RU1836332C - Способ получени ненасыщенных производных 2,6-диаминогептандиновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени ненасыщенных производных 2,6-диаминогептандиновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солейInfo
- Publication number
- RU1836332C RU1836332C SU904743851A SU4743851A RU1836332C RU 1836332 C RU1836332 C RU 1836332C SU 904743851 A SU904743851 A SU 904743851A SU 4743851 A SU4743851 A SU 4743851A RU 1836332 C RU1836332 C RU 1836332C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- acid
- amino
- product
- stirred
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 alkali metal azide Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-diaminopimelic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- VYIIZNWAQJUQIR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=C)CCC(O)=O VYIIZNWAQJUQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 28
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 abstract 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 abstract 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 14
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 14
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- HXCHRJMJMALFHP-UHFFFAOYSA-N azanium;ethanol;hydroxide Chemical compound N.O.CCO HXCHRJMJMALFHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HUZUMPCXPLSRMG-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-2-(difluoromethyl)-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=C)CC(N)(C(F)F)C(O)=O HUZUMPCXPLSRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZPHJCGNQAAGEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(dimethylamino)-2-ethynyl-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound CN(C)C(C(O)=O)CC(=C)CC(N)(C#C)C(O)=O HZPHJCGNQAAGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CC(O)=O ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJKCGVLDSLFGIP-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-2-ethoxycarbonyl-4-methylpent-4-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CC(=C)C)(C(F)F)C(=O)O KJKCGVLDSLFGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXJLRRLMOKYJMI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-4-methylpent-4-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CC(C)=C)C(O)=O OXJLRRLMOKYJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFGOGLKYJXQPJZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylhept-1-ene Chemical compound CCCC(C)CC=C BFGOGLKYJXQPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUUBXZYRPRIHC-UHFFFAOYSA-N 4-methylideneheptane Chemical compound CCCC(=C)CCC FYUUBXZYRPRIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- DOAOYJIOTYDTNV-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCCCO.CCOC(C)=O DOAOYJIOTYDTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClCCl GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIBLEVXLGHOURW-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-amino-2-(difluoromethyl)-2-formamido-4-methylideneheptanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC(=C)CC(C(F)F)(C(=O)OCC)NC=O)N GIBLEVXLGHOURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001509 metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Использование: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретени :соединениеф-лы HOOCCY(NH2)CH2C(CH)CH2CH(NX Х)СООН, где X и Х- водород, С1-С4-алкил, фенил-С1-С4-алкил,УС1-С4-алкил, который может быть замещен галогеном. Са-Се-ал- кенил или С2 Сб-алкинил, или их соли. Услови реакции: Реагент 1: Alk OCOCY (МНХ)СН2НС(СН)СН2СН(0502А1к)СООА1 где Atk и Alk - низший алкил, низший алкил, при необходимости замещенный F, Y (низший алкил)-силилалкинил или - алкенил или С1-С4-алкил, при необходимости замещенный галогеном, X -- низший алкоксикарбонил или С1-С4-ацил. Реагент 2: азид щелочного металла, с последующим восстановлением полученного продукта, или Реагент 2: амин HNX X , где X - указано выше, X -С1 С4-алкил или фенил-С1-С4- акил, с последующим непосредственным гидролизом или предварительной обработкой неорганической кислотой при кипении, с. последующей обработкой водной щелочью , либо последовательной обработкой фторидом щелочного металла и водной щелочью при комнатной температуре, выдержкой реакционной массы при кипении непосредственно после обработки амином| или после гидрировани в случае использовани азида щелочного металла, и частичным или полным гидрированием при необходимости соединений, где Y-алкенил или алкинил, и выделением продукта в свободном виде или в виде соли 1 табл. fe
Description
Изобретение относитс к способу получени /новых производных 2,6-диамйнЬгеп- тандиовой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают антимикробной активностыр.
Целью изобретени вл етс разработка способа получени производных 2,6-диа- миногептандиовой кислоты или их солей, про вл ющих антимикробную активность.
Предлагаемый способ получени ненасыщенных производных 2,6-диаминогеп- тандиовой кислоты формулы
- Й1гКСЈ,
;Ш12
00 СА) О W ОЭ Ю
00
где X и X - водород, Ci-Gi-алкил, фенил-Ci- С4-алкил; У-С1-С4-алкил, при необходимости замещенный одним или несколькими галогенами, С2 Сб-алкенил или Сг-Со-злки- нил, или их фармацевтически приемлемых солей заключаетс во взаимодействии диэ- фира 6-(алкансульфонил)-оксипроизводно- го 2-аминс-4-метиленгептандиовой кислоты формулы
СНг (#02А1К
ХД СООА1К А1К ООСЖННХ
где Alk и Alk - низший алкил, низший алкил, при необходимости замещенный фтором, (низший алкил)-силилалки- нил или -алкенил или С1-С4-алкил, при необходимости замещенный галогенами, X - низший алкоксикарбонил или С1-С4-ацил, с азидом щелочного металла с последующим восстановлением полученного продукта или взаимодействии указанного диэфира с амином формулы HNX X, где X имеет указанные значени и Х -С1-С4-алкил или фенил-С1-С4-алкил, и полученное соединение непосредственно подвергают щелочному гидролизу при кипении или сначала обрабатывают неорганической кислотой при кипении с последующей обработкой водным раствором щелочи, либо полученное соединение последовательно обрабатывают фторидом нщелочного металла и водным раствором щелочи при комнатной температуре с последующим выдерживанием реакционной смеси при температуре кипени непосредственно после обработки амином или после гидрировани , в случае использовани азида щелочного металла, и полученные соединени , где Y-алкинил или алкенил, подвергают частичному или полному гидрированию дл получени целевых соединений, где У - алкенил или алкил.
