JPS63502404A - イオン導入ドラグデリバリー装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イオン導入ドラグデリバリー用の方法および装置本発明は、有効成分をイオン導 入で患者に輸送するデノ（イスに関する。本発明はまた。有効成分をイオン導入 で患者に輸送する方法、および有効成分を患者にイオン導入で輸送することによ って起こる皮膚外傷の可能性を減少させる方法に関する。

イオン導入ドラグデリバリーは、荷電分子は電場では反対荷電の電極に向かって 移動するという法則に基づいている。実際には、イオン導入ドラグデリバリーの 過程は薬剤溶液（しばしばＦ紙の１片またはゲルまたはその他のデバイス中に含 まれる）を無傷の皮膚の上に置（ことによりて実施される。溶液はそれから電極 でおおわれる。もう１つの電極を皮膚上のどこかに設置し、薬剤溶液に接触する 電極がイオン化した薬剤と同じ電荷を引き受けるように直流電源を２つの電極間 に連結する。存在する電場の影響下で、薬剤分子は皮膚を通って移動する。電流 は電極間を流れ、その一部は薬剤によって運ばれる。

イオン導入ドラグデリバリーの過程は非常に簡単な電極を用いても達成しうるが 、より精巧な電極配列の使用によっである種の利点が生じる。例えば、イオン導 入過程の１つの副作用として、シェリー（Ｗ、Ｂ、　５ｈｅｌｌｅｙ　）らによ って、　Ｊ、　Ｉｎｖｅｓｔ。

Ｄｅｒｍａｔｏｌ、、　１１　、　ｐｇ、　２７５　（１９４８）　に記載され ているように、電極下の皮膚に小胞および水痘の形成が起こりうる。この種の皮 膚外傷を最小にすることが最近のいくつかの特許の課４．４１６．２７４号に、 均一な電流の流れを保証し、それにより局所的な高電流によって起こる皮膚の外 傷を最小にするように設計されたセグメント電極を記載している。

一連の別の特許、すなわち米国特許第４，１６６．４５７号、第４．２５０，８ ７８号および４，４７７，９７１号にジャコブセンらは。

患者にイオン導入治療を適用する直前に薬剤溶液を添加しうる電極を記載してい る。これらの電極の顕著な特色は、皮膚に接触する側面が微孔性の膜によって閉 じられたからのチャンバーが電極にあることで、この微孔性の膜はイオンのイオ ン導人的な通過を許すがあまり大きくない圧力差下で流体の流れを明害する。こ れらの電極の設計には、非経口用溶液を診療の際に取り扱うときに通常使用され るゴム栓と同様に機能する、薬剤溶液の添加が可能な臣己尭侠（ｓｅｌｆ−ｓｅ ａｌｉｎｇ　）デバイスが含まれる。これらの電極は外部回路と電気的に接触す るためのクロージングスナップ（ｃｌｏｔｈｉｎｇ　５ｎａｐｓ　）を使用する 。これは１皮膚と電気的に接触することが必要な心電計および他の医療用デバイ スの使用の際にも通常使われる。これらの電極を使用するときの１つの重要な因 子は、気泡（電極に初めから存在する気体からのものあるいは電極反応により生 じた気体からのもの〕が薬剤溶液とクロージングスナップ間の電気的な接触を妨 害しないようにすることである。

患者に対してイオン導入治療を適用する時点で電極に薬剤溶液を添加することは いくつかの利点をもたらす。１つの電極をいくつかの異なる薬剤の輸送に使用し うる。さらに、イオン導入デリバリ−を実施できる多くの薬剤が非経口の形状で 入子できるので、非仔口の形状の薬剤を修飾なしにしばしは使用しうイオン導入 電極の設計と構造に関するこれらの最近の特許はいずれも、電極内のｐＨ％整の 問題に対しては注意を払っていない。イオン導入ドラ〆デリバリーに使用する通 常の条件下で起こる水の電気分解によって、陽極ではプロトンが、陰極では水酸 イオンが生成する。これは電極のｐＨに変化をもたらすだけでなく、薬剤溶液内 で生成されたイオンは薬剤と同じ荷電を有し、イオンが溶液内に著積された場合 には治療が進むにつれて薬剤と拮抗し始めるであろう。このｐＨ変化は皮膚を通 過する最大電流密度がｐＨに関係すると考えられるので重要である。

