PT93790A - Processo para a preparacao de derivados insaturados do acido 2,6-amino-heptanodioico - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados insaturados do acido 2,6-amino-heptanodioico Download PDFInfo
- Publication number
- PT93790A PT93790A PT93790A PT9379090A PT93790A PT 93790 A PT93790 A PT 93790A PT 93790 A PT93790 A PT 93790A PT 9379090 A PT9379090 A PT 9379090A PT 93790 A PT93790 A PT 93790A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- compound
- radical
- action
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- -1 alkynyl radical Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical group [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ROMPUAVMFZQSRN-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-2-ethyl-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)CC(=C)CC(N)C(O)=O ROMPUAVMFZQSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- CGGAJEUTNXUXQC-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-6-benzyl-2-ethynyl-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound C#CC(N)(C(O)=O)C(N)C(=C)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CGGAJEUTNXUXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 claims 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims 1
- 241000588774 Providencia sp. Species 0.000 claims 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 29
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDPCMAHQTOCYJX-UHFFFAOYSA-N 2-ethynyl-2-(methoxycarbonylamino)-6-(methylamino)-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)CC(=C)CC(C(O)=O)(C#C)NC(=O)OC UDPCMAHQTOCYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FNXKSVALVCPKEP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-ethenyl-2-(methoxycarbonylamino)-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound COC(=O)NC(C(O)=O)(C=C)CC(=C)CC(N)C(O)=O FNXKSVALVCPKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFTKFHDVKTXNOQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-ethynyl-2-(methoxycarbonylamino)-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound COC(=O)NC(C(O)=O)(C#C)CC(=C)CC(N)C(O)=O ZFTKFHDVKTXNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013196 antibiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-L pimelate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCC([O-])=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGJGRNIVOXSEG-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-2-ethenyl-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=C)CC(N)(C=C)C(O)=O PHGJGRNIVOXSEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- HZPHJCGNQAAGEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(dimethylamino)-2-ethynyl-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound CN(C)C(C(O)=O)CC(=C)CC(N)(C#C)C(O)=O HZPHJCGNQAAGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLWHQSMJVPGWMB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxycarbonyl-6-(methoxycarbonylamino)-4-methylideneoctanoic acid Chemical compound CCC(CC(=C)CC(C(=O)O)N)(C(=O)OC)NC(=O)OC PLWHQSMJVPGWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CJSUWAHSPUTEKA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylprop-2-enoxy)-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC(=C)COC(=O)CC(O)=O CJSUWAHSPUTEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFGOGLKYJXQPJZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylhept-1-ene Chemical compound CCCC(C)CC=C BFGOGLKYJXQPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUUBXZYRPRIHC-UHFFFAOYSA-N 4-methylideneheptane Chemical compound CCCC(=C)CCC FYUUBXZYRPRIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPYQABVCDVDZ-UHFFFAOYSA-N 6-(benzylamino)-2-ethynyl-2-(methoxycarbonylamino)-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound COC(=O)NC(C(O)=O)(C#C)CC(=C)CC(C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 CSCPYQABVCDVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDJXNDRNXCQCSM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-ethyl-2-(methoxycarbonylamino)-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound COC(=O)NC(C(O)=O)(CC)CC(=C)CC(N)C(O)=O DDJXNDRNXCQCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- IMTUWVJPCQPJEE-IUCAKERBSA-N Met-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMTUWVJPCQPJEE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 description 1
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical class CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N pyruvic aldehyde Natural products CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
r ϊ !\ 1"' /...; Ο*?
Descrição referente à patente de invenção de ROUSSEL-UCLAF, socie dade anónima francesa, industrial e comercial, com sede em 35t Bd des Invalides, 75007 Paris, França, (inventores: Constantin Agouridas, Nicole Tessot e Annie Martel, residentes na França), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS INSATURADOS DO ÁCIDO 2,6-AMINO-HEPTANODI(3lCO » .
Descrição A presente invenção tem por objecto proporcionar um processo para a preparação da fórmula geral (i) :
J.M
1 1
na qual, - os traços interrompidos representam uma ligação dupla eventu al, endo ou exo, - Y representa um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo con tendo entre 2 e 18 átomos de carbono, ou um radical alquilo con tendo entre 1 e 18 átomos de carbono substituído por um ou vários átomos de halogéneo, - X, X' X^, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidr<> génio, um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo contendo até 8 átomos de carbono, um radical arilo contendo até 14 átomos de carbono, um radical aralquilo contendo até 18 átomo de carbono, ou um radical acilo derivado de um ácido gordo e/ou de um ácido aminado alfa e/ou émega, em que n e/ou n^ representa o inteiro 1 e R e/ou R^ represen tam o resto de uma amina ou de um ácido aminado alfa ou omega, ou n e/ou n^ representa o inteiro 2 e R e R^ representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo até 8 átomos de carbono ou um radical arilo contendo até ik átomos de carbono, ou um radical aralquilo contendo até 18 átomos de carbono, ou um radical CH^OjjRg, na qual Rg representa um radical alquilo contendo até 8 átomos de carbono, ou um radical arilo contendo até ik átomos de carbo no, e também os seus sais com ácidos orgânicos ou minerais ou com bases. A presente invenção tem por objectivo proporcionar especialmente um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (i), tal como anteriormente definido, correspondentes à fórmula (i*):
2 *
na qual X, X^, R, R^, n, n^ e Y possuem as significaçSes referidas antes.
No caso de Y representar um radical alquilo, este será preferencialmente um radical etilo, propilo, isopro-pilo ou butilo ou um radical insaturado tal como um radical vi nilo, alilo, etinilo ou propinilo.
No caso de Y representar um radical alquilo substituído por um ou vários átomos de halogeneo, tratar-se-á preferencialmente de um radical alquilo substituído por um ou vários átomos de flúor ou de cloro, por exemplo, os radicais -CHFg-, -CHgF, -CHC12, -CH^Cl,
No caso de X, X·, X^, R, R1 ou R^ representarem um radical alquilo, tratar-se-á preferencialmente de um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo.
No caso de X, X* ou X^ representarem um radical alquenilo, tratar-se-á preferencialmente de um radical vinilo ou alilo.
No caso de X, X' ou X^ representarem um radical alquinilo, tratar-se-á preferencialmente de um radical _e tinilo ou propinilo.
No caso de X, X’, X^, R, R1 ou R2 representa rem um radical arilo, tratar-se-á preferencialmente de um radi cal fenilo.
No caso de X, X', X^, R ou representarem um radical aralquilo, tratar-se-á preferencialmente de um radi cal benzilo, R2 representa preferencialmente um radical metilo, etilo, n-propilo ou fenilo.
Ao fazer-se a definição dos substituintes re feriu-se os ácidos gordos os quais são preferencialmente ácidos alifáticos saturados ou insaturados contendo entre 6 e 2b átomos de carbono e contendo de preferência entre 12 e 22 átomos de carbonoj e possível referir, por exemplo, os ácidos es teáricos, palmítico, láurico, caprílico, mirístico, alfa-ou
gama-linolénico, linoléico, araquidónico, docosapentanóico ou a-damantano-carboxílico.
Ao fazer-se a definição dos substituintes, Te feriu-se as aminas as quais podem ser de preferência a benzil--amina, eventualmente substituída, a metil-amina, a dimetil-ami na ou qualquer outra amina secundária ou terciária.
Ao fazer-se a definição dos substituintes fez; -se referência aos aminoácidos, os quais constituem de preferên cia um aminoácido seleccionado entre o grupo constituído por Ala, Vai, Ival, Leu, Xle, Asp, Asn, Glu, Gin, Ser, Thr, Cys,Met Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His e Pro, Nva, Nle, I-Iyp, Orn, apresen tando-se todos estes ácidos sob a forma D ou L, e ainda entre os aminoácidos Sar e Gly, podendo todos estes ácidos referidos antes ser N-acilados ou N-alquilados.
Por convenção admite-se que os símbolos dos ácidos alfa-amino-carboxílicos representam estes ácidos na sua configuração D ou L (por exemplo o termo Ala significa alanina sob a forma D ou sob a forma L),
Os sais de adição de ácidos minerais ou orgânicos podem ser, por exemplo, os sais formados com os ácidos clc rídricos, bromídrico, nítrico, sulfurico, fosfórico, acético,fói mico, propiónico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartá rico, cítrico, oxálico, glicoxílico, aspártico, ácidos alcano--sulfónicos tais como os ácidos metano ou etano-sulfónicos, aril -sulfónicos, tais como os ácidos benzeno- ou paratolueno-sulfó-nicos e ácidos aril-carboxílicos.