Исходные диэфиры могут быть получены по схеме:
О
f. HCOCOOR :
У
XiHK- COORt-- iYedWrtfcu
Y bcOQR, W 2 2 TfflXi
ОН0$02А К
,
ЯНХ,NHX,
Во всех примерах хроматографируют продукт на двуокиси кремни .
Пример 1.6-Амино-2-этинил-2(меток- сикарбонил)-амино}-4-метиленгептандиова
кислота.
Стади А: 7-этил-1-метиловый эфир 6- азидо-2-(метоксикарбонил)-амино}-4 мети- лен-2-(2-триметилсилил}-этинил}тептандиовой кислоты.
Прибавл ют 0,498 г азида натри к раствору , содержащему 3,22 г7-этил-1-метилового эфира 6н метансульфонилокси)-2-{(метоксикар- бонил)-амино -4 метилен-2-{2-{триметил)-этин- ил}-гептандиовой кислоты и 30 мл ДМФА,
перемешивают 16 ч, фильтруют, разбавл ют водой, экстрагируют эфиром, сушат и упаривают досуха. Получают 3,7 г продукта, который хроматографируют. элюиру смесью циклогексанэтилацетат(6:4). Выход 2,28 г, Rf 0.35.
Стади Б: 7-этил-1-метиловый эфир 6- амино-2-(метоксикарбонил)-амино -4 мети лен-2- 2-(триметилсилил)-этинил -гептанди- овой кислоты,
519 мг продукта со стадии А раствор ют
в 6 мл ТГФ, прибавл ют 341 мг трифенил- фосфина, перемешивают 16 ч при комнатной температуре, прибавл ют 0,65 мл воды и перемешивают 30 ч. Разбавл ют эфиром, экстрагируют 1 н. сол ной кислотой, промывают водный слой эфиром, прибавл ют бикарбонат натри и экстрагируют эфиром. Промывают, сушат и упаривают досуха. Выход 433 мг, Rf 0,4 (этилацетат).
Стади В: 6-амино-2-этинил-2-(метоксикарбонил )-амино -4-метиленгепгандиов- а кислота.
1,23 г продукта со стадии Б раствор ют в 12 мл этанола, охлаждают до 4°С и прибавл ют 5 мл 2н. едкого натра, дают нагретьс
ДО комнатной температуры, полученный раствор перемешивают 38 ч, прибавл ют дауэкс 50W Х8. Фильтруют, промывают водой, упаривают досуха, 709 мг остатка хроматографируют, элюиру смесью этанол-гидроокись аммони (8:2). Выход 600мг,
Rf O.2.
Дл получени исходного 7-этил-1-ме- тилового эфира 6-(метансульфонилокси)-2- (метоксикарбонил)-амино -4-метилен-2- 2 (триметилсилил)-этинил -гептандиовой кис- лоты провод т следующие реакции.
Стади А; метиловый эфир 2-(метокси- карбонил)-амино -4-метилен-2- 2-(тримети - лсилил)-этинил -4-пентеновой кислоты. Охлаждают до -60°С раствор, содержащий 183,4 г диизопропиламина в 5570 мл ТГФ, при (-50)-(-60)°С ввод т 1135 мл 15%- ного бутиллити в гексане. Дают температуре подн тьс до 0°С, перемешивают 15 мин, охлаждают до -65°С и прибавл ют в течение 50 мин раствор, содержащий 147 г метилового эфира 2-{(метоксикарбонил)-амино}-4- (триметилсилил)-З-бутиновой кислоты в 1100 мл ТГФ. Перемешивают 45 мин при ()°С. при этой же температуре при- бавл ют 4558,6 мл гексаметилфосфортриа- мида. Перемешивают 15 мин при этой температуре и прибавл ют раствор 81,6 ме- таллила бромида, в 1100 мл ТГФ. Перемешивают 2 ч при (-67}-{-70)0С и прибавл ют 186 мл уксусной кислоты, разбавленной в 10 раз ТГФ. Дают нагретьс до (-20)°С, фильтруют , промывают ТГФ и упаривают досуха в вакууме. Остаток обрабатывают хлористым метиленом, промывают водой, сушат органический слой, промывают его хлори- стым метиленом и упаривают досуха. Получают 557,5 г сырого продукта, который хроматографируют, элюиру смесью цикло- гексан-этилацетат (7 : 3), Rf 0,4.
Стади Б: 7-этил-1-метиловый эфир 6- гидроокси-2-{(метоксикарбонил)-амино -4- метилен-2- 2-{триметилсилил)-этинил)-гепт андиовой кислоты.
Суспендируют 9,72 г хлорного железа в 50 мл хлористого метилена в присутствии силипорита, охлаждают до 0°С и в течение 30 мин ввод т раствор 3,1 г этилового эфира глиоксиловой кислоты в 40 мл хлористого метилена. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, охлаждают до -60°С и за 25 мин ввод т 4,5 г продукта со стадии А, растворенного в 40 мл хлористого метилена. Перемешивают 2ч при -60°С, выливают в избыток бикарбоната натри (среда остаетс щелочной), фильтруют, промывают во- дои, сушат и упаривают досуха. Получают 6,4 г продукта, который хроматографируют, элюиру смесью циклогенсан - этилацетат (5:5). Выход 3.64 г, Rf 0,37.