最大電流は最大電流密度に使用する電極面積を掛けたものである。許容しうる最 大電流密度を超過した場合の問題点は痛みと火傷である。モリターと７エルナン デズ（Ｍｏ１ｉｔｏｒ　ａｎｄＦｅｒｎａｎｄｅｚ　）はＡｍ、　Ｊ、　Ｍｅｃ ｌ、　ＳＣｉ　、、　１９８　、　ｐｇ、　７７８（１９３９）に許容しうる最 大電流密度は電極面積に依存することを報告した。我々も同様の挙動を観察して いる。効果的には緩衝作用は無いが比較的ｐＨが一定の電極を痛みを起こさずに １５分間皮膚に適用したときの最大電流を１面積の関数として示したモリターと ７エルナンデズのデータを添付図面の第１図に示す。各点は前述の引用文献から 取っている。第１図の線は。

痛みは皮膚中の物質の著積から派生し、その生成は電流に比例し、その消失は濃 度に比例するというモデルから誘導した。データの終点（ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ　 ）に添うよう設計された線のための方程式の誘導を以下に示す。データが一致す ることはこの仮説を支持していると考えられる。

Ｋは質量移動係数（長さ７時間） Ｏｓは源濃度（質量／容量〕 ＣＯは槽濃度 Ｑ＝ＪＡ　Ｑは総流量（質量／時間） Ａは面積 従ってＱ＝ＥＡ（Ｃｓ−ｃｏ）となる。

しかし、ＣｏはＱ／Ｖであるので　〔ここでＶは槽中の流速（容量・時間）〕 Ｑ＝ＫＡＣｓ−ＫＡＱ／Ｖ。

定数を以下のように定義して Ｆ＝ｉ／Ｑ（ここでｉは最大電流） Ｌ＝ＣｓＶＦ Ｍ＝Ｖ／に 従ってｉ　＝　Ａ　Ｌ　／　ＣＭ　＋　Ａ　）モリターらのデータの終点（Ａｍ ２５　、Ｑ＝１０　、およびＡｍ５００　、Ｑ＝２６．５　）を用いると、Ｌの 値は２９．０およびＭが４７．５５が得られる。従ってｉ　＝　２９．０　Ａ　 Ｃ４７，５５＋Ａ、）。

モリターらの実験値と上記の方程式からの計算値を比較のため以下に示し、かつ 上記に述べたように第１図にプロットする。

面積＜Ｊ）　実験値（ミリアンペア）　計算値２５　１０．０　（１０，０） ５０　１、４．０　１４．９ ７５　１７．０　１７．８ １００　１９．０　１９．６ １２５　２０．５　２１．０ １５０　２１．５　２２．０ １７５　２２．５　２２．８ ２００　２３．０　２３．４ ２２５　２３．８　２３．９ ２５０　２４．２　２４．４ ２７５　２４．７　２４．７ ３００　２５．２　２５．０ ４００　２６．３　２５．９ ５００　２６．５　（２６，５） 治療の期間も許容しうる最大電流密度に影響を与える因子である。下記の表Ｉに は、緩衝作用の弱い電極での皮膚抵抗の降下によって測定したイオン導入実験の 最大時間と電流密度との関係が示されている。皮膚抵抗の意味ある降下は、皮膚 の外傷を示している。通過した総電荷も示されているが、これは電流と時間の積 に関連して（・る。

表１ 電流の関数としてのイオン導入の最大時間２、□ｍＡ　７２分　８．６クローン １．５ｍＡ　１１０分　９．９り０−：／媒質：０．ＯＩＭＩＪン酸塩で緩衝化 された生理食塩水。

所定の電流では実験は列記した長さの時間のみ続けることができた。時間と電流 の積である総電荷が比較的一定に保たれるように、電流が減少すると時間は増加 した。モリター（メルク報告書、１９４３年１月２２日）は、電流密度を制限す る因子はｐＨの変化で明示されるような皮下組織中のプロトンまたは水酸イオン の蓄積であるという仮説を立てている。モリターと７エルナンデズは、イオン導 入１５分後に１．５ｐＨ単位に相当する皮下ｐＨの変化が起こりうろことを示し た。