Os sais de derivados da presente invenção podem ser formados com bases orgânicas e minerais. Entre as bases minerais é possível referir os hidróxidos alcalinos e alcalino--terrosos, tais como, por exemplo, os hidróxidos de sódio, de potássio, de lítio e de cálcio, hidróxido de magnésio ou, de a-mónio. Entre as bases orgânicas é possível referir as alquil-a-minas substituídas ou não substituídas tais como, por exemplo,a trimetil-amina, a metil-amina, a propil-amina, a N,N-dimetil--amina ou a tris (hidróxi-metil)-metil-aminaj também é possível • referir os amino-ácidos básicos tais como, por exemplo, a lisi- %*=»=
na ou a arginina? ainda é possível referir outras bases, tais como, por exemplo, a glucosamina ou a procaína.
Entre os compostos preferenciais obtidos de acordo com o processo da presente invenção é possível referir os compostos de fórmula geral (l), na qual os traços interrompidos representam uma ligação dupla exo, aqueles em que X' representa um átomo de hidrogénio, aqueles que X, X’ e X^ repre sentam um átomo de hidrogénio, aqueles em que X· representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, X representa um radical metilo ou benzilo e representa um átomo de hidrogjé nio e aqueles em que R e representa individualmente um á-tomo de hidrogénio, e também os seus sais por adição de ácidos orgânicos ou inorgânicos ou por adição de bases.
Entre os compostos preferenciais obtidos de acordo com o processo da presente invenção é possível referir os compostos em que Y representa um radical acetilénico, aqueles em que Y representa um radical etilénico ou ainda aqueles em que Y representa um radical etilo.
Entre os compostos preferenciais obtidos de acordo com o processo da presente invenção é possível referir particularmente os compostos referidos na parte experimental tais como por exemplo os compostos dos exemplos 4, 7 e 10.
Os derivados obtidos de acordo com o processo da presente invenção possuem propriedades farmacológicas muito interessantes, possuindo designadamente interessantes propriedades anti-bacterianas.
Estas propriedades são ilustradas mais adian te na parte experimental.
Estas propriedades justificam a aplicação dos compostos de fórmula geral (i) e também dos seus sais far-maceuticamente aceitáveis como medicamentos.
Os medicamentos de acordo com a presente invenção são utilizáveis, por exemplo, em anti-bioterapia contra germes bacterianos, leveduras, fungos (eandida albicans...),na terapia anti-viral e em quimioterapia anti-cancerosa, isolados - 5 - ou associados e ainda como adjuvantes para uma anti-bioterapia clássica ou para vacinação.
Os compostos de fórmula geral (i) e os seus sais por adição de ácidos orgânicos ou inorgânicos ou por a-dição de bases farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas que os incorporem como ingredientes activos.
Estas composições podem ser administradas por via digestiva ou parenteral.
Estas composições podem ser, por exemplo, sjó lidas ou líquidas e podem apresentar-se sob formas farmacêuticas vulgarmente utilizadas em medicina humana tais como por e-xemplo, os comprimidos, simples ou drageifiçados, cápsulas gelatinosas, granulados, supositórios, preparações injectáveis, fazendo-se a sua preparação de acordo com os métodos habituais. 0 ou os ingredientes activos podem ser incorporados com excipi entes vulgarmente utilizados nestas composições farmacêuticas tais como o talco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estea rato de magnésio, a manteiga de cacau, os veículos aquosos ou não aquosos, as substâncias gordas de origem animal ou vegetal ou derivados parafínicos, os glicóis, os diversos agentes hume ctantes, dispersantes ou emulsionantes e os conservantes. 0 processo da presente invenção caracteriza--se pelo facto de se submeter um composto de fórmula geral (li):
na qual alq representa um radical alquilo contendo entre 1 e 8 átomos de carbono eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, n, n^ e os traços interrompidos possuem • as mesmas significações referidas antes, Y· representa Y ou . um precursor de Y, X'^, R* e R'^ ou possuem as mesmas signifi
caçães de X^, R e R^ com a excepção do átomo de hidrogénio, à acção de um reagente susceptível de proporcionar um precursor da função amino ou de uma amina de fórmula X»
na qual X' possui as significaçães referidas antes e x" possui as significaçães definidas para X com a excepção do átomo de hidrogénio, para no caso vertente proporcionar após tratamento apropriado, o composto de fórmula geral (l), o qual se submete se desejado a todas ou apenas a uma parte das operaçães seguintes segundo uma ordem qualquer: - desprotecção das funçães aminas, - funcionalização das funçães aminas, - hidrólise das funçães ésteres, - tratamento de Y* para proporcionar Y, - redução total ou selectiva do substituinte Y no caso de este ser insaturado, - salificação.
De acordo com um dos aspectos preferenciais da presente invenção, - alq representa um radical metilo, etilo ou n-propilo ou um radical CP^, , - o reagente susceptível de proporcionar um precursor da função amino é o nitreto de sódio, a ftalimida de potássio ou a hidroxilamina. A obtenção da amina efectua—se por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, por exemplo, por hi drólise no caso da ftalimida. - 0 agente de hidrólise da ftalimina neste caso pode ser uma = 7 *
base mineral seguida por uma hidrólise ácida ou a hidrazina, - a desprotecção da função amina efectua-se de preferência por acção de um ácido mineral diluído, tal como o ácido clorídri co, ou por acção de um ácido orgânico tal como o ácido tri-fluoro-acético, - a hidrólise das funçães esteres realiza-se de preferência por saponificação com o auxílio de uma base mineral tal como a soda ou a potassa, seguindo-se eventualmente um tratamento com uma resina ácida, - a salificação realiza-se por adição de ácido ou de base ao meio de reacção. 0 processo caracteriza-se mais particularmente pelo facto de se submeter um composto da fórmula (li), conforme anteriormente definida, a acção do nitreto de sódio para proporcionar o composto de fórmula (iXl):
que se submete a acção de um agente de redução do agrupamento N^, para proporcionar um composto de fórmula (iv):
que se submete a todas ou apenas a tuna parte das operaçães referidas anteriormente.
De acordo com um modo preferencial de reali- f\ C^rtn
zação temos: - o agente de redução que se faz reagir com o composto de for mula (ill) é a trifenil-fosfina, seguindo-se uma hidrólise áci da, podendo efectuar-se também uma hidrogenação catalítica,por exemplo, em presença de paládio-era-carvão activado contaminado com quinoleína. 0 processo caracteriza-se ainda mais particu larmente pelo facto de se submeter um composto de fórmula (IIA) :
à acção do azoteto de sódio, para proporcionar um composto de fórmula (ill^) :
que se submete à acção de um agente de redução do azoteto para proporcionar o composto de fórmula (IV^) s
ou a. acção de uma amina de fórmula X«
na qual X' e X" possuem as significações definidas antes, para proporcionar um composto de fórmula (iVg) s X”
(iy e depois submete-se o composto de fórmulas (lV^) ou (iVg) à acçâo de um agente de clivagem selectivo das funções ésteres e do radical trimetil-sililo, para proporcionar um composto de fórmula (i^) : X«
que, no caso vertente, se submete à acçâo de um agente de clivagem do agrupamento protector da amina para proporcionar um s 10 s
ou se submete o composto de fórmulas (iV^) ou (iVg) à acção de um agente de clivagem do trimetil-sililo para proporcionar um composto de fórmula (lc) : X"
e depois submete-se, se desejado, o composto de fórmulas (i^), (Xg) ou (iç) à acção de um agente de redução parcial para pro_ porcionar um composto de fórmula (lD) correspondente, na qual Y representa um radical etenilo, ou à acção de um agente de re_ dução total da ligação tripla para proporcionar um composto da fórmula (i.^) correspondente, na qual Y representa um radical etilo, e depois, no caso vertente, submete-se os compostos de fórmula geral (i) obtidos deste modo, a todas ou apenas a uma parte das operaçães anteriormente referidas.
De acordo com o modo de realização preferencial do processo temosí - o agente de clivagem do agrupamento trimetil-sililo I o flu oreto de potássio ou o fluoreto de tetrabutil—amónio.
Os compostos de fórmula geral (i) na qual R 11 « fs ί) e/ou representa o resíduo de uma amina podem ser obtidos por amidação das funçães ácidas do composto de fórmula (i ), reali-zando-se a amidação na presença de agentes de Condensação tal como a diciclo-hexil-carbo-di-imida, o N ,N'-carbonil-di-imida-zolf ou na presença de amidas bis-alquílicas de ácidos sulfurados tais como a N,N·-sulfinil-bis(dimetil- amina) , S0/“n(CH„)_7 ou ainda através da formação do anidrico misto com o cloroforma to de isobutilo.
Alguns compostos iniciais de fórmula (li) en— contram-se descritos e reivindicados no pedido de patente europeia No. 884027^+1 »8 depositada em 2,11,1988, cuja preparação se recorda a seguir, Ê possível preparar os compostos de fórmulas (li) e (HA) i por exemplo, utilizando os procedimentos adiante descritos na parte experimental, por exemplo, de acordo com o esquema:
0
II
HC-C02R -*
FeCl3/CH2Cl2
Os compostos de fórmula (li) na qual Y' repre senta um radical trimetil-silil-alquinilo são novos.
