RU1836332C - Способ получени ненасыщенных производных 2,6-диаминогептандиновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени ненасыщенных производных 2,6-диаминогептандиновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number
RU1836332C
RU1836332C SU904743851A SU4743851A RU1836332C RU 1836332 C RU1836332 C RU 1836332C SU 904743851 A SU904743851 A SU 904743851A SU 4743851 A SU4743851 A SU 4743851A RU 1836332 C RU1836332 C RU 1836332C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
acid
amino
product
stirred
Prior art date
Application number
SU904743851A
Other languages
English (en)
Inventor
Агуридас Константин
Тессо Николь
Мартель Анни
Original Assignee
Руссель-Юклаф
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель-Юклаф filed Critical Руссель-Юклаф
Application granted granted Critical
Publication of RU1836332C publication Critical patent/RU1836332C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Использование: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретени :соединениеф-лы HOOCCY(NH2)CH2C(CH)CH2CH(NX Х)СООН, где X и Х- водород, С1-С4-алкил, фенил-С1-С4-алкил,УС1-С4-алкил, который может быть замещен галогеном. Са-Се-ал- кенил или С2 Сб-алкинил, или их соли. Услови  реакции: Реагент 1: Alk OCOCY (МНХ)СН2НС(СН)СН2СН(0502А1к)СООА1 где Atk и Alk - низший алкил, низший алкил, при необходимости замещенный F, Y (низший алкил)-силилалкинил или - алкенил или С1-С4-алкил, при необходимости замещенный галогеном, X -- низший алкоксикарбонил или С1-С4-ацил. Реагент 2: азид щелочного металла, с последующим восстановлением полученного продукта, или Реагент 2: амин HNX X , где X - указано выше, X -С1 С4-алкил или фенил-С1-С4- акил, с последующим непосредственным гидролизом или предварительной обработкой неорганической кислотой при кипении, с. последующей обработкой водной щелочью , либо последовательной обработкой фторидом щелочного металла и водной щелочью при комнатной температуре, выдержкой реакционной массы при кипении непосредственно после обработки амином| или после гидрировани  в случае использовани  азида щелочного металла, и частичным или полным гидрированием при необходимости соединений, где Y-алкенил или алкинил, и выделением продукта в свободном виде или в виде соли 1 табл. fe

Description

Изобретение относитс  к способу получени /новых производных 2,6-диамйнЬгеп- тандиовой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают антимикробной активностыр.
Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  производных 2,6-диа- миногептандиовой кислоты или их солей, про вл ющих антимикробную активность.
Предлагаемый способ получени  ненасыщенных производных 2,6-диаминогеп- тандиовой кислоты формулы
- Й1гКСЈ,
;Ш12
00 СА) О W ОЭ Ю
00
где X и X - водород, Ci-Gi-алкил, фенил-Ci- С4-алкил; У-С1-С4-алкил, при необходимости замещенный одним или несколькими галогенами, С2 Сб-алкенил или Сг-Со-злки- нил, или их фармацевтически приемлемых солей заключаетс  во взаимодействии диэ- фира 6-(алкансульфонил)-оксипроизводно- го 2-аминс-4-метиленгептандиовой кислоты формулы
СНг (#02А1К
ХД СООА1К А1К ООСЖННХ
где Alk и Alk - низший алкил, низший алкил, при необходимости замещенный фтором, (низший алкил)-силилалки- нил или -алкенил или С1-С4-алкил, при необходимости замещенный галогенами, X - низший алкоксикарбонил или С1-С4-ацил, с азидом щелочного металла с последующим восстановлением полученного продукта или взаимодействии указанного диэфира с амином формулы HNX X, где X имеет указанные значени  и Х -С1-С4-алкил или фенил-С1-С4-алкил, и полученное соединение непосредственно подвергают щелочному гидролизу при кипении или сначала обрабатывают неорганической кислотой при кипении с последующей обработкой водным раствором щелочи, либо полученное соединение последовательно обрабатывают фторидом нщелочного металла и водным раствором щелочи при комнатной температуре с последующим выдерживанием реакционной смеси при температуре кипени  непосредственно после обработки амином или после гидрировани , в случае использовани  азида щелочного металла, и полученные соединени , где Y-алкинил или алкенил, подвергают частичному или полному гидрированию дл  получени  целевых соединений, где У - алкенил или алкил.
Исходные диэфиры могут быть получены по схеме:
О
f. HCOCOOR :
У
XiHK- COORt-- iYedWrtfcu
Y bcOQR, W 2 2 TfflXi
ОН0$02А К
,
ЯНХ,NHX,
Во всех примерах хроматографируют продукт на двуокиси кремни .
Пример 1.6-Амино-2-этинил-2(меток- сикарбонил)-амино}-4-метиленгептандиова 
кислота.
Стади  А: 7-этил-1-метиловый эфир 6- азидо-2-(метоксикарбонил)-амино}-4 мети- лен-2-(2-триметилсилил}-этинил}тептандиовой кислоты.