陽極下の皮下ｐＨが１５分間に多少直線的に下降する理由を。

プロトンの生成と消失の間の定常状態にゆっくり達するのではなくむしろ、供与 体溶液の緩衝能力は陽極での継続したプロトン生成により緊迫しているので、皮 下組織中のプロトン一度の増加は供与体溶液からのプロトン輸送の増加によると 仮定した場合、この仮説は表１のデータとも合致している。例えば、表Ｉのデ、 −夕は０．ＯＩＭ’Ｊン酸塩で緩衝された生理食塩水を用いて得られた。両電極 に電解質として０．５　Ｍ　ＩＪン酸塩を使用することによって、皮膚抵抗の降 下を経験することなしに少なくとも２時間２ｍ人で実施することが可能であった 。従ってｐＨ調整（ここでは比較的濃厚な緩衝液を用いて達成した）は、電流効 率を最適にすることにおいて主要因子であることに加えて。

不快感または皮膚の外傷無く高い電流密度および／または長いイオン導入期間の 使用ケ可能にすることにおいても主要な因子であると思われる。

従って、有効成分と拮抗するイオン類の電流輸送能力を阻害する、効率の良くか つ安全なイオン導入ドラグデリバリーデバイスの必要性は継続している。

本発明は患者に有効成分をイオン導入で輸送するための電極デバイスを提供する 。このデバイスは患者に薬剤を輸送する速度と効率を増加させるよう設計され、 かつ薬剤のイオン導入デリバリ−間の電極でのプロトンまたは水酸イオンの無制 御な生成によって起こる化学的火傷および高電流の使用によって起こる電気的火 傷を含む皮膚の外傷の起こる可能性を減少させるようにも設計されている。

本発明の第１の面は、少なくとも部分的にイオン化した有効成分を患者の皮膚を 通してイオン導入で輸送するためのデバイスであって： （ａｌ電解質を含有するための第１の収納部材：ｌｂｌ前記収納部材中の電解質 に接触する第１の収納部材用の電極； ［０１第１の収納部材に隣接した、有効成分を含有するための第２の収納部材； （ｄ少なくとも部分的にイオン化した有効成分と同等な電荷なの、第１の収納部 材と第２の収納部材を分離するイオン移動阻害部材としてのイオン交換膜；およ び ｔｅｌ患者の皮膚を通して有効成分のイオンを通過させる際の第２の収納部材中 の有効盛会を保持するための保持部材よりなるデバイスに関する。

本明細書中の“電極”という用語は、電解質に接触した場合に酸化または還元が 起こる１本発明の電極デバイス中の伝導性構成部品を意味する。

第２の観点では本発明は、有効成分を患者にイオン導入で輸送するためにデバイ スを用いる方法を提供する。この方法は、第１の収納部材中に電解質を含有し第 ２の収納部材に効果的な量の有効成分を含有するデバイスを患者の皮膚表面に取 り付け。

第１のデバイスから離れた患者の皮膚表面に第２の電極デバイスを取り付け、そ して患者内へ有効量の有効成分が移動するように電極デバイスを通じて電流を供 給する諸段階よりなる。

本発明のさらなる実施態様では、患者の皮膚表面は陽イオン性有効成分の投与に 先立って陰イオン界面活性剤で、あるいは陰イオン性有効成分の投与に先立って 陽イオン界面活性剤で前処理する。

さらに本発明のさらなる実施態様では、有効成分が塩基性の形態である場合には 薬学的に許容される弱酸と組み合わせる。

同様に、：ｌ成分が酸性の形態である場合には薬学的に許容される弱塩基、と組 み合わせる。こうした有効成分をすでに含有し使用準備ｑ′整った電極デバイス が提供されてもよい。

