HU205066B - Process for produicng unsaturated 2,6-aminoheptane diacid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for produicng unsaturated 2,6-aminoheptane diacid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU205066B HU205066B HU902457A HU245790A HU205066B HU 205066 B HU205066 B HU 205066B HU 902457 A HU902457 A HU 902457A HU 245790 A HU245790 A HU 245790A HU 205066 B HU205066 B HU 205066B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 93
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 2,6-diamino-2-ethenyl-4-methylene-heptanoic acid Chemical compound 0.000 claims description 20
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 abstract 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 abstract 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000000047 product Substances 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 30
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 28
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 16
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSPUOHIULITUKX-UHFFFAOYSA-N CC(=C)CC(C(F)F)(C(=O)O)C(=O)O Chemical compound CC(=C)CC(C(F)F)(C(=O)O)C(=O)O CSPUOHIULITUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHBAWFGIXDBEBT-UHFFFAOYSA-N 4-methylheptane Chemical compound CCCC(C)CCC CHBAWFGIXDBEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNXKSVALVCPKEP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-ethenyl-2-(methoxycarbonylamino)-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound COC(=O)NC(C(O)=O)(C=C)CC(=C)CC(N)C(O)=O FNXKSVALVCPKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- HZPHJCGNQAAGEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(dimethylamino)-2-ethynyl-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound CN(C)C(C(O)=O)CC(=C)CC(N)(C#C)C(O)=O HZPHJCGNQAAGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLWHQSMJVPGWMB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxycarbonyl-6-(methoxycarbonylamino)-4-methylideneoctanoic acid Chemical compound CCC(CC(=C)CC(C(=O)O)N)(C(=O)OC)NC(=O)OC PLWHQSMJVPGWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-ethyl propanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUUBXZYRPRIHC-UHFFFAOYSA-N 4-methylideneheptane Chemical compound CCCC(=C)CCC FYUUBXZYRPRIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDJXNDRNXCQCSM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-ethyl-2-(methoxycarbonylamino)-4-methylideneheptanedioic acid Chemical compound COC(=O)NC(C(O)=O)(CC)CC(=C)CC(N)C(O)=O DDJXNDRNXCQCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZCGOROQLPSLMGQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(difluoromethyl)-2-formamido-4-methylidene-6-methylsulfonyloxyheptanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(OS(C)(=O)=O)CC(=C)CC(NC=O)(C(F)F)C(=O)OCC ZCGOROQLPSLMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új telítetlen 2,6-amino-heptán-disav-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol a szaggatott vonal egy endo vagy exo kettős kötést jelöl,
Y jelentése 2-8 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport,
X és X’jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-8 szénatomos) alkilcsoport,
Xi jelentése hidrogénatom vagy (1-8 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport,
R és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,
Előállítjuk ezeknek a vegyűleteknek a szerves vagy szervetlen savakkal vagy bázisokkal alkotott sóit is.
A találmány szerinti eljárással előnyösen állíthatunk elő az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Γ) általános képletű vegyületeket, ahol X, Xb R, Rb és Y jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
Amikor Y jelentése alkilcsoport, ezen előnyösen etil-propil-, izopropil- vagy butilcsoportot értünk, ugyancsak előnyösek a telítetlen csoportok, például a vinil-, allil-, etínil- vagy propinilcsoportot.
Amikor Y jelentése egy vagy több halogénatommal szubsztitutált alkilcsoport, akkor ezen előnyösen egy-egy vagy több fluor- vagy klóratommal szubsztituált alkilcsoportot értünk, ezek közül példaként megemlítjük a CHF2-, a-CH2F-, a-CHCl2-és a-CH2Cl-csoportoL
Amikor X, X’, Xb R, Rj vagy R2 jelentése alkilcsoport, ezen előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropilvagy butilcsoportot értünk.
Amikor X, X’ vagy Xt jelentése alkenilcsoport, ezen előnyösen vinil- vagy allilcsoportot értünk.
Amikor X, X’ vagy Xj jelentése alkinilcsoport, ezen előnyösen etínil- vagy propinilcsoportot értünk.
A szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sók lehetnek például a következő savakkal alkotott sók: sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, propionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszpartinsav, alkánszulfonsavak, például metán- vagy etánszulfonsav, arilszulfonsavak, például benzolszulfonsav vagy para-toluolszulfonsav, valamint aril-karbonsavak.
A találmány szerint előállított vegyületek szerves vagy szervetlen bázisokkal is sókat alkothatnak. A szervetlen bázisok közül példaként megemlítjük az alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidokat, így például a nátrium-hidroxidot, a káliumhidroxidot, a Iítium-hidroxidot és a kalcium-hidroxidot, valamint megemlítjük még a magnézium- és az ammónium-hidroxidot is. A szerves bázisok közül példaként megemlítjük a szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-aminokat, így például a trimetil-amint, a metil-amint, a propil-amint, az N,Ndimetil-etanol-amint, és a tri(hidroxi-metil)-metilamint, a bázisok közül megemlítjük továbbá a bázikus aminosavakat is, mint amilyen például a lizin és az arginin. Egyéb bázisokkal is alkothatnak sót a találmány szerint előállított vegyületek, például glükózaminnal vagy prokainnal.
A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletűek, ahol a szaggatott vonal egy exo kettős kötést jelöl, azok, ahol X’ jelentése hidrogénatom, továbbá azok, ahol X, X’ és Xj jelentése hidrogénatom, azok ahol X’ jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport, X jelentése metil- vagy benzilcsoport és X! jelentése hidrogénatom, valamint azok, ahol R és Rj jelentése hidrogénatom.
Ugyancsak előnyösek ezeknek a vegyűleteknek szerves vagy szervetlen savakkal vagy bázisokkal alkotott sói is.
Ugyancsak előnyösek a találmány szerint előállított vegyületek közül azok, amelyek képletében Y jelentése acetiléncsoport, azok, amelyek képletében Y jelentése etiléncsoport, vagy Y jelentése etilcsoport.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknek előállítását a kísérleti részben példákkal is illusztráljuk, ezek közül is kiemelkedően előnyösek a 4., 7. és 10. példa szerint előállított vegyületek.
A találmány szerint előállított vegyűleteknek jelentős farmakológiai hatásuk van, nevezetesen jelentős baktériumellenes hatást mutatnak.
Ezeket a tulajdonságokat is bemutatjuk a kísérleti részben.
Az említett tulajdonságok alapján a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat gyógyszerként lehet használni. A gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozó eljárás is találmányunk körébe tartozik.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket például antibiotikumként lehet felhasználni baktériumok csíráival szemben, élesztőkkel szemben, gombákkal szemben (candida albicans ...), vírusellenes kezelésnél, valamint rákellenes kemoterápiás kezelésben, egyedül vagy más hatóanyagokkal kombinálva, és végül klasszikus antibiotikumok hatásának erősítésére vagy oltásnál.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket és szerves vagy szervetlen savakkal vagy gyógyászatilag alkalmas bázisokkal alkotott sóikat gyógyszerkészítményekké szerelhetjük ki. Ezeket a készítményeket az emésztőcsatornán vagy parenterálisan adagolhatjuk.
Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, és bármely, humán gyógyászatban szokásos kiszerelési formában előállíthatjuk ezeket. Ilyenek például az egyszerű vagy drazsírozott tabletták, a gélszerű pirulák, a granulátumok, a kúpok, az injektálható készítmények. Ezeket a készítményeket a szokásos eljárásokkal állítjuk elő. A hatóanyagot a gyógyszerészeti készítményeknél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal keverjük össze. Ezek közül példaként megemlítjük a következőket: talkum, gumia2
HU 205 066 Β rábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nemvizes hígítóanyagok, állati vagy növényi eredetű zsírok, paraffin-származékok, glikolok, különféle nedvesítőszereket, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és konzerválószereket is tartalmazhatnak a készítmények,
A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol alc jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-8 -szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben,
Y’ jelentése ugyanaz, mint Y-é, vagy annak trialkil-szilil-származéka,
R’és R’Jelentése ugyanaz, mint R és R, jelentése a hidrogénatom kivételével,
X’i jelentése ugyanaz, mint X! a hidrogénatom kivételével vagy amino-védőcsoport,
a) X és X’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására nátriumaziddal vagy kálium-ftálimiddel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet redukáljuk illetve hidrolizáljuk,
b) X és X’ közül legalább az egyik szubsztituens helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy
X”
ΗΝζ XX’ általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol X’ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és X” jelentése megegyezik X jelentésével a hidrogénatom kivételével, majd a kapott vegyületben Y’-ről az adott esetben jelenlévő trialkil-szilil-csoportot eltávolítjuk, a tárgyi körön kívül eső amino-védőcsoportokat eltávolítjuk, és az (I) általános képletű vegyületeket kinyerjük, és kívánt esetben egy vagy több következő műveletet végzünk el tetszés szerinti sorrendben:
az alkoxi-karbonil-csoportot eltávolítjuk, az észtercsoportokat hidrolizáljuk,
Y-t teljesen vagy szelektíven redukáljuk, amennyiben az telítetlen, a vegyületből sót képzünk.
Előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol alc jelentése metil-, etil-, n-propilcsoport, vagy trifluor-metil-csoport.
Az aminvegyületet prekurzorából ismert eljárással, például ftálimid esetén hidrolízissel állíthatjuk elő, (lásd például a 2104 887 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást). A ftálimidet egy szervetlen bázissal hidrolizálhatjuk, amely után savas hidrolízist végzünk, vagy hidrazinnal reagáltatjuk a vegyületet.
Az amincsoportról a védőcsoport eltávolítását előnyösen híg szervetlen savval végezzük, például sósavval vagy szerves savval, például trifluor-ecetsavval.
Az észtercsoportok hidrolízisét előnyösen elszappanosítással végezzük, amelyhez szervetlen bázist, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk, és amelyet adott esetben egy savas-gyantás kezelés követ.
A vegyületet sóvá úgy alakítjuk, hogy a reakcióelegyhez savat vagy bázist adagolunk.
A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol alc, a szaggatott vonal, Y’, X’b R’ és R’t jelentése a fenti, nátrium-aziddal reagáltunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol Y’, R’, a szaggatott vonal, X’ és R’! jelentése a fenti, redukáljuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet a fentebb említett műveletek egy részének vagy valamennyi műveletnek vetjük alá.
Az eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy a (ΙΠ) általános képletű vegyületet redukálószerként trifenilfoszfinnal reagáltatjuk, és ezt követően savas hidrolízist végzünk. Katalitikus hidrogénezéssel is redukálhatjuk a vegyületet, például kinolinnal mérgezett, aktív szénre vitt palládium-katalizátor jelenlétében.
Az eljárást szintén előnyösen végezhetjük úgy, hogy egy (IIA) általános képletű vegyületet, ahol alc, R’, a szaggatott vonal, XJ és R’i jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletben, nátrium-aziddal reagáltatunk, majd a kapott (IIIA) általános képletű vegyületet, ahol R’, X’p RJ és a szaggatott vonal jelentése ugyanaz, mint a (III) általános képletben, redukáljuk, vagy a (IIA) általános képletű vegyületet egy HNX’X” általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol X’ és X” jelentése a fenti, majd az első esetben kapott (IVA), vagy a második esetben kapott (IVB) általános képletű vegyületből szelektíven lehasítjuk az észtercsoportot és a trimetil-szilil-csoportot, és a kapott (IA) általános képletű vegyületből kívánt esetben lehasítjuk az amin védőcsoportot, és a kapott (IB) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy a (IVA) vagy (IVB) általános képletű vegyületből lehasítjuk a trimetil-szilil-csoportot, és az így kapott (IC) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy az (IA) vagy az (IB) általános képletű vegyületet részleges redukciónak vetjük alá és így olyan megfelelő vegyületet kapunk, ahol az etinilcsoport helyett etenilcsoport van, vagy a hármas kötést teljesen redukáljuk, és így olyan megfelelő vegyületet kapunk, ahol az etinilcsoport helyett etilcsoport van, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületeket a fent említett műveleteknek vagy azok egy részének vetjük alá.
Ezt az eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy a trimetil-szilil-csoportot kálium-fluorid vagy tetrabutilammónium-fluorid segítségével hasítjuk le.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek közül néhány ismeretes az 1988. november 2-án bejelentett 88 402 741.8 számú európai szabadalmi bejelentésből.
A (II) és (HA) általános képletű vegyületeket például az 1, reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol Y’ jelentése trimetil-szilil-alkinil-csoport, újak.
Az 1. reakcióvázlaton A-val jelölt vegyületek ismertek, és például a 4 088 667 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással vagy a Tét. Lett. CASARAet al. 1978, p. 1581 irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatók elő.
A (III) és (ΙΠΑ) általános képletű vegyületek újak.
A következőkben találmányunkat példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
I. példa
6-Amino-2-etinil-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4metilén-hepán-disav
A lépés
6-Azido-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4-metilén-2-[2-(írimetil-szilíl)-etbiil]-heptén-disav-7-etil1-metil-észter
3,32 g 6-(metán-szulfonil-oxi)-2-[(metoxi-karbonil)-aminol]-4-metilén-2-[2-(trimetil-szilil)-etinil]heptán-disav-7-etil-l-metil-észter (előállítását lásd a példa után) 30 cmI. * 3 dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,498 g nátrium-azidot. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük, majd leszűrjük, vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, szárítjuk, és bepároljuk. 3,7 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 6:4 térfogatarányú keverékét használjuk. 2,28 g kívánt terméket kapunk.
Rf=0,35.