Прибавл ют 0,498 г азида натри  к раствору , содержащему 3,22 г7-этил-1-метилового эфира 6н метансульфонилокси)-2-{(метоксикар- бонил)-амино -4 метилен-2-{2-{триметил)-этин- ил}-гептандиовой кислоты и 30 мл ДМФА,
перемешивают 16 ч, фильтруют, разбавл ют водой, экстрагируют эфиром, сушат и упаривают досуха. Получают 3,7 г продукта, который хроматографируют. элюиру  смесью циклогексанэтилацетат(6:4). Выход 2,28 г, Rf 0.35.
Стади  Б: 7-этил-1-метиловый эфир 6- амино-2-(метоксикарбонил)-амино -4 мети лен-2- 2-(триметилсилил)-этинил -гептанди- овой кислоты,
519 мг продукта со стадии А раствор ют
в 6 мл ТГФ, прибавл ют 341 мг трифенил- фосфина, перемешивают 16 ч при комнатной температуре, прибавл ют 0,65 мл воды и перемешивают 30 ч. Разбавл ют эфиром, экстрагируют 1 н. сол ной кислотой, промывают водный слой эфиром, прибавл ют бикарбонат натри  и экстрагируют эфиром. Промывают, сушат и упаривают досуха. Выход 433 мг, Rf 0,4 (этилацетат).
Стади  В: 6-амино-2-этинил-2-(метоксикарбонил )-амино -4-метиленгепгандиов- а  кислота.
1,23 г продукта со стадии Б раствор ют в 12 мл этанола, охлаждают до 4°С и прибавл ют 5 мл 2н. едкого натра, дают нагретьс 
ДО комнатной температуры, полученный раствор перемешивают 38 ч, прибавл ют дауэкс 50W Х8. Фильтруют, промывают водой, упаривают досуха, 709 мг остатка хроматографируют, элюиру  смесью этанол-гидроокись аммони  (8:2). Выход 600мг,
Rf O.2.
Дл  получени  исходного 7-этил-1-ме- тилового эфира 6-(метансульфонилокси)-2- (метоксикарбонил)-амино -4-метилен-2- 2 (триметилсилил)-этинил -гептандиовой кис- лоты провод т следующие реакции.
Стади  А; метиловый эфир 2-(метокси- карбонил)-амино -4-метилен-2- 2-(тримети - лсилил)-этинил -4-пентеновой кислоты. Охлаждают до -60°С раствор, содержащий 183,4 г диизопропиламина в 5570 мл ТГФ, при (-50)-(-60)°С ввод т 1135 мл 15%- ного бутиллити  в гексане. Дают температуре подн тьс  до 0°С, перемешивают 15 мин, охлаждают до -65°С и прибавл ют в течение 50 мин раствор, содержащий 147 г метилового эфира 2-{(метоксикарбонил)-амино}-4- (триметилсилил)-З-бутиновой кислоты в 1100 мл ТГФ. Перемешивают 45 мин при ()°С. при этой же температуре при- бавл ют 4558,6 мл гексаметилфосфортриа- мида. Перемешивают 15 мин при этой температуре и прибавл ют раствор 81,6 ме- таллила бромида, в 1100 мл ТГФ. Перемешивают 2 ч при (-67}-{-70)0С и прибавл ют 186 мл уксусной кислоты, разбавленной в 10 раз ТГФ. Дают нагретьс  до (-20)°С, фильтруют , промывают ТГФ и упаривают досуха в вакууме. Остаток обрабатывают хлористым метиленом, промывают водой, сушат органический слой, промывают его хлори- стым метиленом и упаривают досуха. Получают 557,5 г сырого продукта, который хроматографируют, элюиру  смесью цикло- гексан-этилацетат (7 : 3), Rf 0,4.
Стади  Б: 7-этил-1-метиловый эфир 6- гидроокси-2-{(метоксикарбонил)-амино -4- метилен-2- 2-{триметилсилил)-этинил)-гепт андиовой кислоты.
Суспендируют 9,72 г хлорного железа в 50 мл хлористого метилена в присутствии силипорита, охлаждают до 0°С и в течение 30 мин ввод т раствор 3,1 г этилового эфира глиоксиловой кислоты в 40 мл хлористого метилена. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, охлаждают до -60°С и за 25 мин ввод т 4,5 г продукта со стадии А, растворенного в 40 мл хлористого метилена. Перемешивают 2ч при -60°С, выливают в избыток бикарбоната натри  (среда остаетс  щелочной), фильтруют, промывают во- дои, сушат и упаривают досуха. Получают 6,4 г продукта, который хроматографируют, элюиру  смесью циклогенсан - этилацетат (5:5). Выход 3.64 г, Rf 0,37.
Стади  В: 7-этил-1-метиловый эфир 6 (метансульфонилокси)-2-{(метоксикарбонил)- амино -4-метилен-{2 2-триметисилйл}-эти- нил гептандиовой кислоты.
8,43 г продукта со стадии Б в 70 мл пиридина охлаждают до 0°С, ввод т 1,7 мл хлористого мезила и перемешивают 5 ч при комнатной температуре . Выпаривают пиридин при комнатной температуре в вакууме, обрабатывают остаток эфиром, промывают эфирный раствор 1 н. сол ной кислотой до кислого рН, затем соленой водой до нейтральной реакции. Высушенный органический слой упаривают досуха при температуре ниже 30°С. Получают 11 г целевого продукта, который хроматографируют, элюиру  смесью циклогексан-этилацетат (6:4). Выход 8,28 г, Rf 0,35.
