JPS6323987B2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
本発は式
式中、Aは(i)長鎖の不飽和脂肪酸の残基(カル
ボン酸官能基は除く)であり、該残基は炭素原子
7〜23個を有し、且つ1〜4個のエチレン性不飽
和基をもつか、または(ii)各エチレン(―CH=
CH―)基がシクロプロパニル基
ボン酸官能基は除く)であり、該残基は炭素原子
7〜23個を有し、且つ1〜4個のエチレン性不飽
和基をもつか、または(ii)各エチレン(―CH=
CH―)基がシクロプロパニル基
【式】で置換された対応する残基
であり、そして
a R1は水素であり、R2は式,,または
V、 ここに、hは0または1であり、gは0または
1であり、R4は水素、フツ素、塩素、臭素ま
たはC1〜3アルキルもしくはアルコキシであり、
R5は水素、フツ素、塩素またはC1〜3アルキル
もしくはアルコキシであり、R3は水素、C1〜8
アルキルまたは、 の基であり、ここにjは0または1であり、Y
は水素、フツ素、塩素、臭素またはC1〜3アルキ
ルもしくはアルコキシであり、Y1は水素、フ
ツ素、塩素またはC1〜3アルキルもしくはアルコ
キシである、 ここに、h及びR5は上に定義した通りであり、
R6は水素、フツ素、塩素、臭素、C1〜3アルキ
ルもしくはアルコキシ、または式、 の基であり、ここに、Bは―CH2―または―O
―であり、fは0または1であり、R4は上に
定義した通りである、 ここにh及びR4は上に定義した通りであり、
Xは水素または―COOR7であり、ここにR7は
C1〜8アルキルまたははベンジルであり、そして
R8は水素、C1〜8アルキルまたははベンジルで
ある、 ここに、h,R4及びR5は上に定義した通りで
あり、そしてkは1,2,3または4である、
の基であり、条件としてR2が式または、
但しhは0である、の基である場合、Aは(ii)に
定義した通りであり、そしてR2が式の基で
ある場合、hが0の際にはXは―COOR7であ
り、hが1である際にはXは水素であるものと
する、或いは b R1及びR2はこれらが結合した窒素原子と一
緒になつて式、 の基を表わし、ここにR9及びR10は独立に水
素、フツ素、塩素、トリフルオロメチルまたは
C1〜4アルキルもしくはアルコキシであり、R11
は水素またはC1〜4アルコキシであり、条件とし
てR11がアルコキシであり、そしてR9及びR10
の双方が水素以外のものである場合、R9及び
R10の少なくとも1つはアルコキシである、ま
たはR9及びR10は隣接した炭素原子と結合し、
一緒になつて―(CH2)n―、但しmは3または
4である;―CH=CH―CH=CH―;または
―O―CH2―B、但しBは上に定義した通りで
ある、を表わし、R11は水素、フツ素、塩素、
トリフルオロメチルまたはC1〜4アルキルもしく
はアルコキシである、 の化合物を提供する。 本発明における化合物の一群においては、Aが
(i)に定義した如きもの(AはA′である)、即ち長
鎖の脂肪酸の残基であり、かかる残基は炭素原子
7〜23個を有し、且つ1〜4個のエチレン性不飽
和位置をする。かくてこれらの残基は炭素原子8
〜24個を有し、且つ1〜4個のエチレン性不飽和
位置を有する式A′―COOHの長鎖の脂肪酸から
誘導される。これらの酸は好ましくは非分枝鎖状
であり、天然の脂肪酸、即ち偶数の炭素原子を含
むものが好ましい。かくてA′は好ましくは非分
枝鎖状であり、好ましくは炭素原子の奇数を含ん
でいる。 殊に好適な残基A′には次の式(残基A1′)及
びX(残基A2′)が含まれる: CH3―(CH2)o―(CH=CH)―p(CH2)p― 式中、nは1〜10であり、 0は1〜4であり、そして pは3〜9であり、 条件として、n+2x0+pは22を超えないもの
とする、 CH3―(CH2)r―(CH=CH―CH2)s―
(CH2)t― 式中、rは1〜4であり、 sは2〜4であり、そして tは1〜7であり、 条件としてr+3xs+tは22を超えないものと
する。 式の好適な残基はm+2x0+pが偶数である
もの、殊にn=5または7、0=1及びp=7で
あるものである。式の好適な残基はrが1また
は4、sが2〜4そしてtが2または6であるも
のである。 AがA′である化合物は1個またはそれ以上の
不飽和位置が存在するために、異性体型で生じる
ことは明らかであろう。本発明は特定の異性体型
に限定する意図はないが、エチレン性不飽和炭素
原子の各対上の水素原子がシス―配置にある化合
物が好ましい。 殊に好適な基A′には次の酸から誘導されたも
のが含まれる:パルミトレイン酸、オレイン酸、
ペテロセリン酸、ワクセン酸、プニシン酸(また
はオレオステアリン酸、)、パリナリン酸、ガドレ
イン酸、セトロレイン酸、リノレイン酸、リノレ
ニン酸及びアラキドン酸、更に詳細にはオレイン
酸、リノレイン酸、リノレニン酸、アラキドン酸
及びパルミトレイン酸。 本発明における化合物の他の群においては、A
が(ii)に定義した如きもの(AはA″である)、即ち
A′残基のシクロプロパニル誘導体であり、該基
における各エチレン性部分―CH=CH―はシク
ロプロパニル部分
V、 ここに、hは0または1であり、gは0または
1であり、R4は水素、フツ素、塩素、臭素ま
たはC1〜3アルキルもしくはアルコキシであり、
R5は水素、フツ素、塩素またはC1〜3アルキル
もしくはアルコキシであり、R3は水素、C1〜8
アルキルまたは、 の基であり、ここにjは0または1であり、Y
は水素、フツ素、塩素、臭素またはC1〜3アルキ
ルもしくはアルコキシであり、Y1は水素、フ
ツ素、塩素またはC1〜3アルキルもしくはアルコ
キシである、 ここに、h及びR5は上に定義した通りであり、
R6は水素、フツ素、塩素、臭素、C1〜3アルキ
ルもしくはアルコキシ、または式、 の基であり、ここに、Bは―CH2―または―O
―であり、fは0または1であり、R4は上に
定義した通りである、 ここにh及びR4は上に定義した通りであり、
Xは水素または―COOR7であり、ここにR7は
C1〜8アルキルまたははベンジルであり、そして
R8は水素、C1〜8アルキルまたははベンジルで
ある、 ここに、h,R4及びR5は上に定義した通りで
あり、そしてkは1,2,3または4である、
の基であり、条件としてR2が式または、
但しhは0である、の基である場合、Aは(ii)に
定義した通りであり、そしてR2が式の基で
ある場合、hが0の際にはXは―COOR7であ
り、hが1である際にはXは水素であるものと
する、或いは b R1及びR2はこれらが結合した窒素原子と一
緒になつて式、 の基を表わし、ここにR9及びR10は独立に水
素、フツ素、塩素、トリフルオロメチルまたは
C1〜4アルキルもしくはアルコキシであり、R11
は水素またはC1〜4アルコキシであり、条件とし
てR11がアルコキシであり、そしてR9及びR10
の双方が水素以外のものである場合、R9及び
R10の少なくとも1つはアルコキシである、ま
たはR9及びR10は隣接した炭素原子と結合し、
一緒になつて―(CH2)n―、但しmは3または
4である;―CH=CH―CH=CH―;または
―O―CH2―B、但しBは上に定義した通りで
ある、を表わし、R11は水素、フツ素、塩素、
トリフルオロメチルまたはC1〜4アルキルもしく
はアルコキシである、 の化合物を提供する。 本発明における化合物の一群においては、Aが
(i)に定義した如きもの(AはA′である)、即ち長
鎖の脂肪酸の残基であり、かかる残基は炭素原子
7〜23個を有し、且つ1〜4個のエチレン性不飽
和位置をする。かくてこれらの残基は炭素原子8
〜24個を有し、且つ1〜4個のエチレン性不飽和
位置を有する式A′―COOHの長鎖の脂肪酸から
誘導される。これらの酸は好ましくは非分枝鎖状
であり、天然の脂肪酸、即ち偶数の炭素原子を含
むものが好ましい。かくてA′は好ましくは非分
枝鎖状であり、好ましくは炭素原子の奇数を含ん
でいる。 殊に好適な残基A′には次の式(残基A1′)及
びX(残基A2′)が含まれる: CH3―(CH2)o―(CH=CH)―p(CH2)p― 式中、nは1〜10であり、 0は1〜4であり、そして pは3〜9であり、 条件として、n+2x0+pは22を超えないもの