Os compostos A são conhecidos e e possível 12 =
C'~" prepará-los, por exemplo, de acordo com o procedimento descrito na patente Norte-Americana No. *1088667 ou descrito em Tet. Lett. CASARA e outros, 1978» página 1581 e seguintes.
Os compostos de fórmula (ill) e (ill^) são nc> vos e constituem por si próprios um objectivo da presente inven ção.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção sem de qualquer forma a limitar. EXEMPLO 1 : Ácido 6-amino-2-etinilo-2-/"’(metoxi-carbonil)ami-no7-4-metileno-heptanodióico . PASSO A: 6-azido-2-/~ (me toxi-carbonil) amino7-4-metileno-2-/-2--(trimetil-silil)etinil7beptanodióico de 7-etil-l-metilo.
Adicionou-se 0,498 g de nitreto de sódio a uma solução constituída por 3»32 g de 6-(metano-sulfonil-oxi)--2-^“(metoxi-carbonil)-amino-4-metileno-2-/“2-(trimetil)-eti- nil7“beptano-dioato de 7“etxlo-l-metilo, preparado conforme in- “ 3 dicado a seguir ao exemplo 1, e por 30 em de dimetil-formamida.
Manteve-se a mistura dereacção sob agitação durante 16 horas. Filtrou-se, diluiu-se com água, extraiu-se com éter, secou-se e evaporou-se. Obteve-se 3,7 g de um produto que se purificou por cromatografia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (6s4). Obteve-se 2,28 g do pr£ duto pretendido, Rf * 0,35· PASSO B: 6-amino-2-/ (metoxi-carbonil)-amino7-4-metileno-2- -/_2-trimetil-silil)-etinil7-heptanodioato de 7-etilo-l-metilo.
Dissolveu-se 519 mg do produto obtido no passe 3 anterior em 6 cm de tetra-hidrofurano. Adicionou-se 341 mg de trifenilfosfina e agitou-se durante 16 horas à temperatura
O ambiente. Adicionou-se 0,65cnr de água e agitou-se durante 30 horas. Diluiu-se com óter o produto obtido, extraiu-se com uma solução normal de ácido clorídrico, e lavou-se a fase aquosa com óter. Adicionou-se bicarbonato de sódio e extraiu-se com óter. Lavou-se e secou-se. Obteve-se 433 mg do produto preten-| dido, Rf = 0,4 (eluenteϊacetato de etilo). * 13 =
PASSO C: Ãcido 6-amino-2-etinil-2-^"”(metoxi-carbonil)-amino7--4-metileno heptanodióico.
Dissolveu-se 1,23 g de produto preparado con- 3 forme descrito no passo anterior, em 12 cm de etanol. Árrefe-ceu-se para a temperatura de + 4°C e adicionou-se 5 cm^ duma solução de bicarbonato de sódio 2N. Deixou-se variar ate à temperatura ambiente a temperatura da solução obtida e manteve--se sob agitação durante 38 horas. Adicionou-se resina (Dowex 50 ¥ x 8". Filtrou-se, lavou-se com água, efectuou-se a eluição com amoníaco diluído e evaporou-se ate à secura. Obteve-se 709 mg de um produto que se submeteu a eromatografia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de etanol/amoníaco (Sj2). Obteve-se 600 mg do produto pretendido, Rf - 0,2. PREPARAÇÃO 1; 6-(metano-sulfonil-oxi)-2-/“‘(metoxi-carbonil)-amino7-4-metileno-2-/**2-trimetil-silil)-etinil7-heptano-dioato de 7-etilo-l-metilo. PASSO Ai 2-/(πιβίοχχ-θΗ^οηχΐ)-αιη±ηο7-4-πΐΘΐχ1βηο-2-/-2-^ΓχιηΘ-til-silil)-etinil7-4-pentenoato de metilo.
Arrefeceu-se para a temperatura de -6o°C uma o solução contendo 183,4 g de di-isopropil-amina em 5570 cnr de tetra-hidrofurano· A uma temperatura compreendida entre -50°C e 60 C adicionou-se-lhe 1135 cnr de butil-lítio a 15 f» em hexa-no. Deixou-se a temperatura subir até 0°C, agitou-se durante 15 minutos, arrefeceu-se para a temperatura de -66°C/-65°C e, durante 50 minutos, adicionou-se-lhe uma solução contendo 14-7 g de 2-/”'(metoxx-carbonxl)-amino7“4-(trimetil-silil)-3-butinoato de metilo (preparado conforme descrito para o análogo de carbonato de etilo, na publicação "Tetrahedron Letters No. 18 páginas 1531 (1978)«, em 1100 cm^ de tetra-hidrofurano. Agitou-se durante 45 minutos à temperatura de -65°)-70°C e, a essa temp_e 3 ratura, adicionou-se-lhe 558,6 cm de hexano-metil-fosfotriami-da. Agitou-se durante 15 minutos a essa temperatura e adicionou
O -se-lhe 81,6 g de brometo de metalilo em solução em 1100 cnr de tetra-hidrofurano. Agitou-se durante 2 horas à temperatura de -67/-7O c e adicionou-se-lhe 186 cnr de ácido acético diluído 10 vezes em tetra-hidrofurano. Deixou-se a temperatura subir * 14 =
IS íU •vs
ate 20°C, filtrou-se, lavou-se com tetra-hidrofurano e destilou-· -se até à secura sob pressão reduzida. Removeu-se o extracto se_ co com cloreto de metileno e lavou-se com água. Secou-se as fases orgânicas, lavou-se com cloreto de metileno e secou-se. Obteve-se 587*5 g de produto bruto que se submeteu a cromatogra-fia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de ciclo--hexano/acetato de etilo (7.3)· Obteve-se o produto pretendido, Rf « 0,4. PASSO Bi 6-hidroxi-2-/”(metoxi-carbonil)-amino7-4-metileno-2--/ 2-(trimetil-silil)etinil7-heptanodioato de 7-etilo-l-metilo,
Preparou-se uma suspensão com 9*72 g de clor£ to férrico em 50 cnr de cloreto de metileno, era presença de si-liporite. Arrefeceu-se para a temperatura de 0°C e durante 30 minutos adicionou-se 3*1 g de glioxilato de etilo em solução
O em 4o cnr de cloreto de metileno. Depois agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente, arrefeceu-se a solução para a temperatura de -6o°C e durante 35 minutos adicionou-se 4,5 g do produto preparado no passo anterior, em solução em 40 cnr de cloreto de metileno. Durante 2 horas agitou-se a mistura de re-acção à temperatura de -60°C. Verteu-se sobre um excesso de bi carbonato de sódio (o meio permaneceu alcalino). Piltrou-se, enxaguou-se, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se até à se cura. Obteve-se 6,4 g de um produto que se purificou por croma-tografia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de ci clo-hexano/acetato de etilo (5ϊ5)· Obteve-se 3,64 g do produto pretendido, Rf = 0,37· PASSO C: 6-(metano-sulfonil-oxi)-2-/”(metoxi-carbonil)-amino7--4-metileno-2-/",>2-trimetil-silil)-etinil7-heptanodioato de 7--etilo-l-metilo.
Arrefeceu-se para a temperatura de Q°C uma quantidade de 8,43 g do produto preparado conforme descrito no 3 3 passo anterior, em JO cm de piridina. Adicionou-se 1,7 cm de cloreto de mesilo. Agitou-se durante 5 horas à temperatura ambi ente. Evaporou-se a piridina à temperatura ambiente sob pressão reduzida. Removeu-se o resíduo obtido utilizando éter, lavou-se a solução etérea com uma solução normal de ácido clorídrico até = 15 =
,£?=· ç.xcsír; se obter um pH ácido, depois lavou-se cora água salgada atl à neutralidade. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se a uma temperatura inferior a 30°C. Obteve-se 11 g do produto pretendido, o qual se submeteu a cromatografia utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (6*4). Obteve-se 8,28g do produto pretendido, Rf = 0,35· EXEMPLO 2; Ácido 2,6-diamino-2-etinil-4-metileno-heptano-diói-co.