B lépés
6-Amino-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4-metilén-2-[(2-trimetil-szilil)-etinil]-heptán-disav-7-etil1- metil-észter
519 mg A lépésben előállított vegyületet 6 cm3 tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz hozzáadunk 341 mg trífenil-foszfínt, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,65 cm3 vizet adunk, és 30 őrán keresztül keverjük. A kapott terméket dietil-éterrel hígítjuk, normál sósav oldattal extraháljuk, és a vizes fázist dietil-éterrel mossuk. Ezután az elegyhez nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és dietil-éterrel extraháljuk, majd mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. 433 mg kívánt terméket kapunk.
Rf=0,4 (eluálószer: etil-acetát).
C lépés
6-Amino-2-etinil-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4metilén-hepán-disav
1,23 g B lépésben előállított vegyületet 12 cm3 etilalkoholban oldunk. Az oldatot +4 ’C-ra hűtjük, és hozzáadunk 5 cm3 2 n nátrium-hidroxid oldatot. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, és ezután 38 órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk Dowex 50 Wx8 gyantát az elegyhez, majd leszűrjük, vízzel mossuk, hígított ammőnium-hidroxiddal eluáljuk, és szárazra pároljuk. 709 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként etanol/ammónium-hidroxid 8:2 térfogatarányú keverékét használjuk. 600 mg kívánt terméket kapunk.
Rf-0,2.
I. preparátum
6- (Metálszulfonil-oxi)-2-[(metoxi-karbonil)-amino]4-metilén-2-[(2-trimetil-szilil)-etinil]-heptán-disav7- etil-l -metil-észter
A lépés
2- [(Metoxi-karbonil)-amino]-4-metilén-2 -[2-(trimetil-szilil)-etinU]-4-penténsav-4-metil-észter
183,4 g diizopropilamin 5570 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát -60 °C-ra hűtjük. -50 és -60 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 1135 cm3 15 tömeg%-os hexános butillítiumot. Az elegy hőmérsékletét 0 °C-ig hagyjuk emelkedni, és 15 percig keverjük, majd újra -66/-65 °C-ra hűtjük, és 50 perc alatt hozzáadjuk 147 g 2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4-(trimetilszilil)-3-butinsav-3-metil-észter (előállítása úgy történik, mint az etil-karboxilát analógjának, amelyet a Tetrahedron Letters No. 18, p. 1581 [1978] irodalmi helyen ismertetnek) 1100 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 45 percig -65/-70 °C-on keverjük, és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 558,6 cm3 hexánmetil-foszfotriamidot. A reakcióelegyet tovább keverjük 15 percig, és hozzáadjuk 81,6 g metallil-bromid 1100 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 67-70 ’C-on keverjük, és hozzáadjuk 186 cm3 ecetsav tízszeres térfogatú tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet hagyjuk 1020 °C-ig felmelegedni, leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, és vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, metilén-kloriddal mossuk, majd szárazra pároljuk, 587,5 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 7: 3 térfogatarányú keverékét használjuk. A kívánt terméket kapjuk.
Rf-0,4.
B lépés
6-Hidroxi-2-[(metoxi-karbonil)-amlno] -4-metilén-2-[2-(trimetil-szilil)-etinil]-heptán-disav-7-etil1-metil-észter
9,72 g vas (HI)-kloridot 50 cm3 metilén-kloridban szuszpendálunk sziliporít jelenlétében. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, és 30 perc alatt hozzáadjuk 3,1 g etil-glioxilát 40 cm3 metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, és -60 ’C-ra hűtjük, majd 35 perc alatt hozzáadjuk
4,5 g A lépésben előállított vegyület 40 cm3 metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután -60 ’Con 2 órán keresztül keverjük, majd feleslegben lévő nátrium-hidrogén-karbonátra öntjük (a reakciókőzeg bázikus marad). Ezután leszűrjük, öblítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. 6,4 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 5:5 térfogatarányú keverékét használjuk. 3,64 g kívánt terméket kapunk.
Rf=0,37.
C lépés
6-(Metánszulfonil-oxi)-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4-metilén-2-[2-(trimetil-szilil)-etinil]-heptán-disav-7-etil-l -metil-észter
8,43 g B lépésben előállított terméket 70 cm3 piridinben oldunk, és 0 ’C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 1,7 cm3 mezil-kloridot, majd szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük az elegyet. Ezután a piridint szobahőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, az éteres
HU 205 066 Β oldatot normál sósavoldattal mossuk savas pH eléréséig, majd nátrium-klorid oldattal mossuk a semlegességig. A szerves fázist szárítjuk, és 30 °C allati hőmérsékleten bepároljuk. 11 g kívánt terméket kapunk, amelyet kromatografálva tisztítunk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 6: 4 térfogatarányú keverékét használjuk. 8,28 g kívánt terméket kapunk.
Rf=0,35.
2. példa
2,6-Diamino-2-etinil-4-metilén-heptán-disav 246 mg 1. példa B lépésében előállított terméket és cm3 5 n nátrium-hidroxidot 120 °C-on 5 órán keresztül melegítünk. Ezután jégre öntjük, a pH-ját tömény sósavval 6-ra állítjuk be, és az elegyet szárazra pároljuk. A terméket Dowex 50 Wx8 ioncserélő gyantára visszük. Először vízzel, majd 2 n ammónium-hidroxid oldattal végezzük az eluálást, és a terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk. Líofilizálás után 85 mg kívánt terméket kapunk.
Rf=0,24 (eluálószer : butanol/etil-acetát/víz 4:2:2 térfogatarányú keveréke).
3. példa
6-Amino-2-etenil-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4metilén-heptán-disav A lépés
6-Amino-2-etinil-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4metilén-heptán-disav-7-etil-l-metil-észter
338 mg 1. példa B lépésében előállított termék cm3 dimetil-formamidban készített oldatához hozzáadunk 99 mg kálium-fluoridot. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. 320 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 7:3 térfogatarányú keverékét, majd tiszta etil-acetátot használunk. 182 mg kívánt terméket kapunk.
Rf = 0,3.
B lépés
6-Amlno-2-eteml-2-[(metoxi-karbonil)-ammo]-4metilén-heptán-disav-7-etil-l -metil-észter'
494 mg A lépésben előállított vegyületet 50 cm3 etanolban oldunk, hozzáadunk 99 μΐ kinolint és 250 mg 5%-os, bárium-szulfátra vitt palládiumot. A reakcióelegyet hidrogénnel kezeljük (P= 1200 mm/hg) 34 cm3 hidrogénfelvételig. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, etanollal mossuk, és szárazra pároljuk. 560 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 433 mg kívánt terméket kapunk.
Rí-0,3.
C lépés
6-Amino-2-etenil-2 -[(metoxi-karbonil)-amino]-4metilén-heptán-disav
400 mg B lépésben előállított vegyületet 2,5 cm3 etanolban oldunk. Az oldatot jégre öntjük, és hozzáadunk 2,5 cm3 2 n nátrium-hidroxidot. Az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1 cm3 nátrium-hidroxidot, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután vízzel hígítjuk, és pH 2 eléréséig Dowex 50 Wx8 gyantát adunk hozzá. Ezután leszűrjük, vízzel mossuk, normál ammónium-hidroxid oldattal eluáljuk, majd 40 tömeg%-os ammónium-hidroxid oldattal, és szárazra pároljuk. 208 mg kívánt terméket kapunk.
