JPS6340186B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規複素環カルボン酸誘導体、より
詳しくは、新規１−ピロリジン−カルボン酸誘導
体に関する。 本発明は、更に、これらの新規誘導体の製造法
にも関する。 本発明の上記誘導体は、下記一般式で示され
る。 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、好ま
しくはエチル基を示し、Amは、 を示し、R₁及びR₂は相異つてR₁が３−オキソ−
アルキル基 又は３−オキソ−アルケニル基 を、R₂が水素原子を示すか、或いはR₁及びR₂は
同一であつて、夫々、 又は を示し、R₃は炭素数１〜５のアルキル基を示
す。〕 一般式（）の誘導体は、例えば以下の如く製
造することができる。 ａ まず、下記一般式（） 〔式中、Ｒは上記に同じ〕で表わされる３−
オキソ−１−ピロリジン−カルボン酸アルキル
エステルとピロリジンとを、例えばベンゼン等
の不活性有機溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸
の存在下で媒体の還流温度において加熱するこ
とにより、一般式（）においてAmが下記の
基(A) を示し、R₁及びR₂が共に水素原子である化
合物、即ち、下記一般式（）の３−（1′−ピ
ロリジニル）−２，５−ジヒドロ−１−ピロー
ル−カルボン酸アルキルエステルを得る。 ｂ 次いで、上記で得られる下記一般式 〔式中、Ｒは前記に同じ〕で表わされるエナ
ミンと一般式 〔式中、R₃は一般式（）の場合に同じで
あり、R₄はCH＝CH₂又はＣ≡CHを示す。〕で
表わされるケトンの適量とを、エチルエーテ
ル、ベンゼン等の不活性有機溶媒中、10〜100
℃の温度下に反応させることにより、一般式
（）において、Amが前記の基(A)であり；R₁
及びR₂は相異なつてR₁がR₃−CO−CH₂−CH₂
−又はR₃−CO−CH＝CH−を、R₂が水素原子
を示すか、或いはR₁及びR₂が同一であつて共
にR₃−CO−CH₂−CH₂−又はR₃−CO−CH＝
CH−を示し；R₃は一般式（）の場合に同じ
である化合物、即ち、下記一般式（）のエナ
ミノケトン又はエナミノジケトンを得る。 ｃ 次いで、上記で得られた下記一般式 〔式中、Ｒは上記に同じであり；R₁及びR₂
は相異なつてR₁がR₃−CO−CH₂−CH₂−又は
R₃−CO−CH＝CH−を、R₂が水素原子を示す
か、或いは、R₁及びR₂は同一であつて共にR₃
−CO−CH₂−CH₂−又はR₃−CO−CH＝CH
−を示し；R₃は一般式（）におけると同じ
である。〕で表わされるエナミノケトン又はエ
ナミノジケトンを、水中で、酢酸／アルカリ金
属酢酸塩緩衝溶液、例えば、酢酸及び酢酸ナト
リウムの１−Ｍ水溶液等により、10℃乃至媒体
の還流温度において、加水分解することによ
り、本発明の目的とする一般式（）の３−オ
キソ−１−ピロリジン−カルボン酸アルキルエ
ステルを得ることができる。 前記一般式（）の化合物のうち、Ｒがエチル
基であるもの、即ち、３−オキソ−１−ピロリジ
ン−カルボン酸エチルは、公知化合物であり、J.
Am.Chem.Soc.，84，630（1962）に記載されてい
る。一般式（）で示されるその他の化合物もま
た、上記刊行物記載の方法に従い製造することが
できる。 一般式（）のケトン類は、大部分公知の化合
物であり、また公知方法により製造し得るもので
ある。例えば、１−オクチン−３−オンはAgr.
Biol.Chem.1969，33(9)第1264−９頁に、１−オ
クテン−３−オンはJ.Org.Chem.22，92−93
（1957）に、メチルビニルケトンはJ.Soc.Chem.