Durante 5 horas aqueceu-se â temperatura de 120°C uma mistura constituída por 245 do produto obtido no 3 passo B do exemplo 1, por 5 cm de soda 5R* Arrefeceu-se, ajus_ tou-se o pH para 6 utilizando ácido clorídrico concentrado e e-vaporou-se até à secura. Pez-se passar o produto sobre uma resíl na de permuta iónica "Dowex 50 W x 8". Efectuou—se a eluição utilizando água e depois utilizando uma solução de amoníaco 2N e procedeu-se à secagem das fracçSes que continham o produto. Após liofilização obteve-se 85 mg do produto pretendido, Rf = = 0,24 (eluente:butanol/acetato de etilo/água (4j2í2). EXEMPLO 3: Ácido 6-amino-2-etenil-2-/”(metoxi-carbonil)-aminoT· -4-raetileno-heptano-dióico PASSO A: 6-amino-2-etinil-2-^“(metoxi-carbonil)-araino7-4-meti-leno-heptanodioato de 7-etilo-l-metilo.
Adicionou-se 99 g de fluoreto de potássio a uma solução contendo 338 mg do produto obtido no passo B do e- n xemplo 1, em 4 cnr de dimetil-formamida. Agitou-se â temperatura ambiente durante 16 horas. Diluiu-se com éter, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se. Obteve-se 320 mg de um produto que se submeteu a cromatografia sobre sílica utilizando como e-luente uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (7*3) e depois utilizou-se como eluente acetato de etilo. Obteve-se l82mg do produto pretendido Rf ® 0,3. PASSO B: 6-amino-2-etenil-2-/”(metoxi-carbonil)-amino7-4- -metileno-heptanodioato de 7-etilo-l-metilo. . Dissolveu-se 494 mg do produto preparado no
O | passo anterior em 50 cttr de etanol, adicionou-se 99 microlitros = 16 = &>
de quinoleína e 250 mg de paládio a 5 f» em sulfato de bário. Hi
O drogenou-se (P = 1200 mm/hg) até à absorção de 34 cm. Filtrou--se} molhou-se cora etanol e evaporoti-se ate à secura. Obteve-se 560 mg de um produto que se purificou sobre sílica utilizando como eluente o acetato de etilo. Obteve-se 433 mS do produto pre tendido, Rf = 0,3· PASSO C: Ácido 6-amino-2-etenil-2-/"’(metoxi-carbonil)-amino7--4-metileno-heptanodióico,
Dissolveu-se 400 mg do produto preparado no 3 passo anterior em 2,5 cm de etanol. Arrefeceu-se e adicionou-
O -se 2,5 cnr de soda. Agitou-se durante 24 horas à temperatura
O ambiente. Adicionou-se 1 cnr de lixívia de soda e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Diluiu-se a solução com á gua e adicionou-se-lhe resina "Dowex 50 x 8", até se obter um valor de pH 2. Filtrou-se, enxaguou-se com água e efectuou-se a eluição com amoníaco IN e depois com amoníaco a 4o $ e evaporou -se ate a secura. Obteve-se 208 mg do produto pretendido, Rf = =0,25 (eluente t EtOH /NH^OH (8s2)).
Exemplo 4: Ácido 2,6-diamino-2-etenil-4-metileno-heptano- -dioico.
Dissolveu-se 220 mg do produto obtido no passo C do exemplo 3 em 2,5 cnr de água e em 2,5 cnr de lixívia de soda. Aqueceu-se à temperatura de 100°C durante 5 horas Deixou-se a temperatura variar ate à temperatura ambiente, adicionou-se gelo e acidificou-se com resina “Dowex 50 WM. Fil-trou-se, anxaguou-se com água e depois adicionou-se amoníaco di luído e evaporou-se atá à secura. Obteve-se 190 mg de um produto que se submeteu a cromatografia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de etanol/amoníaco (8:2). Obteve-se 76 mg do produto pretendido, Rf *= 0,5· EXEMPLO 5ϊ 6-amino-2-etil-2-/”(metoxi-carbonil)-amino7-4-metl-leno-hetanodioato de 1-metilo. PASSO A : 6-amino-2-etil-2-/"*(metoxi-carbonil)-amino7-4-meti-leno-heptanodioato de 7-©tilo-1-metilo.
Dissolveu-se 1,17 g do produto obtido no = 17 =
3 passo A do exemplo 3 em 100 cm de etanol. Adicionou-se 1,1 a· de paládio a 5 Í° em sulfato de bário e 0,1 cnr de quinoleína.Hi •drogenou-se até a saturação. Filtrou-se, lavou-se com etanol e evaporou-se até à secura. Obteve-se 1,32 g de um produto que se purificou por cromatografia sobre sílica utilizando como eluen-te acetato de etilo. Obteve-se 1,1 g do produto pretendido, Rfs = 0,35. PASSO B i 6-amino-2-etil-2-</~(metoxi-carbonil)-amino7-^-metile no-heptanodioato de 1-metilo.
Dissolveu-se 200 mg do produto obtido no 3 passo A em 2 cnr de etanol. Gota a gota, adicionou-se, a tempe- 3 ratura ambiente, 0,55 cm de soda IN. Manteve-se sob agitação a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Diluiu-se com água e acidificou-se até pH 3 utilizando resina "Dowex 50 W x 8". Filtrou-se, lavou-se com água e depois extraiu-se a fracção amina da lavando a resina com amoníaco diluído na proporção de l/lO. Evaporou-se até à secura e removeu-se o resíduo com água. Fii-trou-se e llofilizou-se, Obteve-se 131 mg de um produto que se purificou por cromatografia sobre sílica utilizando como eluen-te uma mistura de cloreto de metileno/metanol (8:2), Rf » 0,25. Purificou-se o produto obtido por passagem através de resina. Obteve-se deste modo o produto pretendido (rendimento = hk $). EXEMPLO 6: ácido 6-amino-2-etil-2-/“(metoxicarbonil)-amino7--4-metileno-heptanodioico· o 3 á temperatura de 0 C adicionou-se 2,25 cnr de soda 2N a uma solução contendo 225 mg do produto obtido no 3 passo A do exemplo 5> em 2,25 cm de etanol. Deixou-se a temperatura variar até a temperatura ambiente e mantève-se a solução obtida sob agitação durante 16 horas. Diluiu-se com água e adicionou-se resina "Dowex 50 ¥ x 8M. Agitou-se durante 30 minutos, filtrou-se e lavou-se com água. Utilizou-se como eluente amoníaco diluído na proporção de l/lO e depois evaporou-se até à secura. Obteve-se 180 mg de um produto que se purificou por cromatografia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de etanol/amoníaco (8:2). Obteve-se deste modo o produto preten dido, Rf = 0,6. = 18 a
EXEMPLO 7: Ácido 2,6-diamino-2-etil-4-metileno-heptanodióico
Dissolveu-se 300 mg do produto obtido no pas- 3 so A do exemplo 5 em 3 cm de etanol. Á solução assim obtida adi 3 ““ cionou-se 3 cm de lixívia de soda. Manteve-se à temperatura de 90°C durante 13 horas. Adicionou-se gelo e acidificou-se para pH 2 por adição de resina "Dowex 50 WM. Filtrou—se e lavou—se com água. Efectuou-se a eluição com amoníaco diluído e evaporou-se a té à secura. Obteve-se 230 mg do um produto que se purificou por cromatografia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de etanol/amoníaco (8}2), Obteve-se 125 mg do produto pretendidoj Rf = 0,3 (eluenteíbutanol/ácido acltico/água (4:2:2). EXEMPLO 88 Ácido 2,6-diamino-2-(difluoro-metil)-4-metileno-hep-tanodióico. PASSO A: 6-azido-2-difluoro-metil-2-foi’mil-amino-^—metileno-he^ tanodioato de dietilo.
Adicionou-se 0,131 g de nitreto de sódio a uma solução contendo 0,700 g de 2-(difluoro-metil)-2-(formil-a- mino)-4-metileno-6-/“(metano-sulfonil)-oxi7-heptanodioato de die 3 “ “ *“ tilo em 15 cm de dimetil-formamida. Agitou-se a solução obtida durante 16 horas à temperatura ambiente. Evaporou—se a dimetil— -formamida à temperatura de 35°C sob pressão reduzida. Removeu--se o resíduo com cloreto de metileno e lavou-se com uma solução aquosa a 10 fo de carbonato ácido de sódio e depois lavou-se com uma solução salina, secou-se e evaporou-se. Obteve-se 655 mg do produto pretendido, Rf = 0,65 (eluente: CHCl^/AcOEt (8:2). PASSO E: 6-amino-2-difluoro-metil-2-formil-amino-4-tnetileno-hejg tanodioato de dietilo. X temperatura de 0°C adicionou-se 310 mg de trifenil-fosfina a uma solução contendo 350 mg do produto prepa- 3 rado no passo anterior e 20 cm de tetra-hidrofurano. Deixou-se a temperatura variar até à temperatura ambiente e manteve-se a solução obtida sob agitação durante 16 horas. Adicionou-se 0,5
O cnar de água e manteve-se a mistura de reacção sob agitação durar te 24 horas.