とする、 CH3―(CH2)r―(CH=CH―CH2)s―
(CH2)t― 式中、rは1〜4であり、 sは2〜4であり、そして tは1〜7であり、 条件としてr+3xs+tは22を超えないものと
する。 式の好適な残基はm+2x0+pが偶数である
もの、殊にn=5または7、0=1及びp=7で
あるものである。式の好適な残基はrが1また
は4、sが2〜4そしてtが2または6であるも
のである。 AがA′である化合物は1個またはそれ以上の
不飽和位置が存在するために、異性体型で生じる
ことは明らかであろう。本発明は特定の異性体型
に限定する意図はないが、エチレン性不飽和炭素
原子の各対上の水素原子がシス―配置にある化合
物が好ましい。 殊に好適な基A′には次の酸から誘導されたも
のが含まれる:パルミトレイン酸、オレイン酸、
ペテロセリン酸、ワクセン酸、プニシン酸(また
はオレオステアリン酸、)、パリナリン酸、ガドレ
イン酸、セトロレイン酸、リノレイン酸、リノレ
ニン酸及びアラキドン酸、更に詳細にはオレイン
酸、リノレイン酸、リノレニン酸、アラキドン酸
及びパルミトレイン酸。 本発明における化合物の他の群においては、A
が(ii)に定義した如きもの(AはA″である)、即ち
A′残基のシクロプロパニル誘導体であり、該基
における各エチレン性部分―CH=CH―はシク
ロプロパニル部分
【式】で置換さ
れる。A″残基は非分枝状であることが好ましい
〔シクロプロパニル基(複数)は除く〕。特定の残
基は式XI(A″はA1″である)、 式中、uは1〜15であり、 vは1または2であり、そして wは1〜13であり、条件として、 vが1である場合、u+wは3〜19であり、v
が2である場合、u+wは2〜16であるものと
する、 の基である。 式XIの殊に好適な残基A1″は次のものである: (i) vが1の場合、u+w=7〜19、 vが2の場合、u+w=4〜16; (ii) vが1の場合、u+w=奇数、 vが2の場合、u+w=偶数; (iii) vが1である場合、u=5または7、そして
w=6、 vが2である場合、u=4、そしてw=60 これらの好適な観点から、好ましい基A″は天
然に見出されるタイプのモノーまたはジ―不飽和
脂肪酸から誘導されたもの、例えばパルミトレイ
ン酸またはオレイン酸(v=1)及びリノレイン
酸(v=2)であることが明なかであろう。 またAがA″である化合物は異性体形で存在す
ることも明らかであろう。本発明は特定の異性体
形に限定する意図はないが、シクロプロピル部分
の第三炭素原子に結合した水素原子の各対がシス
―配置であることが好ましい。 1個のシクロプロピル単位を有する残基A″は
複数のものよりも少ない不斉炭素原子をもつため
に、一般に前者が精製するために容易であり、従
つて精製の容易さが重要な因子である場合には好
適である。 化合物の一群として(以下に化合物aと称す
る)、AがA′であり、R1が水素であり、そしてR2
が式、但しhは0である、の基である。これら
の化合物aにおいては、Xは―COOR7である。
R7がアルキルである場合、このものは非分枝鎖
状であることが好ましく、より好ましくはエチル
である。R4がアルキルの場合、このものは好ま
しくはメチルであり、アルコキシの場合、好まし
くはメトキシであり、ハロゲンの場合、好ましく
はフツ素または塩素である。R4は水素以外のも
のである場合、このものは好ましくはインドール
核の5―位置にある。しかしながらR4は好まし
くは水素である。またR8は好ましくは水素であ
る。 本化合物の第二群として(以下に化合物bと
称する)、AはA′であり、R1はは素であり、そし
てR2は式、但しhは0である、の基である。
これらの化合物bにおいては、kは1であり、
且つA―CO―NH―基は環接合炭素に隣接した
シクロアルキル部分の炭素原子に結合しているこ
とが好ましい。R4が水素以外のものである場合、
このものは環接合炭素に対してオルト位置である
ことが好ましい。またR5が水素以外のものであ
る場合、このものはR4に対してパラ位置にあり、
且つR4と同一のものであることが好ましい。R3
またはR4がアルキルである場合、このものは好
ましくはメチルであり、R3またはR4がアルコキ
シである場合、好ましくはメトキシである。 本化合物の第三の群として(以下に化合物c
と称する)、AがA′であり、R1が水素であり、そ
してR2が式、但しhは1である、の基である。
これらの化合物cにおいては、R4が水素以外
のものであり、そしてR5が水素である場合、R4
は2―位置にあることが好ましい。R4及びR5の
双方が水素以外のものである場合、これらは同一
のものであり、且つフエニル環の2―及び6―位
置を占めることが好ましい。R3が式の基であ
る場合、置換基Y及びY1は好ましくはこれらが
水素以外のものである際には2―及び/または6
―位置を占め、そしてこれらが各々水素以外のも
のである際には同一であることが好ましい。R4
もしくはR5またはYもしくはY1がアルキルまた
はアルコキシである場合、このものは好ましくは
メチルまたはメトキシである。 本化合物の第四群として(以下に化合物dと
称する)、AがA′であり、R1が水素であり、そし
てR2は式、但しhは1である、の基である。
これらの化合物dにおいては、R5が水素以外
のものであり、そしてR6が水素である場合、R5
は2―位置にあることが好ましい。R5及びR6の
双方が水素以外のものである場合、これらは同一
のものであり(R6が臭素または式の基である
場合は除く)、且つフエニル環の2―及び6―位
置を占めることが好ましい。R6が式の基であ
る場合、このものは好ましくはパラ―位置を占
め、そしてR4が水素以外のものである場合、こ
のものはまた好ましくはパラ―位置である。 本化合物の第五群として(以下に化合物eと
称する)、AはA′であり、R1が水素であり、そし
てR2が式、但しhは1である、の基である。
これらの化合物eにおいては、Xは水素であ
る。他の好適な条件は上記の化合物aに対して
述べた如きものである。 本化合物の第六群として(以下に化合物fと
称する)、AはA′であり、R1は水素であり、そし
てR2は式、但しhは1である、の基である。
これらの化合物fにおいては、好適な条件は上
記の化合物bに対して述べた如きものである。 本化合物の第七群として(以下に化合物gと
称する)、AはA′であり、そしてR1及びR2はこれ
らが結合した窒素原子と一緒になつて式の基を
表わす。これらの化合物gにおいては、R9,
R10またはR11がアルキルまたはアルコキシであ
る場合、このものは好ましくは炭素原子1〜2
個、更に好ましくは1個を含んでいる。R9及び
R10が一緒になつて―(CH2)n―、―CH=CH―
CH=CH―または―O―CH2―B―である場合、
R11は好ましくは水素である。R9及びR10がフツ
素、塩素またはアルコキシである場合、このもの
は好ましくは同一のものである。2または3個の
アルコキシ置換基が存在する場合、これらは好ま
しくは同一のものである。R9及びR10の双方がト
リフルオロメチルである場合、これらは好ましく
は非隣接炭素原子に結合しており、好ましくは相
互に且つエキソ環式二重結合に対してメタ―位置
になる。 更に本化合物の群として、AはA″であり、R1
は水素であり、そしてR2が式、但しhは0で
ある、の基である(化合物h)が;R1は水素
であり、そしてR2は式、但しhは0である、
基である(化合物i)か; R1は水素であり、そしてR2は式、但しhは
0である、の基である(化合物Ij)か; R1は水素であり、そしてR2は式、但しhは
0である、の基である(化合物Ik)か; R1は水素であり、そしてR2は式、但しhは
1である、の基である(化合物Il)か; R1は水素であり、そしてR2は式、但しhは
1である、の基である(化合物Im)か; R1は水素であり、そしてR2は式、但しhは
1である、の基である(化合物In)か; R1は水素であり、そしてR2は式、但しhは
1である、の基である(化合物Io)か;或いは
R2及びR3はこれらが結合した窒素原子と一緒に
なつて式の基を表わす(化合物p)。 これらの化合物h〜pに対して好適な条件
は、AがA′である化合物に対して上に示したも
のと同一である。 本発明の好適な化合物はhが0であるもの、更