Rf=0,25. Eluálószer: etil-alkohol/ammónium-hidroxid 8:2 térfogatarányú keveréke.
4. példa
2l6-Diamino-2-eteml-4-metilén-h.eptán-disav 220 mg 3. példa C lépésében előállított terméket
2,5 cm3 vízben és 2,5 cm3 nátrium-hidroxidban oldunk. Az oldatot 5 órán keresztül 100 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletűre hagyjuk lehűlni, jégre öntjük, és Dowex 50 Wx8 gyantával savanyítjuk. Az elegyet ezután leszűrjük, vízzel, majd híg ammónium-hidroxiddal mossuk, és szárazra pároljuk. 190 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként etanol/ammónium-hidroxid 8:2 térfogatarányú keverékét használjuk. 76 mg kívánt terméket kapunk.
Rf-0,5.
5. példa
6-Amino-2-etil-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4-metllén-heptán-disav-1 -metil-észter A lépés
6-Amino-2-etil-2-[(metoxl-karbonil)-amino]-4-metilén-heptán-disav-7-etil-l-metil-észter
1,17 g 3. példa A lépésében előállított terméket
100 cm3 etanolban oldunk. Ezután hozzáadunk 1,1 g 5%-os bárium-szulfátra vitt palládiumot és 0,1 cm3 kinolint. A telítettségig hidrogénezzük, majd leszűrjük, etanollal mossuk, és szárazra pároljuk. 1,32 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatofrafálva tisztítunk eluálószerként etil-acetátot használva. 1,1 g kívánt terméket kapunk.
Rf=0,35.
B lépés
6-Amino-2-etil-2-[(metoxl-karbonti)-amino]-4-metilén-heptán-disav-1-metil-észter
200 mg A lépésben előállított terméket 2 cm3 etanolban oldunk. Ezután cseppenként szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,55 cm3 normál nátrium-hidroxidot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten másfél órán keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk és pH 3 eléréséig Dowex 50 Wx8 gyantával savanyítjuk. Végül leszűrjük, vízzel mossuk és az amin frakciót kinyerjük a gyanta 10-szeres hígítású ammónium-hidroxiddal történő mosásával. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, szűrjük, és liofilizáljuk. 131 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként metilén-klorid/metanol 8:2 térfogatarányú keverékét használjuk.
HU 205066 Β
Rf=0,25. A kapott terméket a gyantán áteresztve tisztítjuk. így a kívánt terméket nyerhetjük ki (Rf44%).
6. példa
6-Amino-2-etil-2 -[(metoxi-karbonil)-amino]-4-metilén-heptán-disav
225 mg 5. példa A lépésében előállított vegyületet 2,25 cm3 etanolban oldunk, és hozzáadunk 0 °C-on 2,25 cm3 2 n nátrium-hidroxid oldatot. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletig melegedni, és 16 órán keresztül keverjük. Ekkor vízzel hígítjuk, és Dowex 50 Wx8 gyantát adunk hozzá. Ezzel 30 percig keverjük, majd leszűrjük, és vízzel mossuk. Az oldatot tízszeres hígítású ammőnium-hidroxiddal eluáljuk, majd szárazra pároljuk. 180 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluálószerként etanol/ammónium-hidroxid 8:2 térfogatarányú keverékét használjuk. így a kívánt terméket kapjuk.
Rf=0,6.
7. példa
2.6- Diamino-2-etil-4-metilén-heptán-disav
300 mg 5. példa A lépésében előállított terméket 3 cm3 etanolban oldunk, és a kapott oldathoz 3 cm3 tömény nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 90 °C-on tartjuk 13 órán keresztül, majd jégre öntjük, és Dowex 50 Wx8 gyantával savanyítjuk pH 2-ig, majd leszűrjük, és vízzel mossuk. Az oldatot híg ammőnium-hidroxiddal eluáljuk, és szárazra pároljuk. 230 mg ferméketkapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálőszerként etanol/ammónium-hidroxid 8:2 térfogatarányú keverékét használjuk. 125 mg kívánt terméket kapunk.
Rf = 0,3 (eluálószer: butanol/ecetsav/víz 4:2:2 térfogatarányú keveréke).
8. példa
2.6- Diamino-2-(difluor-metil)-4-metiléií-heptán-disav
A lépés
6-Azido-2-(difluor-metil)-2-formil-amÍno-4-metilénheptán-disav-dietil-észter
0,700 g 2-(difluor-metil)-2-(formil-amino)-4-metilén-6-[(metán-szulfonil)-oxi]-heptán-disav-dietil-észter 15 cm3 dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,131 g nátrium-azldot. A kapott oldatot 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a dimetil-formamidot vákuumban 35 °C-on ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, és 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd nátrium-klorid oldattal mossuk, majd szárítjuk, és szárazra pároljuk. 655 mg kívánt terméket kapunk.
Rf=0,65 (eluálószer: metilén-klorid/etil-acetát 8:2 térfogatarányú keveréke).
B lépés
6-Amino-2-(dÍfluor-metil)-2-formil-amino-4-metilén-heptán-disav-dietil-észter
350 mg A lépésben készített terméket 20 cm3 tetrahidrofuránban oldjuk, és 0 °C-on hozzáadunk 310 mg trifenilfoszfint. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletig emelkedni, és 16 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,5 cm3 vizet, és az elegyet tovább keverjük 24 órán keresztül.
Ezután a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, és 2 n sósav oldattal extraháljuk. Ezután nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük az oldatot, majd etil-acetáttal extraháljuk. Mosás és szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. 250 mg kívánt terméket kapunk.
Rf=0,15.
C lépés
2,6-Diamino-2-(difluor-metil)-4-metilén-heptán-disav
a) Deformllezés
140 mg B lépésben készített vegyületet 5 cm3 etanolban és 0,5 cm3 12 n sósavban oldunk. Az oldatot 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 100 mg terméket kapunk.
b) Elszappanosítás
Az a) lépésben kapott vegyületet 3 cm3 etanollal felvesszük, és hozzáadunk 1,5 cm3 normál nátriumhidroxid oldatot. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd 5 pH eléréséig sósav oldattal semlegesítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel felvesszük. A terméket Dowex 50 Wx8 ioncserélő gyantára visszük, és először vízzel, majd 0,7 n ammőnium-hidroxiddal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. így 80 mg kívánt terméket kapunk, amelyet liofilizálunk.
Rf=0,25 (eluálószer: butil-alkohol/ecetsav/víz 4:2:2 térfogatarányú keveréke).