Evaporou-se o tetra-hidrofurano e removeu-se « 19 «
o resíduo com cloreto de metileno. Extraiu-se com uma solução de ácido clorídrico 2N, Neutralizou-se com o auxílio de uma solução de carbonato de ácido de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se, secou-se e evaporou-se. Obteve-se 250 mg do produto pretendido, Rf = 0,15. PASSO C: Ácido 2,6-diamino-2-(difluoro-metil)-4-metileno-he£ tanodióico. a) Desformilacão
Durante 1 hora levou-se ao refluxo uma solução contendo 1*1-0 mg de produto preparado no passo anterior
O O em 5 cm de etanol e 0,5 cnr de ácido clorídrico 12 N, Neutra lizou-se com carbonato ácido de sódio, evaporou-se até à secu ra e removeu-se com água. Extraiu-se coro acetato de etilo,la vou-se com água, secou-se e evaporou-se. Obteve-se 100 mg de produto bruto, b) Saponifi cação
Removeu-se o produto obtido no passo a)com o 3 3 cnr de etanol e adicionou-se 1,'5 cm de uma solução de soda IN, Manteve-se a mistura de reacção sob agitação durante ló horas à temperatura ambiente. Neutralizou-se utilizando uma solução de ácido clorídrico até se obter um valor de plí apro-ximadamente = 5. Evaporou-se até à secura e removeu-se o resíduo com água. Depositou-se o produto sobre uma resina de permuta iónica (Dowex ¥ x 8), Efectuou-se a eluiçâo com água e depois com uma solução de amoníaco 0,7 N» Combinou—se as fracçães que continham o produto pretendido e secou-se, Obte-ve-se deste modo 80 mg do produto pretendido, o qual foi lio-filizado Rf ® 0,25 em BuOH, AcoH/HgO (4:2í2). PREPAPvACÁO 2: 2-(difluorometil) -2-formil-amino-4-metileno-6--/**(metil-sulfonil)-ox±7-heptanodioato de dietilo. PASSO Ai (2-metil-2-propenil)-propanodioato de (l) (l,l-dim£ til-etilo) e de (3) etilo.
Dissolveu-se 33 g de malonato de etilo Θ 20 ~ η
<>>·'
;D
ο de tercbutilo em 400 cnr de acetonitrilo e mantendo-se a agitação adicionou-se 29 g de carbonato de potássio, 0,5 g de áter l8-coroa-6 e 300 g de 3-cloro-2-metil-l-propeno e depois agitou -se durante l6 horas à temperatura de 65°C. Filtrou-se os produtos insolúveis e evaporou-se o filtrado até à secura. Subme-teu-se o resíduo a cromatografia sobre sílica, utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (95*5) ten do-se obtido 18 g de produto puro e 22 g de mistura.Submeteu-se esta mistura a cromatografia sobre sílica utilizando como eluen te uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (97»5*2,5) tendo-se obtido mais 11 g de produto, Rf = 0,35 em ciclo-hexano/acetato de etilo (95*5). PASSO B: (difluoro-metil)-(2-met±l-2-propenil)-propano-dioato de (l) (1,1-dimetil-etilo) e de (3) etilo.
Preparou-se uma suspensão de 2,8 g de hidre-
O to de sódio em 100 cm de tetra-hidrofurano, gota a gota adici£ 3 nou-se-lhe 11,1 g do produto obtido no passo A em 100 cm de te_ tra-hidrofurano e agitou-se durante 1 hora à temperatura de4sPc, Fez-se borbulhar "Fréon 22" durante 15 minutos sob agitação à temperatura de 45°C e manteve-se a agitação ainda durante uma hora à temperatura de 45°C e durante uma hora à temperatura ambiente sob atmosfera de “Fréon 22“« Submeteu-se a hidrólise o meio de reacção utilizando água salgada, extraiu-se com cloreto de metileno, lavou-se a fase orgânica com água salgada,secou-se e concentrou-se. Ohteve-se 13 g de produto misturado, Rf = 0,4 em ciclo-hexano/acetato de etilo (95*5)· PASSO C: (difluoro-metil)-2-(2-metil-2-propenil)-propano-dioato de mono-etilo.
Dissolveu-se 13 g do produto obtido anterior 3 3 mente em 100 cm de cloreto de metileno, adicionou-se 70 cm de ácido trifluoro-acético e agitou-se durante 1,5 horas à tempera tura ambiente. Concentrou-se até à secura sob pressão reduzida removeu-se o resíduo com cloreto de metileno e extraiu-se com uma solução aquosa contendo 10 $ de bicarbonato de sódio. Lavou -se a fase aquosa com cloreto de metileno e neutralizou-se com ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se com cloreto de metile a 21 s
no, lavou-se com água salgada, secou-se e concentrou-se para proporcionar 5,3 g do produto esperado, Rf * 0,5 em GH2C12 MeOH AcOH (9-0,5-0,5). PASSO D: 2-(difluorometil)-2-(formil-amino)-4-metil-4-pente noato de etilo.
Agitou-se 10,5 g do produto obtido anteri- 3 ormente em 60 cnr de cloreto de tionilo e aqueceu-se ao reflu xo durante 3 horas. Evaporou-se até à secura, removeu-se o resíduo com tolueno e secou-se sob pressão reduzida para proporcionar 10,5 g de cloreto de ácido. Dissolveu-se este ulti 3 mo em 50 cm de acetona, arrefeceu-se para a temperatura de 0°C, adicionou-se gota a gota uma solução de nitreto de sódio
O em 20 cnr de água e agitou-se durante uma hora à temperatura de 0°C. Evaporou-se a acetona, extraiu-se com éter, lavou-se com água salgada, secou-se e evaporou-se para proporcionar 10
O g de nitreto. Dissolveu-se este último em 100 cnr de ácido fórmico e aqueceu-se ao refluxo durantell hora e 30 minutos. Deixou-se a temperatura variar até à temperatura ambiente e a
O dicionou-se gota a gota kO cnr de anidrido acético e agitou--se durante 3 horas à temperatura ambiente. Lentamente adi-cionou-se ^0 cnr de água gelada, evaporou-se até à secura e removeu-se com uma mistura de água/cloreto de metileno, extra iu-se com cloreto de metileno, lavou-se com uma solução aquosa contendo 10 cfo de bicarbonato de sódio e depois com água sal gada, secon-se e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a croma tografia sobre sílica, utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (S5í15) para proporcionar 5g do produto esperado. PASSO S: 2-(fluoro-metil)-2-(formil-amino)-6-hidroxi-4-meti-leno-heptanodioato de dietilo.
Preparou-se uma suspensão de 9*65 g de clc> 3 reto férrico em 50 cnr de cloreto de metileno, adicionou-se 3 gota a gota 3,03 g de glioxilato de etilo em 50 cm de cloreto de metileno e agitou-se durante 30 minutos à temperatura am biente. Arrefeceu-se para a temperatura de -60^0 e adicionou- 3 -se gota a gota 3,5 g do produto obtido no passo D em 50 cm 22 = ¢5=-- s®»aak
J de cloreto de metileno. Agitou-se durante 1 hora, à temperatura de -30°C e depois durante 1 hora à temperatura de -2Q°C.Ver teu-se a mistura de reacção sobre água gelada, extraiu-se com cloreto de metileno, lavou-se com água salgada e depois com uma solução aquosa contendo 10 fo de bicarbonato de sódio e depois com água salgada. Secou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre sílica utilizando como eluente uma más tura de ciclo-hexano/acetato de etilo (6:4) para proporcionar 0,590 g do produto B (4-metil hepteno...) e 1,7 g do produto C (4-metileno-heptano...) e 1 g de mistura.
Produto B : Rf = 0,32 em ciclo-hexano/acetato de etilo Produto C : Rf - 0,35 (l - l) PASSO F: 2-(difluoro-metil)-2-(formil-amino)-4-metileno-6--/^metil-sulfonil)-oxi/-heptanodioato de dietilo.
Dissolveu-se 1,65 g do produto C obtido an-3 teriormente em 20 cm de piridina, arrefeceu-se para a tempe-ratura de 0 C e adicionou-se 0,725 g de cloreto de metano-sul-fonilo. Agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 0°C e du rante 5 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção cm ácido clorídrico 6N gelado, extraiu-se com cloreto de metileno, lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 6N e depois com uma solução aquosa contendo 10 fo de bicarbonato de sódio, e finalmente lavou-se com água gelada.Secou-se e eva porou-se· Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/ace tato de etilo (9si) para proporcionar 1,55 S âo produto espera do, Rf = 0,45 em CH2Cl2/AcOEt (8:2). EXEMPLO 9i ácido 2-etinil-2-/""(metoxi-carbonil)-amino7-^-met.i leno-6-/~(fenil-metil)-amino/-heptanodióico· PASSO At 2-/"”(metoxi-carbonil) -amino7-4-metileno-6-/”(fenil-metil)-amino/-2-/”2-(trimetil-silil)-etinil/-heptanodioato de 7-metil-l-metilo.