別の実施態様では、有効成分を患者にイオン導入で輸送するための方法が提供さ れる。この方法は、電極および組み合わせたイオン化有効成分を含む電極デバイ スを患者の皮膚表面に取り付け、第１のデバイスから離れた第２のデバイスを患 者の皮膚表面に取り付け、そして患者内へ治療上効果のある量の有効成分（緩衝 化部材と組み合わせる）が移動するように電極デバイスに電流を供給することよ りなる。有効成分および緩衝化部材を含む使用準備の整った電極デバイスが提供 され５る。

本発明のより良き理解のために、添付図面の第２図および第３図と共に好適な実 施態様をここに記述する。ここで：第１図は上記に論じたように実験結果および 計算結果のグラフであって、実験結果は日中の点で示され、計算結果はなめらか な曲線で示されており： 第２図は本発明によって作られたデバイスの断面図であり；第３図は、内部は見 えないようになったドーム型の部材を有する第２図のデバイスの上面図である。

図面の第２図は、ポリエチレンまたはポリプロピレンのような電気的に非伝導性 の材料で作られた。一般的に円錐形またはドーム型の縁付き成形品１を含むデバ イスを図解する。特有の形は厳密なものではない。成形品の基部の開放部は、成 形品の底部に付着し、ポリエチレンまたはポリプロピレンの引き伸ばしたフィル ムのような電気的に非伝導性の材料で作られた微孔性膜３でおおわれていてよい 。こうした材料の特有な１例は、セラネーゼ社（Ｃｅ１ａｎｅｓｅ、　Ｉｎｃ　 ）から商標セルガードィルムである。膜は、湿潤性の目的のために必要な場合に は界面活性剤を塗ることができる。微孔性膜３はイオン類を電気的に移動させる が、液体の漏れは阻害する。微孔性膜を作る材料に、イ効成分を自立性ゲ＃　（ ｓｅｌｆ−ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ　ｇｅｌ　）　（Ｄ形態に提供することによっ て電極内に有効成分を保持しうる。従って、ゲル形態と微孔性膜は電極内に有効 成分を保持する同等な方法である。

成形品１および微孔性膜３は共に、下記に論じるイオン交換膜４によってそれぞ れ上部と下部のキャピテイ、６および１０に分割されるチャンバーを限定する。

各キャビティは異なる溶液を含む。従って上部キャビティ６は成形品１の上部お よび膜４により限定され、下部キャビティ１０は成形品ｌの下部および上部をイ オン交換膜４および底部な微孔性膜３によって限定される。■効面積が１５ｃｒ ｎ２、上部キャビティが容量６ｍｌ、下部キャピテイが容量２ｒｎｌを有するデ バイスで良い結果が得られている。電極７は上部キャビティ６の外壁を通じて電 源と連結して提供される。

充填部材、典型的には注入チューブ２は、チューブの°上端がそれを通じて薬剤 溶液を導入できるように成形の外部に露出されるように、第２図に示される通り 、成形品ｌの上部の中心の開放部に取り付ける。チューブは、その下端が下部キ ャピテイに開くように膜４を通して伸ばす。チューブ２は上部キャビティから液 体が漏れ出るのを防止するために成形品を通り抜ける箇所、で成形品と密封する 。チューブ２は便宜上成形品を作った材料と同様の（その２つは・異なった材料 で作られうるが）電気的に非伝導性の材料で作る。

下注射用針で刺すことのできるシーラムストッパー（ｓｅｒｕｍｓｔｏｐｐｅｒ 　）である。針を除去した場合、セルフシール部材の材料は閉じ、針によって作 られた開放部を抹消する。注入チューブの必要なしに薬剤を直接キャピテイの中 へ注入できるように、こうしたセルフシール部材を下部キャビティ１ｏの壁に設 置することも可能である。

下部キャビティ１ｏは少なくとも部分的にイオン化した薬学的に有効な成分の電 解溶液を含み、上部キャビティ６は電解質を含む。それらの間にイオン交換膜４ があり、これについてここで説明する。膜４は、下部キャビティ１０に存在する 薬剤溶液内の薬剤イオンおよび同様の電荷のイオンの上部キャピテイ６への通過 を阻害し、また同様の電荷のイオンの電極から薬剤溶液への通過も阻害し、こう して電流担体としての薬剤イオンとの競争を減少させる。従って膜４は、下部キ ャビティ１０中の薬剤溶液を上部キャビティ６中の電解質と接触している電極７ から隔てている。イオン交換膜はイオエックス社（ＩＯｎｉＣ９゜ＩｎＣ，）　 からＡＲ１０３−ＱＺＬの名称で、およびＲＡＩリサーチ社（ＲＡＩ　Ｒｅ５ｅ ａｒｃｈ　Ｃｏｒｐ、）からレイボア　（Ｒａ１ｐｏｒｅ　）４０１０および４ ０３５の名称で売られているものが適当である。