Стади В: 7-этил-1-метиловый эфир 6 (метансульфонилокси)-2-{(метоксикарбонил)- амино -4-метилен-{2 2-триметисилйл}-эти- нил гептандиовой кислоты.
8,43 г продукта со стадии Б в 70 мл пиридина охлаждают до 0°С, ввод т 1,7 мл хлористого мезила и перемешивают 5 ч при комнатной температуре . Выпаривают пиридин при комнатной температуре в вакууме, обрабатывают остаток эфиром, промывают эфирный раствор 1 н. сол ной кислотой до кислого рН, затем соленой водой до нейтральной реакции. Высушенный органический слой упаривают досуха при температуре ниже 30°С. Получают 11 г целевого продукта, который хроматографируют, элюиру смесью циклогексан-этилацетат (6:4). Выход 8,28 г, Rf 0,35.
При 120°С нагревают 5 ч смесь, содержащую 246 мг продукта, полученного на стадии Б в примере 1, и 5 мл едкого натра, охлаждают, добавл ют концентрированную сол ную кислоту до рН 6 и упаривают досуха . Остаток пропускают через ионообменную смолу Даузкс 50W X. Элюируют водой, а затем 2 н. гидроокисью аммони и упаривают досуха фракции, содержащие целевой продукт. После лиофилизации выход 85 мг, Rf 0,24 (элюент бутанол - этилацетат - вода. 4:2:2).
Пример 3. 6-Амино-2-этинил-2(ме- токсикарбонил)-амино -4-метиленгептанди- ова кислота.
Стади А: 7-этил-1-метиловый эфир 6- амино-2-этинил-{2-(метоксикарбонил)-ами« но -4-метиленгептандиовой кислоты.
99 мг фторида кали прибавл ют к раствору , содержащему 338 мг продукта, полученного на стадии Б в примере 1, в 4 мл ДМФА, Перемешивают 16ч при комнатной температуре, разбавл ют эфиром, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Получают 320 мг продукта, который хроматографируют. элюиру смесью циклогексан-этилацетат (7:3). а затем этилацета- том. Выход 182 мг, Rf 0,3.
Стади Б: 7-этил-1-метиловый эфир 6- амино-2-этинил-2-(метрксикарбонил)-ами- ноН-метиленгептандиовоу кислоты.
494 мг полученного на предыдущей стадии продукта раствор ют в 50 мл этанола, прибавл ют 99 мл хинолина и 250 мг 5%-но- го паллади на сульфата бари . Гидрогени- зируют при давлении 1200 мм рт.ст. до поглощени 34 мл водорода. Фильтруют, промывают этанолом и упаривают досуха. Получают 560 мг продукта, который хроматографируют , элюиру этилацетатом. Выход 433Mr,RfO,3.
Стади В: 6-амино-2-этйнил-2-(меток- сикарбонил)-амино -4-метиленгептандиов - а кислота.
400 мг полученного на предыдущей стадии продукта раствор ют в 2,5 мл этанола, охлаждают льдом и ввод т 2,5 мл 2н. едкого натра. Перемешивают 24 ч при комнатной температуре, прибавл ют 1 мл едкого натра и перемешивают 4 ч при комнатной температуре . Разбавл ют водой, прибавл ют смолу Дауэкс 50W Х8 до рН 2. Фильтруют, промывают водой, элюируют 1 н., а затем 40%-н ой гидроокисью аммони и упаривают досуха. Выход 208 мг, Rf 0,25 (этанол - гидроокись аммони 8:2).
Пример 2. 2.6-Диамино-2-зтинил-4- метиленгептандиовэ кислота.
Пример 4. 2,б-Диамино-2-этинил-4- метиленгептандиова кислота.
К раствору 220 мг продукта, полученного на стадии В в примере 3, при комнатной температуре прибавл ют лед, подкисл ют смолой Доуэкс 50W - Х8, фильтруют, промывают водой, а затем разбавленный гидроокисью аммони и упаривают досуха. Получают 190 мг продукта, который хроматографируют , элюиру смесью этанол-гидроокись аммони (8:2). Выход 76 мг, Rf 0,5.
Пример 5. 1-Метиловый эфир 6-ами- но-2-этил-2-{(метоксикарбонил}-амино -4- метиленгептандиовой кислоты.
Стади А; 7-этил-1-метиловый эфир 6- амино-2-этил-(метоксикарбонил)-амино -4 -метиленгептандиовой кислоты.
1,17 г продукта, полученного на стадии А в примере 3, раствор ют в 100 мл этанола, прибавл ют 1,1 г5%-ного паллади на сульфате бари и 0,1 мл хинолина. Гидрогенизи- руют до насыщени , фильтруют, промывают этанолом и упаривают досуха. Получают 1,32 г продукта, который хроматографиру- ют, элюиру этилацетатом. Выход 1,1 г, Rf 0,35.
Стади Б: 1-метиловый эфир б-амино-2- этил-2-(метоксикарбонил)-амино -4-метил- енгептандиовой кислоты.
200 мг полученного на стадии А продукта раствор ют в 2 мл этанола, при комнатной температуре прибавл ют по капл м 0,55 мл 1 н. едкого натра, перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, разбавл ют водой и подкисл ют до рН 3 смолой Дауэкс 50W Х8. Фильтруют, промывают водой и затем разбавленной в 10 раз гидроокисью аммони . Выпаривают досуха, обрабатывают остаток водой, фильтруют и лиофилизи- руют. Получают 131. мг продукта, который хроматографируют, элюиру смесью хлористый метилен-метанол (8:2), Rf 0,25. Очищают продукт, пропуска его через смолу. Выход 44%.