При 120°С нагревают 5 ч смесь, содержащую 246 мг продукта, полученного на стадии Б в примере 1, и 5 мл едкого натра, охлаждают, добавл ют концентрированную сол ную кислоту до рН 6 и упаривают досуха . Остаток пропускают через ионообменную смолу Даузкс 50W X. Элюируют водой, а затем 2 н. гидроокисью аммони  и упаривают досуха фракции, содержащие целевой продукт. После лиофилизации выход 85 мг, Rf 0,24 (элюент бутанол - этилацетат - вода. 4:2:2).
Пример 3. 6-Амино-2-этинил-2(ме- токсикарбонил)-амино -4-метиленгептанди- ова  кислота.
Стади  А: 7-этил-1-метиловый эфир 6- амино-2-этинил-{2-(метоксикарбонил)-ами« но -4-метиленгептандиовой кислоты.
99 мг фторида кали  прибавл ют к раствору , содержащему 338 мг продукта, полученного на стадии Б в примере 1, в 4 мл ДМФА, Перемешивают 16ч при комнатной температуре, разбавл ют эфиром, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Получают 320 мг продукта, который хроматографируют. элюиру  смесью циклогексан-этилацетат (7:3). а затем этилацета- том. Выход 182 мг, Rf 0,3.
Стади  Б: 7-этил-1-метиловый эфир 6- амино-2-этинил-2-(метрксикарбонил)-ами- ноН-метиленгептандиовоу кислоты.
494 мг полученного на предыдущей стадии продукта раствор ют в 50 мл этанола, прибавл ют 99 мл хинолина и 250 мг 5%-но- го паллади  на сульфата бари . Гидрогени- зируют при давлении 1200 мм рт.ст. до поглощени  34 мл водорода. Фильтруют, промывают этанолом и упаривают досуха. Получают 560 мг продукта, который хроматографируют , элюиру  этилацетатом. Выход 433Mr,RfO,3.
Стади  В: 6-амино-2-этйнил-2-(меток- сикарбонил)-амино -4-метиленгептандиов - а  кислота.
400 мг полученного на предыдущей стадии продукта раствор ют в 2,5 мл этанола, охлаждают льдом и ввод т 2,5 мл 2н. едкого натра. Перемешивают 24 ч при комнатной температуре, прибавл ют 1 мл едкого натра и перемешивают 4 ч при комнатной температуре . Разбавл ют водой, прибавл ют смолу Дауэкс 50W Х8 до рН 2. Фильтруют, промывают водой, элюируют 1 н., а затем 40%-н ой гидроокисью аммони  и упаривают досуха. Выход 208 мг, Rf 0,25 (этанол - гидроокись аммони  8:2).
Пример 2. 2.6-Диамино-2-зтинил-4- метиленгептандиовэ  кислота.
Пример 4. 2,б-Диамино-2-этинил-4- метиленгептандиова  кислота.
К раствору 220 мг продукта, полученного на стадии В в примере 3, при комнатной температуре прибавл ют лед, подкисл ют смолой Доуэкс 50W - Х8, фильтруют, промывают водой, а затем разбавленный гидроокисью аммони  и упаривают досуха. Получают 190 мг продукта, который хроматографируют , элюиру  смесью этанол-гидроокись аммони  (8:2). Выход 76 мг, Rf 0,5.
Пример 5. 1-Метиловый эфир 6-ами- но-2-этил-2-{(метоксикарбонил}-амино -4- метиленгептандиовой кислоты.
Стади  А; 7-этил-1-метиловый эфир 6- амино-2-этил-(метоксикарбонил)-амино -4 -метиленгептандиовой кислоты.
1,17 г продукта, полученного на стадии А в примере 3, раствор ют в 100 мл этанола, прибавл ют 1,1 г5%-ного паллади  на сульфате бари  и 0,1 мл хинолина. Гидрогенизи- руют до насыщени , фильтруют, промывают этанолом и упаривают досуха. Получают 1,32 г продукта, который хроматографиру- ют, элюиру  этилацетатом. Выход 1,1 г, Rf 0,35.
Стади  Б: 1-метиловый эфир б-амино-2- этил-2-(метоксикарбонил)-амино -4-метил- енгептандиовой кислоты.
200 мг полученного на стадии А продукта раствор ют в 2 мл этанола, при комнатной температуре прибавл ют по капл м 0,55 мл 1 н. едкого натра, перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, разбавл ют водой и подкисл ют до рН 3 смолой Дауэкс 50W Х8. Фильтруют, промывают водой и затем разбавленной в 10 раз гидроокисью аммони . Выпаривают досуха, обрабатывают остаток водой, фильтруют и лиофилизи- руют. Получают 131. мг продукта, который хроматографируют, элюиру  смесью хлористый метилен-метанол (8:2), Rf 0,25. Очищают продукт, пропуска  его через смолу. Выход 44%.
Пример 6. 6-амино-2-метил-2-(меток- сикарбонил)-амино -4-метиленгептандиов а  кислота.
При 0°С ввод т 2,25 мл 2н. едкого натра в раствор, содержащий 225 мг продукта, полученного на стадии А в примере 5, в 2,25 мл этанола. Дают нагретьс  до комнатной температуры, перемешивают 16 ч, разбавл ют водой и прибавл ют смолу Дауэкс 50W Х8. Перемешивают 30 мин, фильтруют и промывают водой. Элюируют разбавленной в 10 раз гидроокисью аммони  и упаривают досуха. Получают 180 мг продукта , который хромэтографируют, злюиру  смесью этанол-гидроокись аммони  (8:2), Rf 0,6.