に好ましくは化合物aである。 また本発明は、式XII、 式中、R1及びR2は上に定義した通りである、 の化合物を式、 A―COOH 式中、Aは上に定義した通りである、 の酸またはその反応性誘導体でアシル化すること
からなる式の化合物の製造方法を提供する。 このアシル化はアミン官能基をその対応するア
ミドに転化する際の普通の方法で行うことができ
る。例えば本方法は、混成無水物法を用いて行う
ことができ、その際に式XIIの化合物を式a、 式中、Aは上に定義した通りであり、そして
R12はn―C1〜6アルキルである、 の化合物で処理する。この具体化例は適当には−
10゜〜+35℃の温度で且つ不活性有機媒質、例え
ば塩化メチレンの如き塩素化された炭化水素中に
て行うことができる。また、式XIIの化合物を式
b、 式中、Aは上に定義した通りであり、そして
Halは塩素または臭素である、 のアシルハライドで処理することができる。この
具体化例は適当には10゜〜50℃、好ましくは20゜〜
30℃の温度で且つ不活性媒質中にて、酸受体の存
在下において行われる。 アシル化法においては、式XIIの化合物を酸付加
塩の形で用いることができ、これらが反応条件下
で液体である場合には、この試薬を過剰に用いて
反応媒質とすることができる。 本発明のアシル化法は出発物質の異性体形に影
響されず、従つて生成物は出発物質と同一の異性
体形で生じることは明らかであろう。 生じた式の化合物は普通の方法を用いて単離
し、そして精製することができる。 式XIIの化合物は公知のものであるか、或いは入
手し得る物質から普通の方法で製造することがで
きる。 また式c、 A′―COOH c 式中、A′は上に定義した通りである、 の化合物は公知のものであるか、或いは入手し得
る物質から普通の方法で製造することができる。 またはd A″―COOH d 式中、A″は上に定義した通りである、 の化合物は普通のものであり、例えば対応する式
cの化合物におけるエチレン性不飽和位置を
シクロプロパニル基に転化した製造することがで
きる。この転化は普通の方法で、例えばシモンズ
―スミス(Simmons―Smith)〔J.A.C.S.81、
4256(1959)〕の方法により、メチレンジアイオダ
イドとの反応によつて行うことができる。1個の
シクロプロパニル基を有する化合物を製造するた
めには、出発酸はシスまたはトランス型であるこ
とができ、その生成物は同一の型を有するであろ
う。同様にシス及びトランス型の混合物により、
生成物の対応する混合物が誘導される。シクロプ
ロパン酸(または誘導体)を、不斉炭素原子を有
する式XIIの化合物と反応させた場合、生じた式
の化合物はジアステレオ―異性体の混合物として
得られることは明らかであり、このものを必要に
応じて公知の方法で、例えばクロマトグラフまた
は結晶化によつて分割することができる。また必
要に応じて、出発シクロプロパン酸をその対掌体
に分割し、次に反応させて、比較的純粋な形で対
応する異性体生成物を生じさせることができる。
同様に、2個またはそれ以上のシクロプロパニル
基単位を有するシクロプロパン酸を製造するため
には、出発オレフイン酸は対応する数の二重結合
を有し、シモンズ―スミス反応により、ジアステ
レオ―異性体の混合物が誘導され、このものを必
要に応じて、更に反応させる前に分割することが
できる。 式a及びbの化合物は普通の方法で遊
離酸から、有利にはその場で生成させることがで
きる。 本発明の式の化合物は薬理学的活性を有す
る。殊に式の化合物は哺乳動物の動脈壁のコレ
ステロールエステルを含有量を調節する際の用法
に適応し、従つて抗アテローム性動脈硬剤、即ち
アテローム性動脈硬化症の予防的処置及び動脈壁
におけるコレステロール蓄積によるアテローム性
動脈硬化症状の調節に有用の薬剤としての用法殊
に適応する。式の化合物のかかる作用は公知の
試験方法によつて示され、この試験においては培
養した細胞の総コレステロールエステル含有量
が、未処置の細胞と比較して、試験化合物によつ
て減じられることを示し、例えば次の方法によつ
て行うことができる。 A 細胞培養 ケイ・フイツシヤーゾオガ(K.Fisher―
Dzoga)等(Experimantal and Molecular
Pathology 18、162〜176(1973))の方法によつ
て得られたリーサス(rhesus)サルの平滑筋細胞
(動脈、例えば大動脈壁から)を、10%胎児牛血
清を追加した最少必須媒質(Minimum
Essential Medium)(Eagle)を用いて、75cm2の
組織培養フラスコ中で常規的に増殖させた。試験
に際して、接近した連接的細胞増殖による75cm2フ
ラスコを選定した。細胞をプロナーゼ
(pronase)による温和な酵素的処理によつてフ
ラスコの表面から取り出した。遠心分離し、酵素
溶液をデカンテーシヨンした後、60mmの組織培養
皿の所望の数に種を入れるため、細胞ペレツトを
適当な容量の媒質に再懸濁させた。希釈した細胞
懸濁液5mlを各皿にピペツトで入れた。種を入れ
た後、眈洗に細胞タイプ、日付及び最初のフラス
コ番号をラベリングし、高湿度培養器中にて約5
%CO2雰囲気下で37℃で培養した。培養物がゆ着
した場合、実際の薬剤試験を開始した。試験化合
物を100%エタノールに普通に溶解した。同様に、
対照群に当量のエタノールを加えた。組織培養皿
を無作為に群に分けた。一つの群に過脂肪血症の
うさぎの血清(HRS)を5容量%で加えた(対
照)。残りの群に、媒質100ml当り5%HRS及び
試験化合物1mgを加えた。これらの皿を更に24時
間培養にもどした。最後の培養までの全ての操作
は層流ドラフト中にて無菌法を用いて行つた。培
養期間終了後、相対比光学によるザイス・アクシ
オマツト(Zeiss Axiomat)で皿を顕微鏡的に観
察し、培養の状態を記録した;特に細胞封入体の
大きさ、数及び配置並びに細胞形態学に関して、
培養体から媒質を除去し、0.9%塩化ナトリウム
溶液を加えた。細胞をゴム・ポリスマンでフラス
コから取り出し、円錐形の目盛付遠心分離管に移
した。細胞を等張塩溶液に懸濁させて3回洗浄
し、800×gで10分間遠心分離し、上澄液を吸引
した。 B 細胞抽出法 細胞ペレツトにイソプロピルアルコールの適当
な量(約1ml/mgタンパク質)を加え、試料をブ
ロンウエル・ビオソニツク(Bronwell
Biosonik)の50の「LO」セツテイングによつ
て、10秒間マイクロ・プローブ(140×3mm)で
超音波処理した。800×gで15分間遠心分離した
後、透明な上澄液をデカンテーシヨンし、コレス
テロール分析用に部分標本を採取した。 残渣を0.1N水酸化ナトリウムに溶解し、ロー
リイ(Lowry)等(J.Biol.Chem.193、265;
1951)の方法により、タンパク質測定用に部分標
本を採取した。 C 分析 遊離コレステロール:標準のイソプロピルアル
コール溶液、試料及びブランク(イソプロピルア
ルコールのみ)を同一方法で処理した。遊離試薬
(試薬A、下記の第1表)0.4mlの被検液を10×75
mmの処置可能なガラス製試験管に加え、これにイ
ソプロピルアルコール溶液20μを加え、そして
混合した。室温でほぼ5分間放置した後、0.5N
水溶化ナトリウム(試薬C、第1表)0.8mlを加
え、そして混合した。アミンコーボウマン
(Aminco―Bowman)ケイ光分光器により、励
起波長325mm及び発光波長415nmでケイ光を測定
した。キセノンランプ、IP28電子増倍管及び2
mmスリツトによつて、1cmの光路クベツトを用い
た。 総コレステロール:総コレステロールに対し
て、上記の遊離コレステロールに対して述べた同
一方法を行つたが、異なる点は遊離試薬の代りに
総試薬(試薬B、第1表)を用い、0.5N水酸化
ナトリウム溶液(試薬C、第1表)の添加前に、
試料を37℃で20分間培養した。 また、コレステロール、即ちステツプA及びB
から得られたステツプC(上記)に対する分析は、
石川等(J.Lipid Res.15、286;1974)の方法に
よつて行うことができる。 コレステロールエステルの量は、分析によつて
測定した細胞の総コレステロール含有量から遊離
コレステロールの量を引くことよつて見出され
る。対照群(未処理)と比較して、試験化合物を