一般的に膜は、フィルムの柔軟性（電極の２次加工に都合がよい）および膜の厚 さに伴う電気抵抗の増加といった実際的な問題に留意しながら、できる限り選択 性を高くすべきである。膜の異なる側のｏ、５ＮＫｃｌおよび１．０ＮＫＣ１溶 液を通じて測定した場合に、選択性８０％が（より高くあるいはより低（てもよ いが）有用である。所望の場合には、リン酸緩衝液またはイオン交換樹脂粒子の ような緩衝液を電解質と共に使用しうる。

電極７は便宜上、スナップのびょ５　（５ｔｕｄ　）が成形の外表面に露出して 電力源（示していない）と接続するように、成形上部の壁に固定されたクロージ ングスナップ７の形態をとりうる。スナップの基部は、溶液が好ましく、はゲル 化および緩衝化している上部キャピテイ６内の電解溶液に露出している。電極は また。成形品を通って電解質に達する針金よりなっていてもよい。腐食が問題の 場合にはステンレス綱でできた電極が望ましい。

デバイスの基部に成形の縁部１１も提供されうる。縁はその下側を接着剤、ｖ８ でおおわれている。いずれの適当な接着材料も使用しうる。接着剤層は治療中患 者の皮膚にデバイスをしっかり既定するのに役立つ。

保護のための剥＃、Ｎ７ｉ９は縁部１１の下１１１Ｉ！に接着剤層によって保た れうる。剥離層９はデバイスを使用しない場合に微孔性膜３を汚染および損潟か ら保譲する。デバイスの使用準備ができた場合には、剥離層９を引きはがして接 着剤層８および微孔性膜３を露出させる。

いずれの標準的なイオン導入電極デバイスも、有効面積が第１の電極デバイスの ものとほぼ同じである必要はあるが、第２の電極デバイスとして使用しうる。カ ラヤゴム（Ｋａｒａｙａ　ｇｕｍ）は、接着剤としても作用できそしである程度 の緩衝化特徴を示すので、第２の電極デバイスとして有用な電解質である。所望 の場合には追加の緩衝化剤も用いうる。

ドラグデリバリーの速度は電力を止めた場合一般的に大きさの程度によって、特 に有効成分の受動的なデリバリ−速度に応じて下がることが見いだされた。従っ て本デバイスは、所定の薬剤用量が投与された場合、特にある量が投与された時 に例えば心拍度数のような明白な生理学的な徴候が表れる場合には。

電力を止めることが可能なマイクロプロセッサ−およびセンサーと共に使用し５ る。

有効成分の溶液を緩衝液と共に提供することが望ましい。薬剤イオンと同等な電 荷をもつ緩衝液のイオンは低いイオン移動度を有すべきである。このイオンの制 限イオン移動度は好ましくはＩ　Ｘ　１０−’　ｃｒｎ２／ボルドー秒を越えな い。緩衝液は大きな多重−電荷イオンまたは弱い陰イオン交換樹脂または弱い陽 イオン交換樹脂を含みうる。緩衝液のイオンは有効成分より小さな電荷対質量の 割合を有すべきである。駒い陰イオン交換條脂のｐＫは約４からｆ１７の範囲に 、好ましくは約６であるべきである。陰イオン交換樹脂はｐＨ□〜７の範囲で特 に有用である。

こうした柾脂の１例はロームアンドハース（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ）から 販売されているアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉ　ｔｅ　）　ＩＲＡ−４５樹脂 である。弱い陽イオン交換栃脂のｐＫは約６から約ｌＯの範囲に、好ましくは約 ９であるべきである。陽イオン交換ｅｔｒＢｋはｐＨ約５〜１４の範囲で特に有 用である。こうした杖脂の１この中に開示した特殊なデバイス以外のイオン導入 ドラグデリバリー電極デバイスに使用しつる。

