JPS6318566B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は人または動物体の皮膚、粘膜またはそ
の他の組織の保護層に関する。更に詳しくは、本
発明はそのような保護層の製造法、前記方法に使
用される軟膏およびそのような保護層を形成せし
める手段に関する。本発明は医療目的に使用する
ことができるが、しかしそれはまた医療効果を伴
わない目的に対しても使用することができる。

いわゆる「人工皮膚」なる保護層を皮膚または
粘膜上に生成させうることは知られている。その
ような保護層は、火傷、床ずれの場合または例え
ば手術創を被覆するために望ましいものでありう
る。溶媒中の重合体形成性物質の溶液を例えば皮
膚上にスプレーして溶媒が蒸発した際にプラスチ
ツクフイルムを形成させることができる。この方
法についての一つの欠点は、有機溶媒が組織を刺
戟しそして多分損傷を与えるということである。

本発明はその成分が組織に対して好ましいもの
であり且つ毒性またはアレルギー効果を有してい
ない保護層の形成を目的としている。本発明の方
法は、アルギン酸の可溶性塩および親水性脂質結
晶の水性分散液を含有する軟膏を表面に適用し、
そしてその後でカルシウム塩をその軟膏に上に適
用してアルギン酸塩を不溶性カルシウム塩に変換
させることを特徴とする。

本発明の軟膏は、水性相70〜90重量％、その水
性相中に分散せしめた親水性脂質結晶８〜25重量
％および同じく水性相中に溶解せしめたアルギン
酸の水溶性塩１〜７重量％よりなることを特徴と
している。

保護層生成のための本発明の手段は、２種の成
分すなわちアルギン酸の可溶性塩および親水性脂
質結晶の水性分散液を含有する表面上適用に対し
て意図されている軟膏の形の第１の成分、および
前記表面上の前記軟膏の上に適用することが意図
されていてしかも可溶性アルギン酸塩を不溶性カ
ルシウム塩に変換させるためのカルシウム塩を含
有する第２の成分からなることを特徴としてい
る。

水溶性アルギン酸塩としては食品および医薬の
製造にコンシステンシー制御剤として屡々使用さ
れる天然物であるナトリウム塩が好ましい。アル
ギン酸のカルシウム塩（ポリマンノウロン酸）は
水に不溶性であることが知られている。またその
表面をカルシウムイオンに接触させることによつ
てアルギン酸塩溶液の表面にフイルムを形成させ
うることも知られている。そのフイルムは隣接す
る鎖のカルボキシル基の間に架橋を形成させるカ
ルシウムイオンによつて形成される。このフイル
ムは非常に高い機械的強度を有しているが、これ
は線状重合体に沿つての各糖ユニツトがカルシウ
ム橋によつて隣接分子中の相当するブロツクに結
合されている交叉結合ブロツクが形成されるため
と信じられている。しかしながら一部分は皮膚の
湿つた性質の故にアルギン酸カルシウムのフイル
ム形成を皮膚上で直接利用することは不可能であ
る。水溶性アルギン酸塩を親水性脂質結晶の分散
液と混合することによつて皮膚または粘膜上に拡
げて所望の厚さの接着性層を形成させうるような
性質および湿潤性を有する組成物が得られること
が発見された。この層は液体の浸出している皮膚
および粘膜にさえも接着する。従つて、それは損
傷を受けた皮膚に対する軟膏として適当でありそ
してそこでそれは繃帯として同時に作用する。従
つてそれはまた止血のために使用することができ
る。

好ましくはナトリウム塩であるアルギン酸塩は
粘度を高すぎるものとすることなしに軟膏中に高
い％のアルギン酸塩を混入できるように低い分子
量のものであるべきである。適当な分子量範囲は
15000〜90000である。適当な品質のアルギン酸塩
の例はアルギネート・インダストリーズ・リミテ
ツド（ロンドン）により「マヌコール
（Manucol）」の商品名で提供されているもので
ある。このアルギン酸塩は食品／医薬品級のもの
である。LB，LD，LFおよびLHとして知られて
いるタイプが特に適当であることが見出されてい
る。それらは18000〜88000の範囲内の平均分子量
およびそれぞれ約４，９，25および60cpsの粘度
を有している。脂質分散液と混合するためにはこ
のアルギン酸塩は３〜８重量％、好ましくは約５
重量％の濃度の水性溶液の形であるべきである。
アルギン酸塩溶液の脂質分散液に対する重量比は
0.5〜４、好ましくは１〜２であるべきである。

