した。〔α〕_D−13゜（ｃ，
1.0EtOH）および−20゜（Ｃ，1.0，１％
NaHCO₃）、νmax（KBr）3300，2960，2950，
1690，1640，1450，1250cm^-1、λmax221nm
（εm11，200）、δH（d₆−DMSO）5.55（1H，ｓ＝
CH）、2.05（3H，７，【式】）、1.05（3H，ｄ，CHCH₃）、0.80（3H，ｄ，CHCH₃）、δc
（d₆−DMSO）（DMSOピーク下の２シグナル）
167.3，156.4，117.6，74.5，69.4，68.2，67.6，
64.6，59.0，54.6，37.3，31.47，20.0，18.4および
11.6，ｍ／e227（82％，M⁺−H₂O−C₅H₇O₂）、
141（43％）、111（100％）。実施例４ナトリウムモネート実施例３で作つたモン酸（3.44ｇ；1mM）を
水（10ml）に溶解した。Ｎ／10水酸化ナトリウム
溶液（10ml；1mM）を、完全な溶液が得られる
まで（PH7.5）、撹拌した溶液に加えた。後者を冷
凍乾燥し、最後にP₂O₅で真空下乾燥した（3.66
ｇ；100％）。〔α〕_D−20゜（ｃ，1.0，H₂O）、νmax
（KBr）3400，2970，1650，1550cm^-1，λmax
（EtOH）214nm（εm14，600）、δH（d₆−DMSO）
5.16（1H，ｓ，＝CH）、1.95（3H，ｓ，＝ＣCH₃ ）、
1.05（3H，ｄ，CHCH₃）および0.79（3H，ｄ，
CHCH₃）。実施例５モン酸の改良された単離純粋な結晶プソイドモン酸（1.00ｇ；2mM）
をトリメチルオルソホルメート（10ml）に溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸（10mg）とともに30
分間R.T.で撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残
つた油を直ちに1NNaOH（10ml；10mM）に溶解
した。溶液を65℃で３時間撹拌し、次に冷却し、
PHを濃HClにより7.0に調節した。メタノール
（10ml）を加え、PHを5NHClにより2.0に調節し、
溶液を15分間Ｒ，Ｔ、で撹拌した。PHを次に上げ
て、HPLCがＯ−ホルマートの完全な加水分解に
示すまで、３時間NaOHにより9.0〜9.5に維持し
た。PHを7.0に調節し、溶液を減圧下蒸発乾固さ
せた。残つた固体を水（20ml）に溶解し、NaCl
により飽和し、酢酸エチルにより層状化し、PH₃
に酸性化した。有機層を分け、水性層を５×50ml
の酢酸エチルによりさらに抽出した。合わせた有
機抽出物を無水MgSO₄により乾燥し、溶媒を減
圧下除去して、黄色の油（1.377ｇ；1433／50／
１）を得た。無水ジエチルエーテルにより処理す
ると、白色固体（0.393ｇ，1433／50／２）とし
て、モン酸（＞90％純度、HPLCおよびTLCに
よる）を得た。さらに0.146ｇ（1433／50／３）
の白色固体が母液から得られた。全収量は、
0.539ｇ（78％）であつた。m.p.130〜133℃。生
成物はHPLCおよびTLC（クロロホルム／アセテ
ート／酢酸50：50：７）により、真正のモン酸と
同一であつた。参考例２４−〔3R，4R−ジヒドロキシ−5S−（2S，3S−
エポキシ−5S−ヒドロキシ−4S−メチルヘキ
シル）−２，３，５，６−テトラヒドロピラン
−2S−イル〕−３−メチルブデン−2E−酸メチ
ル（モン酸メチル）の製造実施例４で製造したモン酸ナトリウム1.12ｇを
乾燥メチルホルムアミドおよび５滴のヘキサメチ
ルホスホルアミドにとかし、ヨウ化メチル５mlを
加え、反応混合物を１晩室温でかきまぜ、次に真
空蒸発乾固し、生成する残留物を酢酸エチルと水
との間に分配し、酢酸エチル層を分液し、重炭酸
ナトリウム溶液、次に食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し蒸発し、得られる油状物0.63ｇを
エーテルにとかし、その溶液から結晶させること
によつて、融点124〜125℃のモン酸メチル0.45ｇ
（収率50％）を得た。参考例３モン酸エチルの製造モン酸ナトリウム0.80ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド7.5mlとヘキサメチルホスホルアミド
７滴にとかし、ヨウ化エチル／mlと処理し、反応
混合物を室温で24時間かきまぜる。反応混合物を
蒸発乾固し、得られる油状物を酢酸エチルにとか
し、重炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水で洗い
MgSO₄で乾燥し、蒸発して得られる油状物を放
置すると結晶化する。次に生成結晶をろ別し、エ
ーテルで洗浄するとモン酸エチル0.55ｇ（収率68
％）（融点96〜97℃）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）で示される化合物またはその塩。２アルカリ金属塩の形の特許請求の範囲第１項
記載の化合物。３二重結合がＥ−立体配置である特許請求の範
囲第１または２項記載の化合物。４式（）（式中、ヒドロキシル基は保護されていてもよ
い）で示される化合物と、式（）または（）【式】【式】〔式（）および（）中、Ra，RbおよびRc
は同一または異なりそれぞれ低級アルキル基、ア
リール基またはアルアルキル基であり、そして
R^xは水素または中性の条件下で除去しうるカル
ボキシル保護基である〕で示される化合物とを反
応させ、次いでヒドロキシルまたはカルボキシル
の保護基を除去することを特徴とする式（）で示される化合物またはその塩を製造する方法。５化合物（）とRaおよびRbがメチル基また
はエチル基である化合物（）とを反応させる特
許請求の範囲第４項記載の方法。６分子の残りを破壊しない条件下で、式（）（式中、Ｒはエステル形成基である）で示される化合物を加水分解することを特徴とす
る式（）で示される化合物またはその塩を製造する方法。７ (a)式（）（式中、Ｒはエステル形成基である）で示され
る化合物を、アルカリ条件下で安定でしかも温和
な酸性条件下で除去しうるヒドロキシル保護基に
より保護し、(b)アルカリ条件下で得られた化合物
からエステル基−CO₂Rを加水分解し、そして(c)
ヒドロキシル保護基を除去する特許請求の範囲第
６項記載の方法。８ヒドロキシル保護基を形成する試薬が式
（XI）（式中、R³は水素またはC_1〜6アルキル基であ
り、R⁴，R⁵およびR⁶は独立してC_1〜6アルキル基
である）で示される化合物である特許請求の範囲
第７項記載の方法。９ R³が水素である特許請求の範囲第８項記載
の方法。１０式（）で示される化合物がプソイドモン
酸またはそのエステルである特許請求の範囲第７
〜９項のいずれか一つの項記載の方法。