Пример 6. 6-амино-2-метил-2-(меток- сикарбонил)-амино -4-метиленгептандиов а кислота.
При 0°С ввод т 2,25 мл 2н. едкого натра в раствор, содержащий 225 мг продукта, полученного на стадии А в примере 5, в 2,25 мл этанола. Дают нагретьс до комнатной температуры, перемешивают 16 ч, разбавл ют водой и прибавл ют смолу Дауэкс 50W Х8. Перемешивают 30 мин, фильтруют и промывают водой. Элюируют разбавленной в 10 раз гидроокисью аммони и упаривают досуха. Получают 180 мг продукта , который хромэтографируют, злюиру смесью этанол-гидроокись аммони (8:2), Rf 0,6.
При м е р 7. 2,6-Диамино-2-этил-4-ме- тиленгептандиова кислота.
300 мг продукта, полученного на стадии А в примере 5, раствор ют в 3 мл этанола,
прибавл ют 3 мл едкого натра, выдерживают 13 ч при 90°С, прибавл ют лед и подкисл ют до рН 2, добавл смолу Дауэкс 50W Х8. Промывают водой, элюируют разбавленной гидроокисью аммони и упаривают досуха. Получают 230 мг продукта, который хроматографируют, элюиру смесью этанол-гидроокись аммони (8:2). Выход 125 мг, Rf 0,3 (элюент бутанол - уксусна кислота - вода, 4:2:2).
П р и м е р 8. 2,6-Диамино-2-(дифторме- тил)-4-метиленгептандиова кислота.
Стади А: диэтиловый эфир 6-азидо-2- дифторметил-2 формиламино-4-метиленге5
0
птандиовой кислоты.
0,131 г азида натри прибавл ют к раствору , содержащему 0,700 г диэтилового эфира 2-(дифторметил)-2-(формиламино)-4- метилен-5-(метансульфонил)-окси -гептан- диовой кислоты в 15 мл ДМФА, перемеши- . вают 16 ч при комнатной температуре, отгон ют ДМФА при 25 °С в вакууме/Остаток обрабатывают хлористым метиленом и промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натри а, затем рассолом, сушат и
5 упаривают досуха. Выход 655 мг, Rf 0,65 (хлористый метилен - этилацетат, 8:2).
Стади Б: диэтиловый эфир 6-амино-2- дифторметил-2-формиламино-4-метиленге- птандиовой кислоты.
0 При 0°С прибавл ют 310 мг трифенил- фосфина к раствору, содержащему 350 мг полученного на предыдущей стадии продукта и 20 мл ТГФ. Дают нагретьс до комнатной температуры и перемешивают 16 ч. Прибав-.
5 л ют 0,5 мл воды и перемешивают 24 ч.
Отгон ют ТГФ, обрабатывают хлористым метиленом, экстрагируют 2 н. сол ной кислотой, нейтрализуют раствором бикарQ боната натри и экстрагируют этилацетатом . Промывают, сушат и упариваю/досуха. Получают 250 мг целевого продукта, Rf 0;15. Стади В: 2,6-диамино-2-(дифторме- тйл)-4-метиленгептандиова кислота.
Нагревают 1 ч с обратным холодильником , раствор, содержащий 140 мг приготовленного на предыдущей стадии продукта в. 5 мл этанола, в 0,5 мл 12 н. сол ной кислоты. Нейтрализуют бикарбонатом натри , упаривают досуха и обрабатывают водой. Экстра0 гируют этилацетатом, промывают водой, сушат и упаривают досуха..
100 мг полученного продукта обрабатывают 3 мл этанола, прибавл ют 1,5 мл 1 н. едкого натра, перемешивают 16ч при ком5 натной температуре, добавл ют сол ную кислоту до рН 5. Упаривают досуха, обрабатывают продукт водой, пропускают через смолу Доуэкс 50W Х8. Элюируют водой, а затем 0,7 н. гидроокисью аммони . Фракции , содержащие целевой продукт, упари5
ают досуха, получают 80 мг целевого проукта , который лиофилизуют. Rf 0,25 (бута- ол - уксусна кислота - вода, 4:2:2).
Дл получени диэтилового эфира 2- дифторметил)-2-формиламино-4-метилен- 6-(метилсульфонил)-окси -гептандиовой кислоты провод т следующие реакции.
Стади А: (1,1-диметилэтил)- и этиловый эфир (2-метил-2-пропенил)-пропандиовой кислоты.
К раствору 33 г этилового и трет-бутило- вого эфира малоновой кислоты в 400 мл аце- онитрила прибавл ют, перемешива , 29 г карбоната кали , 0,5 г краун эфира (18-кра- н-б) и 300 г 3-хлор-2-метил-1-пропена, перемешивают 16 ч при 65°С, фильтруют и упаривают фильтрат досуха. Остаток хрома- тографируют, элюиру смесью циклогексан-этилацетат (95:5), и выдел ют 18 г чистого продукта, Rf 0,35, и 22 г смеси, которую хроматографируют, элюиру смесью циклогексан-этилацетат (97,5:2,5), и выдел ют еще 11 г продукта.
Стади Б: (1,1-диметилэтил)-и этиловый эфир дифторметил-(2-метил-2-пропенил)- пропандиовой кислоты.