2. preparátum
2-(Difluor-metil)-2-formil-amino-2-metllén-6-[(metil-szulfonil)-oxi]-heptán-disav-dietil-észter A lépés (2-Metil-2-propenil)-(l )-(1,1 -dimetil-etil)-3-etil-észter g etil-terc-butil-malonátot 400 cm3 acetonitrilben oldunk, hozzáadunk keverés közben 29 g káliumkarbonátot, 0,5 g koronaétert (18-6) és 300 g 3-klőr2-metil-l-propént. Areakciőelegyet 16 órán keresztül 65 °C-on keverjük, majd az oldhatatlan részeket leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálőszerként ciklohexán/etil-acetát 95:5 térfogatarányú keverékét használjuk. 18 g tiszta terméket és 22 g keveréket kapunk. Ez utóbbit szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 97,5:2,5 térfogatarányú keverékét használjuk. így újabb 11 g terméket izolálhatunk.
HU 205 066 Β
Rf=0,35 (eluálószer: ciklohexán/etil-acetát 95:5 térfogatarányú keveréke).
B lépés (Difluor-metll)-(2-metil-2-propenil)-propán-disav(1 )-(l ,1 -dlmetil-etU)-(3)-etil-észter
2,8 g nátrium-hidridet 100 cm3 tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és cseppenként hozzáadjuk 11,1 g A lépésben előállított vegyület 100 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd 42 °C-on 1 órán keresztül keverjük az elegyet. Freon 22-t buborékoltatunk át a reakcióelegyen 15 percig 45 °C-on keverés közben, majd utána újabb 1 órán keresztül 45 °C-on és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük freon 22 atmoszférában. A reakcióelegyet ezután nátrium-klorid vizes oldattal hidrolizáljuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 13 g kívánt terméket kapunk.
C lépés (Dlfluor-metil)-(2-metil-2-propenil)-propán-disavmonoetil-észter g B lépésben előállított vegyületet 150 cm3 metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 70 cm3 trifluor-ecetsavat, és az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, és 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes fázist metilén-kloriddal mossuk, majd tömény sósavval semlegesítjük. Metilén-kloriddal extrahálunk ezután, majd nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk, szárítjuk az oldatot, és szárazra pároljuk. 5,3 g kívánt terméket kapunk.
Rf - 0,5 (eluálószer: metilén-klorid/metil-alkohol/ecetsav 9:0,5:0,5 térfogatarányú keveréke).
D lépés
2-(Difluor-metil)-2-(formil-amlno)-4-metil-4-penténsav-etil-észter
10,5 g C lépésben előállított vegyületet 60 cm3 tionil-kloridban oldunk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt keverés közben melegítjük 3 órán keresztül. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot toluollal felvesszük, és vákuumban szárítjuk. 10,5 g savkloridot kapunk, amelyet 50 cm3 acetonban feloldunk, 0 °C-ra lehűtünk, és cseppenként hozzáadjuk 3,35 g nátrium-azid 20 cm3 vízzel készített oldatát, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C-on keverjük. Ezután az acetont ledesztilláljuk, a maradékot dietiléterrel extraháljuk, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így 10 g azidot kapunk, amelyet 100 cm3 hangyasavban feloldunk, és 1 óra 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre hűlni, és cseppenként hozzáadunk 40 cm3 ecetsavat. 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd lassan hozzáadunk 40 cm3 jeges vizet, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot víz/metilén-klorid keverékével felvesszük, metilénkloriddal extraháljuk, 10 tömeg%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ciklöhexán/etil-acetát 85: 15 térfogatarányú keverékét használjuk. így 5 g kívánt terméket izolálunk.
E lépés
2-(Difluor-metÍl)-2-(fomÍl-amino)-6-hÍdroxi-4-metilén-heptán-disav-dietil-észter
9,65 g vas (Ill)-kloridot 50 cm3 metilén-kloridban szuszpendálunk, és cseppenként hozzáadjuk 3,03 g etil-glioxilát 50 cm3 metilén-kloriddal készített oldatát, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután -70 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 3,5 g D lépésben kapott termék 50 cm3 metilénkloridos oldatát. Ezután az elegyet 1 órán keresztül -30 °C-on, majd 1 órán keresztül -20 °C-on keverjük, végül jeges vízre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-klorid vizes oldatával, majd nátrium-hidrogénkarbonát 10 tömeg%-os vizes oldatával, végül újra vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 6:4 térfogatarányú keverékét használjuk, és így 0,590 g B terméket (4-metil-heptán...) és 1,7 g C terméket (4-metilén-heptán...), valamint 1 g keveréket kapunk.
B termék Rf = 0,32 C termék Rf=O,35.
(Eluálószer mindkét esetben ciklohexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú keveréke.)
F lépés
2-(Difluor-metil)-2-(formil-amino)-4-metilén-6· [ (metil-szulfonÍl)-0XÍ]-heptán-disav-dletil-észter 1,65 g E lépésben előállított C terméket 20 cm3 piridinben oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,725 g metán-szulfonil-kloridot. Az elegyet 30 percig 0 °C-on, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, végül jeges 6 n sósavra öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 6 n sósav oldattal, ezután 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk metilén-klorid/etil-acetát 9:1 térfogatarányú keverékével eluálva, és így 1,55 g kívánt terméket kapunk.
Rf - 0,45 (eluálószer: metilén-klorid/etil-acetát 8:2 térfogatarányú keveréke).
9. példa
2-Etíml-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4-metilén-6-[(fenil-metil)-amino]-heptán-dÍsav A lépés
2-[(Metoxi-karbonil)-amino]-4-metilén-6-[(fenll-metil)-ammo]-2-[2-(trÍmetÍl-szilil)-etlnil]-heptán-disav-7-metil-l-metil-észter
HU 205066 Β
1,6 g 3. preparátumban előállított vegyületet 40 cm3 metilén-kloridban oldunk, és az oldatot hozzáadjuk 387 mg trietilamin, 393 mg benzilamin és 80 cm3 metilén-kloríd keverékéhez. Az elegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd először normál sósav oldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, végül szárítjuk, és szárazra pároljuk. 1,54 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként metilén-klorid/etil-acetát 95:5 térfogatarányú keverékét használjuk. 1,2 g kívánt terméket kapunk.
Rf=0,28 (eluálószer. metilén-klorid/etil-acetát 9:1 térfogatarányú keveréke).
B lépés
2-Etinil-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4-metílén-6-[(fenil-metil)-amino]-heptán-disav-7-etil-lmetil-észter
1,23 g A lépésben előállított terméket 30 cm3 dimetil-formamidban oldunk, és hozzáadunk 0,23 g káliumfluoridot Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 cm3 dimetil-éterrel hígítjuk, mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. 1,02 g kívánt teiméketkapunk.
Rf-0,6 (eluálószer. ciklohexán/etil-acetát 7:3 térfogatarányú keveréke).