Preparou-se uma solução contendo 1,6 g do pro , 3 *” * duto preparado na preparação 3 em 40 cm de cloreto de metileno = 23 « f' e adicionou-se a uma solução contendo 3&7 mg de trietil-amina e 393 mg de benzil-amina em 80 cm de cloreto de metileno.Agi tou-se durante 6 horas à temperatura ambiente. Lavou-se com uma solução de ácido clorídrico IN e depois com uma solução de bicarbonato de sódio, Secou-se e evaporou-se. Obteve-se 1,5^ S do produto obtido bruto o qual se purificou por croma-tografia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (95í5)· Obteve-se 1*2 g de produto pretendido, Rf » 0,28 (CHgCl^/AcOEt (9:l). PASSO B: 2-etinil-2-^”(metoxi-carbonxl)-amino7-4-metileno-6- -/*"(fenil-metil)-amino7-heptanodioato de 7-etilo-l-metilo.
Adicionou-se 0,23 g de fluoreto de potássio a 1,23 g do produto preparado conforme descrito no passo A, em solução em 30 cnr de dimetil-formamida. Agitou-se dm^ante l6 ry horas à temperatura ambiente. Diluiu-se com 200 cm"* de éter di etílico. Lavou-se, secou-se e evaporou-se. Obteve-se 1,02 g do produto pretendido, Rf » 0,6 (ciclo-hexano/acetato de etilo (7 :3)). PASSO C: ácido 2-etinil-2-^"{metil-carbonil)-amino7-4-metile-no-6-^”(fenil-metil)-amino7-heptanodióico. 3
Adicionou-se 0,5 cm de soda 2N a uma solu ção contendo 140 mg do produto preparado no passo anterior e
O 15 cnr de etanol. Agitou-se à temperatura ambiente durante 3 dias. Neutralizou-se utilizando resina ”Dowex 50 ¥ x 8H), Filtrou-se, lavou-se com água e depois fez-se a eluição com 100
O cnr de amoníaco 0,5 K, Evaporou-se, removeu-se o resíduo com água, filtrou-se e liofilizou-se. Obteve-se 106 mg de produto pretendido, Rf = 0,25 (EtOH/NH^OH (9sl). PREPARAÇÃO 3? 2-/“(rnetoxi-carbonil) -amino7-4-metileno-6-/ttri fluoro-metil-sulfonil) -oxi7-2-^"*2-( trimetil-silil) -etinil7-hej3 tanodioato de 7-etilo-l-metilo. Ã. temperatura de 0°C adicionou-se 1,015 g de anidrido trifluoro-me tano-sulfónico a uma solução contendo 594 . mg de piridina e 6 cnr de cloreto de metileno. Agitou-se a so_ ] lução obtida durante 10 minutos à temperatura de 0°C,Verteu-se = 24 =s f; —uj
J
a solução obtida numa solução contendo 1,2 do produto prepara 3 do no Passo B da preparação 1 em solução em 30 cm de cloreto de metileno. Agitou-se durante 15 minutos à temperatura de 0°C. Lavou-se com ácido clorídrico IN e depois com uma solução de carbonato ácido de sódio. Secou-se e evaporou-se à temperatura de 30°C. Obteve-se 1,6 g do produto pretendido, Rf = 0,45 (ciclo-hexano/acetato de etilo (7*3))· EXEMPLO 10* Ácido 2-amino-2-etinil-4-metileno-6-/“(fenil-me-til)-amino7“beptanodióico.
Durante 2,5 boras aqueceu-se à temperatura de 90°C uma solução contendo 400mg do produto preparado no E-xemplo 9 era 35 cm de soda 6N. Neutralizou-se com ácido clorí drico 12N ate à obtençãd de um valor de pH próximo de 5*Concen trou-se parcialmente. Depositou-se o resíduo sobre resina "D£ wex 50 ¥ x 8". Lavou-se caam água, fez-se a eluição com amonía co 0,5N e depois combinou-se as fracçães que continham o produ to. Evaporou-se para proporcionar 320 mg do produto que se purificou sobre sílica utilizando o eluente uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ácido acético (5*4*1). Obteve-se 150 mg de um produto que se purificou novamente por cromatografia sobre sílica utilizando como eluente uma mistura de CH^Clp/ /MeOH/ligO (5*5*2), e depois utilizou-se uma mistura de CH^Cl^/ /ííeOH/NIijjOH (5*5*l). Obteve-se deste modo o produto pretendido o qual foi liofilizado, Rf » 0,35 (eluente* BeOIl/AcOH/HgO, (4*2:2)). EXEMPLO 11* Ácido 2-amino-6-(dimetil-amino)-2-etinil-4-meti leno-heptanoico· PASSO A* 2-/“(metóxi-carbonil)-amino/-6- (dimetil-amino)-4-m£ tileno-2-(2-trimetil-silil)-etinil7“heptanodioato de 7-etil--1-metilo.
O
Arrefeceu-se para a temperatura de 0 C uma quantidade de 1,44 g de 2-^*"(metoxi-carbonil)-amino7-silil) -£ tinil-heptanodioato de 7-©til-l-metil preparado conforme des-crito na preparação 3 em 40 cm de tetra-hidrofurano. Durante 5 minutos fez-se borbulhar dimetii-amina e depois agitou-se du =* 25 *
rante 30 minutos à temperatura de 0°C. Evaporou-se o solvente, removeu-se com cloreto de metileno, lavou-se com uma solução aquosa contendo 10 $ de bicarbonato de soda, concentrou-se até à secura, para proporcionar 1,2 g do produto bruto que se purjL ficou por cromatografia sobre sílica (eluentej cloreto de meti leno/acetato de etilo 6 i 4) . Obteve-se 440 mg do produto pretendido, Rf = 0,33 (cloreto de metileno/acetato de etilo 6:4). PASSO B: Ácido 2-amino-6-(dimetil-amino)-2-etinil-4-metile- no-heptanodioico.
Adicionou-se 108 mg de fluoreto de potássio, q a 4-00 mg do produto obtido no passo A em solução em 15 car de dimetil-formamida e agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se até à secura, removeu-se com cloreto de metileno, lavou-se com água salgada, secou-se e evaporou-se os solventes. Obteve-se 330 mg do intermediário 2-etinilo.Dis^ 3 solveu-se 300 mg deste produto em 10 cm de etanol, adicionou--se 1,7 cnr de soda 2N e depois agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente, removeu-se o rje síduo com 4 cor de soda 6n e agitou-se durante 4 horas à terape ratura de 90°C. Neutralizou-se por tratamento com resina "Do-wex" durante 1 hora. Piltrou-se, lavou-se com água e depois com amoníaco 0,5N. Obteve-se 270 mg de um produto bruto que se submeteu a cromatografia sobre sílica (eluente: etanol/amoníaco 9*1» 8:2 e depois 7*3)· Tratou-se novamente com resina ‘•Doivrex", e fez-se a eluição com amoníaco Q,5N» removeu-se com
O 10 cnr de água e liofilizou-se. Obteve-se 135 mg do produto es perado, Rf = 0,25 (etanol/amoníaco 8:2). EXEMPLO 12; Ácido 2-etinil-2-/”"(metoxi-carbonil)-amino7--4--metileno-6-(metil-amino)-heptanodiéico. PASSO A: 2-/“*(metoxi-carbonil)-amino7-6-(metil-amino)-4-meti leno-2-/“2-(trimetil-silil)-etinil7-heptanodioato de 7-etil--1-metilo. 3
Adicionou-se 1,4 cnr de metil-ainina em solução etanolica (8,06 M/l) a uma solução constituída por 0,96 g de 2-/“(metoxi-carbonil)-amino7-4-metileno-6-/“(trifluoro-me-til-sulfonil)-oxi7-2-/~2-(trimetil-silil)-etinil7-heptanodioa- - 26 -
to de 7-©til-l-metilo/preparado conforme descrito na preparação 3 3» em 25 cm de tetra-hidrofurano e depois agitou-se durante 15 minutos à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente, removeu- se o resíduo com cloreto de letileno, lavou-se com uma solu çSo aquosa contendo 10 $ de bicarbonato de sódio, secou—se e concentrou-se. Obteve-se 770 mg de um produto que se submeteu a cromatografia sobre sílica (eluente: cloreto de metileno/aceta to de etilo, 6:4). Obteve-se 530 mg do produto esperado, Rf = = 0,15 (cloreto de metileno/acetato de etilo). PASSO 33: 2-etinil-2-/”(metoxi-carbonil)-amino7“6-(metil-ami-no)-4-metileno-heptanodioato de 7-etil-l-metilo.