К суспензии 2,8 г гидрида натри в 100 мл ТГФ по капл м прибавл ют 11.1 г полученного на стадии А продукта в 100 мл ТГФ и перемешивают 1 ч при 42 С. Барботируют 15 мин при перемешивании и 45°С Фреон- 22 и перемешивают еще 1 ч при 45°С и 2 ч при комнатной температуре в атмосфере фреона-22. К смеси добавл ют соленую воду , экстрагируют хлористым метиленом, промывают соленой водой, сушат и концентрируют досуха. Получают 13 г целевого продукта, Rf 0,4 (циклогексан - этилацетат 95:5).
Стади В: моноэтиловый эфир (дифтор- метил)-(2-метил-2-пропенил)-пропандиовой кислоты.
13 гполученного выше продукта раствор ют в 100 мл хлористого метилена. прибав- л ют 70 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 30 мин при комнатной температуре . Концентрируют досуха в вакууме, обрабатывают остаток хлористым метиленом и экстрагируют 10%-ным бикарбонатом натри . Промывают водный слой хлористым метиленом и нейтрализуют концентрированной сол ной кислотой. Экстрагируют хлористым метиленом, сушат, упаривают досуха и получают 5,3 г целевого продукта, Rf 0,5 (хлористый метилен - метанол - уксусна кислота, 9:0,5:0,5).
Стади Г: этиловый эфир 2-(дифторме- тил)-2-(формиламино)-4-метил-4-пентенов - ой кислоты.
Перемешивают 10.5 г полученного выше продукта в 60 -мл тионила хлорида и нагревают 3 ч с обратным холодильником.
Упаривают досуха, обрабатывают остаток толуолом и сушат в вакууме и получают 10,5 г хлорангидрида кислоты, который раствор ют в 50 мл ацетона, охлаждают до 0°С, 5 прибавл ют по капл м раствор 3,35 г азида натри в 20 мл воды и перемешивают 1 ч при 0°С. Отгон ют ацетон, экстрагируют эфиром , промывают сол ной кислотой, сушат, упаривают досуха и получают 10 г азида. Q Азид раствор ют в 100 мл муравьиной кислоты , нагревают 1,5 ч с обратным холодильником , дают охладитьс до комнатной температуры, по капл м прибавл ют 40 мл уксусного ангидрида и перемешивают 3 ч
g при комнатной температуре. Медленно прибавл ют 40 мл лед ной воды, упаривают досуха и обрабатывают смесью вода-хлористый метилен, экстрагируют хлористым метиленом, промывают 10%- ным бикарбонатом натри , затем соленой водой и кон центрируют досуха. Остаток хроматографируют , элюиру смесью циклогексан-этилацетат (85:15), и выдел ют 5 г целевого продукта.
Стади Д: диэтиловый эфир 2-(дифтор5 диметил)-2-(формиламино)-6-гидрокси-4- метиленгептандиовой кислоты.
К суспензии 9,65 г хлорного железа в 50 мл хлористого метилена по капл м прибавл ют 2,03 г этилового эфира глиоксиловой
0 кислоты в 50 мл хлористого метилена и перемешивают 30 мин при комнатной температуре . Охлаждают до -60°С и по капл м прибавл ют 2,5 г полученного на стадии Г продукта в 50 мл хлористого метилена. Пе5 ремешивают 1 ч при 30°С, затем 1 ч при -20°С, выливают на лед ную воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают соленой водой. 10%-ным бикарбонатом натри и вновь соленой водой. Сушат и упаQ ривают досуха. Хроматографируют остаток, элюиру смесью циклогексан-этилацетат (6:4) и выдел ют 0,590 г продукта В (4-метил- гептен..), Rf 0,32 (элюент - циклогексан - этилацетат), и 1,7 г продукта С (4-метилен- гептан...) Rf 0,35, и 1 г смеси.
Стади Е: диэтиловый эфир 2-(дифторметил )-2-(формиламино )-4-метилен-6-{(мет
илсульфонил)-окси}тептандиовой кислоты.
1,65 г полученного на стадии В продукта
раствор ют в 20 мл пиридина, охлаждают до
0 о°С и прибавл ют 0,725 г метансульфонилх- лорида. Перемешивают 30 мин при 0°С и 5 ч при комнатной температуре, выливают в 6н. лед ную сол ную кислоту, экстрагируют хлористым метиленом, промывают 6 н. сол 5 ной кислотой, 10%-ным бикарбонатом натри и соленой водой. Сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют, элюиру смесью хлористый метилен-этилацетат (9:1), и выдел ют 1,55 г целевого продукта. Rf 0,45 (хлористый метилен-этилацетат, 8:2).
Пример 9. 2-Этинил-2-{(метоксикар- бонил)-амино}-4-метилен-6-(фенилметил)- амино гептандиова кислота.
Стади А. 7-метил-1-метиловый эфир (метоксикарбонил)-амино}-4-метилен-6-{( 5 енилметил)-амино1-2-{2-(триметилсилил}- этенил}-гептандиовой кислоты.
Раствор, содержащий 1.6 г продукта, приготовленного как указано ниже на стаии Г, в 40 мл хлористого метилена прибав- JQ л ют к раствору, содержащему 387 мг триэтиламина, 395 мг бензиламина в 80 мл лористого метилена. Перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Промывают 1 н. сол ной кислотой и бикарбонатом на- 15 три . Сушат и упаривают досуха. Получают 1,54 г целевого сырого продукта, который хроматографируют, элюиру смесью хлористый метилен-этилацетат (95:5). Получают 1,2 г целевого продукта, Rf 0.28 (хлористый метилен-этилацетат, 9:1).20
Стади Б: 7-этил-1-метиловый эфир 2- этинил-2-(метоксикарбонил)-амино}-4-мет - илен-6-(фенилметил)-амино}-гептандиовой кислоты.