C lépés
2-Etinil-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4-metilén-6-[(fenil-metil)-amino]-heptán-disav
140 mg B lépésben előállított vegyületet 15 cm3 etanolban oldunk, és hozzáadunk 0,5 cm3 2 n nátriumhidroxidot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 napig, ezután Dowex W 50x8 gyantával semlegesítjük, majd leszűrjük, vízzel mossuk, és 100 cm3 0,5 n ammónium-hidroxiddal eluáljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, az oldatot leszűrjük, és liofilizáljuk a terméket. 106 mg kívánt terméket kapunk.
Rf=0,25 (eluálószer: etil-alkohol/ammónium-hidroxid 9:1 térfogatarányú keveréke).
3. preparátum
2-[(Metoxi-karbonil)-amino]-4-metilén-6-[(trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-2-[2-(trimetil-sziHl)-etinil]-heptán-disav-7-etil-I-metÍl-észter 594 mg piridin 6 cm3 metilén-kloridos oldatához hozzáadunk 0 °C-on 1,015 g trifluormetánszulfonsavanhidridet. A kapott oldatot 10 percig 0 °C-on keverjük, majd hozzáadjuk 1,2 g 1. preparátum B lépése szerint előállított vegyület 30 cm3 metil-kloridos oldatához. Az elegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd először normál sósavoldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, és 30 °C-on bepároljuk. 1,6 g kívánt terméket kapunk.
Rf-0,45 (eluálószer: ciklohexán/etil-acetát 7: 3 térfogatarányú keveréke).
10. példa
2-Amino-2-etinil-4-rnetilén-6-[(fenil-metil)-amino]heptán-disav
400 mg 9. példa szerint előállított vegyületet 35 cm3 6 n nátrium-hidroxidban oldunk, és az oldatot 2 óra 30 percig 90 °C-on melegítjük. Ezután az elegyet 12 n sósavval semlegesítjük 5 pH eléréséig, majd részlegesen bepároljuk. Á maradékot Dowex 50 Wx8 gyantára visszük, vízzel öblítjük, 0,5 n ammónium-hidroxiddal eluáljuk, és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, és így 320 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluálószerként metilén-klorid/metanol/ecetsav 5:4:1 térfogatarányú keverékét használva. 150 mg terméket kapunk, melyet újra kromatografálunk szilikagélen. Eluálószerként metilén-klorid/metil-alkohol/víz 5:5:2 térfogatarányú keverékét, majd metilén-klorid/metil-alkohol/ammónium-hidroxid 5:5:1 térfogatarányú keverékét használjuk. így a kívánt terméket kapjuk, amelyet liofilizálunk.
Rf=0,35 (eluálószer: butil-alkohol/ecetsav-víz 4:2:2 térfogatarányú keveréke).
11. példa
2-Amino-6-(dimetil-amino)-2-etinil-4-metilén-heptán-disav A lépés
2-[(Metoxi-karbonil)-amino]-6-(dimetil-amino)-4-metilén-[2-(trimetil-szilil)-etiml]-heptán-disav-7-etil-l-metil-észter
1,44 g 2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4-metilén-6[(trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-2-[2-(trimetil-szilil)-eti nil]-heptán-disav-7-etil-l-metil-észter (amelyet a 3. preparátum szerint állítunk elő) 40 cm3 tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd 5 percig dimetil-amint buborékoltatunk át az elegyen, végül 30 percig 0 °C-on keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloriddal felveszszük, 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és szárazra pároljuk. 1,2 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Eluálószer metilén-klorid/etil-acetát 6:4 térfogatarányú keveréke. 440 mg kívánt terméket kapunk.
Rf=0,33 (eluálószer metilén-klorid/etil-acetát 6:4 térfogatarányú keveréke).
B lépés
2-Amino-6-(dimetil-amino)-2-etiml-4-metilén-heptán-disav
400 mg A lépésben előállított vegyület 15 cm3 dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 108 mg kálium-fluoridot, és az elegyet 16 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloriddal felveszszük, nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 330 mg2-etinil-intermediert kapunk. Ebből a termékből 300 mg-ot 10 cm3 etanolban oldunk, hozzáadunk 1,7 cm3 2 n nátriumhidroxidot, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a mara8
HU 205 066 Β dékot 4 cm3 6 n nátrium-hidroxiddal felvesszük, és 4 órán keresztül 90 °C-on keverjük az elegyet. Ezután Dowex gyantával kezeljük 1 órán keresztül, így semlegesítjük. Az oldatot leszűrjük, vízzel, majd 0,5 n ammónium-hidroxiddal mossuk. 270 mg nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként etanol/ammónium-hidroxid 9:2, majd 8:2, végül 7:3 térfogatarányú keverékét használjuk. A kapott terméket újra Dowex gyantával kezeljük, és 0,5 n ammónium-hidroxiddal eluáljuk. A terméket 10 cm3 vízzel felvesszük, és liofilizáljuk. 135 mg kívánt terméket kapunk.
Rf=0,25 (eluálószer: etanol/ammónium-hidroxid 8:2 térfogatarányú keveréke).
72. példa
2-Etinil-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4-metilén-6(metil-amino)-heptán-disav
A lépés
2-[(Metoxi-karbonil)-amino]-6-(metil-amino)-4-metilén-2-[2-(trimetil-szilil)-etinil]-heptán-disav-7etil-1 -metil-észter
0,96 g 2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4-metilén-6[(trifluor-metil-szulfonil)-oxi]-2-[2-(trimetil-szilil)-eti nil]-heptán-disav-7-etil-l-metil-észter (amelyet a 3. preparátumban leírtak szerint állítunk elő) 25 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 1,4 cm3 metilamint etanolos oldatban (8,06 mól/1), és az elegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet ledesztilláljuk, a maradékot metilénkloriddal felvesszük, vizes 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. 770 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálőszerként metilén-klorid/etilacetát 6:4 térfogatarányú keverékét használjuk. 530 mg kívánt terméket kapunk.
Rf=0,15 (eluálószer: metilén-klorid/etil-acetát 6:4 térfogatarányú keveréke).
B lépés
2-Etinil-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-6-(metil~amino)-4-metilén-heptán-disav-7-etil-l-metil-észter A 9. példa D lépése szerint járunk el 850 mg A lépésben előállított termék 30 cm3 dimetil-formamidos oldatából és 260 mg kálium-fluoridból 620 mg kívánt terméket állítunk elő.
Rf=0,5 (metilén-klorid/etil-acetát 5:5 térfogatarányú keverékével eluálva).
C lépés
2-Etinil-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-4-metilén-6(metil-amino)-heptán-disav
A 9. példa C lépése szerint járunk el, 200 mg B lépésben előállított vegyület 15 cm3-es etanolos oldatából és 0,9 cm3 2 n nátrium-hidroxidból 156 mg kívánt terméket állítunk elő.
Rf = 0,3 (eluálószer: etanol/ammónium-hidroxid
8:2 térfogatarányú keveréke).