本発明の別の面に従えば、患者にイオン導入で投与する有効成分は、プロトンお よび水酸イオンとの競争を減少することによって有効成分の電流効率が都合良く 改善されるように、弱酸または弱塩基の塩の形態をとる。こうした弱酸にはマレ イン酸酢酸およびコハク酸が含まれ、こうした弱塩基の例はアンモニアである。

このプロトンおよび水酸イオンの減少によって、皮膚の火傷およ、び外傷の可能 性無しに増加した量の有効成分を輸送することができる。本発明のこれらの面は 、この中に開示した電極デバイスおよびそれに伴う方法だけでなく、いずれのイ オン導入ドラグデリバリーの方法および装置にも１用である。

本発明では広範囲の有効成分を使用しうる。有効成分は少なくとも部分的にはイ オン化形態をとりうるので１本発明ではイオン化形態を仮定しうる有効成分はい ずれも有用である。しかしながら本発明は、頻繁かつ長期の適用が要求される作 用持続期間の短い薬剤について特に有用である。こうした有効成分の典型例には 、ドプタミン（ａｏｂｕｔａｍｉｎｅ　）　のようなカテコールアミン類、ネオ スチグミンのような抗コリンエステラーゼ薬。

麦角アルカロイド類、オピオイド類、オピオイド拮抗薬類、サリチル酸塩類およ びスコポラミンが含まれる。特に有用なものは、米国特許第４．５６２，２０６ 号に開示された互変異性化合物である。本発明の好適な実施態様ではアミン化し た有効成分の４級アンモニウム塩の形態が使用される。というのは、４級形態は 通常脳血液関門または胎盤関門を通過せず、さらにプロトンを得るためにイオン 化することもないからである。溶液中のイオン化形態をとる有効成分の量は、溶 液Ｌｍｌ当たりイオン化有効成分が約１〜約５ｍ９が好ましい。有効成分を含む 溶液の田は約３〜約１０でありうる。

本発明の好適な実施態様によれば、患者の皮Ｍ表面を有効成分の電荷と反対の電 荷を有し薬学的に許容される界面活性剤の溶液でイオン導人的に前処理する。こ れにより皮膚を迫って外へ向かう体組織イオンの移動からの競合が減少するので 、イオン導入ドラグデリバリーの電流効率が上昇し、かつ患者にとっての不快感 および反部外傷を防止する。本発明に従って使用される薬学的に許容される界面 活性剤には、ラウリル５Ｒ酸ナトリウム、ドデシルサルコシン酸ナトリウム、コ レステロールヘミサクシネート、セチル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスル ホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホサクシネートナトリウム、およびセチルト リメチルアンモニウムクロライドのような４級アンモニウム化合物（これらに限 定されはしない）が含まれる。

界面活性剤は、電荷を運んでイオン・導入ドラグデリバリーの効率を減少させる 同様な電荷をもつ生理的なイオンに取って代わるという機能を持つと考えられる 。界面活性剤は生理的なイオンの移動度は示さないので、生理的なイオンのよう に電流効率に影響を与えることはない。この前処理はまた１本発明のもの以外の イオン導入電極デバイスにも有用である。

使用の際には、剥離ライナー９を引きはがして、しつかり皮膚に接触させる接着 剤層８によりて患者の皮膚にデバイスをはり付ける。下部キャビティの容量より 幾分多めの薬剤溶液の容量で注射器または他の適当な薬剤輸送部材を満たし、注 射器の針をシーラムストッパー５を通してチ二−プ２の中へ入れる。