Прибавл ют 0.23 г фторида кали к рас- 25 твору 1;23 г продукта, полученного на стадии А, в 30 мл ДМФА. Перемешивают 16ч при комнатной температуре. Разбавл ют 200 мл этилового эфира. Промывают, сушат и упаривают досуха. Получают 1,02 г целе- 30 вого продукта, Rf 0,6 (циклогексан - этила- цетат, 7:3).
Стади В: 2-этинил-2-{(метоксикарбо- нил)-амино -4 метилен-6-{(фенилметил)-амино}- гептандиова кислота.35
0,5 мл 2 н. едкого натра прибавл ют к раствору, содержащему 140мг полученного на предыдущей стадии продукта и 15 мл этанола. Перемешивают при комнатной температуре 3 дн . Нейтрализуют смолой 40 Доуэкс 50W Х8, фильтруют, промывают водой и элюируют 100 мл 0,5 н. гидроокиси аммони . Выпаривают досуха, остаток обрабатывают водой, фильтруют и лиофилизи- руют. Выход 106 мг, Rf 0,25 (этанол - . гидроокись аммони . 9:1).
Стади Г: 7-этил-1-метиловый эфир 2- (метоксикарбонил)-амино -4-метилен-5- (трифторметилсульфонил)-окси -2-{2-(триме- тилсйлил)-этинил}-гептандиовой кислоты.
OW
При 0°С прибавл ют 1,015 г трифторме- тансульфонилового ангидрида в раствор, содержащий 594 мг лиридина и 6 мл хлористого метилена, перемешивают 10 мин при 0°С, выливают в раствор, содержащий 1,2 г 55 продукта, полученного на стадии-Б, растворенного а 30 мл хлористого метилена. Перемешивают 15 мин при 0°С. Промывают 1 н. сол ной кислотой и бикарбонатом натри . Сушат и упаривают досуха при 30°С. Получают 1,6 г целевого продукта, Rf 0,45 (циклогексан - этилацетат, 7:3).
Пример 10. 2-Амино-2-этинил-4-ме- тилен-5-{(фенилметил}-амино -гептандиов- а кислота.
Нагревают 25 ч при 90°С раствор, содержащий 400 мг продукта, полученного в примере 9, в 35 мл 6 н. едкого натра. Нейтрализуют 12 н. сол ной кислотой до рН, 5. Концентрируют частично, перенос т на смолу Дуэкс 50W Х8. Промывают водой, элюируют 0,5 н. гидроокисью аммони . Целевые фракции, содержащие продукт, упаривают досуха и получают 320 мг продукта, который хроматографируют, элюиру смесью хлористый метилен-метанол-уксусна кислота (5:4:1). Выделенные 150 мг продукта хроматографируют , элюиру смесью хлористый метилен-метанол-вода (5:5:2), а затем смесью хлористый метилен-метанол-гидроокись аммони (5:5:1). Полученный чистый целевой продукт лиофилизируют. Rf 0,35 (бутанол-уксусна кислота-вода, 4:2:2).
Пример 11. 2-Амино-6-(диметилами- но)-2-этинил-4-метиленгептандиова кислота ..
Стади А: 7-этил-1-метиловый эфир 2- (метоксикарбонил)-амино}-6-(диметилами но)-4-метилен-2- 2-(триметилсилил)-этинил -гептандиовой кислоты.
Охлаждают до 0°С 1,44 г 7-этил-1-мети- лового эфира 2-{(метоксикарбонил)-амино - 4-метилен-6-(трифторметилсульфонил)-(ок- си)-2- 2-{триметилсилил)-этинил -гептандио- вой кислоты. В 40 мл ТГФ барботируют 5 мин диметиламин, перемешивают 30 мин при 0°С, упаривают, обрабатывают хлористым метиленом, промывают 10%-ным бикарбонатом натри , концентрируют досуха и получают 1,2 г сырого продукта, который хроматографируют, элюиру смесью хлористый метилен-этилацетат, (6:4). Выход 440 мг, Rf 0,33.
Стади Б: 2-амино-6-(диметиламино)-2- этинил-4-метиленгептандиова кислота.
Прибавл ют 108 мг фторида кали к 400 мг полученного на стадии А продукта, творенного в 15 мл ДМФА. и перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Концентрируют досуха, обрабатывают хлористым метиленом, промывают соленой водой, сушат и выпаривают. Получают 330 мг промежуточного продукта, 300 мг которого раствор ют в 10 мл этанола, прибавл ют 1,7 мл 2 н. едкого натра, перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Отгон ют растворитель , обрабатывают остаток 4 мл бн. едкого натра и перемешивают 4 ч при 9jO°C. Нейтрализуют смолой Дауэкс 50W Х8 в течение 1 ч. Фильтруют, промывают водой, 0,5 н. гидроокисью аммони . Получают 260 мг сырого продукта, который хроматографи
руют, элюиру смесью этанол-гидроокись аммони (9:1, 87:2 и 7:3). Вновь обрабатывают смолой, элюируют 0,5 н. гидроокисью аммони , обрабатывают 10 мл воды и лиол- филиэируют. Получают 135мг целевого продукта , Rf 0,25 (этанол-гидроокись аммони , 8:2).
Пример 12. 2-Этинил-2-{(метоксикар- бонил)-амино -4-метилен-6-(метиламино)- гептандиова кислота.
Стади А: 7-этил-1-метиловый эфир 2- (метоксикарбонил)-амино -6-(метиламино)-4 -метилен-2- 2-(триметилеилил)-этинил -геп- тандиовой кислоты.