При м е р 7. 2,6-Диамино-2-этил-4-ме- тиленгептандиова  кислота.
300 мг продукта, полученного на стадии А в примере 5, раствор ют в 3 мл этанола,
прибавл ют 3 мл едкого натра, выдерживают 13 ч при 90°С, прибавл ют лед и подкисл ют до рН 2, добавл   смолу Дауэкс 50W Х8. Промывают водой, элюируют разбавленной гидроокисью аммони  и упаривают досуха. Получают 230 мг продукта, который хроматографируют, элюиру  смесью этанол-гидроокись аммони  (8:2). Выход 125 мг, Rf 0,3 (элюент бутанол - уксусна  кислота - вода, 4:2:2).
П р и м е р 8. 2,6-Диамино-2-(дифторме- тил)-4-метиленгептандиова  кислота.
Стади  А: диэтиловый эфир 6-азидо-2- дифторметил-2 формиламино-4-метиленге5
0
птандиовой кислоты.
0,131 г азида натри  прибавл ют к раствору , содержащему 0,700 г диэтилового эфира 2-(дифторметил)-2-(формиламино)-4- метилен-5-(метансульфонил)-окси -гептан- диовой кислоты в 15 мл ДМФА, перемеши- . вают 16 ч при комнатной температуре, отгон ют ДМФА при 25 °С в вакууме/Остаток обрабатывают хлористым метиленом и промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натри  а, затем рассолом, сушат и
5 упаривают досуха. Выход 655 мг, Rf 0,65 (хлористый метилен - этилацетат, 8:2).
Стади  Б: диэтиловый эфир 6-амино-2- дифторметил-2-формиламино-4-метиленге- птандиовой кислоты.
0 При 0°С прибавл ют 310 мг трифенил- фосфина к раствору, содержащему 350 мг полученного на предыдущей стадии продукта и 20 мл ТГФ. Дают нагретьс  до комнатной температуры и перемешивают 16 ч. Прибав-.
5 л ют 0,5 мл воды и перемешивают 24 ч.
Отгон ют ТГФ, обрабатывают хлористым метиленом, экстрагируют 2 н. сол ной кислотой, нейтрализуют раствором бикарQ боната натри  и экстрагируют этилацетатом . Промывают, сушат и упариваю/досуха. Получают 250 мг целевого продукта, Rf 0;15. Стади  В: 2,6-диамино-2-(дифторме- тйл)-4-метиленгептандиова  кислота.
Нагревают 1 ч с обратным холодильником , раствор, содержащий 140 мг приготовленного на предыдущей стадии продукта в. 5 мл этанола, в 0,5 мл 12 н. сол ной кислоты. Нейтрализуют бикарбонатом натри , упаривают досуха и обрабатывают водой. Экстра0 гируют этилацетатом, промывают водой, сушат и упаривают досуха..
100 мг полученного продукта обрабатывают 3 мл этанола, прибавл ют 1,5 мл 1 н. едкого натра, перемешивают 16ч при ком5 натной температуре, добавл ют сол ную кислоту до рН 5. Упаривают досуха, обрабатывают продукт водой, пропускают через смолу Доуэкс 50W Х8. Элюируют водой, а затем 0,7 н. гидроокисью аммони . Фракции , содержащие целевой продукт, упари5
ают досуха, получают 80 мг целевого проукта , который лиофилизуют. Rf 0,25 (бута- ол - уксусна  кислота - вода, 4:2:2).
Дл  получени  диэтилового эфира 2- дифторметил)-2-формиламино-4-метилен- 6-(метилсульфонил)-окси -гептандиовой кислоты провод т следующие реакции.
Стади  А: (1,1-диметилэтил)- и этиловый эфир (2-метил-2-пропенил)-пропандиовой кислоты.
К раствору 33 г этилового и трет-бутило- вого эфира малоновой кислоты в 400 мл аце- онитрила прибавл ют, перемешива , 29 г карбоната кали , 0,5 г краун эфира (18-кра- н-б) и 300 г 3-хлор-2-метил-1-пропена, перемешивают 16 ч при 65°С, фильтруют и упаривают фильтрат досуха. Остаток хрома- тографируют, элюиру  смесью циклогексан-этилацетат (95:5), и выдел ют 18 г чистого продукта, Rf 0,35, и 22 г смеси, которую хроматографируют, элюиру  смесью циклогексан-этилацетат (97,5:2,5), и выдел ют еще 11 г продукта.
Стади  Б: (1,1-диметилэтил)-и этиловый эфир дифторметил-(2-метил-2-пропенил)- пропандиовой кислоты.
К суспензии 2,8 г гидрида натри  в 100 мл ТГФ по капл м прибавл ют 11.1 г полученного на стадии А продукта в 100 мл ТГФ и перемешивают 1 ч при 42 С. Барботируют 15 мин при перемешивании и 45°С Фреон- 22 и перемешивают еще 1 ч при 45°С и 2 ч при комнатной температуре в атмосфере фреона-22. К смеси добавл ют соленую воду , экстрагируют хлористым метиленом, промывают соленой водой, сушат и концентрируют досуха. Получают 13 г целевого продукта, Rf 0,4 (циклогексан - этилацетат 95:5).