注射器プランジャーを引いて下部チャンバー１０から空気を吸引して、それから 薬剤溶液を針を通してチネーブ２の中へ力をこめて移す。この空気吸引と溶液移 動の過程は、デバイス中の薬剤溶液が完全に下部キャピテイ１０を満たしてイオ ン交換膜４の底を完全におおうまで繰り返す。デバイスはそれから電極７を用い て適当な電源（好ましくは直流）に取り付ける。第１のデバイスから離れた患者 の皮ｍ表面に設置する第２の電極デバイスにも電源を取り付ける。第１と第２の 電極デバイス間の間隔は、電流が皮膚を通過することなしに１つの電極から他へ と通過することが防止されさえすれば、比較的接近していてよい。電極デバイス は電場を提供し、これによって有効成分は微孔性膜３を通り皮膚を通って体内へ 移動する。

本発明は第２図および第３図に示された好適な実施態様と共に記述されてきた。

しかしこうしたデバイスは、上述したような本発明の観点および実施態様と一致 した多種類の形または構造をとりうる。例えば、デバイスは寸法を最小にするた めに一般的により平たい（ｆｌａｔｔｅｒ　）外形をとり得、皮膚の特有の領域 に適用するために所望の形のいずれもとり得る。２つの電極デバイスを、上述し た間隔に適合した単一体に組み込むことも可能である。こうした実施態様は単に 患者に取り付ける１つの装置であることが８袈である。上述したように、いずれ のキャピテイの電解質も液体または自立性ゲルの形態をとりうる。

他の実施態様では、スポンジ部材または戸紙のような他の吸収材料中の電解質が 含まれるであろう。本明細書を通じて用いられている°キャビティ”という用語 は、中に電解媒質を含む充満していない空間として広い意味で使用されている。