Прибавл ют 1.4 мл метиламина в 8,06 мл этанольном растворе в раствор, содержащий 0,96 г 7-эт.ил-1-метилового эфира 2- (метоксикарбонил)-амино -4-метилен-5-(т- рифторметилсульфонил)-окси -2- 2-{тримети- лсилил}-этинил -гептандиовой кислоты а 25 мл ТГФ, перемешивают 15 мин при комнат- ной температуре. Выпаривают, обрабатывают остаток хлористым метиленом, промывают 10%-ным бикарбонатом натри , сушат и концентрируют досуха. Получают 770 мг продукта, который хроматографиру- ют элюиру смесью хлористый метилен-эти- лацетат (6:4), Выход 530 мг, Rf 0,15.
Стади Б: 7-этил-1-метиловый эфир 2- этинил-2-(метоксикарбонил)-амино -6-{ме тиламино)-4-метиленгептандиовой кисло- ты.
Действуют, как на стадии Б в примере 9, использу 850 мг продукта, полученного,- как и на стадии А, в 30 мл ДМФА и 260 мг фторида кали . Получают 620 мг целевого продукта, Rf 0,5 (хлористый метилен - этила- цетат, 5:5).
Стади В: 2-этинил-2-{(метоксикарбо- нил)-амино}-4-метилен-5-(метиламинЬ)-геп тандиова кислота.
Действуют, как на стадии В в примере 9, использу 200 мг полученного на стадии Б продукта в 15 мл этанола и 0,9 мл 2н едкого натра. Получают 156 мг целевого продукта, Rf 0,3 (этанол - гидроокись аммо- ни , 8:2).
Пример 13. 2-Амино-6-(метиламино)- З-этинил-4-метиленгептандиова кислота.
При 90°С нагревают 3 ч раствор, содержащий 320 мг продукта, полученного, как в примере 12, в 35 мл 6 н. едкого натра. Промывают 12 н. сол ной кислотой до рН 3. Обрабатывают смолой Доуэ.кс 50W Х8, промывают водой, элюируют 0,5 н. гидроокисью аммони . Собирают 220 мг продукта , который хроматографируют элюиру смесью этанол - гидроокись аммони (95:5, 90:10 и 85:15). После обработки Амберлитом
0
5
15 промывают водой и элюируют 0,5 н. гидроокисью аммони , лиофилиэируют и получают 53 мг чистого целевого продукта, Rf 0,2 (этанол - гидроокись аммони , 85:15).
Пример 14. Готов т таблетки, содержащие 50 мг действующего начала и 250 мг носител ., лактоза, крахмал, тальк, стеарат магни и готов т желатиновые капсулы, содержащие 100 мг целевого продукта.
Антибактериальную активность определ ют способом диффузии в среде Давис Мингиоли с добавкой 1% агара в чашках Петри при 48 С после обсеменени 5 105 микробов/мл. Прививки из прекультуры в 24 ч в, бульоне Давис Мингиоли. После отверждени агара водные растворы изучаемых продуктов ввод т в лунки (9 мм) и определ ют диаметр области торможени после инкубации в течение 24 ч при 37°С. Результаты, полученные при дозе испытуемого соединени 100 мг/л, приведены в таблице .
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени ненасыщенных производных 2,6-диаминогептандиовой кислоты общей формулы IСНг NCJу I AЧгч/чсоонгде X и X - водород, С1-С4-алкил, фенил-Ci- Gj-алкил;Y - С1 С4-алкилг при необходимости замещенный одним или несколькими галогенами , С2 Сб-алкенил или Са-Се-алкинил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что провод т взаимодействие диэфира 6-(алкансульфо- нил)-оксипроизводного 2-амино-4-метилен- гептандиовой кислоты общей формулы IIСНгО$ОгА1КУУ СООА1К AIK OOC KHXгде Alk и Alk - низший алкил;Atk L низший алкил, при необходимости замещенный несколькими фторами;Y - 2-(три(низший алкил)-силилапкинил или -алкенил или С1-С4-алкил, при необходимости замещенный галогенами;Х- низший алкоксикарбонил или Ci-C4- ацил,с азидом щелочного металла с последующим восстановлением полученного продукта или взаимодействие указанного эфира с амином общей формулы IIIHNX X.где X (имеет указанное значение;х - С1-С4-алкил или фенил-С1-С4-алкил,05и полученное соединение непосредственно подвергают щелочному гидролизу при кипении или сначала обрабатывают неорганической кислотой при кипении с последующей обработкой водным раствором щелочи, либо полученное соединение последовательно обрабатывают фторидом щелочного металла и водным раствором щелочи при комнатной температуре с последующим выдерживанием реакционной смеси при температуре кипени непосредственно после обработки амином или после гидрировани в случае использовани азида щелочного металла, и полученные соединени , где Y-алкинил или алкенил, подвергают частичному или полному гидрированию дл получени соединени формулы I, где Y -алкенил или алкил.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8905108A FR2645858B1 (fr) | 1989-04-18 | 1989-04-18 | Nouveaux derives insatures de l'acide 2,6-diamino heptanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU1836332C true RU1836332C (ru) | 1993-08-23 |
Family
ID=9380838
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU904743851A RU1836332C (ru) | 1989-04-18 | 1990-04-17 | Способ получени ненасыщенных производных 2,6-диаминогептандиновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0394118B1 (ru) |
JP (1) | JP3009178B2 (ru) |
AT (1) | ATE106384T1 (ru) |
AU (1) | AU629629B2 (ru) |
CA (1) | CA2014672A1 (ru) |
DE (1) | DE69009283T2 (ru) |
DK (1) | DK0394118T3 (ru) |
ES (1) | ES2054286T3 (ru) |
