JPS6323987B2

JPS6323987B2 -

Info

Publication number: JPS6323987B2
Application number: JP54000138A
Authority: JP
Inventors: Guramufusein Kasawara Fuaizura; Jii Heidaa Jon
Original assignee: SANDO AG
Current assignee: SANDO AG
Priority date: 1978-01-09
Filing date: 1979-01-08
Publication date: 1988-05-18
Also published as: FI790025A; FR2416885B1; PT69052A; FR2416885A1; GB2012261B; CA1101871A; IE48077B1; DK3079A; IT1110603B; IL56393A0; NZ189331A; KE3546A; CH644842A5; AU4323379A; IT7919059A0; IL56393A; SE446093B; IE790031L; SG42985G; MY8500133A

Description

【発明の詳細な説明】

本発は式式中、Ａは(i)長鎖の不飽和脂肪酸の残基（カル
ボン酸官能基は除く）であり、該残基は炭素原子
７〜23個を有し、且つ１〜４個のエチレン性不飽
和基をもつか、または(ii)各エチレン（―CH＝
CH―）基がシクロプロパニル基

【式】で置換された対応する残基であり、そしてａ R₁は水素であり、R₂は式，，または
Ｖ、ここに、ｈは０または１であり、ｇは０または
１であり、R₄は水素、フツ素、塩素、臭素ま
たはC_1〜3アルキルもしくはアルコキシであり、
R₅は水素、フツ素、塩素またはC_1〜3アルキル
もしくはアルコキシであり、R₃は水素、C_1〜8
アルキルまたは、の基であり、ここにｊは０または１であり、Ｙ
は水素、フツ素、塩素、臭素またはC_1〜3アルキ
ルもしくはアルコキシであり、Y₁は水素、フ
ツ素、塩素またはC_1〜3アルキルもしくはアルコ
キシである、ここに、ｈ及びR₅は上に定義した通りであり、
R₆は水素、フツ素、塩素、臭素、C_1〜3アルキ
ルもしくはアルコキシ、または式、の基であり、ここに、Ｂは―CH₂―または―Ｏ
―であり、ｆは０または１であり、R₄は上に
定義した通りである、ここにｈ及びR₄は上に定義した通りであり、
Ｘは水素または―COOR₇であり、ここにR₇は
C_1〜8アルキルまたははベンジルであり、そして
R₈は水素、C_1〜8アルキルまたははベンジルで
ある、ここに、ｈ，R₄及びR₅は上に定義した通りで
あり、そしてｋは１，２，３または４である、
の基であり、条件としてR₂が式または、
但しｈは０である、の基である場合、Ａは(ii)に
定義した通りであり、そしてR₂が式の基で
ある場合、ｈが０の際にはＸは―COOR₇であ
り、ｈが１である際にはＸは水素であるものと
する、或いはｂ R₁及びR₂はこれらが結合した窒素原子と一
緒になつて式、の基を表わし、ここにR₉及びR₁₀は独立に水
素、フツ素、塩素、トリフルオロメチルまたは
C_1〜4アルキルもしくはアルコキシであり、R₁₁
は水素またはC_1〜4アルコキシであり、条件とし
てR₁₁がアルコキシであり、そしてR₉及びR₁₀
の双方が水素以外のものである場合、R₉及び
R₁₀の少なくとも１つはアルコキシである、ま
たはR₉及びR₁₀は隣接した炭素原子と結合し、
一緒になつて―（CH₂）_n―、但しｍは３または
４である；―CH＝CH―CH＝CH―；または
―Ｏ―CH₂―Ｂ、但しＢは上に定義した通りで
ある、を表わし、R₁₁は水素、フツ素、塩素、
トリフルオロメチルまたはC_1〜4アルキルもしく
はアルコキシである、の化合物を提供する。本発明における化合物の一群においては、Ａが
(i)に定義した如きもの（ＡはA′である）、即ち長