Стади  В: моноэтиловый эфир (дифтор- метил)-(2-метил-2-пропенил)-пропандиовой кислоты.
13 гполученного выше продукта раствор ют в 100 мл хлористого метилена. прибав- л ют 70 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 30 мин при комнатной температуре . Концентрируют досуха в вакууме, обрабатывают остаток хлористым метиленом и экстрагируют 10%-ным бикарбонатом натри . Промывают водный слой хлористым метиленом и нейтрализуют концентрированной сол ной кислотой. Экстрагируют хлористым метиленом, сушат, упаривают досуха и получают 5,3 г целевого продукта, Rf 0,5 (хлористый метилен - метанол - уксусна  кислота, 9:0,5:0,5).
Стади  Г: этиловый эфир 2-(дифторме- тил)-2-(формиламино)-4-метил-4-пентенов - ой кислоты.
Перемешивают 10.5 г полученного выше продукта в 60 -мл тионила хлорида и нагревают 3 ч с обратным холодильником.
Упаривают досуха, обрабатывают остаток толуолом и сушат в вакууме и получают 10,5 г хлорангидрида кислоты, который раствор ют в 50 мл ацетона, охлаждают до 0°С, 5 прибавл ют по капл м раствор 3,35 г азида натри  в 20 мл воды и перемешивают 1 ч при 0°С. Отгон ют ацетон, экстрагируют эфиром , промывают сол ной кислотой, сушат, упаривают досуха и получают 10 г азида. Q Азид раствор ют в 100 мл муравьиной кислоты , нагревают 1,5 ч с обратным холодильником , дают охладитьс  до комнатной температуры, по капл м прибавл ют 40 мл уксусного ангидрида и перемешивают 3 ч
g при комнатной температуре. Медленно прибавл ют 40 мл лед ной воды, упаривают досуха и обрабатывают смесью вода-хлористый метилен, экстрагируют хлористым метиленом, промывают 10%- ным бикарбонатом натри , затем соленой водой и кон центрируют досуха. Остаток хроматографируют , элюиру  смесью циклогексан-этилацетат (85:15), и выдел ют 5 г целевого продукта.
Стади  Д: диэтиловый эфир 2-(дифтор5 диметил)-2-(формиламино)-6-гидрокси-4- метиленгептандиовой кислоты.
К суспензии 9,65 г хлорного железа в 50 мл хлористого метилена по капл м прибавл ют 2,03 г этилового эфира глиоксиловой
0 кислоты в 50 мл хлористого метилена и перемешивают 30 мин при комнатной температуре . Охлаждают до -60°С и по капл м прибавл ют 2,5 г полученного на стадии Г продукта в 50 мл хлористого метилена. Пе5 ремешивают 1 ч при 30°С, затем 1 ч при -20°С, выливают на лед ную воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают соленой водой. 10%-ным бикарбонатом натри  и вновь соленой водой. Сушат и упаQ ривают досуха. Хроматографируют остаток, элюиру  смесью циклогексан-этилацетат (6:4) и выдел ют 0,590 г продукта В (4-метил- гептен..), Rf 0,32 (элюент - циклогексан - этилацетат), и 1,7 г продукта С (4-метилен- гептан...) Rf 0,35, и 1 г смеси.
Стади  Е: диэтиловый эфир 2-(дифторметил )-2-(формиламино )-4-метилен-6-{(мет
илсульфонил)-окси}тептандиовой кислоты.
1,65 г полученного на стадии В продукта
раствор ют в 20 мл пиридина, охлаждают до
0 о°С и прибавл ют 0,725 г метансульфонилх- лорида. Перемешивают 30 мин при 0°С и 5 ч при комнатной температуре, выливают в 6н. лед ную сол ную кислоту, экстрагируют хлористым метиленом, промывают 6 н. сол 5 ной кислотой, 10%-ным бикарбонатом натри  и соленой водой. Сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют, элюиру  смесью хлористый метилен-этилацетат (9:1), и выдел ют 1,55 г целевого продукта. Rf 0,45 (хлористый метилен-этилацетат, 8:2).
Пример 9. 2-Этинил-2-{(метоксикар- бонил)-амино}-4-метилен-6-(фенилметил)- амино гептандиова  кислота.
Стади  А. 7-метил-1-метиловый эфир (метоксикарбонил)-амино}-4-метилен-6-{( 5 енилметил)-амино1-2-{2-(триметилсилил}- этенил}-гептандиовой кислоты.
Раствор, содержащий 1.6 г продукта, приготовленного как указано ниже на стаии Г, в 40 мл хлористого метилена прибав- JQ л  ют к раствору, содержащему 387 мг триэтиламина, 395 мг бензиламина в 80 мл лористого метилена. Перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Промывают 1 н. сол ной кислотой и бикарбонатом на- 15 три . Сушат и упаривают досуха. Получают 1,54 г целевого сырого продукта, который хроматографируют, элюиру  смесью хлористый метилен-этилацетат (95:5). Получают 1,2 г целевого продукта, Rf 0.28 (хлористый метилен-этилацетат, 9:1).20
Стади  Б: 7-этил-1-метиловый эфир 2- этинил-2-(метоксикарбонил)-амино}-4-мет - илен-6-(фенилметил)-амино}-гептандиовой кислоты.
Прибавл ют 0.23 г фторида кали  к рас- 25 твору 1;23 г продукта, полученного на стадии А, в 30 мл ДМФА. Перемешивают 16ч при комнатной температуре. Разбавл ют 200 мл этилового эфира. Промывают, сушат и упаривают досуха. Получают 1,02 г целе- 30 вого продукта, Rf 0,6 (циклогексан - этила- цетат, 7:3).
Стади  В: 2-этинил-2-{(метоксикарбо- нил)-амино -4 метилен-6-{(фенилметил)-амино}- гептандиова  кислота.35
0,5 мл 2 н. едкого натра прибавл ют к раствору, содержащему 140мг полученного на предыдущей стадии продукта и 15 мл этанола. Перемешивают при комнатной температуре 3 дн . Нейтрализуют смолой 40 Доуэкс 50W Х8, фильтруют, промывают водой и элюируют 100 мл 0,5 н. гидроокиси аммони . Выпаривают досуха, остаток обрабатывают водой, фильтруют и лиофилизи- руют. Выход 106 мг, Rf 0,25 (этанол - . гидроокись аммони . 9:1).
Стади  Г: 7-этил-1-метиловый эфир 2- (метоксикарбонил)-амино -4-метилен-5- (трифторметилсульфонил)-окси -2-{2-(триме- тилсйлил)-этинил}-гептандиовой кислоты.
OW
При 0°С прибавл ют 1,015 г трифторме- тансульфонилового ангидрида в раствор, содержащий 594 мг лиридина и 6 мл хлористого метилена, перемешивают 10 мин при 0°С, выливают в раствор, содержащий 1,2 г 55 продукта, полученного на стадии-Б, растворенного а 30 мл хлористого метилена. Перемешивают 15 мин при 0°С. Промывают 1 н. сол ной кислотой и бикарбонатом натри . Сушат и упаривают досуха при 30°С. Получают 1,6 г целевого продукта, Rf 0,45 (циклогексан - этилацетат, 7:3).
Пример 10. 2-Амино-2-этинил-4-ме- тилен-5-{(фенилметил}-амино -гептандиов- а  кислота.
Нагревают 25 ч при 90°С раствор, содержащий 400 мг продукта, полученного в примере 9, в 35 мл 6 н. едкого натра. Нейтрализуют 12 н. сол ной кислотой до рН, 5. Концентрируют частично, перенос т на смолу Дуэкс 50W Х8. Промывают водой, элюируют 0,5 н. гидроокисью аммони . Целевые фракции, содержащие продукт, упаривают досуха и получают 320 мг продукта, который хроматографируют, элюиру  смесью хлористый метилен-метанол-уксусна  кислота (5:4:1). Выделенные 150 мг продукта хроматографируют , элюиру  смесью хлористый метилен-метанол-вода (5:5:2), а затем смесью хлористый метилен-метанол-гидроокись аммони  (5:5:1). Полученный чистый целевой продукт лиофилизируют. Rf 0,35 (бутанол-уксусна  кислота-вода, 4:2:2).
Пример 11. 2-Амино-6-(диметилами- но)-2-этинил-4-метиленгептандиова  кислота ..
Стади  А: 7-этил-1-метиловый эфир 2- (метоксикарбонил)-амино}-6-(диметилами но)-4-метилен-2- 2-(триметилсилил)-этинил -гептандиовой кислоты.
Охлаждают до 0°С 1,44 г 7-этил-1-мети- лового эфира 2-{(метоксикарбонил)-амино - 4-метилен-6-(трифторметилсульфонил)-(ок- си)-2- 2-{триметилсилил)-этинил -гептандио- вой кислоты. В 40 мл ТГФ барботируют 5 мин диметиламин, перемешивают 30 мин при 0°С, упаривают, обрабатывают хлористым метиленом, промывают 10%-ным бикарбонатом натри , концентрируют досуха и получают 1,2 г сырого продукта, который хроматографируют, элюиру  смесью хлористый метилен-этилацетат, (6:4). Выход 440 мг, Rf 0,33.
Стади  Б: 2-амино-6-(диметиламино)-2- этинил-4-метиленгептандиова  кислота.
Прибавл ют 108 мг фторида кали  к 400 мг полученного на стадии А продукта, творенного в 15 мл ДМФА. и перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Концентрируют досуха, обрабатывают хлористым метиленом, промывают соленой водой, сушат и выпаривают. Получают 330 мг промежуточного продукта, 300 мг которого раствор ют в 10 мл этанола, прибавл ют 1,7 мл 2 н. едкого натра, перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Отгон ют растворитель , обрабатывают остаток 4 мл бн. едкого натра и перемешивают 4 ч при 9jO°C. Нейтрализуют смолой Дауэкс 50W Х8 в течение 1 ч. Фильтруют, промывают водой, 0,5 н. гидроокисью аммони . Получают 260 мг сырого продукта, который хроматографи
руют, элюиру  смесью этанол-гидроокись аммони  (9:1, 87:2 и 7:3). Вновь обрабатывают смолой, элюируют 0,5 н. гидроокисью аммони , обрабатывают 10 мл воды и лиол- филиэируют. Получают 135мг целевого продукта , Rf 0,25 (этанол-гидроокись аммони , 8:2).
Пример 12. 2-Этинил-2-{(метоксикар- бонил)-амино -4-метилен-6-(метиламино)- гептандиова  кислота.
Стади  А: 7-этил-1-метиловый эфир 2- (метоксикарбонил)-амино -6-(метиламино)-4 -метилен-2- 2-(триметилеилил)-этинил -геп- тандиовой кислоты.
Прибавл ют 1.4 мл метиламина в 8,06 мл этанольном растворе в раствор, содержащий 0,96 г 7-эт.ил-1-метилового эфира 2- (метоксикарбонил)-амино -4-метилен-5-(т- рифторметилсульфонил)-окси -2- 2-{тримети- лсилил}-этинил -гептандиовой кислоты а 25 мл ТГФ, перемешивают 15 мин при комнат- ной температуре. Выпаривают, обрабатывают остаток хлористым метиленом, промывают 10%-ным бикарбонатом натри , сушат и концентрируют досуха. Получают 770 мг продукта, который хроматографиру- ют элюиру  смесью хлористый метилен-эти- лацетат (6:4), Выход 530 мг, Rf 0,15.
Стади  Б: 7-этил-1-метиловый эфир 2- этинил-2-(метоксикарбонил)-амино -6-{ме тиламино)-4-метиленгептандиовой кисло- ты.
Действуют, как на стадии Б в примере 9, использу  850 мг продукта, полученного,- как и на стадии А, в 30 мл ДМФА и 260 мг фторида кали . Получают 620 мг целевого продукта, Rf 0,5 (хлористый метилен - этила- цетат, 5:5).
Стади  В: 2-этинил-2-{(метоксикарбо- нил)-амино}-4-метилен-5-(метиламинЬ)-геп тандиова  кислота.
Действуют, как на стадии В в примере 9, использу  200 мг полученного на стадии Б продукта в 15 мл этанола и 0,9 мл 2н едкого натра. Получают 156 мг целевого продукта, Rf 0,3 (этанол - гидроокись аммо- ни , 8:2).
Пример 13. 2-Амино-6-(метиламино)- З-этинил-4-метиленгептандиова  кислота.
При 90°С нагревают 3 ч раствор, содержащий 320 мг продукта, полученного, как в примере 12, в 35 мл 6 н. едкого натра. Промывают 12 н. сол ной кислотой до рН 3. Обрабатывают смолой Доуэ.кс 50W Х8, промывают водой, элюируют 0,5 н. гидроокисью аммони . Собирают 220 мг продукта , который хроматографируют элюиру  смесью этанол - гидроокись аммони  (95:5, 90:10 и 85:15). После обработки Амберлитом
0
5
15 промывают водой и элюируют 0,5 н. гидроокисью аммони , лиофилиэируют и получают 53 мг чистого целевого продукта, Rf 0,2 (этанол - гидроокись аммони , 85:15).
Пример 14. Готов т таблетки, содержащие 50 мг действующего начала и 250 мг носител ., лактоза, крахмал, тальк, стеарат магни  и готов т желатиновые капсулы, содержащие 100 мг целевого продукта.
Антибактериальную активность определ ют способом диффузии в среде Давис Мингиоли с добавкой 1% агара в чашках Петри при 48 С после обсеменени  5 105 микробов/мл. Прививки из прекультуры в 24 ч в, бульоне Давис Мингиоли. После отверждени  агара водные растворы изучаемых продуктов ввод т в лунки (9 мм) и определ ют диаметр области торможени  после инкубации в течение 24 ч при 37°С. Результаты, полученные при дозе испытуемого соединени  100 мг/л, приведены в таблице .

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  ненасыщенных производных 2,6-диаминогептандиовой кислоты общей формулы I
    СНг NCJ
    у I A
    Чгч/чсоон
    где X и X - водород, С1-С4-алкил, фенил-Ci- Gj-алкил;
    Y - С1 С4-алкилг при необходимости замещенный одним или несколькими галогенами , С2 Сб-алкенил или Са-Се-алкинил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем, что провод т взаимодействие диэфира 6-(алкансульфо- нил)-оксипроизводного 2-амино-4-метилен- гептандиовой кислоты общей формулы II
    СНгО$ОгА1К
    УУ СООА1К AIK OOC KHX
    где Alk и Alk - низший алкил;
    Atk L низший алкил, при необходимости замещенный несколькими фторами;
    Y - 2-(три(низший алкил)-силилапкинил или -алкенил или С1-С4-алкил, при необходимости замещенный галогенами;
    Х- низший алкоксикарбонил или Ci-C4- ацил,
    с азидом щелочного металла с последующим восстановлением полученного продукта или взаимодействие указанного эфира с амином общей формулы III
    HNX X.
    где X (имеет указанное значение;
    х - С1-С4-алкил или фенил-С1-С4-алкил,
    0
    5
    и полученное соединение непосредственно подвергают щелочному гидролизу при кипении или сначала обрабатывают неорганической кислотой при кипении с последующей обработкой водным раствором щелочи, либо полученное соединение последовательно обрабатывают фторидом щелочного металла и водным раствором щелочи при комнатной температуре с последующим выдерживанием реакционной смеси при температуре кипени  непосредственно после обработки амином или после гидрировани  в случае использовани  азида щелочного металла, и полученные соединени , где Y-алкинил или алкенил, подвергают частичному или полному гидрированию дл  получени  соединени  формулы I, где Y -алкенил или алкил.
SU904743851A 1989-04-18 1990-04-17 Способ получени ненасыщенных производных 2,6-диаминогептандиновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей RU1836332C (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8905108A FR2645858B1 (fr) 1989-04-18 1989-04-18 Nouveaux derives insatures de l'acide 2,6-diamino heptanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1836332C true RU1836332C (ru) 1993-08-23

Family

ID=9380838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904743851A RU1836332C (ru) 1989-04-18 1990-04-17 Способ получени ненасыщенных производных 2,6-диаминогептандиновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0394118B1 (ru)
JP (1) JP3009178B2 (ru)
AT (1) ATE106384T1 (ru)
AU (1) AU629629B2 (ru)
CA (1) CA2014672A1 (ru)
DE (1) DE69009283T2 (ru)
DK (1) DK0394118T3 (ru)
ES (1) ES2054286T3 (ru)
FR (1) FR2645858B1 (ru)
HU (1) HU205066B (ru)
IE (1) IE65057B1 (ru)
MX (1) MX20311A (ru)
PT (1) PT93790A (ru)
RU (1) RU1836332C (ru)
ZA (1) ZA902879B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2133072B1 (es) * 1996-08-27 2000-04-01 Lilly Sa Derivados de glicina n-sustituidos con actividad terapeutica sobre el sistema nervioso central.
GB9617822D0 (en) * 1996-08-27 1996-10-09 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2104887A (en) * 1981-08-19 1983-03-16 Merrell Toraude & Co Decarboxylase-inhibiting acetylenic diaminobutane derivatives
FR2566410A1 (fr) * 1984-06-20 1985-12-27 Delalande Sa Nouveaux derives de l'acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2611721B1 (fr) * 1987-02-26 1990-01-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide glutamique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
I.Med. Chem.. 1986, v, 29, p. 1023-1030. *

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02304050A (ja) 1990-12-17
IE65057B1 (en) 1995-10-04
FR2645858B1 (fr) 1991-06-14
AU629629B2 (en) 1992-10-08
ZA902879B (en) 1991-06-26
DE69009283D1 (de) 1994-07-07
HU902457D0 (en) 1990-08-28
ATE106384T1 (de) 1994-06-15
IE901312L (en) 1990-10-18
JP3009178B2 (ja) 2000-02-14
CA2014672A1 (fr) 1990-10-18
EP0394118B1 (fr) 1994-06-01
HU205066B (en) 1992-03-30
AU5360190A (en) 1990-10-25
HUT54107A (en) 1991-01-28
DE69009283T2 (de) 1994-09-29
ES2054286T3 (es) 1994-08-01
FR2645858A1 (fr) 1990-10-19
PT93790A (pt) 1990-11-20
MX20311A (es) 1993-09-01
DK0394118T3 (da) 1994-06-20
EP0394118A1 (fr) 1990-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4102904A (en) Intermediates for the preparation of antibacterial compounds
JP2002234871A (ja) ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の塩又は錯体
DE3741509A1 (de) Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
EP0236872A2 (de) Hydroxylaminderivate, deren Herstellung und Verwendung für Heilmittel
UA105377C2 (ru) Замещенные производные индазола и азаиндазола как модуляторы гамма-секретазы
US4098805A (en) 9-deoxy-9-methylene-pgf-type amides
US4119727A (en) Novel 11-desoxy-prostaglandin F2 derivatives
RU1836332C (ru) Способ получени ненасыщенных производных 2,6-диаминогептандиновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей
HU196365B (en) Process for production of derivatives of leucotriene antagonistic carbon acid and medical preparatives containing such compositions
JPH02306947A (ja) キラルβ―アミノ酸の製造方法
SK280134B6 (sk) N-[[4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro
DE3632893A1 (de) 4-(r)-hydroxy-6(s)-arylthiomethyl-tetrahydropyran-2-one, deren entsprechende sulfoxide und sulfone, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
CH634832A5 (de) Neue prostaglandin-analoge.
SU1205769A3 (ru) Способ получени производных дульцита или их солей
SU841582A3 (ru) Способ получени аминопроиз-ВОдНыХ АзидОфЕНОлА или иХ СОлЕй
JP3773064B2 (ja) フェノキシアルキルカルボン酸誘導体の製造法
AU623814B2 (en) Glutaric acid derivatives and preparations thereof
WO1981003021A1 (en) Bis-hydroxybenzyl derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical composition containing same
US5296501A (en) 2,6-diamino-heptandedioic acids
JPS6253494B2 (ru)
NO131988B (ru)
JPH0592982A (ja) α−グリセロ−ホスホリル−コリンの光学活性ジアセチルエステル及びラセミ水和ジアセチルエステル
CA1163586A (en) 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandin derivatives, acid addition salts and a process for the preparation thereof
JPS611636A (ja) ４−置換−５−アルキリデン−２−シクロペンテノン類およびその製法
JPS6230778A (ja) 中間体ケトンおよびその製法