FR (1) | FR2645858B1 (ru) |
HU (1) | HU205066B (ru) |
IE (1) | IE65057B1 (ru) |
MX (1) | MX20311A (ru) |
PT (1) | PT93790A (ru) |
RU (1) | RU1836332C (ru) |
ZA (1) | ZA902879B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2133072B1 (es) * | 1996-08-27 | 2000-04-01 | Lilly Sa | Derivados de glicina n-sustituidos con actividad terapeutica sobre el sistema nervioso central. |
GB9617822D0 (en) * | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2104887A (en) * | 1981-08-19 | 1983-03-16 | Merrell Toraude & Co | Decarboxylase-inhibiting acetylenic diaminobutane derivatives |
FR2566410A1 (fr) * | 1984-06-20 | 1985-12-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR2611721B1 (fr) * | 1987-02-26 | 1990-01-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide glutamique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
-
1989
- 1989-04-18 FR FR8905108A patent/FR2645858B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-10 JP JP2093275A patent/JP3009178B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-11 IE IE131290A patent/IE65057B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-16 MX MX2031190A patent/MX20311A/es unknown
- 1990-04-17 ZA ZA902879A patent/ZA902879B/xx unknown
- 1990-04-17 HU HU902457A patent/HU205066B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-17 AT AT90401033T patent/ATE106384T1/de active
- 1990-04-17 ES ES90401033T patent/ES2054286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-17 RU SU904743851A patent/RU1836332C/ru active
- 1990-04-17 EP EP90401033A patent/EP0394118B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-17 DK DK90401033.7T patent/DK0394118T3/da active
- 1990-04-17 CA CA002014672A patent/CA2014672A1/fr not_active Abandoned
- 1990-04-17 DE DE69009283T patent/DE69009283T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-18 PT PT93790A patent/PT93790A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-04-18 AU AU53601/90A patent/AU629629B2/en not_active Ceased
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
I.Med. Chem.. 1986, v, 29, p. 1023-1030. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH02304050A (ja) | 1990-12-17 |
IE65057B1 (en) | 1995-10-04 |
FR2645858B1 (fr) | 1991-06-14 |
AU629629B2 (en) | 1992-10-08 |
ZA902879B (en) | 1991-06-26 |
DE69009283D1 (de) | 1994-07-07 |
HU902457D0 (en) | 1990-08-28 |
ATE106384T1 (de) | 1994-06-15 |
IE901312L (en) | 1990-10-18 |
JP3009178B2 (ja) | 2000-02-14 |
CA2014672A1 (fr) | 1990-10-18 |
EP0394118B1 (fr) | 1994-06-01 |
HU205066B (en) | 1992-03-30 |
AU5360190A (en) | 1990-10-25 |
HUT54107A (en) | 1991-01-28 |
DE69009283T2 (de) | 1994-09-29 |
ES2054286T3 (es) | 1994-08-01 |
FR2645858A1 (fr) | 1990-10-19 |
PT93790A (pt) | 1990-11-20 |
MX20311A (es) | 1993-09-01 |
DK0394118T3 (da) | 1994-06-20 |
EP0394118A1 (fr) | 1990-10-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4102904A (en) | Intermediates for the preparation of antibacterial compounds | |
JP2002234871A (ja) | [R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸の塩又は錯体 | |
DE3741509A1 (de) | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte | |
EP0236872A2 (de) | Hydroxylaminderivate, deren Herstellung und Verwendung für Heilmittel | |
UA105377C2 (ru) | Замещенные производные индазола и азаиндазола как модуляторы гамма-секретазы | |
US4098805A (en) | 9-deoxy-9-methylene-pgf-type amides | |
US4119727A (en) | Novel 11-desoxy-prostaglandin F2 derivatives | |
RU1836332C (ru) | Способ получени ненасыщенных производных 2,6-диаминогептандиновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей | |
HU196365B (en) | Process for production of derivatives of leucotriene antagonistic carbon acid and medical preparatives containing such compositions | |
JPH02306947A (ja) | キラルβ―アミノ酸の製造方法 | |
SK280134B6 (sk) | N-[[4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro | |
DE3632893A1 (de) | 4-(r)-hydroxy-6(s)-arylthiomethyl-tetrahydropyran-2-one, deren entsprechende sulfoxide und sulfone, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte | |
CH634832A5 (de) | Neue prostaglandin-analoge. | |
SU1205769A3 (ru) | Способ получени производных дульцита или их солей | |
SU841582A3 (ru) | Способ получени аминопроиз-ВОдНыХ АзидОфЕНОлА или иХ СОлЕй | |
JP3773064B2 (ja) | フェノキシアルキルカルボン酸誘導体の製造法 | |
AU623814B2 (en) | Glutaric acid derivatives and preparations thereof | |
WO1981003021A1 (en) | Bis-hydroxybenzyl derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical composition containing same | |
US5296501A (en) | 2,6-diamino-heptandedioic acids | |
JPS6253494B2 (ru) | ||
NO131988B (ru) | ||
JPH0592982A (ja) | α−グリセロ−ホスホリル−コリンの光学活性ジアセチルエステル及びラセミ水和ジアセチルエステル | |
CA1163586A (en) | 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandin derivatives, acid addition salts and a process for the preparation thereof | |
JPS611636A (ja) | 4−置換−5−アルキリデン−2−シクロペンテノン類およびその製法 | |
JPS6230778A (ja) | 中間体ケトンおよびその製法 |