鎖の脂肪酸の残基であり、かかる残基は炭素原子
７〜23個を有し、且つ１〜４個のエチレン性不飽
和位置をする。かくてこれらの残基は炭素原子８
〜24個を有し、且つ１〜４個のエチレン性不飽和
位置を有する式A′―COOHの長鎖の脂肪酸から
誘導される。これらの酸は好ましくは非分枝鎖状
であり、天然の脂肪酸、即ち偶数の炭素原子を含
むものが好ましい。かくてA′は好ましくは非分
枝鎖状であり、好ましくは炭素原子の奇数を含ん
でいる。殊に好適な残基A′には次の式（残基A₁′）及
びＸ（残基A₂′）が含まれる： CH₃―（CH₂）_o―（CH＝CH）―_p（CH₂）_p― 式中、ｎは１〜10であり、０は１〜４であり、そしてｐは３〜９であり、条件として、ｎ＋2x₀＋ｐは22を超えないもの
とする、 CH₃―（CH₂）_r―（CH＝CH―CH₂）_s―
（CH₂）_t― 式中、ｒは１〜４であり、ｓは２〜４であり、そしてｔは１〜７であり、条件としてｒ＋3xs＋ｔは22を超えないものと
する。式の好適な残基はｍ＋2x₀＋ｐが偶数である
もの、殊にｎ＝５または７、０＝１及びｐ＝７で
あるものである。式の好適な残基はｒが１また
は４、ｓが２〜４そしてｔが２または６であるも
のである。ＡがA′である化合物は１個またはそれ以上の
不飽和位置が存在するために、異性体型で生じる
ことは明らかであろう。本発明は特定の異性体型
に限定する意図はないが、エチレン性不飽和炭素
原子の各対上の水素原子がシス―配置にある化合
物が好ましい。殊に好適な基A′には次の酸から誘導されたも
のが含まれる：パルミトレイン酸、オレイン酸、
ペテロセリン酸、ワクセン酸、プニシン酸（また
はオレオステアリン酸、）、パリナリン酸、ガドレ
イン酸、セトロレイン酸、リノレイン酸、リノレ
ニン酸及びアラキドン酸、更に詳細にはオレイン
酸、リノレイン酸、リノレニン酸、アラキドン酸
及びパルミトレイン酸。本発明における化合物の他の群においては、Ａ
が(ii)に定義した如きもの（ＡはA″である）、即ち
A′残基のシクロプロパニル誘導体であり、該基
における各エチレン性部分―CH＝CH―はシク
ロプロパニル部分

【式】で置換される。A″残基は非分枝状であることが好ましい
〔シクロプロパニル基（複数）は除く〕。特定の残
基は式XI（A″はA₁″である）、式中、ｕは１〜15であり、ｖは１または２であり、そしてｗは１〜13であり、条件として、ｖが１である場合、ｕ＋ｗは３〜19であり、ｖ
が２である場合、ｕ＋ｗは２〜16であるものと
する、の基である。式XIの殊に好適な残基A₁″は次のものである： (i) ｖが１の場合、ｕ＋ｗ＝７〜19、ｖが２の場合、ｕ＋ｗ＝４〜16； (ii) ｖが１の場合、ｕ＋ｗ＝奇数、ｖが２の場合、ｕ＋ｗ＝偶数； (iii) ｖが１である場合、ｕ＝５または７、そして
ｗ＝６、ｖが２である場合、ｕ＝４、そしてｗ＝6₀ これらの好適な観点から、好ましい基A″は天
然に見出されるタイプのモノーまたはジ―不飽和
脂肪酸から誘導されたもの、例えばパルミトレイ
ン酸またはオレイン酸（ｖ＝１）及びリノレイン
酸（ｖ＝２）であることが明なかであろう。またＡがA″である化合物は異性体形で存在す
ることも明らかであろう。本発明は特定の異性体
形に限定する意図はないが、シクロプロピル部分
の第三炭素原子に結合した水素原子の各対がシス
―配置であることが好ましい。１個のシクロプロピル単位を有する残基A″は
複数のものよりも少ない不斉炭素原子をもつため
に、一般に前者が精製するために容易であり、従
つて精製の容易さが重要な因子である場合には好
適である。化合物の一群として（以下に化合物ａと称す
る）、ＡがA′であり、R₁が水素であり、そしてR₂
が式、但しｈは０である、の基である。これら
の化合物ａにおいては、Ｘは―COOR₇である。
R₇がアルキルである場合、このものは非分枝鎖
状であることが好ましく、より好ましくはエチル
である。R₄がアルキルの場合、このものは好ま
しくはメチルであり、アルコキシの場合、好まし
くはメトキシであり、ハロゲンの場合、好ましく