こうしたキャビティは実際、電解媒質が自立性ゲルまたはスポンジ部材の形態を とる場合には電解媒質それ自身によって限定されうる。

従ってキャピテイという用語は適当な収納部材いずれをも含むことを意図する。

国際調査報告 １ｍ５ｍ１ｌ１６ｎａ、Ａ＊ａｎｔｍａｅ、Ｎ−、ＰＣＴ／ＵＳ　８７／１０２ ５０　２１Ｍ１＄１ＲＩｌ１６ＡＩＩ　Ａｏｅｌｌ＋１１１６ＲＮ。ＰＣＴ／Ｕ Ｓ　８７１００２５０ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　＝ＨＥ　ＩＮＴＥＲＢ＋ＡＴＩＯＮＡ Ｌ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも部分的にイオン化した有効成分を患者の皮膚を通してイオン導入 で輸送するためのデバイスであって：（ａ）電解質を含有するための第１の収納 部材；（ｂ）前記収納部材中の電解質に接触する第１の収納部材用の電極； （ｃ）第１の収納部材に隣接した、有効成分を含有するための第２の収納部材； （ｄ）少なくとも部分的にイオン化した有効成分と同等な電荷を有するイオンの 第１と第２の収納部材間の流れを阻害するための、第１の収納部材と第２の収納 部材を分離するイオン移動阻害部材としてのイオン交換膜；および （ｅ）患者の皮膚を通して有効成分のイオンを通過させる際の第２の収納部材中 の有効成分を保持するための保持部材よりなるデバイス。
2. ２．第１の収納部材中の電解質をさらに含み、この電解質は電極で生産されるイ オンを中和するための緩衝化手段をさらに含む、請求の範囲第１項に記載のデバ イス。
3. ３．電解質がゲルの形態をとる、請求の範囲第２項に記載のデバイス。
4. ４．電極が陽極である、請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項に記載のデ バイス。
5. ５．電極が陰極である、請求の範囲第１項から第４項のいずれか１項に記載のデ バイス。
6. ６．第２の収納部材中の溶液中の有効成分をさらに含み、この溶液は溶液の緩衝 化手段をさらに含み、有効成分に対する同等な電荷の緩衝化手段のイオンが１× １０−４ｃｍ２／ボルト−秒より小さい制限イオン移動度を有する、請求の範囲 第１項から第５項のいずれか１項に記載のデバイス。
7. ７．第２の収納部材に連絡する充填部材をさらに含む、請求の範囲第１項から第 ６項のいずれか１項に記載のデバイス。
8. ８．有効成分を患者にイオン導入で輸送する方法であって、（ａ）デバイスは第 １の収納部材中に電解質、そして第２の収納部材中に有効成分を含み、患者の皮 膚表面に請求の範囲第１項から第７項のいずれか１項に記載の第１の電極デバイ スを取り付け； （ｂ）第１のデバイスから離れて第２の電極デバイスを患者の皮膚表面に取り付 け；そして （ｃ）第１の電極デバイスから患者内へ有効量の有効成分が移動するように、第 １の電極デバイスおよび第２の電極デバイスの電極へ電流を供給する、 諸段階よりなる方法。
9. ９．第１および第２の電極デバイスが単一体に収容された、請求の範囲第８項に 記載の方法。
10. １０．有効成分のイオンの電荷と反対の電荷を有する界面活性剤の溶液で第１の 電極デバイスの下の皮膚をイオン導入的に前処理する、請求の範囲第８項または 第９項に記載の方法。
11. １１．有効成分が溶液に含まれ、この溶液中に緩衝化手段がさらに組み込まれ、 有効成分の電荷に対して同等な電荷の緩衝化手段のイオンが１×１０−４ｃｍ２ ／ボルト−秒より小さい制限イオン移動を有する、請求の範囲第８項から第１０ 項のいずれか１項に記載の方法。
12. １２．有効成分が塩基の形態をとって薬学的に許容される弱酸と組み合わさって いる、請求の範囲第８項から第１１項のいずれか１項に記載の方法。
13. １３．薬学的に許容される弱酸が酢酸、マレイン酸およびコハク酸から選択され る、請求の範囲第１２項に記載の方法。
14. １４．有効成分が酸の形態をとって薬学的に許容される弱塩基と組み合わさって いる、請求の範囲第８項から第１１項のいずれか１項に記載の方法。
15. １５．薬学的に許容される弱塩基がアンモニアである、請求の範囲第１４項に記 載の方法。
16. １６．イオンの形態をとる有効成分を患者にイオン導入で輸送する方法であって 、有効成分が陰イオンまたは陽イオンの形態であり、皮膚表面をそれぞれ陽イオ ンまたは陰イオン界面活性剤の溶液でイオン導入的に前処理し、電極および組み 合わさったイオン化有効成分を含む第１の電極デバイスを患者の皮膚表面に取り 付け、第１の電極デバイスから離れた患者の皮膚表面に第２の電極デバイスを取 り付け、そして患者内へ有効量の有効成分が移動するように電極デバイスへ電流 を供給することよりなる方法。
17. １７．有効成分を患者にイオン導入で輸送する方法であって、有効成分が塩基の 形態をとって薬学的に許容される弱酸と組み合わさっており、電極および組み合 わさったイオン化有効成分を含む第１の電極デバイスを患者の皮膚表面に取り付 け、第１の電極デバイスから離れた患者の皮膚表面に第２の電極デバィスを取り 付け、そして患者内へ有効量の有効成分が移動するように電極デバイスへ電流を 供給することよりなる方法。
18. １８．弱酸がマレイン酸、酢酸およびコハク酸から選択される、請求の範囲第１ ７項に記載の方法。
19. １９．有効成分を患者にイオン導入で輸送する方法であって、有効成分が酸の形 態をとって薬学的に許容される弱塩基と組み合わさっており、電極および組み合 わさったイオン化有効成分を含む第１の電極デバイスを患者の皮膚表面に取り付 け、第１の電極デバイスから離れた患者の皮膚表面に第２の電極デバイスを取り 付け、そして患者内へ有効量の有効成分が移動するように電極デバイスへ電流を 供給することよりなる方法。
20. ２０．弱塩基がアンモニアである、請求の範囲第１９項に記載の方法。
21. ２１．有効成分を患者にイオン導入で輸送する方法であって、有効成分に対して 同等な電荷の緩衝化手段のイオンが１×１０−４ｃｍ２／ボルト−秒より小さい 制限イオン移動度を有し、電極および組み合わさった少なくとも部分的にイオン 化した有効成分を含む第１の電極デバイスを患者の皮膚表面に取り付け、第１の 電極デバイスから離れた患者の皮膚表面に第２の電極デバイスを取り付け、患者 内へ治療上効果のある量の有効成分が移動するように電極デバイスへ電流を供給 し、そして有効成分を緩衝化手段と組み合わせることよりなる方法。