親水性脂質結晶の分散液は好ましくは例えば英
国特許第1174672号明細書に記載されたモノグリ
セリド結晶の分散液である。これは炭素鎖中に12
〜18個の炭素原子を有している脂肪酸の少くとも
１種のα―モノグリセリドの親水性結晶の水性分
散液である。こうした結晶は二つの主表面上に結
晶表面に極性のグリセロール末端基が面している
実質的単分子層を有している薄い葉状形結晶であ
る。従つてこの結晶は親水性特性を獲得してい
る。

そのような親水性脂質結晶の分散液は少くとも
１種のα―モノグリセリドをその混合物の水含量
が50〜90重量％となるような量の水と混合し、そ
してこの混合物を変換温度（これは過剰の水に接
触した脂質粒子が水を吸収しそしてリポゾームと
して知られている顕著な複屈折を有する球形粒子
に変換させる最低温度と考えられる）以上の温度
に加熱することにより製造することができる。こ
の変換が生ずるのを確実ならしめるためには、変
換温度より５〜15℃高い温度に加熱することが好
ましい。次いで平衡が達成されるまでこの温度を
保持し、そして次いで結晶化が生じそして所望の
親水性結晶が形成されるまで撹拌しつつ0.5〜５
℃／分の速度でこの混合物を冷却する。次いで全
時間にわたつて撹拌しつつ室温までこの冷却を続
ける。

α―モノラウリンに対する変換温度は約45℃で
あり、α―モノミリスチンに対してはそれは約50
℃であり、α―モノパルミチンに対してはそれは
約55℃であり、そしてα―モノステアリンに対し
てはそれは約60℃である。

脂肪酸のモノグリセリド以外の化合物が親水性
の分散脂質結晶を形成しうる。そのような化合物
の１群はグリセロールと炭素鎖中に12〜18個好ま
しくは16〜18個の炭素原子を含有する飽和脂肪ア
ルコールとのモノエーテル例えばヘキサデシルア
ルコールモノグリセロールエーテルを包含する。
その他のそのような化合物群は、炭素鎖中に12〜
18個、好ましくは16〜18個の炭素原子を含有する
飽和脂肪アルコールの燐酸エステルのアルカリ塩
例えばヘキサデシルハイドロジエンホスフエート
ナトリウム塩を包含する。それ自体は疎水性であ
るこれら化合物は前記の英国特許第1174672号明
細書記載の方法によつて親水性結晶に変換するこ
とができる。前記特許中の脂肪酸のモノグリセリ
ドに適用されている加熱、冷却速度および水含量
に関する条件が前記に参照されているその他の化
合物にも適用される。

アルギン酸塩溶液および脂質分散液は均質の様
相の軟膏が得られるまで室温で単に撹拌すること
によつて混合することができる。水相に溶解する
グリセロールまたはプロピレングリコールを軟膏
中に混入してカルシウム塩と反応した際に形成さ
れるアルギン酸塩のフイルムがより弾性となるよ
うにすることができる。適当なグリセロールまた
はプロピレングリコールの％は水相基準で計算し
て５〜10重量％である。

薬物学的に活性な物質例えば抗微生物活性を有
する物質をその軟膏中に混入することができる。
これらの医薬タイプの製剤は無菌成分からそして
無菌条件下に製造される。

カルシウム塩は適当には10〜30重量％、好まし
くは約20重量％濃度を有する比較的濃厚な水溶液
の形で軟膏に適用すべきである。塩化カルシウム
または酢酸カルシウムの使用が好ましくそしてこ
れらの中ではそれが塩化物よりも高いPH値を与え
るが故にアセテートが好ましい。

カルシウム塩を純粋な水に溶解させる代りにそ
れを親水性脂質結晶の前記水分散液よりなる軟膏
中に溶解させることができる。カルシウム塩の％
はこの場合にもまた軟膏中の水の量基準で計算し
て10〜30重量％、好ましくは約20重量％であるべ
きである。

本発明の保護層の形成のためには、アルギン酸
塩を含有する軟膏をまず所望の厚さの層の形で皮
膚または粘膜上に拡げる。次いでこの上にカルシ
ウム塩の水性溶液をスプレーする。あるいはまた
カルシウム含有脂質軟膏の層を適用する。カルシ
ウム塩の量を変化させることによつて、アルギン
酸塩の全量を交叉結合させることが可能であるし
または適用された軟膏の表層に位置するアルギン
酸塩のみを交叉結合させることも可能である。例
えばアルギン酸塩含有軟膏の薄い層を適用しそし
てこの上にアルギン酸塩の全量を不溶性形態に交
叉結合させるような多量のカルシウム溶液をスプ
レーすることによつて「みえない手袋」を手に適
用することができる。例えば火傷の場合には、損
傷を受けた皮膚の上にアルギン酸塩含有軟膏の厚
い層を適用し（この層は中心部では１cmの厚さで
ありうる）、そしてこの上に、表面層の１mm厚さ
のアルギン酸塩を不溶形態に変換させるような量
のカルシウム溶液のみをスプレーすることができ
る。すなわち、保護層の全厚さおよび沈殿した不
溶性アルギン酸塩含有層の厚さの両者を変化させ
ることによつて仕上つた保護層の水透過性を変化
させることが可能である。その表面にしつかりと
したフイルムを有する厚い軟膏の層は、その軟膏
中に薬物学的に活性な物質例えばステロイドが含
有されている場合でさえも多くの利点を有してい
る。その利点の一つは、吸蔵効果として知られて
いる活性成分の皮膚中への透過の増大である。