Procedeu-se como no passo B do Exemplo 9 u- tilizando S50 mg do produto preparado conforme descrito no pas- 3 so A, em 30 cm de dimetil-formamida e 260 mg de fluoreto de pç> tássio. Obteve-se 620 mg de produto esperado, Rf = 0,5 (cloreto de metileno/acetato de etilo, 5*5)« PASSO C: Ácido 2-etinil-2-/”(metoxi-carbonil)amino)7~4-metil£ no-6-(me til-amlno)-heptanodxóico.
Procedeu-se como no Passo 0 do exemplo 9 u- tilizando inicialmente 200 mg do produto obtido no passo B em 3 3 15 oar de etanol e 0,9 cnr de soda 2N. Obteve-se 156 mg do pr£ duto esperado, Rf == 0,3 (etanol/amoníaco, 8:2). EXEMPLO 13: Ácido 2-e.mino-6-(metil-amino)-2-etinil-4-metil--eno-heptanodióico.
Durante 3 horas aqueceu-se à temperatura de 90°C uma solução contendo 320 mg do produto obtido conforme de_s q crito no Exemplo 12 em 35 cnr de soda 6n, Lavou-se com ácido clorídrico 12 N ate se obter um valor de plí = 3· Tratou-se com resina "Dowex 50 Ií x 8U, lavou-se com água, fez-se a eluiçâo com amoníaco 0,5N e depois combinou-se as fracçSes que continham o produto. Obteve-se 220 mg de um produto que se purificou por cromatografia sobre sílica (eluente: etanol/amoníaco, 95*5» 90: :10 e depois 85:15)·
Após um novo tratamento com resina "Aniber-lyst 15”, lavou-se com água e fez-se a eluiçâo com amoníaco 0,5N = 27 *
Rf
depois liofilizou-se para se obter 53 mg do produto esperado = 0,2 (etanol/amoníaco, 85:15)· » EXEMPLO l4i
Procedeu-se à preparação de comprimidos de acordo com a formulação seguinte: - Produto do exemplo 2 .............................. 50 mg - Excipiente q,s. para um comprimido até ............ 250 mg (pormenores sobre o excipiente: lactose, amido, talco, este arato de magnésio). EXEMPLO 15:
Fez-se a preparação de cápsulas de gelatina de acordo com a formulação seguinte: - Produto do exemplo 3 .............................. 100 mg - Excipiente clássico para cápsulas de gelatina.
Actividade anti-bacteriana (in vitro)
Determinou-se a actividade anti-bacteriana dos compostos reivindicados utilizando um método de difusão em meio de "Davis Mingioli" enriquecido com 1 fo de agar. As gelo-se s utilizadas foram vertidas em caixas de Petri à temperatura de 48 C, depois de semeadas com 5 x IO-"3 germes/ml, pertencentes à estirpe bacteriana do teste. Os inoculos eram provenien tes de uma pré-cultura de 24 horas em caldo de Davis Mingioli. Apos o endurecimento das geloses as soluçSes aquosas dos produ tos estudados foram introduzidas nas perfurações (9 ml) cavadas no meio com o auxílio de um saca-bocados. Após incubação du rante 24 horas à temperatura de 37°C efectuou-se a medição das zonas de inibição observadas (diâmetro em milímetros). B 28=
Claims (1)
- J J M-— -Γ——-v' Produto do Produto do ' Produto do exemplo 4 Exemplo 7 exemplo 10 (lOO mg/l) (lOO mg/l) (lOO mg/l) Escherichia Coli 078 17,5 18 Salmonella typhimurium MZ11 31 34 19 Enterobacter cloacae 1321E 26 29 Providencia sp. DU48 29 28 -REIVINDICAÇÕES _ lê - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral Is Xna qual: - os traços a tracejado representam uma dupla ligação eventualmente endo ou exo, - Y representa um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo contendo entre 2 a 18 átomos de carbono, ou um radical alquilo con- = 29 = i fv. t. c.íf*" tendo entre 1 e 18 átomos de carbono, substituído por um ou vários átomos de halogáneo, - X, X* e X^ idênticos ou diferentes representam um átomo de hi droglnio, um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo contendo ate 8 átomos de carbono, um radical arilo contendo até l4 átomos de carbono, um radical aralquilo contendo até 18 átomos de carbono, ou um radical acilo derivado de um ácido gordo e/ou de um ácido aminado alfa e/ou omega, e quer n e/ou n^ represente o numero 1 e R e/ou R^ representa o resíduo de uma amina ou de um ácido aminado alfa ou omega, quer n e/ou h^ represente o número 2 e R e R.^, representem um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo até 18 átomos de carbono ou um radical arilo contendo até Ik átomos de carbono, ou um radical aralquilo contendo até 18 átomos de carbono, ou um radical GH^OCR^ , na qual R^ representa um radical alquilo con- 0 tendo até 8 átomos de carbono, ou um radical arilo contendo até l*f átomos de carbono, bem como dos seus sais com os ácidos orgânicos ou inorgânicos ou com as bases, caracterizado por se subme ter um composto de fórmula geral (li):(II) na qual alc representa um radical alquilo contendo entre 1 e 8 átomos de carbono eventualmente substituídos por um ou vários á-tomos de halogáneo, n, n^ e os traços a tracejado conservam a mesma significação que anteriormente, Y· representa, quer Y, quer um precursor de Y, X·^, R'f têm a mesma significação que X^, R e R^ à excepção de hidrogénio, à acção de um reagente susceptível de fornecer um precursor da função amino ou de uma amina de fórmulatlHN = 30 = Ç i J 3> na qual X' tem a significação indicada anteriormente e X” tem a significação indicada para X à esscepção de hidrogénio para obter se for caso disso após tratamento adequado, o composto de fórmula (i) que se submete, se desejado, à totalidade ou a uma parte somente dos procedimentos seguintes por qualquer ordemj - desprotecção das funçóes amina, - hidrólise das funçães éster, tratamento de Y' para obter Y, redução total ou selectiva do substituinte Y quando este é insaturado, salificação, - 2* - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de produtos de fórmula I como definida na reivindicação 1, correspondendo à fórmula U*í NHXd·) na qual X, X^, R, R^, n, n^ e Y têm a significação indicada anteriormente, caracterizado por se fazer reagir sobre o composto de fórmula (li), um reagente susceptxvel de fornecer um precursor da função amino ou uma amina de fórmulana qual X” tem a significação indicada anteriormente e X* representa um átomo de hidrogénio* = 31 =3§ - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o reagente susceptível de fornecer um percursor da função amino ser azoteto de sódio para obter o composto de formula IIIsque se submete à acção de um agente de redução do grupo N^, pare. obter o composto de fórmula (IV):que se submete à totalidade ou a uma parte somente dos procedimentos referidos na reivindicação 1. _ 4¾ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se submeter um composto de fórmula (il^) s= 32 = (II.) ίquer à acção do azoteto de sódio para obter o composto de fórmula IIIA s Aque se submete à acção de um agente de redução do azoteto para obter o composto de fórmula (iV^)(rvA) quer à acção de uma amina de fórmulana qual X‘ e XM tem a significação indicada na reivindicação("b> = 33 « *.V*r>73ViV·'—·' depois ou por se submeter o composto (XV^) ou (iVg) à acção de um agente de clivagem selectivo das funç8es éster e do radical trimetilsililo para obter o composto de fórmula (lA): X»(Ia) que se for caso disso se submete à acção de um agente de clivagem do grupo protector de amina para obter o composto de fórmula (Ig) sou por se submeter o composto de fórmula (lVA) ou (lV_) à ac- Jx O ção de um agente de clivagem do trimetilsililo para obter o com posto de fórmula (iç):r*i°2c nhx^* * ti J-Λ- depois se submeter se desejado, o composto de fórmula (i^), (Xg) ou (Iq) à acção de um agente de redução parcial para obter o composto de fórmula (I-q) correspondente no qual Y representa um radical etenilo, ou à acção do agente de redução total da tripla ligação para obter o composto de fórmula (ig) correspondente no qual Y é um radical etilo, depois se for caso disso para se submeter o composto de fórmula (i) assim obtido à totalidade ou a uma parte somente dos pro cedimentos referidos na reivindicação 1. - - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se submeter um composto de fórmula (il^) tal como definido na reivindicação 4, à acção do azoteto de sódio para obter o composto de fórmula (ill^) tal como definida na reivindicação 4, que se submete à acção de um agente de redução do azoteto para obter o composto de fórmula (iV^) tal como definido na reivindicação 4, depois ou por se submeter este composto (iV^) à acção de um agente de clivagem selectivo das fun çães éster e do radical trimetilsililo para obter o composto de fórmulaí1'*)que se for caso disso se submete à acção de um agente de clivagem do grupo protector de amina para obter o composto de fórmula (I1B)8 = 35 = ou por se submeter este composto de fórmula (iV^) à acção de um agente de clivagem do trimetilsililo para obter o composto de fórmula (l»ç):c°2h (I'0) depois por se submeter se desejado, o composto de fórmula (i1^), (l'B) ou (l'ç) à acção de um agente de redução parcial para se obter o composto de fórmula (x*p) correspondente no qual Y representa um radical etenilo, ou à acção de um agente de redução total da tripla ligação para obter o composto de fórmula (l'E) correspondente na qual Y é um radical etilo, depois se desejado por se submeter cada um dos compostos de fór mula (i) assim obtidos à totalidade ou somente a uma parte dos procedimentos mencionados na reivindicação 1. - 6& - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar à partida um composto de fórmula (II) na qual os traços a tracejado representam uma dupla ligação. - 7* -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar à partida uma fórmulaNH na qual X' representa um átomo de hidrogénio ou um radical meti-lo e XH representa um radical metilo ou benzilo. - 85 - Processo de acordo com a reivindicação 1, 06 =JZ^‘ caracterizado por se utilizar à partida um composto de fórmula (li) na qual Y1 representa um radical acetilenico ou um percur sor de um radical acetilenico. - 9& . Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar qualquer dos seguintes produtos de fórmula (D: - o ácido 2,6-diamino-2-etenil-il·-metileno-heptanodióico, - o ácido 2,6-diamino-2-etil-4-metileno-heptanodióico, - o ácido 2-amino-2-etinil-4-metileno-6-(fenil-metil)-amino heptanodióico. - 10& - Processo para a preparação de composiçSes farmacêuticas caracterizado por se incorporar, como ingrediente activo, pelo menos um dos produtos de fórmula (i) quando preparados de acordo com a reivindicação 1 ou pelo menos um dos seus sais com os ácidos orgânicos ou inorgânicos ou com bases farmaceuticamente aceitáveis, sob uma forma destinada a essa utilização. - 115 - Processo para a preparação de composiçães farmacêuticas caracterizado por se incorporar, como ingrediente activo, pelo menos um dos produtos de fórmula (l‘) tal como definido na reivindicação 2 ou pelo menos um dos seus sais com os ácidos orgânicos ou inorgânicos ou com as bases farmaceuticamente aceitáveis, sob uma forma destinada a essa utilização. - 12& - Processo para a preparação de composiçSes farmacêuticas caracterizado por se incorporar, como ingrediente activo, pelo menos um dos produtos de fórmula (l) tal como • definido na reivindicação 9 ou pelo menos um dos seus sais com 37 = ft os ácidos orgânicos ou inrogânicos ou com as bases farmaceuti-camente aceitáveis, sob uma forma destinada a essa utilização. A requerente reivindica a prioridade do pedido francês apresentado em 18 de Abril de 1989, sob o núme ro de série 89-05108. Lisboa, 18 de Abril de 1990 © A®ra® ®A J?mBMãè!>LÍl>3= 38 =
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8905108A FR2645858B1 (fr) | 1989-04-18 | 1989-04-18 | Nouveaux derives insatures de l'acide 2,6-diamino heptanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT93790A true PT93790A (pt) | 1990-11-20 |
Family
ID=9380838
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT93790A PT93790A (pt) | 1989-04-18 | 1990-04-18 | Processo para a preparacao de derivados insaturados do acido 2,6-amino-heptanodioico |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0394118B1 (pt) |
JP (1) | JP3009178B2 (pt) |
AT (1) | ATE106384T1 (pt) |
AU (1) | AU629629B2 (pt) |
CA (1) | CA2014672A1 (pt) |
DE (1) | DE69009283T2 (pt) |
DK (1) | DK0394118T3 (pt) |
ES (1) | ES2054286T3 (pt) |
FR (1) | FR2645858B1 (pt) |
HU (1) | HU205066B (pt) |
IE (1) | IE65057B1 (pt) |
MX (1) | MX20311A (pt) |
PT (1) | PT93790A (pt) |
RU (1) | RU1836332C (pt) |
ZA (1) | ZA902879B (pt) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9617822D0 (en) * | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
ES2133072B1 (es) * | 1996-08-27 | 2000-04-01 | Lilly Sa | Derivados de glicina n-sustituidos con actividad terapeutica sobre el sistema nervioso central. |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2104887A (en) * | 1981-08-19 | 1983-03-16 | Merrell Toraude & Co | Decarboxylase-inhibiting acetylenic diaminobutane derivatives |
FR2566410A1 (fr) * | 1984-06-20 | 1985-12-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR2611721B1 (fr) * | 1987-02-26 | 1990-01-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide glutamique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
-
1989
- 1989-04-18 FR FR8905108A patent/FR2645858B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-10 JP JP2093275A patent/JP3009178B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-11 IE IE131290A patent/IE65057B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-16 MX MX2031190A patent/MX20311A/es unknown
- 1990-04-17 DK DK90401033.7T patent/DK0394118T3/da active
- 1990-04-17 DE DE69009283T patent/DE69009283T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-17 ZA ZA902879A patent/ZA902879B/xx unknown
- 1990-04-17 AT AT90401033T patent/ATE106384T1/de active
- 1990-04-17 CA CA002014672A patent/CA2014672A1/fr not_active Abandoned
- 1990-04-17 ES ES90401033T patent/ES2054286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-17 EP EP90401033A patent/EP0394118B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-17 RU SU904743851A patent/RU1836332C/ru active
- 1990-04-17 HU HU902457A patent/HU205066B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-18 PT PT93790A patent/PT93790A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-04-18 AU AU53601/90A patent/AU629629B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK0394118T3 (da) | 1994-06-20 |
ES2054286T3 (es) | 1994-08-01 |
DE69009283D1 (de) | 1994-07-07 |
JPH02304050A (ja) | 1990-12-17 |
EP0394118B1 (fr) | 1994-06-01 |
HUT54107A (en) | 1991-01-28 |
MX20311A (es) | 1993-09-01 |
ZA902879B (en) | 1991-06-26 |
FR2645858A1 (fr) | 1990-10-19 |
CA2014672A1 (fr) | 1990-10-18 |
JP3009178B2 (ja) | 2000-02-14 |
AU629629B2 (en) | 1992-10-08 |
HU205066B (en) | 1992-03-30 |
IE901312L (en) | 1990-10-18 |
FR2645858B1 (fr) | 1991-06-14 |
RU1836332C (ru) | 1993-08-23 |
AU5360190A (en) | 1990-10-25 |
EP0394118A1 (fr) | 1990-10-24 |
DE69009283T2 (de) | 1994-09-29 |
ATE106384T1 (de) | 1994-06-15 |
IE65057B1 (en) | 1995-10-04 |
HU902457D0 (en) | 1990-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR920010048B1 (ko) | 광학 활성 피리도벤즈옥사진 유도체 및 이의 중간체의 제조방법 | |
EP0236872B1 (de) | Hydroxylaminderivate, deren Herstellung und Verwendung für Heilmittel | |
EP0513543B1 (de) | Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien | |
Cartwright | The structure of serratamic acid | |
JPS6372671A (ja) | 新規n,s−ジ置換(r)−システイン誘導体 | |
CS200513B2 (en) | Process for preparing omega-aminoacylamidic compounds | |
EP0443498A1 (en) | Isoindoline derivatives | |
PT86281B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acidos aminocarboxilicos biciclicos e dos respectivos intermediarios | |
PT93790A (pt) | Processo para a preparacao de derivados insaturados do acido 2,6-amino-heptanodioico | |
JPH02149577A (ja) | トコフェロール アミノアルキルカルボン酸エステルおよびその塩 | |
US3869347A (en) | Process for the production of new pepstatins having anti-pepsin activity | |
EP0010587A1 (de) | Adamantylalkyloxycarbonylderivate, deren Herstellung und Verwendung zur Darstellung von Peptiden | |
Theodoropoulos et al. | Peptide Synthesis. I. The Use of p-Toluenesulfonyl Chloride for Carboxyl Activation1 | |
CN106565771B (zh) | 一种含有双氨基的磷酰胆碱化合物Lys-PC及其制备方法 | |
US2938891A (en) | Method of making oxytocin and intermediates thereof | |
NO173141B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av n-acyllysogangliosider | |
JPS63135395A (ja) | リン脂質誘導体及びその製造方法 | |
US3280098A (en) | Process of producing peptides and products obtained thereby | |
SE461042B (sv) | Peptider med tillvaextbefraemjande aktivitet jaemte veterinaera kompositioner innehaallande naemnda peptider | |
US3860570A (en) | Tripeptide intermediate for making trh | |
FI90551C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen sialosyyliglyseridin valmistamiseksi | |
DE3701209C2 (pt) | ||
US2235661A (en) | Hydrohaodes of pseudotropine | |
US3247181A (en) | Polypeptide derivatives and esters thereof | |
US3211716A (en) | Cyclic decapeptides and process for their manufacture |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC3A | Refusal |
Effective date: 19960122 |