Ind.29，第1037頁，（1910）に、メチルエチルケ
トンはJ.Am.Chem.Soc.72，494−500（1950）に
夫々記載されている。 一般式（）の１−ピロリジン−カルボン酸誘
導体は、化学合成上の中間体として極めて有用で
ある。即ち、これら一般式（）の化合物は、ア
ザプロスタグランジン類の製造用中間体として特
に有用である。即ち、例えば、(i)その１−エステ
ルをケン化次いで脱カルボキシル化することによ
り除去し、(ii)次いで、こうして得られる３−ピロ
リジノン誘導体を例えば水酸化ナトリウムで処理
してそのピロリジノン環の窒素原子をナトリウム
化した後アルキル ω−ハロゲノアルカノエート
（例えば、エチル ω−ブロモヘプタノエート）
と反応させて１−エステルを生成させ、(iii)こうし
て得られた１−エステルを塩基性媒体中で加水分
解し、生成する塩を酸性化して酸の機能を再生さ
せることにより、アザプロスタグランジン類を合
成することができる。 斯かる有用性は、米国特許第4003911号記載の
アザプロスタグランジン類の製造用中間体と比較
すると極めて予期できないものである。即ち、該
米国特許記載の中間体は、１−（ｐ−フエニルベ
ンゾイル）−２−（カルボメトキシアルキル）−３
−オキソ−４−アセトキシ−１−ピロリジンであ
り、本発明の一般式（）の化合物とは化学構造
上極めて相違しており、特にピロリジン環の１，
２及び４位の置換基に関して相違するからであ
る。 以下、実施例を掲げて、本発明化合物の製造法
をより詳しく説明する。 実施例 １ (a) ３−（1′−ピロリジニル）−２，５−ジヒドロ
−１−ピロール−カルボン酸エチルの製造
（Am＝Ａ、R₁＝R₂＝Ｈ） 無水ベンゼン50ml中に、３−オキソ−１−ピ
ロリジン−カルボン酸エチル17.7ｇ（0.113モ
ル）を溶解させ、ピロリジン10ｇ（0.141モル）
次いでｐ−トルエンスルホン酸0.1ｇを添加す
る。デイーン−スターク装置内において、反応
混合物を媒体の還流温度で窒素気流下12時間加
熱することにより、共沸蒸留で水を除去する。
ベンゼンを留去し、残渣を窒素気流下で蒸留す
る。 こうして、３−（1′−ピロリジニル）−２，５
−ジヒドロ−１−ピロール−カルボン酸エチル
9.7ｇを液状で得る。これは窒素気流下冷蔵庫
中に保存する。 収率 41％ 沸点 138℃／0.5mmＨｇ (b) ４−（3′−オキソ−ブチル）−３−（1′−ピロ
リジニル）−２，５−ジヒドロ−１−ピロール
−カルボン酸エチルの製造（Am＝Ａ、R₁＝
CH₃−CO−CH₂−CH₂−、R₂＝Ｈ） 室温下、蒸留直後のメチルビニルケトン0.7
ｇ（0.01モル）をエーテル20mlに溶解させた溶
液を、３−（1′−ピロリジニル）−２，５−ジヒ
ドロ−１−ピロール−カルボン酸エチル2.1ｇ
（0.01モル）のエーテル（20ml）溶液に滴下す
る。反応は、窒素又はアルゴンガス等の不活性
雰囲気中で、且つ光を遮断して行なう。混合物
を６時間撹拌する。エーテルを減圧下に留去す
る。 こうして、４−（3′−オキソ−ブチル）−３−
（1′−ピロリジニル）−２，５−ジヒドロ−１−
ピロール−カルボン酸エチルを得る（粗製）。 (c) ４−（3′−オキソ−ブチル）−３−オキソ−１
−ピロリジン−カルボン酸エチルの製造（Am
＝Ｂ、R₁＝CH₃−CO−CH₂−CH₂−、R₂＝
Ｈ） 上記工程(b)で得られた４−（3′−オキソ−ブ
チル）−３−（1′−ピロリジニル）−２，５−ジ
ヒドロ−１−ピロール−カルボン酸エチルを、
粗製のまま、酢酸緩衝溶液10mlで処理する。該
酢酸緩衝溶液とは、酢酸１モル及び酢酸ナトリ
ウム１モルを水１中に溶解させて得られたも
のである。また、上記の処理は、混合物を20℃
にて２時間撹拌することにより行なう。反応媒
体に炭酸ナトリウムを添加して中和し、これを
塩化メチレンで抽出する。有機層を分離し、数
回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒
を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサ
ン（10／１）混液中に溶解させる。次いで、得
られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにかけ、更に溶媒を留去する。 こうして、４−（3′−オキソ−ブチル）−３−
オキソ−１−ピロリジン−カルボン酸エチル
1.07ｇを油状物として得る。 収率：47％ n²⁰ _D＝1.501 赤外吸収スペクトル（CCl₄中） ν_nax：1750cm^-1（環のＣ＝０） 1710cm^-1（側鎖及び−COO−のＣ＝
Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃中） δ＝1.3ppm（ｔ，ＣＨ ₃CH₂） 2.2ppm（ｓ，

【式】） 2.7ppm（ｍ，CH₂） 4.2ppm（ｑ，ＣＨ ₂CH₃） 薄層クロマトグラフイー −サポート：メルクF254 −溶媒及び溶離剤：酢酸エチル −顕色剤：UV及びヨウ素 Rf＝0.5 実施例 ２ (i) ４−（3′−オキソ−オクチル）−３−（1′−ピ
ロリジニル）−２，５−ジヒドロ−１−ピロー
ル−カルボン酸エチルの製造（Am＝Ａ、R₁＝
C₅H₁₁−CO−CH₂−CH₂−、R₂＝Ｈ） ３−（1′−ピロリジニル）−２，５−ジヒドロ
−１−ピロール−カルボン酸エチル2.1ｇ
（0.01モル）をベンゼン20mlに溶解させた溶液
中に、アルゴン気流下、１−オクテン−３−オ
ン1.26ｇ（0.01モル）のベンゼン（20ml）溶液
を添加する。次いで、混合物を４時間加熱還流
し、溶媒を留去する。 こうして、４−（3′−オキソ−オクチル）−３
−（1′−ピロリジニル）−２，５−ジヒドロ−１
−ピロール−カルボン酸エチルを粗製形態で得
る。 (ii) ４−（3′−オキソ−オクチル）−３−オキソ−
ピロリジン−カルボン酸エチルの製造（Am＝
Ｂ、R₁＝C₅H₁₁−CO−CH₂−CH₂−、R₂＝Ｈ） 上記工程(i)で得られた４−（3′−オキソ−オ
クチル）−３−（1′−ピロリジニル）−２，５−
ジヒドロ−１−ピロール−カルボン酸エチル
を、粗製のまま、実施例１(c)記載の1M−酢酸
緩衝溶液10mlを用いて室温下２時間を要して加
水分解する。 反応媒体に炭酸ナトリウムを添加して中和
し、これを塩化メチレンで抽出する。有機層を
分離し、数回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥
する。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチ
ル／ヘキサン（10／１）混液中に溶解させる。 この溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにかけ、溶媒を除去する。 こうして、４−（3′−オキソ−オクチル）−３
−オキソ−１−ピロリジン−カルボン酸エチル
1.16ｇを油状物として得る。 収率：41％ n²⁰ _D＝1.486 赤外吸収（CCl₄中） ν_nax：1750cm^-1（環のＣ＝０） 1710cm^-1

【式】 1670cm^-1（側鎖のＣ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃中） δ＝0.9ppm（ｔ，CH₃） １〜2ppm（ｍ，側鎖のCH₂，環のCH₂，
ＣＨ ₃−CH₂） 4.3ppm（ｑ，CH₃−ＣＨ ₂及びＮ−CH₂） 2.2ppm（ｔ，ＣＨ ₂CO） 薄層クロマトグラフイー −サポート：メルクF254 −溶媒及び溶離剤：酢酸エチル −顕色剤：UV及びヨウ素 Rf＝0.56 参考例 １ ４−（3′−オキソ−1′−オクテニル）−３−（1′−
ピロリジニル）−２，５−ジヒドロ−１−ピロ
ール−カルボン酸エチルの製造（Am＝Ａ、R₁
＝C₅H₁₁−CO−CH＝CH−、R₂＝Ｈ） ３−（1′−ピロリジニル）−２，５−ジヒドロ−
１−ピロール−カルボン酸エチル2.1ｇ（0.01モ
ル）をエーテル20mlに溶解させた溶液に、１−オ
クチン−３−オン1.24ｇ（0.01モル）のエーテル
（20ml）溶液を、撹拌下、徐々に添加する。発熱
反応が始まる。撹拌を２時間続ける。このエーテ
ル溶液を約−５℃に冷却すると、目的化合物が結
晶化する。沈殿を吸引過し、乾燥させる。 こうして、４−（3′−オキソ−1′−オクテニル）
−３−（1′−ピロリジニル）−２，５−ジヒドロ−
１−ピロール−カルボン酸エチル1.9ｇを得る。 収率：57.5％ 融点：118℃ 赤外吸収スペクトル（CCl₄中） ν_nax：1710cm^-1（−Ｏ−Ｃ＝Ｏ） 1670cm^-1（側鎖の−Ｃ＝Ｏ） 1600cm^-1（−Ｃ＝Ｃ−） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃中） δ＝0.9ppm（ｔ，ＣＨ ₃） 1.25ppm（ｔ，側鎖のＣＨ ₃CH₂及び
CH₂） 1.85及び3.05ppm（ｔ，ピロリジンの
CH₂） 2.3ppm（ｔ，ＣＨ ₂CO） 4.1ppm（ｑ，COOCＨ ₂CH₃） 5.4ppm（ｄ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ） 7.55ppm（ｄ，

【式】） 実施例 ３ (i) ２，４−ジ−（3′−オキソ−ブチル）−３−
（1′−ピロリジニル）−２，５−ジヒドロ−１−
ピロール−カルボン酸エチルの製造（Am＝
Ａ、R₁＝R₂＝CH₃−CO−CH₂−CH₂−） ３−（1′−ピロリジニル）−２，５−ジヒドロ
−１−ピロール−カルボン酸エチル2.1ｇ
（0.01モル）をエーテル20mlに溶解させた溶液
に、メチルビニルケトン2.1ｇ（0.03モル）の
エーテル（20ml）溶液を室温下滴下する。この
操作は、窒素気流中で且つ光を遮断して行な
う。撹拌を６時間続け、溶媒を留去し、残渣を
エチルエーテル／石油エーテル混液に溶解さ
せ、再結晶化させる。得られる沈殿を取す
る。 こうして、２，４−ジ−（3′−オキソ−ブチ
ル）−３−（1′−ピロリジニル）−２，５−ジヒ
ドロ−１−ピロール−カルボン酸エチル1.5ｇ
を淡黄色固体として得る。 収率：43％ 融点：エチルエーテル／石油エーテル（95／
５）混液から再結晶化させた結晶につ
き、109℃ 赤外吸収スペクトル（CCl₄中） ν_nax：1710cm^-1（Ｏ−Ｃ＝Ｏ及びＣ＝Ｏ） 1640cm^-1（Ｃ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃中） δ：1.25ppm（ｔ，ＣＨ ₃CH₂） 1.8ppm（ｍ，側鎖及び環のＣＨ ₂） 2.15ppm（ｓ，ＣＨ ₃CO） 3.05及び3.4ppm（ｔ，ピロリジンのCH₂） 4.15ppm（ｑ，ＣＨ ₂−CH₃） (ii) ２，４−ジ−（3′−オキソ−ブチル）−３−オ
キソ−１−ピロリジン−カルボン酸エチルの製
造（Am＝Ｂ、R₁＝R₂＝CH₃−CO−CH₂−
CH₂−） 上記工程(i)で得られた２，４−ジ−（3′−オ
キソ−ブチル）−３−（1′−ピロリジニル）−２，
５−ジヒドロ−１−ピロール−カルボン酸エチ
ル1.5ｇを加熱還流下、実施例１(c)の1M−酢酸
緩衝溶液により１時間を要して加水分解する。
反応媒体に炭酸ナトリウムを加えて中和し、こ
れを塩化メチレンで抽出する。有機層を数回水
洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒留
去により得られる黄色油状物を少量の無水エチ
ルエーテル中に溶解させる。媒体を０℃に冷却
し、生じる黄色沈殿を取し、これをエチルエ
ーテル／石油エーテル（95／５）混液から再結
晶化させる。 こうして、２，４−ジ−（3′−オキソ−ブチ
ル）−３−オキソ−１−ピロリジン−カルボン
酸エチル1.03ｇを得る。 収率：83％ 融点：104℃ 赤外吸収スペクトル（フイルム） ν_nax：1750cm^-1（環のＣ＝Ｏ） 1710cm^-1（側鎖のＣ＝Ｏ及びＯ−Ｃ
＝Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃中） δ＝1.3ppm（ｔ，ＣＨ ₃CH₂） 1.35ppm（ｍ，CH₂側鎖） 2.15ppm（ｓ，ＣＨ ₃CO） 2.4ppm（ｔ，Ｎ−ＣＨ ₂） 4.2ppm（ｔ，Ｎ−ＣＨ及びＣＨ ₂CH₃）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示
   し、Amは下記の基(B)を示し、 R₁及びR₂は相異なつてR₁が３−オキソ−アル
   キル基R₃−CO−CH₂−CH₂−又は３−オキソ−
   アルケニル基R₃−CO−CH＝CH−を、R₂が水素
   原子を示すか、或はR₁及びR₂は同一であつて
   夫々R₃−CO−CH₂−CH₂−又はR₃−CO−CH＝
   CH−を示し、R₃は炭素数１〜５のアルキル基を
   示す。〕で表わされる１−ピロリジン−カルボン
   酸誘導体。 ２ ４−（3′−オキソ−ブチル）−３−オキソ−１
   −ピロリジン−カルボン酸エチルである特許請求
   の範囲第１項記載の誘導体。 ３ ４−（3′−オキソ−オクチル）−３−オキソ−
   １−ピロリジン−カルボン酸エチルである特許請
   求の範囲第１項記載の誘導体。 ４ ２，４−ジ−（3′−オキソ−ブチル）−３−オ
   キソ−１−ピロリジン−カルボン酸エチルである
   特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５ 一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示
   す。R₁及びR₂は相異なつてR₁がR₃−CO−CH₂−
   CH₂−又はR₃−CO−CH＝CH−を、R₂が水素原
   子を示すか、或はR₁及びR₂は同一であつて夫々
   R₃CO−CH₂−CH₂−又はR₃−CO−CH＝CH−
   を示し、R₃は炭素数１〜５のアルキル基を示
   す。〕で表わされる化合物を、水中で、酢酸／ア
   ルカリ金属酢酸塩緩衝溶液により10℃から反応媒
   体の還流温度までの温度において加水分解するこ
   とを特徴とする一般式 〔式中、Ｒ，R₁及びR₂は上記に同じ〕で表わ
   される１−ピロリジン−カルボン酸誘導体の製造
   法。 ６ 緩衝溶液が、酢酸及びアルカリ金属酢酸塩の
   １モル溶液である特許請求の範囲第５項記載の製
   造法。 ７ アルカリ金属酢酸塩が、酢酸ナトリウムであ
   る特許請求の範囲第５項又は第６項記載の製造
   法。 ８ 一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示
   す。〕で表わされる化合物と一般式 〔式中、R₃は炭素数１〜５のアルキル基を示
   し、R₄は−CH＝CH₂又は−Ｃ≡CHを示す〕で
   表わされるケトンとを不活性有機溶媒中10〜100
   ℃の温度にて反応させることにより一般式 〔式中、Ｒは上記に同じであり、R₁及びR₂は
   相異なつて、R₁がR₃−CO−CH₂−CH₂−又はR₃
   −CO−CH＝CH−を、R₂が水素原子を示すか、
   或はR₁及びR₂は同一であつて、夫々R₃−CO−
   CH₂−CH₂−又はR₃CO−CH＝CH−を示し、R₃
   は上記に同じである。〕で表わされる１−ピロー
   ル−カルボン酸誘導体を得、これを水中で酢酸／
   アルカリ金属酢酸塩緩衝溶液により10℃から反応
   媒体の還流温度までの温度において加水分解する
   ことを特徴とする一般式 〔式中、Ｒ，R₁及びR₂は上記に同じ。〕 で表わされる１−ピロリジン−カルボン酸誘導体
   の製造法。 ９ 一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示
   す。〕で表わされる３−オキソ−１−ピロリジン
   −カルボン酸アルキルエステルとピロリジンとを
   不活性有機溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸の存
   在下で、反応媒体の還流温度において加熱するこ
   とにより一般式 〔式中、Ｒは上記と同じ〕で表わされる化合物
   を得、これと一般式 〔式中、R₃は炭素数１〜５のアルキル基を示
   し、R₄は−CH＝CH₂又は−Ｃ≡CHを示す〕で
   表わされるケトンとを不活性有機溶媒中10〜100
   ℃の温度にて反応させることにより一般式 〔式中、Ｒは上記に同じであり、R₁及びR₂は
   相異なつて、R₁がR₃−CO−CH₂−CH₂−又はR₃
   −CO−CH＝CH−を、R₂が水素原子を示すか、
   或はR₁及びR₂は同一であつて、夫々R₃−CO−
   CH₂−CH₂−又はR₃−CO−CH＝CH−を示し、
   R₃は上記に同じである。〕で表わされる１−ピロ
   ール−カルボン酸誘導体を得、更にこれを水中で
   酢酸／アルカリ金属酢酸塩緩衝溶液により10℃か
   ら反応媒体の還流温度までの温度において加水分
   解することを特徴とする一般式 〔式中、Ｒ，R₁及びR₂は上記に同じ。〕で表わ
   される１−ピロリジン−カルボン酸誘導体の製造
   法。