13. példa
2-Amino-6-(metil-amino)-2-etinil-4-metilén-heptándisav
320 mg 12. példa szerint előállított vegyületet 35 cm3 6 n nátrium-hidroxidban oldunk, és 90 °C-on 3 órán keresztül melegítjük. Ezután pH 3 eléréséig 12 n oldattal mossuk, majd Dowex 50 Wx8 gyantára visszük, vízzel öblítjük, 0,5 n ammónium-hidroxiddal eluáljuk, majd a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. 220 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Eluálószer: etanol/ammónium-hidroxid 95:5, majd 90:10, végül 85: 15 térfogatarányú keveréke. A terméket újra gyantán kezeljük Amberlyst 15 gyantán, vízzel mossuk, 0,5 n ammónium-hidroxiddal eluáljuk, és a terméket liofilizáljuk. 55 mg kívánt terméket kapunk.
Rf = 0,2 (eluálószer etanol/ammónium-hidroxid 85: 15 térfogatarányú keveréke).
14. példa
Tablettát állítunk elő a következő összetételből:
- 2. példa terméke 50 mg
- vivőanyag 250 mg-ra kiegészítve (a vivőanyag: Iaktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát).
75. példa
Pirulákat állítunk elő a következő összetétellel:
- 3. példa terméke 100 mg
- a piruláknál szokásos vivőanyag.
A baktériumellenes hatás vizsgálata (in vitro)
A találmány tárgya szerint előállított vegyületek baktériumellenes hatását diffúziós eljárással határoztuk meg Davis Mingioli közegben, amelyhez 1 tömeg% agart adtunk. A használt gelózt Petri-csészébe töltöttük 48 °C-on, miután beoltottuk 5xl0~5 csíra/ml koncentrációval a vizsgált baktériumtörzzsel. Az oltóanyag egy 24 órás előtenyészetből származik Davis Mingioli tápközegből. A gelóz megszilárdulása után a vizsgált vegyület vizes oldatát beadagoltuk a közegbe egy lyukasztóval vájt 9 mm-es üregbe. 24 órás 37 °C-on történő inkubálás után mértük a megfigyelhető inhibiciós zónát (vagyis az átmérőt mm-ben). Az eredményeket a következő táblázatban tüntetjük fel:
| A 4. példa szerinti vegyület 100 mg/1 | A 7. példa szerinti vegyület 100 mg/1 | A10. példa szerinti vegyület 100 mgű | |
| Escherichia Coli 078 | 17,5 | 18 | |
| Salmonella typhimurium MZ11 | 31 | 34 | 19 |
| Enterobacter cloacae 1321E | 26 | 29 |
HU 205066 Β
| A 4. példa szerinti vegyület 100 mg/1 | A 7. példa szerinti vegyület 100 mg/1 | A10. példa szerinti vegyület 100 mg/1 | |
| Providencia sp.DU48 | 29 | 28 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (12)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, szerves és szervetlen savakkal és bázisokkal alkotott sóik előállítására - a képletben a szaggatott vonal egy endo vagy exo kettőskötést jelöl,
Y jelentése 2-8 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommai szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport,
X és X’jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-8 szénatomos) alkilcsoport,
Xi jelentése hidrogénatom vagy (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
R és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (H) általános képletű vegyületet, ahol alc jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben,
Y* jelentése ugyanaz, mint Y-é, vagy annak trialkil-szilil-származéka,
R’ és R’]jelentése ugyanaz, mint R és R! jelentése a hidrogénatom kivételével,
Xf jelentése ugyanaz, mint Xj a hidrogénatom kivételével vagy amino-védőcsoport,
a) X és X’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására nátriumaziddal vagy kálium-fitálimiddel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet redukáljuk, illetve hidrolizáljuk,
b) X és X’ közül legalább az egyik szubsztituens helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy
X”
HN^ XX’ általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol
X’ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és X” jelentése megegyezik X jelentésével a hidrogénatom kivételével, majd a kapott vegyületról az adott esetben jelenlévő trialkil-szilil-csoportot eltávolítjuk, a tárgyi körön kívül eső amino-védőcsoportokat eltávolítjuk, és az (I) általános képletű vegyületeket kinyerjük, és kívánt esetben egy vagy több következő műveletet végzünk el tetszés szerinti sorrendben:
az alkoxi-karbonil-csoportot eltávolítjuk, az észtercsoportokat hidrolizáljuk,
Y-t teljesen vagy szelektíven redukáljuk, amennyiben az telítetlen, a vegyületből sót képzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
X, Xb R, Rb és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol alc, a szaggatott vonal, Y’, X’b R’ és R\ jelentése az 1. igénypontban megadott, nátrium-aziddal reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol
Y’, R’, a szaggatott vonal, X’, és R\ jelentése az 1. igénypontban megadott, redukáljuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (ΠΑ) általános képletű vegyületet, ahol alc, R’, a szaggatott vonal, Χ\ és R\ jelentése ugyanaz, mint a (H) általános képletben, nátrium-aziddal reagáltatunk, majd a kapott (ΙΠΑ) általános képletű vegyületet, ahol
R’, X’b R’i és a szaggatott vonal jelentése ugyanaz, mint a (III) általános képletben, redukáljuk, vagy a (IIA) általános képletű vegyületet egy HNX’X” általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol
X’ és X” jelentése az 1. igénypontban megadott, majd az első esetben kapott (IVA), vagy a második esetben kapott (IVB) általános képletű vegyületből szelektíven lehasítjuk az észtercsoportot és a trimetilszilil-csoportot, és a kapott (IA) általános képletű vegyületből kívánt esetben lehasítjuk az amino védőcsoportot, és a kapott (IB) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy a (IVA) vagy (IVB) általános képletű vegyületből lehasítjuk a trimetil-szilil-csoportot, és az így kapott (IC) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy az (IA) vagy az (IB) általános képletű vegyületet részleges redukciónak vetjük alá, és így olyan megfelelő vegyületet kapunk, ahol az etinilcsoport helyett etenilcsoport van, vagy a hármas kötést teljesen redukáljuk, és így olyan megfelelő vegyületet kapunk, ahol az etinilcsoport helyett etilcsoport van.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (HA) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a 4. igénypontban megadott, nátrium-aziddal reagáltatunk, majd a kapott (ΠΙΑ) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a 4. igénypontban megadott, redukálunk, majd a kapott (IVA) általános képletű vegyületből szelektíven lehasítjuk az észtercsoportokat és a trimetil-szilil-csoportot, és a kapott (TA) általános képletű vegyületből adott esetben lehasítjuk az amin védőcsoportokat, és a kapott (ΓΒ) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy a (IVA) általános képletű vegyületből csak a trimetil-szilil-csoportot hasítjuk le, és a kapott (I’C) általános képletű vegyületet kinyerjük, és kívánt esetben az így kapott (TA), (I’B) vagy (I’C) általános képletű vegyületet részlegesen redukáljuk, és a megfelelő etinilcsoport helyett etenilcsoportot tartalmazó vegyületet kinyerjük, vagy a hármas kötést teljesen redukáljuk, és
HU 205 066 Β a megfelelő etinilcsoport helyett etilcsoportot tartalmazó vegyületet kinyerjük.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol a szaggatott vonal jelentése exo kettős kötés.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan NHX’X” általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és X” jelentése metilcsoport vagy henzilcsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Y’ jelentése acetiléncsoport, vagy az acetiléncsoport trialkil-szilil-származéka.