加えた細胞群におけるコレステロールエステルの
低量の判定は、試験化合物が細胞中のコレステロ
ールエステルを減じる際に活性であることを示し
ている。 第 1 表 コレステロール測定に対する試薬組成 A 遊離コレステロール試薬 リン酸ナトリウム緩衝剤PH値7.0 0.05M コレステロールオキシダーゼ 0.08U/ml ホルセラデイシユパーオキシダーゼ
30.00U/ml p―ヒドロキシフエニル酢酸 0.15mg/ml B 総コレステロール試薬 リン酸ナトリウム緩衝剤PH値7.0 0.05M コレステロールヒドロラーゼ 0.08U/ml コレステロールオキシダーゼ 0.08U/ml ホルセラデイシユパーオキシダーゼ
30.00U/ml ナトリウムタウロコレート 5.00mM カルボワツクス―6000 0.17mM p―ヒドロキシフエニル酢酸 0.15mg/ml C 水酸化ナトリウム溶液 0.5N 上記の用法に対して、指示された1日当りの適
当な投薬量は約100mg〜約5000mgであり、適当に
は1日に2〜4回に25〜2500mgの分割投薬量で、
または遅効剤の形で投与する。 本化合物は普通の製剤上許容し得る希釈剤及び
担体物質並びに随形剤と配合することができ、そ
して錠剤またはカプセル剤の如き形態で投与する
ことができる。 以下の実施例は本発明を説明するものである。
これらの化合物は、好ましくは経口投与する。 実施例 1 α―〔(1―オキソ―9,12―シス、シス―オ
クタデカジエニルアミノ)〕―1H―インドール
―3―プロピオン酸エチルエステル 塩化メチレン150ml中のリノレイン酸7.0gの−
20℃に冷却した溶液にトリエチルアミン2.5g、
次にエチルクロロホルメート2.7gを加えた。こ
の反応混合物を2時間撹拌し、徐々に室温に加温
した。次にトリエチルアミン2.5g、次いでDLト
リプトフアンエチルエステル塩酸塩6.7gを加え、
この反応混合物を18時間撹拌した。次の反応混合
物を2N水酸化ナトリウム水溶液で数回抽出し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、液を真
空下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上で、
溶離剤としてクロロホルムを用いて過し、溶媒
中の表題生成物が得られ、このものを蒸発させ、
ロウ状固体として表題の生成物を得た。 実施例 2 実施例1と同様の方法で、適当な出発物質をほ
ぼ当量用いて、次の化合物を得ることができた: a α―〔(1―オキソ―9―シス―オクタデセ
ニルアミノ)〕―1H―インドール―3―プロパ
ノン酸、エチルエステル(ロウ状固体); b α―〔(―1―オキソ―9,12,15―シス,
シス,シス―オクタデカトリエニルアミノ)〕
―1H―インドール―3―プロパノン酸、エチ
ルエステル; c α―〔(1―オキソ―9―シス―ヘキサデセ
ニルアミノ)〕―1H―インドール―3―プロパ
ノン酸、エチルエステル; d α―〔(―1―オキソ―5,8,11,14―シ
ス,シス,シス,シス―アイコサテトラエニル
アミノ)〕―1H―インドール―3―プロパノン
酸、エチルエステル; e 2―(1―オキソ―9―シス―オクタデセニ
ルアミノ)―3―(1―メチルインドイル)―
プロパノン酸、エチルエステル; f 2―(1―オキソ―9―シス―オクタデセニ
ルアミノ)―3―(1H―5――メトキシ―イ
ンドイル)―プロパノン酸、エチルエステル; g 2―(1―オキソ―9―シス―オクタデセニ
ルアミノ)―3―(1H―5―クロロ―インド
イル)―プロパノン酸、エチルエステル; h 2―(1―オキソ―9―シス―オクタデセニ
ルアミノ)―3―(1―ベンジル―インドイ
ル)―プロパノン酸、エチルエステル; i α―〔(1―オキソ―9,12―シス,シス―
オクタデカジエニルアミノ)〕―1H―インドー
ル―3―プロパノン酸、n―プロピルエステ
ル; k α―〔(1―オキソ―9,12―シス―オクタ
デカジエニルアミノ)〕―1H―インドール―3
―プロパン酸、n―オクチルエステル(融点60
〜68℃); l α―〔(1―オキソ―9,12―シス,シス―
オクタデカジエニルアミノ)〕―1H―インドー
ル―3―プロパノン酸、ベンジルエステル; m α―〔(1―オキソ―9―シス―オクタデセ
ニルアミノ)〕―1H―インドール―3―プロパ
ノン酸、n―プロピルエステル; n α―〔(1―オキソ―9―シス―オクタデセ
ニルアミノ)〕―1H―インドール―3―プロパ
ノン酸、n―ブチルエステル; o α―〔(1―オキソ―9―シス―オクタデセ
ニルアミノ)〕―1H―インドール―3―プロパ
ノン酸、n―オクチルエステル; p α―〔(1―オキソ―9―シス―オクタデセ
ニルアミノ)〕―1H―インドール―3―プロパ
ノン酸、ベンジルエステル; q N―(α―メチルベンジル)―シス―2―オ
クチル―シクロプロパンオクタンアミド;〔融
点44―46゜〕〔α+α―メチルベンジルアミンか
ら製造したもの); r α―〔(1―オキソ―シス―2―オクチル―
シクロプロパンオクチルアミノ)〕―1H―イン
ドール―3―プロパノン酸、エチルエステル; s N―(α―メチルベンジル)―シス―2―オ
クチル―シクロプロパンオクタンアミド;2種
の異性体混合物;融点30〜32)α,1―α―メ
チル―ベンジルアミンから製造したもの); t N―(o―メチルフエニル)―シス―2―オ
クチル―シクロプロパンオクタンアミド; u N―〔α―(p―メチルベンジル)―ベンジ
ル〕―シス―2―オクチル―シクロプロパンオ
クタンアミド;〔融点78〜81℃〕; v N―(α―メチルベンジル)―シス―2―ヘ
キシル―シクロプロパンオクタンアミド; w N―(α―メチルベンジル)―トランス―2
―オクチル―シクロプロパンオクタンアミド; x N―(α―メチルベンジル)―シス―2―テ
トラデシルシクロプロパンブタンアミド; y N―〔α―(p―メチルベンジル)―p―メ
チル―フエニルエチル〕―シス2―オクチル―
シクロプロパンオクタンアミド〔融点60〜65
℃〕; z N―(α―メチルベンジル)―シス,シス―
2―〔(2―ペンチルシクロププロピル)―メ
チル〕―シクロプロパンオクタンアミド;〔ジ
アステレオマーの混合物―油―d(+)―α―
メチルベンジルアミンから製造したもの〕; aa α―シス,シス―〔(1―オキソ―2―ペン
チルシクロプロピル)―メチル〕―シクロプロ
パンオクタンアミノ)〕―1H―インドール―3
―プロパノン酸、エチルエステル;(DL―トリ
プトフアンエチルエステル、塩酸塩から製造し
たもの); ab N―(α―メチルベンジル)―シス,シス
―2―〔2―ペンチルシクロプロピル)―メチ
ル〕―シクロプロパンオクタンアミド(ジアス
テレオマー異性体混合物―(d,l)―α―メ
チルベンジルアミンから製造したもの); ac N―(o―メチルフエニル)―シス,シス
―2―〔(2―ペンチルシクロプロピル)―メ
チル〕―シクロプロパンオクタンアミド; ad N―〔α―(ベンジル)―β―(フエニル)
エチル〕―シス―2―オクチル―シクロプロパ
ノオクタンアミド〔融点40〜45゜〕; ae 2―(1―オキソ―9―シス―オクタデセ
ニルアミノ)―3―(1H―5―フルオロイン
ドイル)―プロピオン酸、エチルエステル(ワ
ツクス)。 下表は前記実施例の化合物NMRのデータを示
す。該NMRはCDCl3中で行われ、数値はppmで
示され、カツコ内の数はプロトン数を示す―s=
シングレツト;d=ダブレツト;t=トリプレツ
ト;b=ブロード。
〔シクロプロパニル基(複数)は除く〕。特定の残
基は式XI(A″はA1″である)、 式中、uは1〜15であり、 vは1または2であり、そして wは1〜13であり、条件として、 vが1である場合、u+wは3〜19であり、v
が2である場合、u+wは2〜16であるものと
する、 の基である。 式XIの殊に好適な残基A1″は次のものである: (i) vが1の場合、u+w=7〜19、 vが2の場合、u+w=4〜16; (ii) vが1の場合、u+w=奇数、 vが2の場合、u+w=偶数; (iii) vが1である場合、u=5または7、そして
w=6、 vが2である場合、u=4、そしてw=60 これらの好適な観点から、好ましい基A″は天
然に見出されるタイプのモノーまたはジ―不飽和
脂肪酸から誘導されたもの、例えばパルミトレイ
ン酸またはオレイン酸(v=1)及びリノレイン
酸(v=2)であることが明なかであろう。 またAがA″である化合物は異性体形で存在す
ることも明らかであろう。本発明は特定の異性体
形に限定する意図はないが、シクロプロピル部分
の第三炭素原子に結合した水素原子の各対がシス
―配置であることが好ましい。 1個のシクロプロピル単位を有する残基A″は
複数のものよりも少ない不斉炭素原子をもつため
に、一般に前者が精製するために容易であり、従
つて精製の容易さが重要な因子である場合には好
適である。 化合物の一群として(以下に化合物aと称す
る)、AがA′であり、R1が水素であり、そしてR2
が式、但しhは0である、の基である。これら
の化合物aにおいては、Xは―COOR7である。
R7がアルキルである場合、このものは非分枝鎖
状であることが好ましく、より好ましくはエチル
である。R4がアルキルの場合、このものは好ま
しくはメチルであり、アルコキシの場合、好まし
くはメトキシであり、ハロゲンの場合、好ましく
はフツ素または塩素である。R4は水素以外のも
のである場合、このものは好ましくはインドール
核の5―位置にある。しかしながらR4は好まし
くは水素である。またR8は好ましくは水素であ
る。 本化合物の第二群として(以下に化合物bと
称する)、AはA′であり、R1はは素であり、そし
てR2は式、但しhは0である、の基である。
これらの化合物bにおいては、kは1であり、
且つA―CO―NH―基は環接合炭素に隣接した
シクロアルキル部分の炭素原子に結合しているこ
とが好ましい。R4が水素以外のものである場合、
このものは環接合炭素に対してオルト位置である
ことが好ましい。またR5が水素以外のものであ
る場合、このものはR4に対してパラ位置にあり、
且つR4と同一のものであることが好ましい。R3
またはR4がアルキルである場合、このものは好
ましくはメチルであり、R3またはR4がアルコキ
シである場合、好ましくはメトキシである。 本化合物の第三の群として(以下に化合物c
と称する)、AがA′であり、R1が水素であり、そ
してR2が式、但しhは1である、の基である。
これらの化合物cにおいては、R4が水素以外
のものであり、そしてR5が水素である場合、R4
は2―位置にあることが好ましい。R4及びR5の
双方が水素以外のものである場合、これらは同一
のものであり、且つフエニル環の2―及び6―位
置を占めることが好ましい。R3が式の基であ
る場合、置換基Y及びY1は好ましくはこれらが
水素以外のものである際には2―及び/または6
―位置を占め、そしてこれらが各々水素以外のも
のである際には同一であることが好ましい。R4
もしくはR5またはYもしくはY1がアルキルまた
はアルコキシである場合、このものは好ましくは
メチルまたはメトキシである。 本化合物の第四群として(以下に化合物dと
称する)、AがA′であり、R1が水素であり、そし
てR2は式、但しhは1である、の基である。
これらの化合物dにおいては、R5が水素以外
のものであり、そしてR6が水素である場合、R5
は2―位置にあることが好ましい。R5及びR6の
双方が水素以外のものである場合、これらは同一
のものであり(R6が臭素または式の基である
場合は除く)、且つフエニル環の2―及び6―位
置を占めることが好ましい。R6が式の基であ
る場合、このものは好ましくはパラ―位置を占
め、そしてR4が水素以外のものである場合、こ
のものはまた好ましくはパラ―位置である。 本化合物の第五群として(以下に化合物eと
称する)、AはA′であり、R1が水素であり、そし
てR2が式、但しhは1である、の基である。
これらの化合物eにおいては、Xは水素であ
る。他の好適な条件は上記の化合物aに対して
述べた如きものである。 本化合物の第六群として(以下に化合物fと
称する)、AはA′であり、R1は水素であり、そし
てR2は式、但しhは1である、の基である。
これらの化合物fにおいては、好適な条件は上
記の化合物bに対して述べた如きものである。 本化合物の第七群として(以下に化合物gと
称する)、AはA′であり、そしてR1及びR2はこれ
らが結合した窒素原子と一緒になつて式の基を
表わす。これらの化合物gにおいては、R9,
R10またはR11がアルキルまたはアルコキシであ
る場合、このものは好ましくは炭素原子1〜2
個、更に好ましくは1個を含んでいる。R9及び
R10が一緒になつて―(CH2)n―、―CH=CH―
CH=CH―または―O―CH2―B―である場合、
R11は好ましくは水素である。R9及びR10がフツ
素、塩素またはアルコキシである場合、このもの
は好ましくは同一のものである。2または3個の
アルコキシ置換基が存在する場合、これらは好ま
しくは同一のものである。R9及びR10の双方がト
リフルオロメチルである場合、これらは好ましく
は非隣接炭素原子に結合しており、好ましくは相
互に且つエキソ環式二重結合に対してメタ―位置
になる。 更に本化合物の群として、AはA″であり、R1
は水素であり、そしてR2が式、但しhは0で
ある、の基である(化合物h)が;R1は水素
であり、そしてR2は式、但しhは0である、
基である(化合物i)か; R1は水素であり、そしてR2は式、但しhは
0である、の基である(化合物Ij)か; R1は水素であり、そしてR2は式、但しhは
0である、の基である(化合物Ik)か; R1は水素であり、そしてR2は式、但しhは
1である、の基である(化合物Il)か; R1は水素であり、そしてR2は式、但しhは
1である、の基である(化合物Im)か; R1は水素であり、そしてR2は式、但しhは
1である、の基である(化合物In)か; R1は水素であり、そしてR2は式、但しhは
1である、の基である(化合物Io)か;或いは
R2及びR3はこれらが結合した窒素原子と一緒に
なつて式の基を表わす(化合物p)。 これらの化合物h〜pに対して好適な条件
は、AがA′である化合物に対して上に示したも
のと同一である。 本発明の好適な化合物はhが0であるもの、更
に好ましくは化合物aである。 また本発明は、式XII、 式中、R1及びR2は上に定義した通りである、 の化合物を式、 A―COOH 式中、Aは上に定義した通りである、 の酸またはその反応性誘導体でアシル化すること
からなる式の化合物の製造方法を提供する。 このアシル化はアミン官能基をその対応するア
ミドに転化する際の普通の方法で行うことができ
る。例えば本方法は、混成無水物法を用いて行う
ことができ、その際に式XIIの化合物を式a、 式中、Aは上に定義した通りであり、そして
R12はn―C1〜6アルキルである、 の化合物で処理する。この具体化例は適当には−
10゜〜+35℃の温度で且つ不活性有機媒質、例え
ば塩化メチレンの如き塩素化された炭化水素中に
て行うことができる。また、式XIIの化合物を式
b、 式中、Aは上に定義した通りであり、そして
Halは塩素または臭素である、 のアシルハライドで処理することができる。この
具体化例は適当には10゜〜50℃、好ましくは20゜〜
30℃の温度で且つ不活性媒質中にて、酸受体の存
在下において行われる。 アシル化法においては、式XIIの化合物を酸付加
塩の形で用いることができ、これらが反応条件下
で液体である場合には、この試薬を過剰に用いて
反応媒質とすることができる。 本発明のアシル化法は出発物質の異性体形に影
響されず、従つて生成物は出発物質と同一の異性
体形で生じることは明らかであろう。 生じた式の化合物は普通の方法を用いて単離
し、そして精製することができる。 式XIIの化合物は公知のものであるか、或いは入
手し得る物質から普通の方法で製造することがで
きる。 また式c、 A′―COOH c 式中、A′は上に定義した通りである、 の化合物は公知のものであるか、或いは入手し得
る物質から普通の方法で製造することができる。 またはd A″―COOH d 式中、A″は上に定義した通りである、 の化合物は普通のものであり、例えば対応する式
cの化合物におけるエチレン性不飽和位置を
シクロプロパニル基に転化した製造することがで
きる。この転化は普通の方法で、例えばシモンズ
―スミス(Simmons―Smith)〔J.A.C.S.81、
4256(1959)〕の方法により、メチレンジアイオダ
イドとの反応によつて行うことができる。1個の
シクロプロパニル基を有する化合物を製造するた
めには、出発酸はシスまたはトランス型であるこ
とができ、その生成物は同一の型を有するであろ
う。同様にシス及びトランス型の混合物により、
生成物の対応する混合物が誘導される。シクロプ
ロパン酸(または誘導体)を、不斉炭素原子を有
する式XIIの化合物と反応させた場合、生じた式
の化合物はジアステレオ―異性体の混合物として
得られることは明らかであり、このものを必要に
応じて公知の方法で、例えばクロマトグラフまた
は結晶化によつて分割することができる。また必
要に応じて、出発シクロプロパン酸をその対掌体
に分割し、次に反応させて、比較的純粋な形で対
応する異性体生成物を生じさせることができる。
同様に、2個またはそれ以上のシクロプロパニル
基単位を有するシクロプロパン酸を製造するため
には、出発オレフイン酸は対応する数の二重結合
を有し、シモンズ―スミス反応により、ジアステ
レオ―異性体の混合物が誘導され、このものを必
要に応じて、更に反応させる前に分割することが
できる。 式a及びbの化合物は普通の方法で遊
離酸から、有利にはその場で生成させることがで
きる。 本発明の式の化合物は薬理学的活性を有す
る。殊に式の化合物は哺乳動物の動脈壁のコレ
ステロールエステルを含有量を調節する際の用法
に適応し、従つて抗アテローム性動脈硬剤、即ち
アテローム性動脈硬化症の予防的処置及び動脈壁
におけるコレステロール蓄積によるアテローム性
動脈硬化症状の調節に有用の薬剤としての用法殊
に適応する。式の化合物のかかる作用は公知の
試験方法によつて示され、この試験においては培
養した細胞の総コレステロールエステル含有量
が、未処置の細胞と比較して、試験化合物によつ
て減じられることを示し、例えば次の方法によつ
て行うことができる。 A 細胞培養 ケイ・フイツシヤーゾオガ(K.Fisher―
Dzoga)等(Experimantal and Molecular
Pathology 18、162〜176(1973))の方法によつ
て得られたリーサス(rhesus)サルの平滑筋細胞
(動脈、例えば大動脈壁から)を、10%胎児牛血
清を追加した最少必須媒質(Minimum
Essential Medium)(Eagle)を用いて、75cm2の
組織培養フラスコ中で常規的に増殖させた。試験
に際して、接近した連接的細胞増殖による75cm2フ
ラスコを選定した。細胞をプロナーゼ
(pronase)による温和な酵素的処理によつてフ
ラスコの表面から取り出した。遠心分離し、酵素
溶液をデカンテーシヨンした後、60mmの組織培養
皿の所望の数に種を入れるため、細胞ペレツトを
適当な容量の媒質に再懸濁させた。希釈した細胞
懸濁液5mlを各皿にピペツトで入れた。種を入れ
た後、眈洗に細胞タイプ、日付及び最初のフラス
コ番号をラベリングし、高湿度培養器中にて約5
%CO2雰囲気下で37℃で培養した。培養物がゆ着
した場合、実際の薬剤試験を開始した。試験化合
物を100%エタノールに普通に溶解した。同様に、
対照群に当量のエタノールを加えた。組織培養皿
を無作為に群に分けた。一つの群に過脂肪血症の
うさぎの血清(HRS)を5容量%で加えた(対
照)。残りの群に、媒質100ml当り5%HRS及び
試験化合物1mgを加えた。これらの皿を更に24時
間培養にもどした。最後の培養までの全ての操作
は層流ドラフト中にて無菌法を用いて行つた。培
養期間終了後、相対比光学によるザイス・アクシ
オマツト(Zeiss Axiomat)で皿を顕微鏡的に観
察し、培養の状態を記録した;特に細胞封入体の
大きさ、数及び配置並びに細胞形態学に関して、
培養体から媒質を除去し、0.9%塩化ナトリウム
溶液を加えた。細胞をゴム・ポリスマンでフラス
コから取り出し、円錐形の目盛付遠心分離管に移
した。細胞を等張塩溶液に懸濁させて3回洗浄
し、800×gで10分間遠心分離し、上澄液を吸引
した。 B 細胞抽出法 細胞ペレツトにイソプロピルアルコールの適当
な量(約1ml/mgタンパク質)を加え、試料をブ
ロンウエル・ビオソニツク(Bronwell
Biosonik)の50の「LO」セツテイングによつ
て、10秒間マイクロ・プローブ(140×3mm)で
超音波処理した。800×gで15分間遠心分離した
後、透明な上澄液をデカンテーシヨンし、コレス
テロール分析用に部分標本を採取した。 残渣を0.1N水酸化ナトリウムに溶解し、ロー
リイ(Lowry)等(J.Biol.Chem.193、265;
1951)の方法により、タンパク質測定用に部分標
本を採取した。 C 分析 遊離コレステロール:標準のイソプロピルアル
コール溶液、試料及びブランク(イソプロピルア
ルコールのみ)を同一方法で処理した。遊離試薬
(試薬A、下記の第1表)0.4mlの被検液を10×75
mmの処置可能なガラス製試験管に加え、これにイ
ソプロピルアルコール溶液20μを加え、そして
混合した。室温でほぼ5分間放置した後、0.5N
水溶化ナトリウム(試薬C、第1表)0.8mlを加
え、そして混合した。アミンコーボウマン
(Aminco―Bowman)ケイ光分光器により、励
起波長325mm及び発光波長415nmでケイ光を測定
した。キセノンランプ、IP28電子増倍管及び2
mmスリツトによつて、1cmの光路クベツトを用い
た。 総コレステロール:総コレステロールに対し
て、上記の遊離コレステロールに対して述べた同
一方法を行つたが、異なる点は遊離試薬の代りに
総試薬(試薬B、第1表)を用い、0.5N水酸化
ナトリウム溶液(試薬C、第1表)の添加前に、
試料を37℃で20分間培養した。 また、コレステロール、即ちステツプA及びB
から得られたステツプC(上記)に対する分析は、
石川等(J.Lipid Res.15、286;1974)の方法に
よつて行うことができる。 コレステロールエステルの量は、分析によつて
測定した細胞の総コレステロール含有量から遊離
コレステロールの量を引くことよつて見出され
る。対照群(未処理)と比較して、試験化合物を
加えた細胞群におけるコレステロールエステルの
低量の判定は、試験化合物が細胞中のコレステロ
ールエステルを減じる際に活性であることを示し
ている。 第 1 表 コレステロール測定に対する試薬組成 A 遊離コレステロール試薬 リン酸ナトリウム緩衝剤PH値7.0 0.05M コレステロールオキシダーゼ 0.08U/ml ホルセラデイシユパーオキシダーゼ
30.00U/ml p―ヒドロキシフエニル酢酸 0.15mg/ml B 総コレステロール試薬 リン酸ナトリウム緩衝剤PH値7.0 0.05M コレステロールヒドロラーゼ 0.08U/ml コレステロールオキシダーゼ 0.08U/ml ホルセラデイシユパーオキシダーゼ
30.00U/ml ナトリウムタウロコレート 5.00mM カルボワツクス―6000 0.17mM p―ヒドロキシフエニル酢酸 0.15mg/ml C 水酸化ナトリウム溶液 0.5N 上記の用法に対して、指示された1日当りの適
当な投薬量は約100mg〜約5000mgであり、適当に
は1日に2〜4回に25〜2500mgの分割投薬量で、
または遅効剤の形で投与する。 本化合物は普通の製剤上許容し得る希釈剤及び
担体物質並びに随形剤と配合することができ、そ
して錠剤またはカプセル剤の如き形態で投与する
ことができる。 以下の実施例は本発明を説明するものである。
これらの化合物は、好ましくは経口投与する。 実施例 1 α―〔(1―オキソ―9,12―シス、シス―オ
クタデカジエニルアミノ)〕―1H―インドール
―3―プロピオン酸エチルエステル 塩化メチレン150ml中のリノレイン酸7.0gの−
20℃に冷却した溶液にトリエチルアミン2.5g、
次にエチルクロロホルメート2.7gを加えた。こ
の反応混合物を2時間撹拌し、徐々に室温に加温
した。次にトリエチルアミン2.5g、次いでDLト
リプトフアンエチルエステル塩酸塩6.7gを加え、
この反応混合物を18時間撹拌した。次の反応混合
物を2N水酸化ナトリウム水溶液で数回抽出し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、液を真
空下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上で、
溶離剤としてクロロホルムを用いて過し、溶媒
中の表題生成物が得られ、このものを蒸発させ、
ロウ状固体として表題の生成物を得た。 実施例 2 実施例1と同様の方法で、適当な出発物質をほ
ぼ当量用いて、次の化合物を得ることができた: a α―〔(1―オキソ―9―シス―オクタデセ
ニルアミノ)〕―1H―インドール―3―プロパ
ノン酸、エチルエステル(ロウ状固体); b α―〔(―1―オキソ―9,12,15―シス,
シス,シス―オクタデカトリエニルアミノ)〕
―1H―インドール―3―プロパノン酸、エチ
ルエステル; c α―〔(1―オキソ―9―シス―ヘキサデセ
ニルアミノ)〕―1H―インドール―3―プロパ
ノン酸、エチルエステル; d α―〔(―1―オキソ―5,8,11,14―シ
ス,シス,シス,シス―アイコサテトラエニル
アミノ)〕―1H―インドール―3―プロパノン
酸、エチルエステル; e 2―(1―オキソ―9―シス―オクタデセニ
ルアミノ)―3―(1―メチルインドイル)―
プロパノン酸、エチルエステル; f 2―(1―オキソ―9―シス―オクタデセニ
ルアミノ)―3―(1H―5――メトキシ―イ
ンドイル)―プロパノン酸、エチルエステル; g 2―(1―オキソ―9―シス―オクタデセニ
ルアミノ)―3―(1H―5―クロロ―インド
イル)―プロパノン酸、エチルエステル; h 2―(1―オキソ―9―シス―オクタデセニ
ルアミノ)―3―(1―ベンジル―インドイ
ル)―プロパノン酸、エチルエステル; i α―〔(1―オキソ―9,12―シス,シス―
オクタデカジエニルアミノ)〕―1H―インドー
ル―3―プロパノン酸、n―プロピルエステ
ル; k α―〔(1―オキソ―9,12―シス―オクタ
デカジエニルアミノ)〕―1H―インドール―3
―プロパン酸、n―オクチルエステル(融点60
〜68℃); l α―〔(1―オキソ―9,12―シス,シス―
オクタデカジエニルアミノ)〕―1H―インドー
ル―3―プロパノン酸、ベンジルエステル; m α―〔(1―オキソ―9―シス―オクタデセ
ニルアミノ)〕―1H―インドール―3―プロパ
ノン酸、n―プロピルエステル; n α―〔(1―オキソ―9―シス―オクタデセ
ニルアミノ)〕―1H―インドール―3―プロパ
ノン酸、n―ブチルエステル; o α―〔(1―オキソ―9―シス―オクタデセ
ニルアミノ)〕―1H―インドール―3―プロパ
ノン酸、n―オクチルエステル; p α―〔(1―オキソ―9―シス―オクタデセ
ニルアミノ)〕―1H―インドール―3―プロパ
ノン酸、ベンジルエステル; q N―(α―メチルベンジル)―シス―2―オ
クチル―シクロプロパンオクタンアミド;〔融
点44―46゜〕〔α+α―メチルベンジルアミンか
ら製造したもの); r α―〔(1―オキソ―シス―2―オクチル―
シクロプロパンオクチルアミノ)〕―1H―イン
ドール―3―プロパノン酸、エチルエステル; s N―(α―メチルベンジル)―シス―2―オ
クチル―シクロプロパンオクタンアミド;2種
の異性体混合物;融点30〜32)α,1―α―メ
チル―ベンジルアミンから製造したもの); t N―(o―メチルフエニル)―シス―2―オ
クチル―シクロプロパンオクタンアミド; u N―〔α―(p―メチルベンジル)―ベンジ
ル〕―シス―2―オクチル―シクロプロパンオ
クタンアミド;〔融点78〜81℃〕; v N―(α―メチルベンジル)―シス―2―ヘ
キシル―シクロプロパンオクタンアミド; w N―(α―メチルベンジル)―トランス―2
―オクチル―シクロプロパンオクタンアミド; x N―(α―メチルベンジル)―シス―2―テ
トラデシルシクロプロパンブタンアミド; y N―〔α―(p―メチルベンジル)―p―メ
チル―フエニルエチル〕―シス2―オクチル―
シクロプロパンオクタンアミド〔融点60〜65
℃〕; z N―(α―メチルベンジル)―シス,シス―
2―〔(2―ペンチルシクロププロピル)―メ
チル〕―シクロプロパンオクタンアミド;〔ジ
アステレオマーの混合物―油―d(+)―α―
メチルベンジルアミンから製造したもの〕; aa α―シス,シス―〔(1―オキソ―2―ペン
チルシクロプロピル)―メチル〕―シクロプロ
パンオクタンアミノ)〕―1H―インドール―3
―プロパノン酸、エチルエステル;(DL―トリ
プトフアンエチルエステル、塩酸塩から製造し
たもの); ab N―(α―メチルベンジル)―シス,シス
―2―〔2―ペンチルシクロプロピル)―メチ
ル〕―シクロプロパンオクタンアミド(ジアス
テレオマー異性体混合物―(d,l)―α―メ
チルベンジルアミンから製造したもの); ac N―(o―メチルフエニル)―シス,シス
―2―〔(2―ペンチルシクロプロピル)―メ
チル〕―シクロプロパンオクタンアミド; ad N―〔α―(ベンジル)―β―(フエニル)
エチル〕―シス―2―オクチル―シクロプロパ
ノオクタンアミド〔融点40〜45゜〕; ae 2―(1―オキソ―9―シス―オクタデセ
ニルアミノ)―3―(1H―5―フルオロイン
ドイル)―プロピオン酸、エチルエステル(ワ
ツクス)。 下表は前記実施例の化合物NMRのデータを示
す。該NMRはCDCl3中で行われ、数値はppmで
示され、カツコ内の数はプロトン数を示す―s=
シングレツト;d=ダブレツト;t=トリプレツ
ト;b=ブロード。
【表】
【表】
式の化合物とくには実施例1の化合物は、高
コレステロール食の兎に対するテスト化合物200
mg/Kg/日の投与量での9週間の経口投与によつ
て、コントロール群と対比して、動脈壁斑
(arterial wall plaques)の形成減少もしくは不
存在と共に血清コレステロール及びコレステロー
ルエステル水準の減少を生ずることにより示され
るように、血清コレステロール及びコレステロー
ルエステル水準低下のための綜合薬(general
agent)としの用途も示した。この用途のための
投与量としては前述したと同様な投与量を示すこ
とができる。
コレステロール食の兎に対するテスト化合物200
mg/Kg/日の投与量での9週間の経口投与によつ
て、コントロール群と対比して、動脈壁斑
(arterial wall plaques)の形成減少もしくは不
存在と共に血清コレステロール及びコレステロー
ルエステル水準の減少を生ずることにより示され
るように、血清コレステロール及びコレステロー
ルエステル水準低下のための綜合薬(general
agent)としの用途も示した。この用途のための
投与量としては前述したと同様な投与量を示すこ
とができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式′ 式中、Aは(i)長鎖の不飽和脂肪酸の残基(カル
ボン酸官能基は除く)であり、該残基は炭素原子
7〜23個を有し且つ1〜4個のエチレン性不飽和
基をもつか、または(ii)各エチレン(―CH=CH
―)基がシクロプロパニル基
【式】で置換された対応する残基 であり、 R2は下記の式′又は′の基であり、 ここに、gは0または1であり、R4は水素ま
たはC1〜3アルキルであり、 R3は水素、C1〜8アルキルまたは式′ の基であり、ここにjは0または1であり、 ここにR4′は水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコ
キシ、塩素又は弗素であり、R7はC1〜8アルキル
またはベンジルであり、そしてR8は水素、C1〜8
アルキルまたはベンジルであり、 条件としてR2が式′の基である場合、 Aは(ii)に定義した通りである、 の化合物。 2 Aが(i)定義した如きものである、特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 3 α―〔(1―オキソ―9―シス―オクタデセ
ニルアミノ)〕―1H―インドール―3―プロパノ
ン酸、エチルエステルである、特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 4 Aが(ii)に定義した如きものである、特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 5 R2が特許請求の範囲第1項に定義した如き
式′の基である、特許請求の範囲第4項記載の
化合物。 6 N―〔α―(ベンジル)―β―(フエニル)
エチル〕―シス―2―オクチルシクロプロパノオ
クタンアミドである、特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 7 式′ 式中、Aは(i)長鎖の不飽和脂肪酸の残基(カル
ボン酸官能基は除く)であり、該残基は炭素原子
7〜23個を有し且つ1〜4個のエチレン性不飽和
基をもつか、または(ii)各エチレン(―CH=CH
―)基がシクロプロパニル基
【式】で置換された対応する残基 であり、 R2は下記の式′又は′の基であり、 ここに、gは0または1であり、R4は水素、
またはC1〜3アルキルであり、 R3は水素、C1〜8アルキルまたは式′ の基であり、ここにjは0または1であり、 ここにR4′は水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコ
キシ、塩素または弗素であり、R7はC1〜8アルキ
ルまたはベンジルであり、そしてR8は水素、
C1〜8アルキルまたはベンジルであり、 条件としてR2が式′の基である場合、 Aは(ii)に定義した通りである、の化合物を製造
するに当り、式′ H2N―R2 ′ 式中、R2は上に定義した通りである、 の化合物を式 A―COOH 式中、Aは上に定義した通りである、 の酸またはその反応性誘導体でアシル化すること
からなる製造方法。
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US86782478A | 1978-01-09 | 1978-01-09 | |
US86781378A | 1978-01-09 | 1978-01-09 | |
US87283678A | 1978-01-27 | 1978-01-27 | |
US88178178A | 1978-02-27 | 1978-02-27 | |
US05/881,780 US4229463A (en) | 1978-02-27 | 1978-02-27 | Unsaturated fatty acid hydrazides |
US05/891,298 US4194002A (en) | 1978-03-29 | 1978-03-29 | Cholesterol ester-reducing amides of hexahydroindolinols |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS54109930A JPS54109930A (en) | 1979-08-29 |
JPS6323987B2 true JPS6323987B2 (ja) | 1988-05-18 |
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US4722927A (en) * | 1986-04-28 | 1988-02-02 | Warner-Lambert Company | Pyrimidine amides of oleic or linoleic acid, composition containing them and their use as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase |
FR2633617B1 (fr) * | 1988-07-04 | 1991-02-08 | Adir | Nouveaux derives du benzocycloheptene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US5290814A (en) * | 1988-11-21 | 1994-03-01 | Burroughs Wellcome Co. | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1814334B2 (de) * | 1967-12-21 | 1973-04-19 | Sumitomo Chemical Co Ltd , Osaka (Japan) | Fettsaeureamide und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
FR2000945A1 (ja) * | 1968-01-30 | 1969-09-19 | Sumitomo Chemical Co |
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1978
- 1978-12-30 DE DE19782856856 patent/DE2856856A1/de not_active Ceased
-
1979
- 1979-01-02 CH CH379A patent/CH644842A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-03 DK DK3079A patent/DK3079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-01-04 IT IT19059/79A patent/IT1110603B/it active
- 1979-01-04 FI FI790025A patent/FI790025A/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-05 GB GB79337A patent/GB2012261B/en not_active Expired
- 1979-01-05 CY CY1294A patent/CY1294A/xx unknown
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- 1979-01-08 JP JP13879A patent/JPS54109930A/ja active Granted
- 1979-01-08 SE SE7900142A patent/SE446093B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-08 NZ NZ189331A patent/NZ189331A/xx unknown
- 1979-01-08 CA CA319,259A patent/CA1101871A/en not_active Expired
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- 1979-01-09 FR FR7900438A patent/FR2416885A1/fr active Granted
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- 1979-01-09 AU AU43233/79A patent/AU529328B2/en not_active Ceased
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- 1985-06-01 SG SG42985A patent/SG42985G/en unknown
- 1985-06-19 KE KE3546A patent/KE3546A/xx unknown
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- 1985-12-30 MY MY133/85A patent/MY8500133A/xx unknown
Patent Citations (1)
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PT69052A (fr) | 1979-02-01 |
GB2012261A (en) | 1979-07-25 |
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HK80985A (en) | 1985-10-25 |
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