はフツ素または塩素である。R₄は水素以外のも
のである場合、このものは好ましくはインドール
核の５―位置にある。しかしながらR₄は好まし
くは水素である。またR₈は好ましくは水素であ
る。本化合物の第二群として（以下に化合物ｂと
称する）、ＡはA′であり、R₁はは素であり、そし
てR₂は式、但しｈは０である、の基である。
これらの化合物ｂにおいては、ｋは１であり、
且つＡ―CO―NH―基は環接合炭素に隣接した
シクロアルキル部分の炭素原子に結合しているこ
とが好ましい。R₄が水素以外のものである場合、
このものは環接合炭素に対してオルト位置である
ことが好ましい。またR₅が水素以外のものであ
る場合、このものはR₄に対してパラ位置にあり、
且つR₄と同一のものであることが好ましい。R₃
またはR₄がアルキルである場合、このものは好
ましくはメチルであり、R₃またはR₄がアルコキ
シである場合、好ましくはメトキシである。本化合物の第三の群として（以下に化合物ｃ
と称する）、ＡがA′であり、R₁が水素であり、そ
してR₂が式、但しｈは１である、の基である。
これらの化合物ｃにおいては、R₄が水素以外
のものであり、そしてR₅が水素である場合、R₄
は２―位置にあることが好ましい。R₄及びR₅の
双方が水素以外のものである場合、これらは同一
のものであり、且つフエニル環の２―及び６―位
置を占めることが好ましい。R₃が式の基であ
る場合、置換基Ｙ及びY₁は好ましくはこれらが
水素以外のものである際には２―及び／または６
―位置を占め、そしてこれらが各々水素以外のも
のである際には同一であることが好ましい。R₄
もしくはR₅またはＹもしくはY₁がアルキルまた
はアルコキシである場合、このものは好ましくは
メチルまたはメトキシである。本化合物の第四群として（以下に化合物ｄと
称する）、ＡがA′であり、R₁が水素であり、そし
てR₂は式、但しｈは１である、の基である。
これらの化合物ｄにおいては、R₅が水素以外
のものであり、そしてR₆が水素である場合、R₅
は２―位置にあることが好ましい。R₅及びR₆の
双方が水素以外のものである場合、これらは同一
のものであり（R₆が臭素または式の基である
場合は除く）、且つフエニル環の２―及び６―位
置を占めることが好ましい。R₆が式の基であ
る場合、このものは好ましくはパラ―位置を占
め、そしてR₄が水素以外のものである場合、こ
のものはまた好ましくはパラ―位置である。本化合物の第五群として（以下に化合物ｅと
称する）、ＡはA′であり、R₁が水素であり、そし
てR₂が式、但しｈは１である、の基である。
これらの化合物ｅにおいては、Ｘは水素であ
る。他の好適な条件は上記の化合物ａに対して
述べた如きものである。本化合物の第六群として（以下に化合物ｆと
称する）、ＡはA′であり、R₁は水素であり、そし
てR₂は式、但しｈは１である、の基である。
これらの化合物ｆにおいては、好適な条件は上
記の化合物ｂに対して述べた如きものである。本化合物の第七群として（以下に化合物ｇと
称する）、ＡはA′であり、そしてR₁及びR₂はこれ
らが結合した窒素原子と一緒になつて式の基を
表わす。これらの化合物ｇにおいては、R₉，
R₁₀またはR₁₁がアルキルまたはアルコキシであ
る場合、このものは好ましくは炭素原子１〜２
個、更に好ましくは１個を含んでいる。R₉及び
R₁₀が一緒になつて―（CH₂）_n―、―CH＝CH―
CH＝CH―または―Ｏ―CH₂―Ｂ―である場合、
R₁₁は好ましくは水素である。R₉及びR₁₀がフツ
素、塩素またはアルコキシである場合、このもの
は好ましくは同一のものである。２または３個の
アルコキシ置換基が存在する場合、これらは好ま
しくは同一のものである。R₉及びR₁₀の双方がト
リフルオロメチルである場合、これらは好ましく
は非隣接炭素原子に結合しており、好ましくは相
互に且つエキソ環式二重結合に対してメタ―位置
になる。更に本化合物の群として、ＡはA″であり、R₁
は水素であり、そしてR₂が式、但しｈは０で
ある、の基である（化合物ｈ）が；R₁は水素
であり、そしてR₂は式、但しｈは０である、
基である（化合物ｉ）か； R₁は水素であり、そしてR₂は式、但しｈは
０である、の基である（化合物Ij）か； R₁は水素であり、そしてR₂は式、但しｈは
０である、の基である（化合物Ik）か； R₁は水素であり、そしてR₂は式、但しｈは
１である、の基である（化合物Il）か； R₁は水素であり、そしてR₂は式、但しｈは
１である、の基である（化合物Im）か； R₁は水素であり、そしてR₂は式、但しｈは
１である、の基である（化合物In）か； R₁は水素であり、そしてR₂は式、但しｈは
１である、の基である（化合物Io）か；或いは
R₂及びR₃はこれらが結合した窒素原子と一緒に
なつて式の基を表わす（化合物ｐ）。これらの化合物ｈ〜ｐに対して好適な条件
は、ＡがA′である化合物に対して上に示したも
のと同一である。本発明の好適な化合物はｈが０であるもの、更
に好ましくは化合物ａである。また本発明は、式XII、式中、R₁及びR₂は上に定義した通りである、の化合物を式、Ａ―COOH 式中、Ａは上に定義した通りである、の酸またはその反応性誘導体でアシル化すること
からなる式の化合物の製造方法を提供する。このアシル化はアミン官能基をその対応するア
ミドに転化する際の普通の方法で行うことができ
る。例えば本方法は、混成無水物法を用いて行う
ことができ、その際に式XIIの化合物を式ａ、式中、Ａは上に定義した通りであり、そして
R₁₂はｎ―C_1〜6アルキルである、の化合物で処理する。この具体化例は適当には−
10゜〜＋35℃の温度で且つ不活性有機媒質、例え
ば塩化メチレンの如き塩素化された炭化水素中に
て行うことができる。また、式XIIの化合物を式
ｂ、式中、Ａは上に定義した通りであり、そして
Halは塩素または臭素である、のアシルハライドで処理することができる。この
具体化例は適当には10゜〜50℃、好ましくは20゜〜
30℃の温度で且つ不活性媒質中にて、酸受体の存
在下において行われる。アシル化法においては、式XIIの化合物を酸付加
塩の形で用いることができ、これらが反応条件下
で液体である場合には、この試薬を過剰に用いて
反応媒質とすることができる。本発明のアシル化法は出発物質の異性体形に影
響されず、従つて生成物は出発物質と同一の異性
体形で生じることは明らかであろう。生じた式の化合物は普通の方法を用いて単離
し、そして精製することができる。式XIIの化合物は公知のものであるか、或いは入
手し得る物質から普通の方法で製造することがで
きる。また式ｃ、 A′―COOH ｃ式中、A′は上に定義した通りである、の化合物は公知のものであるか、或いは入手し得
る物質から普通の方法で製造することができる。またはｄ A″―COOH ｄ式中、A″は上に定義した通りである、の化合物は普通のものであり、例えば対応する式
ｃの化合物におけるエチレン性不飽和位置を
シクロプロパニル基に転化した製造することがで
きる。この転化は普通の方法で、例えばシモンズ
―スミス（Simmons―Smith）〔J.A.C.S.81、
4256（1959）〕の方法により、メチレンジアイオダ
イドとの反応によつて行うことができる。１個の
シクロプロパニル基を有する化合物を製造するた
めには、出発酸はシスまたはトランス型であるこ
とができ、その生成物は同一の型を有するであろ
う。同様にシス及びトランス型の混合物により、
生成物の対応する混合物が誘導される。シクロプ
ロパン酸（または誘導体）を、不斉炭素原子を有
する式XIIの化合物と反応させた場合、生じた式
の化合物はジアステレオ―異性体の混合物として
得られることは明らかであり、このものを必要に
応じて公知の方法で、例えばクロマトグラフまた
は結晶化によつて分割することができる。また必
要に応じて、出発シクロプロパン酸をその対掌体
に分割し、次に反応させて、比較的純粋な形で対
応する異性体生成物を生じさせることができる。
同様に、２個またはそれ以上のシクロプロパニル
基単位を有するシクロプロパン酸を製造するため
には、出発オレフイン酸は対応する数の二重結合
を有し、シモンズ―スミス反応により、ジアステ
レオ―異性体の混合物が誘導され、このものを必
要に応じて、更に反応させる前に分割することが
できる。式ａ及びｂの化合物は普通の方法で遊
離酸から、有利にはその場で生成させることがで
きる。本発明の式の化合物は薬理学的活性を有す
る。殊に式の化合物は哺乳動物の動脈壁のコレ
ステロールエステルを含有量を調節する際の用法
に適応し、従つて抗アテローム性動脈硬剤、即ち
アテローム性動脈硬化症の予防的処置及び動脈壁
におけるコレステロール蓄積によるアテローム性
動脈硬化症状の調節に有用の薬剤としての用法殊
に適応する。式の化合物のかかる作用は公知の
試験方法によつて示され、この試験においては培
養した細胞の総コレステロールエステル含有量
が、未処置の細胞と比較して、試験化合物によつ
て減じられることを示し、例えば次の方法によつ
て行うことができる。Ａ細胞培養ケイ・フイツシヤーゾオガ（K.Fisher―
Dzoga）等（Experimantal and Molecular
Pathology 18、162〜176（1973））の方法によつ
て得られたリーサス（rhesus）サルの平滑筋細胞
（動脈、例えば大動脈壁から）を、10％胎児牛血
清を追加した最少必須媒質（Minimum
Essential Medium）（Eagle）を用いて、75cm²の
組織培養フラスコ中で常規的に増殖させた。試験
に際して、接近した連接的細胞増殖による75cm²フ
ラスコを選定した。細胞をプロナーゼ
（pronase）による温和な酵素的処理によつてフ
ラスコの表面から取り出した。遠心分離し、酵素
溶液をデカンテーシヨンした後、60mmの組織培養
皿の所望の数に種を入れるため、細胞ペレツトを
適当な容量の媒質に再懸濁させた。希釈した細胞
懸濁液５mlを各皿にピペツトで入れた。種を入れ
た後、眈洗に細胞タイプ、日付及び最初のフラス
コ番号をラベリングし、高湿度培養器中にて約５
％CO₂雰囲気下で37℃で培養した。培養物がゆ着
した場合、実際の薬剤試験を開始した。試験化合
物を100％エタノールに普通に溶解した。同様に、
対照群に当量のエタノールを加えた。組織培養皿
を無作為に群に分けた。一つの群に過脂肪血症の
うさぎの血清（HRS）を５容量％で加えた（対
照）。残りの群に、媒質100ml当り５％HRS及び
試験化合物１mgを加えた。これらの皿を更に24時
間培養にもどした。最後の培養までの全ての操作
は層流ドラフト中にて無菌法を用いて行つた。培
養期間終了後、相対比光学によるザイス・アクシ
オマツト（Zeiss Axiomat）で皿を顕微鏡的に観
察し、培養の状態を記録した；特に細胞封入体の
大きさ、数及び配置並びに細胞形態学に関して、
培養体から媒質を除去し、0.9％塩化ナトリウム
溶液を加えた。細胞をゴム・ポリスマンでフラス
コから取り出し、円錐形の目盛付遠心分離管に移
した。細胞を等張塩溶液に懸濁させて３回洗浄
し、800×ｇで10分間遠心分離し、上澄液を吸引
した。Ｂ細胞抽出法細胞ペレツトにイソプロピルアルコールの適当
な量（約１ml／mgタンパク質）を加え、試料をブ
ロンウエル・ビオソニツク（Bronwell
Biosonik）の50の「LO」セツテイングによつ
て、10秒間マイクロ・プローブ（140×３mm）で
超音波処理した。800×ｇで15分間遠心分離した
後、透明な上澄液をデカンテーシヨンし、コレス
テロール分析用に部分標本を採取した。残渣を0.1N水酸化ナトリウムに溶解し、ロー
リイ（Lowry）等（J.Biol.Chem.193、265；
1951）の方法により、タンパク質測定用に部分標
本を採取した。Ｃ分析遊離コレステロール：標準のイソプロピルアル
コール溶液、試料及びブランク（イソプロピルア
ルコールのみ）を同一方法で処理した。遊離試薬
（試薬Ａ、下記の第１表）0.4mlの被検液を10×75
mmの処置可能なガラス製試験管に加え、これにイ
ソプロピルアルコール溶液20μを加え、そして
混合した。室温でほぼ５分間放置した後、0.5N
水溶化ナトリウム（試薬Ｃ、第１表）0.8mlを加
え、そして混合した。アミンコーボウマン
（Aminco―Bowman）ケイ光分光器により、励
起波長325mm及び発光波長415nmでケイ光を測定
した。キセノンランプ、IP28電子増倍管及び２
mmスリツトによつて、１cmの光路クベツトを用い
た。総コレステロール：総コレステロールに対し
て、上記の遊離コレステロールに対して述べた同
一方法を行つたが、異なる点は遊離試薬の代りに
総試薬（試薬Ｂ、第１表）を用い、0.5N水酸化
ナトリウム溶液（試薬Ｃ、第１表）の添加前に、
試料を37℃で20分間培養した。また、コレステロール、即ちステツプＡ及びＢ
から得られたステツプＣ（上記）に対する分析は、
石川等（J.Lipid Res.15、286；1974）の方法に
よつて行うことができる。コレステロールエステルの量は、分析によつて
測定した細胞の総コレステロール含有量から遊離
コレステロールの量を引くことよつて見出され
る。対照群（未処理）と比較して、試験化合物を
加えた細胞群におけるコレステロールエステルの
低量の判定は、試験化合物が細胞中のコレステロ
ールエステルを減じる際に活性であることを示し
ている。第１表コレステロール測定に対する試薬組成Ａ遊離コレステロール試薬リン酸ナトリウム緩衝剤PH値7.0 0.05M コレステロールオキシダーゼ 0.08U／ml ホルセラデイシユパーオキシダーゼ
30.00U／ml ｐ―ヒドロキシフエニル酢酸 0.15mg／ml Ｂ総コレステロール試薬リン酸ナトリウム緩衝剤PH値7.0 0.05M コレステロールヒドロラーゼ 0.08U／ml コレステロールオキシダーゼ 0.08U／ml ホルセラデイシユパーオキシダーゼ
30.00U／ml ナトリウムタウロコレート 5.00ｍＭカルボワツクス―6000 0.17ｍＭｐ―ヒドロキシフエニル酢酸 0.15mg／ml Ｃ水酸化ナトリウム溶液 0.5N 上記の用法に対して、指示された１日当りの適
当な投薬量は約100mg〜約5000mgであり、適当に
は１日に２〜４回に25〜2500mgの分割投薬量で、
または遅効剤の形で投与する。本化合物は普通の製剤上許容し得る希釈剤及び
担体物質並びに随形剤と配合することができ、そ
して錠剤またはカプセル剤の如き形態で投与する
ことができる。以下の実施例は本発明を説明するものである。
これらの化合物は、好ましくは経口投与する。実施例１ α―〔（１―オキソ―９，12―シス、シス―オ
クタデカジエニルアミノ）〕―1H―インドール
―３―プロピオン酸エチルエステル塩化メチレン150ml中のリノレイン酸7.0ｇの−
20℃に冷却した溶液にトリエチルアミン2.5ｇ、
次にエチルクロロホルメート2.7ｇを加えた。こ
の反応混合物を２時間撹拌し、徐々に室温に加温
した。次にトリエチルアミン2.5ｇ、次いでDLト
リプトフアンエチルエステル塩酸塩6.7ｇを加え、
この反応混合物を18時間撹拌した。次の反応混合
物を2N水酸化ナトリウム水溶液で数回抽出し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、液を真
空下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上で、
溶離剤としてクロロホルムを用いて過し、溶媒
中の表題生成物が得られ、このものを蒸発させ、
ロウ状固体として表題の生成物を得た。実施例２実施例１と同様の方法で、適当な出発物質をほ
ぼ当量用いて、次の化合物を得ることができた：ａ α―〔（１―オキソ―９―シス―オクタデセ
ニルアミノ）〕―1H―インドール―３―プロパ
ノン酸、エチルエステル（ロウ状固体）；ｂ α―〔（―１―オキソ―９，12，15―シス，
シス，シス―オクタデカトリエニルアミノ）〕
―1H―インドール―３―プロパノン酸、エチ
ルエステル；ｃ α―〔（１―オキソ―９―シス―ヘキサデセ
ニルアミノ）〕―1H―インドール―３―プロパ
ノン酸、エチルエステル；ｄ α―〔（―１―オキソ―５，８，11，14―シ
ス，シス，シス，シス―アイコサテトラエニル
アミノ）〕―1H―インドール―３―プロパノン
酸、エチルエステル；ｅ２―（１―オキソ―９―シス―オクタデセニ
ルアミノ）―３―（１―メチルインドイル）―
プロパノン酸、エチルエステル；ｆ２―（１―オキソ―９―シス―オクタデセニ
ルアミノ）―３―（1H―５――メトキシ―イ
ンドイル）―プロパノン酸、エチルエステル；ｇ２―（１―オキソ―９―シス―オクタデセニ
ルアミノ）―３―（1H―５―クロロ―インド
イル）―プロパノン酸、エチルエステル；ｈ２―（１―オキソ―９―シス―オクタデセニ
ルアミノ）―３―（１―ベンジル―インドイ
ル）―プロパノン酸、エチルエステル；ｉ α―〔（１―オキソ―９，12―シス，シス―
オクタデカジエニルアミノ）〕―1H―インドー
ル―３―プロパノン酸、ｎ―プロピルエステ
ル；ｋ α―〔（１―オキソ―９，12―シス―オクタ
デカジエニルアミノ）〕―1H―インドール―３
―プロパン酸、ｎ―オクチルエステル（融点60
〜68℃）；ｌ α―〔（１―オキソ―９，12―シス，シス―
オクタデカジエニルアミノ）〕―1H―インドー
ル―３―プロパノン酸、ベンジルエステル；ｍ α―〔（１―オキソ―９―シス―オクタデセ
ニルアミノ）〕―1H―インドール―３―プロパ
ノン酸、ｎ―プロピルエステル；ｎ α―〔（１―オキソ―９―シス―オクタデセ
ニルアミノ）〕―1H―インドール―３―プロパ
ノン酸、ｎ―ブチルエステル；ｏ α―〔（１―オキソ―９―シス―オクタデセ
ニルアミノ）〕―1H―インドール―３―プロパ
ノン酸、ｎ―オクチルエステル；ｐ α―〔（１―オキソ―９―シス―オクタデセ
ニルアミノ）〕―1H―インドール―３―プロパ
ノン酸、ベンジルエステル；ｑＮ―（α―メチルベンジル）―シス―２―オ
クチル―シクロプロパンオクタンアミド；〔融
点44―46゜〕〔α＋α―メチルベンジルアミンか
ら製造したもの）；ｒ α―〔（１―オキソ―シス―２―オクチル―
シクロプロパンオクチルアミノ）〕―1H―イン
ドール―３―プロパノン酸、エチルエステル；ｓＮ―（α―メチルベンジル）―シス―２―オ
クチル―シクロプロパンオクタンアミド；２種
の異性体混合物；融点30〜32）α，１―α―メ
チル―ベンジルアミンから製造したもの）；ｔＮ―（ｏ―メチルフエニル）―シス―２―オ
クチル―シクロプロパンオクタンアミド；ｕＮ―〔α―（ｐ―メチルベンジル）―ベンジ
ル〕―シス―２―オクチル―シクロプロパンオ
クタンアミド；〔融点78〜81℃〕；ｖＮ―（α―メチルベンジル）―シス―２―ヘ
キシル―シクロプロパンオクタンアミド；ｗＮ―（α―メチルベンジル）―トランス―２
―オクチル―シクロプロパンオクタンアミド；ｘＮ―（α―メチルベンジル）―シス―２―テ
トラデシルシクロプロパンブタンアミド；ｙＮ―〔α―（ｐ―メチルベンジル）―ｐ―メ
チル―フエニルエチル〕―シス２―オクチル―
シクロプロパンオクタンアミド〔融点60〜65
℃〕；ｚＮ―（α―メチルベンジル）―シス，シス―
２―〔（２―ペンチルシクロププロピル）―メ
チル〕―シクロプロパンオクタンアミド；〔ジ
アステレオマーの混合物―油―ｄ（＋）―α―
メチルベンジルアミンから製造したもの〕； aa α―シス，シス―〔（１―オキソ―２―ペン
チルシクロプロピル）―メチル〕―シクロプロ
パンオクタンアミノ）〕―1H―インドール―３
―プロパノン酸、エチルエステル；（DL―トリ
プトフアンエチルエステル、塩酸塩から製造し
たもの）； ab Ｎ―（α―メチルベンジル）―シス，シス
―２―〔２―ペンチルシクロプロピル）―メチ
ル〕―シクロプロパンオクタンアミド（ジアス
テレオマー異性体混合物―（ｄ，ｌ）―α―メ
チルベンジルアミンから製造したもの）； ac Ｎ―（ｏ―メチルフエニル）―シス，シス
―２―〔（２―ペンチルシクロプロピル）―メ
チル〕―シクロプロパンオクタンアミド； ad Ｎ―〔α―（ベンジル）―β―（フエニル）
エチル〕―シス―２―オクチル―シクロプロパ
ノオクタンアミド〔融点40〜45゜〕； ae ２―（１―オキソ―９―シス―オクタデセ
ニルアミノ）―３―（1H―５―フルオロイン
ドイル）―プロピオン酸、エチルエステル（ワ
ツクス）。下表は前記実施例の化合物NMRのデータを示
す。該NMRはCDCl₃中で行われ、数値はppmで
示され、カツコ内の数はプロトン数を示す―ｓ＝
シングレツト；ｄ＝ダブレツト；ｔ＝トリプレツ
ト；ｂ＝ブロード。

【表】

【表】式の化合物とくには実施例１の化合物は、高
コレステロール食の兎に対するテスト化合物200
mg／Kg／日の投与量での９週間の経口投与によつ
て、コントロール群と対比して、動脈壁斑
（arterial wall plaques）の形成減少もしくは不
存在と共に血清コレステロール及びコレステロー
ルエステル水準の減少を生ずることにより示され
るように、血清コレステロール及びコレステロー
ルエステル水準低下のための綜合薬（general
agent）としの用途も示した。この用途のための
投与量としては前述したと同様な投与量を示すこ
とができる。

Claims

【特許請求の範囲】１式′ 式中、Ａは(i)長鎖の不飽和脂肪酸の残基（カル
ボン酸官能基は除く）であり、該残基は炭素原子
７〜23個を有し且つ１〜４個のエチレン性不飽和
基をもつか、または(ii)各エチレン（―CH＝CH
―）基がシクロプロパニル基
【式】で置換された対応する残基であり、 R₂は下記の式′又は′の基であり、ここに、ｇは０または１であり、R₄は水素ま
たはC_1〜3アルキルであり、 R₃は水素、C_1〜8アルキルまたは式′ の基であり、ここにｊは０または１であり、ここにR₄′は水素、C_1〜3アルキル、C_1〜3アルコ
キシ、塩素又は弗素であり、R₇はC_1〜8アルキル
またはベンジルであり、そしてR₈は水素、C_1〜8
アルキルまたはベンジルであり、条件としてR₂が式′の基である場合、Ａは(ii)に定義した通りである、の化合物。２Ａが(i)定義した如きものである、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。３ α―〔（１―オキソ―９―シス―オクタデセ
ニルアミノ）〕―1H―インドール―３―プロパノ
ン酸、エチルエステルである、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。４Ａが(ii)に定義した如きものである、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。５ R₂が特許請求の範囲第１項に定義した如き
式′の基である、特許請求の範囲第４項記載の
化合物。６Ｎ―〔α―（ベンジル）―β―（フエニル）
エチル〕―シス―２―オクチルシクロプロパノオ
クタンアミドである、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。７式′ 式中、Ａは(i)長鎖の不飽和脂肪酸の残基（カル
ボン酸官能基は除く）であり、該残基は炭素原子
７〜23個を有し且つ１〜４個のエチレン性不飽和
基をもつか、または(ii)各エチレン（―CH＝CH
―）基がシクロプロパニル基
【式】で置換された対応する残基であり、 R₂は下記の式′又は′の基であり、ここに、ｇは０または１であり、R₄は水素、
またはC_1〜3アルキルであり、 R₃は水素、C_1〜8アルキルまたは式′ の基であり、ここにｊは０または１であり、ここにR₄′は水素、C_1〜3アルキル、C_1〜3アルコ
キシ、塩素または弗素であり、R₇はC_1〜8アルキ
ルまたはベンジルであり、そしてR₈は水素、
C_1〜8アルキルまたはベンジルであり、条件としてR₂が式′の基である場合、Ａは(ii)に定義した通りである、の化合物を製造
するに当り、式′ H₂N―R₂ ′ 式中、R₂は上に定義した通りである、の化合物を式Ａ―COOH 式中、Ａは上に定義した通りである、の酸またはその反応性誘導体でアシル化すること
からなる製造方法。