本発明により得られる不溶性交叉結合アルギン
酸塩を含有するフイルムは予期せざる皮膚様品質
および予期せざる良好な強度を有している。脂質
結晶とアルギン酸カルシウムが相互に補強しあつ
て、フイルム強度を成分の性質を考慮して予想し
うるものよりも一層大なるものにすると考えられ
る。

例 １ Ａ 70：30の比のα―モノラウリンとα―モノミ
リスチンとの混合物35重量部を65重量部の水と
混合した。この混合物を60℃に加熱し、そして
10分間この温度に保持し、次いで冷却の間撹拌
しつつ１℃／分の冷却速度で室温まで冷却させ
た。注意して撹拌しつつ５重量％のアルギン酸
ナトリウム（マヌコールLF）を含有する水溶
液100重量部をこの得られた脂質分散液中に混
合した。

Ｂ 20重量％の酢酸カルシウム含有の水性溶液を
製造した。

Ｃ Ａによる軟膏を皮膚上に拡げ、そしてＢによ
る水性溶液をこの軟膏上にスプレーした。スプ
レーは軟膏の表面が濡れてみえるまで続けた。
この場合酢酸カルシウムの量は軟膏の層中のア
ルギン酸塩の全量を不溶性形態で沈殿させるに
充分なものであつた。

例 ２ Ａ 30重量部のα―モノミリスチンを10重量部の
グリセロールおよび60重量部の水と混合し、そ
の混合物を60℃に加熱しそして次いでそれを撹
拌しつつ１℃／分の冷却速度で室温まで冷却す
ることによつて脂質分散液を製造した。５重量
％のアルギン酸ナトリウム（マヌコールLF）
含有水溶液100重量部を注意して撹拌しつつこ
の脂質分散液に混入した。

Ｂ Ａにより製造された脂質分散液１部（すなわ
ちアルギン酸塩添加の前）に、６重量％、すな
わち分散液の水含量の10％の塩化カルシウムを
加えた。この塩化カルシウムが分散液の水相中
に溶解するまでこの混合物を撹拌した。

Ｃ Ａによる軟膏を皮膚上に薄層で拡げた。次い
でＢによる分散液の薄層を第一の層上に拡げ
た。この層中のカルシウムイオンはその下の層
中のアルギン酸塩と反応して不溶性アルギン酸
カルシウムを生成させた。

例 ３ Ａ 例１に記載のようにして親水性脂質結晶の分
散液を製造した。次いでこの分散液を注意して
撹拌しつつ等重量部の３重量％のアルギン酸ナ
トリウム（マヌコールLF）含有水性溶液およ
びまた0.1重量％のヒドロコーチゾンと混合し
た。

Ｂ 20重量％の酢酸カルシウムを含有する水性溶
液を製造した。

Ｃ Ａによる軟膏をエクゼマ（exzema）を使用
して皮膚上にたいらにした。次いでＢの溶液を
その軟膏の表面が濡れてみえるようになるまで
スプレーした。

例 ４ Ａ 25重量％のα―モノミリスチンおよび10重量
部のα―モノラウリンを65重量部の水と混合し
た。この混合物を60℃に加熱し、10分間この温
度に保持しそして次いで撹拌しつつ４℃／分の
冷却速度で室温まで冷却させた。20％過酸化水
素溶液10重量％をこの分散液中に混入させた。
次いでこのようにして得られた軟膏１重量部を
８重量％のアルギン酸ナトリウム（マヌコール
LD）を含有する水溶液２重量部と混合した。

Ｂ 20重量％の酢酸カルシウムを含有する水溶液
を製造した。

Ｃ Ａによる軟膏は火傷した皮膚および床ずれに
適当である。まずこの軟膏を損傷をうけた皮膚
に適用する。次いでＢの溶液をこの軟膏上にス
プレーする。傷をうけた皮膚が液体を浸出させ
ている場合には、まず液体吸収性粉末例えばデ
ブリサン（登録商品名）を皮膚に適用すること
が好ましい。ここでＡの軟膏を好ましくは粉末
上にスプレーすることによつてこの液体吸収性
粉末に適用する。最後にＢの溶液を２〜４回こ
の軟膏上にスプレーする。

例 ５ Ａ 30重量部のバチルアルコール（グリセロール
とヘキサデシルアルコールのモノエーテル）を
70重量部の水と混合した。この混合物を60℃に
加熱し、５分間この温度に保持しそして撹拌し
つつ４℃／分の冷却速度で室温まで冷却させ
た。分散液の全重量の２％量の次いでこの脂質
結晶分散液にクリオキノールを混合して均質混
合物とした。このようにして得られた軟膏１重
量部を６重量％のアルギン酸ナトリウム（マヌ
コールLD）を含有する水溶液１重量部と混合
した。

Ｂ 20重量％の酢酸カルシウムを含有する水溶液
を製造した。

Ｃ Ａの軟膏を口腔粘膜上に塗布した。Ｂの溶液
をこの軟膏表面が湿潤してみえるまでスプレー
した。

例 ６ Ａ 25ｇのナトリウムモノテトラデシルホスフエ
ートと75ｇの蒸留水との混合物を70℃に撹拌加
熱した。約30分間この温度を一定に保ちそして
次いでこの混合物を約20℃／時で室温まで冷却
した。この冷却は視覚的検査によつて混合物を
均質に保つに充分な程に迅速な一定の撹拌下に
実施された。この混合物が室温に達した際にそ
れは水中の親水性脂質結晶の分散液よりなつて
いた。この分散液に４重量％のアルギン酸ナト
リウム（マヌコールLF）を含有する水溶液100
ｇを加えた。

Ｂ 15重量％の酢酸カルシウムを含有する水性溶
液を製造した。

Ｃ 軟膏Ａを皮膚上に拡げ、そして溶液Ｂをその
上にスプレーした。乾燥後、それは皮膚保護作
用をなす「みえない手袋」を形成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 皮膚または粘膜の形の表面上での適用が意図
   されておりそして70〜90重量％の水性相、１〜７
   重量％の水性相に溶解させたアルギン酸の水溶性
   塩および８〜25重量％の水性相に分散された親水
   性脂質結晶を含有する軟膏の形の第１成分、およ
   び前記表面上の前記軟膏の上に適用することが意
   図されておりそして可溶性アルギン酸塩を不溶性
   カルシウム塩に変換させるためのカルシウム塩を
   含有する第２成分からなることを特徴とする皮膚
   または粘膜の形の表面上に保護層を製造するため
   の剤。 ２ 親水性脂質結晶がその主表面上に極性末端基
   を結晶表面に向けた実質的単分子層を有していて
   これに親水性を付与している薄葉形のものより構
   成されている、前記第１項記載の剤。 ３ 親水性脂質結晶が炭素鎖中に12〜18個の炭素
   原子を含有する飽和脂肪酸のα―モノグリセライ
   ドまたは炭素鎖中に12〜18個の炭素原子を含有す
   る飽和脂肪アルコールのグリセロールモノエーテ
   ル、または炭素鎖中に12〜18個の炭素原子を含有
   する飽和脂肪アルコールの燐酸エステルのアルカ
   リ塩よりなつている、前記第２項記載の剤。 ４ 10〜40重量％の親水性脂質結晶を含有する水
   性分散液１重量部を３〜８重量％のアルギン酸塩
   を含有する水性溶液0.5〜４重量部と混合するこ
   とによつて軟膏が製造される、前記第１項記載の
   剤。 ５ アルギン酸塩が15000〜90000の平均分子量を
   有している、前記第１項記載の剤。 ６ カルシウム塩が酢酸カルシウムである、前記
   第１項記載の剤。 ７ カルシウム塩が10〜30重量％のカルシウム塩
   を含有する水性溶液の形で適用される、前記第１
   項記載の剤。 ８ 水の量の10〜30重量％量のカルシウム塩を分
   散液の水相中に溶解させた親水性脂質結晶の水性
   分散液よりなる軟膏の形でカルシウム塩が適用さ
   れる、前記第１項記載の剤。 ９ アルギン酸の水溶性塩がナトリウム塩である
   前記第１項記載の剤。 １０ 皮膚または粘膜の形の表面上での適用が意
   図されておりそして70〜90重量％の水性相、１〜
   ７重量％の水性相に溶解させたアルギン酸の水溶
   性塩および８〜25重量％の水性相に分散された親
   水性脂質結晶を含有する軟膏を皮膚に適用し、そ
   の後でカルシウム塩をこの軟膏に適用してアルギ
   ン酸塩を不溶性カルシウム塩に変換させることを
   特徴とする、前記第１〜９項のいずれか一項に記
   載の剤を用いて非治療用として皮膚上に保護層を
   製造する方法。