9. A 2. igénypont szerinti eljárás 2,6-diamino-2-etenil-4-metilén-heptán-disav, 2,6-diamino-2-etil-4-metilén-heptán-disav vagy 2-amino-2-etinil-4-metilén-6(fenil-metil)-amino-heptán-disav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított © általános képletű vegyületet, ahol a szaggatott vonal, Y, X, X’, Xj, R és Rj jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal vagy bázisokkal alkotott sóját egy vagy több gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
11. A10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több, a 2. igénypont szerint előállított (Γ) általános képletű vegyületet, ahol a szaggatott vonal, X, R, Xr, Rb és Y, jelentése a 2. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal vagy bázisokkal alkotott sóját alkalmazzuk.
12. A 10. vagy all. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több, a 9. igénypontban felsorolt vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal vagy bázisokkal alkotott sóját alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8905108A FR2645858B1 (fr) | 1989-04-18 | 1989-04-18 | Nouveaux derives insatures de l'acide 2,6-diamino heptanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU902457D0 HU902457D0 (en) | 1990-08-28 |
| HUT54107A HUT54107A (en) | 1991-01-28 |
| HU205066B true HU205066B (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=9380838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU902457A HU205066B (en) | 1989-04-18 | 1990-04-17 | Process for produicng unsaturated 2,6-aminoheptane diacid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0394118B1 (hu) |
| JP (1) | JP3009178B2 (hu) |
| AT (1) | ATE106384T1 (hu) |
| AU (1) | AU629629B2 (hu) |
| CA (1) | CA2014672A1 (hu) |
| DE (1) | DE69009283T2 (hu) |
| DK (1) | DK0394118T3 (hu) |
| ES (1) | ES2054286T3 (hu) |
| FR (1) | FR2645858B1 (hu) |
| HU (1) | HU205066B (hu) |
| IE (1) | IE65057B1 (hu) |
| MX (1) | MX20311A (hu) |
| PT (1) | PT93790A (hu) |
| RU (1) | RU1836332C (hu) |
| ZA (1) | ZA902879B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2133072B1 (es) * | 1996-08-27 | 2000-04-01 | Lilly Sa | Derivados de glicina n-sustituidos con actividad terapeutica sobre el sistema nervioso central. |
| GB9617822D0 (en) * | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2104887A (en) * | 1981-08-19 | 1983-03-16 | Merrell Toraude & Co | Decarboxylase-inhibiting acetylenic diaminobutane derivatives |
| FR2566410A1 (fr) * | 1984-06-20 | 1985-12-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2611721B1 (fr) * | 1987-02-26 | 1990-01-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide glutamique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
-
1989
- 1989-04-18 FR FR8905108A patent/FR2645858B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-10 JP JP2093275A patent/JP3009178B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-11 IE IE131290A patent/IE65057B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-16 MX MX2031190A patent/MX20311A/es unknown
- 1990-04-17 RU SU904743851A patent/RU1836332C/ru active
- 1990-04-17 AT AT90401033T patent/ATE106384T1/de active
- 1990-04-17 DK DK90401033.7T patent/DK0394118T3/da active
- 1990-04-17 EP EP90401033A patent/EP0394118B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-17 HU HU902457A patent/HU205066B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-17 ZA ZA902879A patent/ZA902879B/xx unknown
- 1990-04-17 ES ES90401033T patent/ES2054286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-17 DE DE69009283T patent/DE69009283T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-17 CA CA002014672A patent/CA2014672A1/fr not_active Abandoned
- 1990-04-18 AU AU53601/90A patent/AU629629B2/en not_active Ceased
- 1990-04-18 PT PT93790A patent/PT93790A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2645858B1 (fr) | 1991-06-14 |
| AU629629B2 (en) | 1992-10-08 |
| HU902457D0 (en) | 1990-08-28 |
| CA2014672A1 (fr) | 1990-10-18 |
| PT93790A (pt) | 1990-11-20 |
| ZA902879B (en) | 1991-06-26 |
| AU5360190A (en) | 1990-10-25 |
| DE69009283T2 (de) | 1994-09-29 |
| RU1836332C (ru) | 1993-08-23 |
| ES2054286T3 (es) | 1994-08-01 |
| EP0394118A1 (fr) | 1990-10-24 |
| IE65057B1 (en) | 1995-10-04 |
| DE69009283D1 (de) | 1994-07-07 |
| FR2645858A1 (fr) | 1990-10-19 |
| JP3009178B2 (ja) | 2000-02-14 |
| DK0394118T3 (da) | 1994-06-20 |
| EP0394118B1 (fr) | 1994-06-01 |
| HUT54107A (en) | 1991-01-28 |
| IE901312L (en) | 1990-10-18 |
| ATE106384T1 (de) | 1994-06-15 |
| JPH02304050A (ja) | 1990-12-17 |
| MX20311A (es) | 1993-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0469634B2 (hu) | ||
| JP2000500757A (ja) | エポチロンｃおよびｄ、製造法ならびに組成物 | |
| FR2917413A1 (fr) | Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2675992B2 (ja) | 二環式アミノカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP3148281B2 (ja) | ラクタム誘導体の製造法 | |
| JPS638117B2 (hu) | ||
| CN112236433B (zh) | 新化合物 | |
| HU205066B (en) | Process for produicng unsaturated 2,6-aminoheptane diacid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| WO2017144015A1 (zh) | 一种新毒素及其中间体的制备方法 | |
| KR100339068B1 (ko) | 인돌리진유도체의제조방법 | |
| JPH0774194B2 (ja) | 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体 | |
| JP2765001B2 (ja) | プロテアーゼ阻害剤 | |
| JP4682204B2 (ja) | ４，５−ジアミノシキミ酸の製造方法 | |
| US3711528A (en) | Racemic dihydro-pge{11 {11 and related compounds | |
| EP2161269A1 (en) | Process for the preparation of amorphous gemifloxacin | |
| US5081135A (en) | Novel heterocyclic dicarboxylic acids | |
| EP0435993A1 (en) | Process for the preparation of methyl-quinoline derivatives | |
| KR0183541B1 (ko) | 베타-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JP3748933B2 (ja) | １−置換アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| JP2733256B2 (ja) | ４−メルカプトピラゾリジン誘導体 | |
| US5296501A (en) | 2,6-diamino-heptandedioic acids | |
| JP2008502675A (ja) | １β−メチルカルバペネム誘導体およびその製造方法 | |
| JPH01242589A (ja) | セフエム化合物 | |
| KR910002154B1 (ko) | 3-피롤린 유도체와 그의 제조방법 | |
| JPS626556B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |