JPS6312867B2 - - Google Patents
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Description
請求の範囲
1 次式を有する化合物。
【式】又は
【式】
(ここでRは次の構造を有する。
【式】又は
【式】
そして、そこでR1は水素、ヒドロキシ、O−
アシル又はO−低級アルキル基であり、 そして、そこで、R2はフツ素であり、R3、R4
及びR5はそれぞれ水素、ヒドロキシ、O−アシ
ル及びフツ素からなる群から選ばれたものであ
り、 そして、そこでR6は水素又は低級アルキル基
である。) 2 R3が水素、ヒドロキシ又はフツ素である特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 R4が水素、ヒドロキシ又はフツ素である特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 4 R6がエルゴステロール側鎖の立体化学的配
列をもつメチル基である特許請求の範囲第2又は
3項記載の化合物。 5 1−フルオロビタミンD3である特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 6 1−フルオロ−5,6−トランス−ビタミン
D3である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 7 1−フルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 8 1−フルオロ−25−ヒドロキシ−5,6−ト
ランス−ビタミンD3である特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 9 1,25−ジフルオロビタミンD3である特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 10 1,25−ジフルオロ−5,6−トランス−
ビタミンD3である特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 11 1−フルオロビタミンD2である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 12 1−フルオロ−5,6−トランス−ビタミ
ンD2である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 13 1−フルオロ−25−ヒドロキシビタミン
D2である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 14 1−フルオロ−25−ヒドロキシ−5,6−
トランス−ビタミンD2である特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 15 式
アシル又はO−低級アルキル基であり、 そして、そこで、R2はフツ素であり、R3、R4
及びR5はそれぞれ水素、ヒドロキシ、O−アシ
ル及びフツ素からなる群から選ばれたものであ
り、 そして、そこでR6は水素又は低級アルキル基
である。) 2 R3が水素、ヒドロキシ又はフツ素である特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 R4が水素、ヒドロキシ又はフツ素である特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 4 R6がエルゴステロール側鎖の立体化学的配
列をもつメチル基である特許請求の範囲第2又は
3項記載の化合物。 5 1−フルオロビタミンD3である特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 6 1−フルオロ−5,6−トランス−ビタミン
D3である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 7 1−フルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 8 1−フルオロ−25−ヒドロキシ−5,6−ト
ランス−ビタミンD3である特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 9 1,25−ジフルオロビタミンD3である特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 10 1,25−ジフルオロ−5,6−トランス−
ビタミンD3である特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 11 1−フルオロビタミンD2である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 12 1−フルオロ−5,6−トランス−ビタミ
ンD2である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 13 1−フルオロ−25−ヒドロキシビタミン
D2である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 14 1−フルオロ−25−ヒドロキシ−5,6−
トランス−ビタミンD2である特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 15 式
【式】又は
【式】
(ここでRは次の構造を有する。
【式】又は
【式】
そして、そこでR1は水素、ヒドロキシ、O−
アシル又はO−低級アルキル基であり、 そして、そこで、R2はフツ素であり、R3、R4
及びR5はそれぞれ水素、ヒドロキシ、O−アシ
ル及びフツ素からなる群から選ばれたものであ
り、 そして、そこでR6は水素又は低級アルキル基
である。) で表わされる化合物を調製するに当り、これに対
応する1−ヒドロキシル化ビタミンD化合物又は
1−ヒドロキシル化5,6−トランス−ビタミン
D化合物をフツ素化剤で処理し、それによつて被
処理化合物中に存在するヒドロキシ基をフツ素で
置換し、1−フツ素化生成物を取り出すことを特
徴とする前記1−フルオロビタミンD化合物又は
1−フルオロ−5,6−トランス−ビタミンD化
合物の調製方法。 16 1−ヒドロキシル化ビタミンD又は1−ヒ
ドロキシル化5,6−トランス−ビタミンD化合
物中に存在する1個又は2個以上のヒドロキシル
基を、フツ素化剤で処理する前にアシル化し、フ
ツ素化に対して保護する特許請求の範囲第15項
記載の方法。 17 出発原料としての1−ヒドロキシル化ビタ
ミンD化合物又は1−ヒドロキシル化5,6−ト
ランス−ビタミンD化合物について、フツ素化剤
で処理する前に、C−3ヒドロキシ官能基のみが
アシル化される特許請求の範囲第16項記載の方
法。 18 保護アシル基がフツ素化完了後塩基性条件
下で加水分解されることによつてヒドロキシル基
に再び転化される特許請求の範囲第16又は17
項記載の方法。 19 フツ素化剤がジアルキルアミノサルフアー
トリフルオリドである特許請求の範囲第15項記
載の方法。 20 フツ素化剤がジアルキルアミノサルフアー
トリフルオリドである特許請求の範囲第19項記
載の方法。 21 式
アシル又はO−低級アルキル基であり、 そして、そこで、R2はフツ素であり、R3、R4
及びR5はそれぞれ水素、ヒドロキシ、O−アシ
ル及びフツ素からなる群から選ばれたものであ
り、 そして、そこでR6は水素又は低級アルキル基
である。) で表わされる化合物を調製するに当り、これに対
応する1−ヒドロキシル化ビタミンD化合物又は
1−ヒドロキシル化5,6−トランス−ビタミン
D化合物をフツ素化剤で処理し、それによつて被
処理化合物中に存在するヒドロキシ基をフツ素で
置換し、1−フツ素化生成物を取り出すことを特
徴とする前記1−フルオロビタミンD化合物又は
1−フルオロ−5,6−トランス−ビタミンD化
合物の調製方法。 16 1−ヒドロキシル化ビタミンD又は1−ヒ
ドロキシル化5,6−トランス−ビタミンD化合
物中に存在する1個又は2個以上のヒドロキシル
基を、フツ素化剤で処理する前にアシル化し、フ
ツ素化に対して保護する特許請求の範囲第15項
記載の方法。 17 出発原料としての1−ヒドロキシル化ビタ
ミンD化合物又は1−ヒドロキシル化5,6−ト
ランス−ビタミンD化合物について、フツ素化剤
で処理する前に、C−3ヒドロキシ官能基のみが
アシル化される特許請求の範囲第16項記載の方
法。 18 保護アシル基がフツ素化完了後塩基性条件
下で加水分解されることによつてヒドロキシル基
に再び転化される特許請求の範囲第16又は17
項記載の方法。 19 フツ素化剤がジアルキルアミノサルフアー
トリフルオリドである特許請求の範囲第15項記
載の方法。 20 フツ素化剤がジアルキルアミノサルフアー
トリフルオリドである特許請求の範囲第19項記
載の方法。 21 式
【式】又は
【式】
(ここでRは次の構造を有する。
【式】又は
【式】
そして、そこでR1は水素、ヒドロキシル、O
−アシル又はO−低級アルキル基であり、 そして、そこで、R2はフツ素であり、R3、R4
及びR5はそれぞれ水素、ヒドロキシ、O−アシ
ル及びフツ素からなる群から選ばれたものであ
り、 そして、そこでR6は水素又は低級アルキル基
である。) で表わされる化合物を調製するに当り、 式 (そこでRは次の構造を有するステロイド側鎖で
あり、
−アシル又はO−低級アルキル基であり、 そして、そこで、R2はフツ素であり、R3、R4
及びR5はそれぞれ水素、ヒドロキシ、O−アシ
ル及びフツ素からなる群から選ばれたものであ
り、 そして、そこでR6は水素又は低級アルキル基
である。) で表わされる化合物を調製するに当り、 式 (そこでRは次の構造を有するステロイド側鎖で
あり、
【式】
【式】
そして、そこで
Zは低級アルキル基であり、
R3、R4及びR5は、それぞれ水素、ヒドロキシ、
O−アシル又はフツ素からなる群から選ばれたも
のであり、そしてR6は水素又は低級アルキル基
である) で表わされる1−ヒドロキシル化3,5−シクロ
ビタミンD化合物をフツ素化剤で処理し、それに
よつてその被処理化合物中に存在するヒドロキシ
基をフツ素で置換し、対応の1−フツ素化生成物
を得、この1−フツ素化物を酸触媒化ソルボリシ
スに付して1−フルオロビタミンD及び1−フル
オロ−5,6−トランス−ビタミンD生成物の両
者を得、それらのそれぞれを取り出すことを特徴
とする前記1−フルオロビタミンD化合物又は1
−フルオロ−5,6−トランス−ビタミンD化合
物の製造方法。 22 1−ヒドロキシル化−3,5−シクロビタ
ミンD化合物中に存在する1個又は2個以上のヒ
ドロキシル基を、フツ素化剤で処理する前にアシ
ル化し、フツ素化に対して保護する特許請求の範
囲第21項記載の方法。 23 保護アシル基がフツ素化完了後塩基性条件
下で加水分解されることによつてヒドロキシル基
に再び転化される特許請求の範囲第22項記載の
方法。 24 フツ素化剤がジアルキルアミノサルフアー
トリフルオリドである特許請求の範囲第21項記
載の方法。 25 フツ素化剤がジアルキルアミノサルフアー
トリフルオリドである特許請求の範囲第24項記
載の方法。 技術分野 この発明はビタミンD様の活性をもつ化合物に
関する。さらに詳しくは、この発明はビタミンD
のフツ素化誘導体に関する。 ビタミンD3及びD2がカルシウムやリンのホメ
オスタシスの制御剤としてよく知られている。こ
れらの化合物は、正常な動物又は人間における腸
のカルシウム輸送と骨カルシウム流通を刺激し、
くる病の予防に有効である。しかし、過去10年間
の研究によると、ビタミンD2及びD3は、生物学
的活性を表わすにはヒドロキシル化型に代謝され
なければならない。例えば最近の証拠には、ビタ
ミンD3のジヒドロキシル化代謝物である1,25
−ジヒドロキシ−ビタミンD3が先に述べた生物
学作用を果たし得る化合物であることが指摘され
ている。同様、1,25−ジヒドロキシ−ビタミン
D2はビタミンD2の活性型である。 背景技術 種々のビタミンD誘導体についての言及が特許
及び他の文献中に現存する。例えば、米国特許第
3565924号(25−ヒドロキシコレカルシフエロー
ルについて)、同3697559号(1,25−ジヒドロキ
シコレカルシフエロールについて)、同3741996号
(1α−ヒドロキシコレカルシフエロールについ
て)、同3743661号(5,6−トランス−25−ヒド
ロキシコレカルシフエロール)、同3907843号
(1α−ヒドロキシエルゴカルシフエロールについ
て)、同3715374号(24,25−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールについて)、同3739001号(25,26
−ジヒドロキシコレカルシフエロールについて)、
同3786062号(22−デヒドロ−25−ヒドロキシコ
レカルシフエロールについて)、同3847955号
(1,24,25−トリヒドロキシコレカルシフエロ
ールについて)、同3906014号(3−デオキシ−
1α−ヒドロキシコレカルシフエロールについ
て)、同4069321号(種々の側鎖フツ素化ビタミン
D3誘導体及び側鎖フツ素化ジヒドロタチステロ
ール3類似体について)を参照。 発明の開示 フツ素化ビタミンD化合物もまたビタミンD様
活性をもつことがここに見出された。したがつ
て、このようなフツ素化一類似体は、骨軟化症、
変形性骨異栄養症及び上皮小体機能こう進症のよ
うな様々の病気の治療に有用な化合物を表わして
いる。 特に本発明は、下記の一般構造式のフルオロ
ビタミンD化合物及び下記の一般構造式の5,
6−トランス−フルオロビタミンD化合物に関す
る。
O−アシル又はフツ素からなる群から選ばれたも
のであり、そしてR6は水素又は低級アルキル基
である) で表わされる1−ヒドロキシル化3,5−シクロ
ビタミンD化合物をフツ素化剤で処理し、それに
よつてその被処理化合物中に存在するヒドロキシ
基をフツ素で置換し、対応の1−フツ素化生成物
を得、この1−フツ素化物を酸触媒化ソルボリシ
スに付して1−フルオロビタミンD及び1−フル
オロ−5,6−トランス−ビタミンD生成物の両
者を得、それらのそれぞれを取り出すことを特徴
とする前記1−フルオロビタミンD化合物又は1
−フルオロ−5,6−トランス−ビタミンD化合
物の製造方法。 22 1−ヒドロキシル化−3,5−シクロビタ
ミンD化合物中に存在する1個又は2個以上のヒ
ドロキシル基を、フツ素化剤で処理する前にアシ
ル化し、フツ素化に対して保護する特許請求の範
囲第21項記載の方法。 23 保護アシル基がフツ素化完了後塩基性条件
下で加水分解されることによつてヒドロキシル基
に再び転化される特許請求の範囲第22項記載の
方法。 24 フツ素化剤がジアルキルアミノサルフアー
トリフルオリドである特許請求の範囲第21項記
載の方法。 25 フツ素化剤がジアルキルアミノサルフアー
トリフルオリドである特許請求の範囲第24項記
載の方法。 技術分野 この発明はビタミンD様の活性をもつ化合物に
関する。さらに詳しくは、この発明はビタミンD
のフツ素化誘導体に関する。 ビタミンD3及びD2がカルシウムやリンのホメ
オスタシスの制御剤としてよく知られている。こ
れらの化合物は、正常な動物又は人間における腸
のカルシウム輸送と骨カルシウム流通を刺激し、
くる病の予防に有効である。しかし、過去10年間
の研究によると、ビタミンD2及びD3は、生物学
的活性を表わすにはヒドロキシル化型に代謝され
なければならない。例えば最近の証拠には、ビタ
ミンD3のジヒドロキシル化代謝物である1,25
−ジヒドロキシ−ビタミンD3が先に述べた生物
学作用を果たし得る化合物であることが指摘され
ている。同様、1,25−ジヒドロキシ−ビタミン
D2はビタミンD2の活性型である。 背景技術 種々のビタミンD誘導体についての言及が特許
及び他の文献中に現存する。例えば、米国特許第
3565924号(25−ヒドロキシコレカルシフエロー
ルについて)、同3697559号(1,25−ジヒドロキ
シコレカルシフエロールについて)、同3741996号
(1α−ヒドロキシコレカルシフエロールについ
て)、同3743661号(5,6−トランス−25−ヒド
ロキシコレカルシフエロール)、同3907843号
(1α−ヒドロキシエルゴカルシフエロールについ
て)、同3715374号(24,25−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールについて)、同3739001号(25,26
−ジヒドロキシコレカルシフエロールについて)、
同3786062号(22−デヒドロ−25−ヒドロキシコ
レカルシフエロールについて)、同3847955号
(1,24,25−トリヒドロキシコレカルシフエロ
ールについて)、同3906014号(3−デオキシ−
1α−ヒドロキシコレカルシフエロールについ
て)、同4069321号(種々の側鎖フツ素化ビタミン
D3誘導体及び側鎖フツ素化ジヒドロタチステロ
ール3類似体について)を参照。 発明の開示 フツ素化ビタミンD化合物もまたビタミンD様
活性をもつことがここに見出された。したがつ
て、このようなフツ素化一類似体は、骨軟化症、
変形性骨異栄養症及び上皮小体機能こう進症のよ
うな様々の病気の治療に有用な化合物を表わして
いる。 特に本発明は、下記の一般構造式のフルオロ
ビタミンD化合物及び下記の一般構造式の5,
6−トランス−フルオロビタミンD化合物に関す
る。
【式】
【式】
ここでRは、次の配列のステロイド側鎖を表わ
し、
し、
【式】
【式】
R1は水素、ヒドロキシル、O−低級アルキル
又はO−アシル基からなる群から選ばれたもので
あり、R2はフツ素であり、R3、R4及びR5は、水
素、ヒドロキシル、O−アシル及びフツ素からな
る群から選ばれたものであり、さらにR6は水素
又は低級アルキル基を表わす。 発明を実施するための最良の形態 このようなフルオロ化合物は、ヒドロキシシク
ロビタミンD化合物又はヒドロキシビタミンD類
似体をフツ素化剤で処理し、出発物質のヒドロキ
シ官能基が最初占めていた炭素上にフツ素が位置
する対応のフルオロビタミンD化合物又はフルオ
ロビタミンD類似体を、直接得ることからなる方
法によつて製造することができる。 フツ素化法に適当な出発物質には、下記の一般
構造式のヒドロキシビタミンD化合物又は、下
記一般構造式のヒドロキシ−5,6−トランス
−ビタミンD化合物又は、下記一般構造式のヒ
ドロキシ−3,5−シクロ−ビタミンD化合物を
含む。
又はO−アシル基からなる群から選ばれたもので
あり、R2はフツ素であり、R3、R4及びR5は、水
素、ヒドロキシル、O−アシル及びフツ素からな
る群から選ばれたものであり、さらにR6は水素
又は低級アルキル基を表わす。 発明を実施するための最良の形態 このようなフルオロ化合物は、ヒドロキシシク
ロビタミンD化合物又はヒドロキシビタミンD類
似体をフツ素化剤で処理し、出発物質のヒドロキ
シ官能基が最初占めていた炭素上にフツ素が位置
する対応のフルオロビタミンD化合物又はフルオ
ロビタミンD類似体を、直接得ることからなる方
法によつて製造することができる。 フツ素化法に適当な出発物質には、下記の一般
構造式のヒドロキシビタミンD化合物又は、下
記一般構造式のヒドロキシ−5,6−トランス
−ビタミンD化合物又は、下記一般構造式のヒ
ドロキシ−3,5−シクロ−ビタミンD化合物を
含む。
【式】
【式】
【式】
ここで、Rは、次の配列を有するステロイド側
鎖を表わす。
鎖を表わす。
【式】
【式】
そしてそこでR1は水素、ヒドロキシ、O−低
級アルキル及びO−アシル基からなる群から選ば
れ、R2はヒドロキシ基であり、そして、R3、R4
及びR5のそれぞれは、水素、ヒドロキシル及び
O−アシル基から選ばれ、そしてR6は水素又は
低級アルキル基であり、さらにZは低級アルキル
基を表わす。 この明細書及び請求の範囲中において、低級ア
ルキルとは、直鎖でも枝分れ鎖配列でもよい炭素
原子1〜約5を有する炭化水素基(例えば、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ブチルイソブチル基
など)を意味し、アシルという語は炭素原子1〜
約5を含有する脂肪族アシル基(例えばアセチ
ル、プロピオニル)又は芳香族もしくは置換芳香
族アシル基(例えば、ベンゾイル又はニトロ−ベ
ンゾイル基)を意味する。 一般構造式のフルオロビタミンD化合物は、
一般構造式を有する出発原料から調製される。
一方一般構造式を有するフルオロ−5,6−ト
ランス−ビタミンD化合物は、一般構造式を有
する化合物から調製され、一般構造式の出発原
料シクロビタミンDをフツ素化し、次に説明する
ように続いて転化させると、フツ素化生成物及
びを導く。 フツ素化の出発物質、つまり一般構造式〜
の化合物は公知の方法で調製できる。一般式の
ヒドロキシビタミンD化合物は合成法で又は単離
された天然物として入手できる(例えば、次の文
献を参照。シヨノース及びデルーカ、
Bioorganic Chemistry、E.E.Van Tamelen、
ed.、Vol2、Chap.12p299〜335、Academic
Press、N.Y.、1978)。一般構造式の5,6−
トランス−ビタミンD化合物は、対応の5,6−
シス化合物(一般式)にヨード触媒を用いる周
知の異性化反応(ベループら、Rec.Trav.Chim.
Pays−Bas.78、1004(1969))を行うことによつ
て調製できる。 一般構造式の3,5−シクロビタミンD化合
物は、シエブスとマズルJ.Am.Chem.Soc.97、
6249(1975)及びパーレンら、Proc.Nat.Acad.
Sci.USA75、2080(1978)に記載の方法によつて
調製できる。 ジヨンズら(米国特許第4069321号)は、種々
の側鎖フツ素化ビタミンD3誘導体及び側鎖フツ
素化ジヒドロタチステロール3類似体の調製法を
クレームしている。これらの研究者によつて示さ
れたその調製法は、前駆ステロイドのフツ素化と
引続いてそのフルオロ−ステロイドを所望のビタ
ミンD化合物に転換することを包含している。 しかしながら、ここに、上記一般構造式及び
の側鎖及び/又は環A−フツ素化ビタミンD化
合物又はその類似体は、例えばジエチルアミノサ
ルフアートリフルオリドのようなジアルキルアミ
ノサルフアートリフルオリドなどのフツ素化剤に
よつて、もとのままの前記一般構造式−のヒ
ドロキシビタミンD化合物又はその類似体にフツ
素を直接導入することによつて、はるかに都合よ
く調製できることが見出された。そのようなフツ
素化剤によつて、出発物質のヒドロキシ基(1個
又は複数個)の直接置換により、ビタミンD分子
中に、1個以上のフツ素置換基を導入することが
できる。 ミドルトン(J.Org.Chem.40、574(1975))は、
有機化合物のヒドロキシ官能基をフツ素で置換す
るためにジエチルアミノサルフアートリフルオリ
ドの使用を記述しているが、しかし彼の応用範囲
は単純で安定な分子に限られている。それは、ビ
タミンD化合物の敏感な二重結合系に変化を起す
ことなくフツ素を直接導入することに関し試薬の
有効性を判断するための基礎をなんら与えるに至
つていない。これまでこの分野の熟練した他の研
究者が、フルオロビタミンD化合物の合成を試み
た際、間接的な骨の折れるルートを採用せざるを
得なかつたのは、このビタミンD発色団の化学的
反応性のためであつた。例えば、ジヨンズら(米
国特許第4069321号)は、いくつかのフルオロビ
タミンD類似体を調製する方法を示唆した際、引
き続いてフルオロビタミンD類似体に転換される
前駆ステロイド類へのフツ素の導入のためにだ
け、ジエチルアミノサルフアートリフルオリドを
使用した。以前に25−ヒドロキシビタミンD3か
ら25−フルオロビタミンD3を直接合成するため
に行われた実に唯一のジエチルアミノサルフアー
トリフルオリドの適用例がある(オニスコ、シヨ
ノース及びデルーカ、Tetrahedron Letters
(No.13)1107(1977)を参照)。 ここに、前述のジエチルアミノサルフアートリ
フルオリド試薬がシクロビタミンD分子又は類似
体の側鎖の様々の位置(例えば炭素−24,25,
26)ばかりでなく、炭素1の位置にフツ素を導入
するのに用いることができC−1及び側鎖フツ素
化生成物と同様に所望の1−フツ素化生成物を得
る効率的な直接ルートを提供できることを見い出
した。このC−1フルオロビタミンD及びC−1
−フルオロ−5,6−トランス−ビタミンD生成
物は新規な化合物である。 ビタミンD分子の炭素1の直接的な、好結果の
フツ素化は、今まで得られた情報が、ビタミント
リエン発色団が高度に転移しやすく、炭素1への
フツ素の導入に付随し、望まない不可逆の変化を
起こすということを示唆している中で特に注目す
べき、かつ驚くべきことである。事実、類似と思
われる反応すなわち、C−3−ヒドロキシビタミ
ンD化合物又はその類似体をジエチルアミノサル
フアートリフルオリドで処理して、炭素3にフツ
素を導入しようとしても発色団転移のために正確
にいえば好結果が得られない。その位置のヒドロ
キシ官能基をジエチルアミノサルフアートリフル
オリドで置換すると発色原子団が変化した所望で
ない生成物を与える。それゆえ、1−フルオロビ
タミンD化合物及びビタミンD類似体を気軽に調
製できるのは、新規かつ予期しない結果である。
さらに、多数個ヒドロキシル化(例えばジ、トリ
ヒドロキシ−)ビタミンD出発原料を単にフツ素
化すれば同時に1個以上のフツ素を導入できるこ
とが見い出された。 フツ素化プロセスはフリーのヒドロキシ官能基
の置換を伴うので出発物質中フツ素で置換される
べきでない官能基は適当に保護されることが必要
である。つまりアセチル化又はベンゾイル化のよ
うなアシル化によつて保護される。ヒドロキシ基
の保護は公知の方法によつて容易に行うことがで
きる。特に、出発原料中にC−3−ヒドロキシ官
能基がもし存在するなら、アシル化によつて保護
する必要がある。というのは、上述のとおり、C
−3−ヒドロキシビタミンD化合物又は類似体を
ジエチルアミノサルフアートリフルオリドで処理
すると所望でない発色団転移を起こすからであ
る。ヒドロキシ基の保護は公知の方法によつて容
易に達成することができ、そしてフツ素化のの
ち、もちろん望むならアシル基は塩基性条件下加
水分解を行うことにより容易に取り除くことがで
きる。 上記一般構造式のフルオロビタミンD化合物
及び一般構造式のフルオロ−5,6−トランス
−ビタミンD化合物が一般構造式、及びの
出発物質から調製されるという直接フツ素化法の
総合的本質、範囲及び融通性は、下記の典型的な
転化式によつてより詳細に説明される。
級アルキル及びO−アシル基からなる群から選ば
れ、R2はヒドロキシ基であり、そして、R3、R4
及びR5のそれぞれは、水素、ヒドロキシル及び
O−アシル基から選ばれ、そしてR6は水素又は
低級アルキル基であり、さらにZは低級アルキル
基を表わす。 この明細書及び請求の範囲中において、低級ア
ルキルとは、直鎖でも枝分れ鎖配列でもよい炭素
原子1〜約5を有する炭化水素基(例えば、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ブチルイソブチル基
など)を意味し、アシルという語は炭素原子1〜
約5を含有する脂肪族アシル基(例えばアセチ
ル、プロピオニル)又は芳香族もしくは置換芳香
族アシル基(例えば、ベンゾイル又はニトロ−ベ
ンゾイル基)を意味する。 一般構造式のフルオロビタミンD化合物は、
一般構造式を有する出発原料から調製される。
一方一般構造式を有するフルオロ−5,6−ト
ランス−ビタミンD化合物は、一般構造式を有
する化合物から調製され、一般構造式の出発原
料シクロビタミンDをフツ素化し、次に説明する
ように続いて転化させると、フツ素化生成物及
びを導く。 フツ素化の出発物質、つまり一般構造式〜
の化合物は公知の方法で調製できる。一般式の
ヒドロキシビタミンD化合物は合成法で又は単離
された天然物として入手できる(例えば、次の文
献を参照。シヨノース及びデルーカ、
Bioorganic Chemistry、E.E.Van Tamelen、
ed.、Vol2、Chap.12p299〜335、Academic
Press、N.Y.、1978)。一般構造式の5,6−
トランス−ビタミンD化合物は、対応の5,6−
シス化合物(一般式)にヨード触媒を用いる周
知の異性化反応(ベループら、Rec.Trav.Chim.
Pays−Bas.78、1004(1969))を行うことによつ
て調製できる。 一般構造式の3,5−シクロビタミンD化合
物は、シエブスとマズルJ.Am.Chem.Soc.97、
6249(1975)及びパーレンら、Proc.Nat.Acad.
Sci.USA75、2080(1978)に記載の方法によつて
調製できる。 ジヨンズら(米国特許第4069321号)は、種々
の側鎖フツ素化ビタミンD3誘導体及び側鎖フツ
素化ジヒドロタチステロール3類似体の調製法を
クレームしている。これらの研究者によつて示さ
れたその調製法は、前駆ステロイドのフツ素化と
引続いてそのフルオロ−ステロイドを所望のビタ
ミンD化合物に転換することを包含している。 しかしながら、ここに、上記一般構造式及び
の側鎖及び/又は環A−フツ素化ビタミンD化
合物又はその類似体は、例えばジエチルアミノサ
ルフアートリフルオリドのようなジアルキルアミ
ノサルフアートリフルオリドなどのフツ素化剤に
よつて、もとのままの前記一般構造式−のヒ
ドロキシビタミンD化合物又はその類似体にフツ
素を直接導入することによつて、はるかに都合よ
く調製できることが見出された。そのようなフツ
素化剤によつて、出発物質のヒドロキシ基(1個
又は複数個)の直接置換により、ビタミンD分子
中に、1個以上のフツ素置換基を導入することが
できる。 ミドルトン(J.Org.Chem.40、574(1975))は、
有機化合物のヒドロキシ官能基をフツ素で置換す
るためにジエチルアミノサルフアートリフルオリ
ドの使用を記述しているが、しかし彼の応用範囲
は単純で安定な分子に限られている。それは、ビ
タミンD化合物の敏感な二重結合系に変化を起す
ことなくフツ素を直接導入することに関し試薬の
有効性を判断するための基礎をなんら与えるに至
つていない。これまでこの分野の熟練した他の研
究者が、フルオロビタミンD化合物の合成を試み
た際、間接的な骨の折れるルートを採用せざるを
得なかつたのは、このビタミンD発色団の化学的
反応性のためであつた。例えば、ジヨンズら(米
国特許第4069321号)は、いくつかのフルオロビ
タミンD類似体を調製する方法を示唆した際、引
き続いてフルオロビタミンD類似体に転換される
前駆ステロイド類へのフツ素の導入のためにだ
け、ジエチルアミノサルフアートリフルオリドを
使用した。以前に25−ヒドロキシビタミンD3か
ら25−フルオロビタミンD3を直接合成するため
に行われた実に唯一のジエチルアミノサルフアー
トリフルオリドの適用例がある(オニスコ、シヨ
ノース及びデルーカ、Tetrahedron Letters
(No.13)1107(1977)を参照)。 ここに、前述のジエチルアミノサルフアートリ
フルオリド試薬がシクロビタミンD分子又は類似
体の側鎖の様々の位置(例えば炭素−24,25,
26)ばかりでなく、炭素1の位置にフツ素を導入
するのに用いることができC−1及び側鎖フツ素
化生成物と同様に所望の1−フツ素化生成物を得
る効率的な直接ルートを提供できることを見い出
した。このC−1フルオロビタミンD及びC−1
−フルオロ−5,6−トランス−ビタミンD生成
物は新規な化合物である。 ビタミンD分子の炭素1の直接的な、好結果の
フツ素化は、今まで得られた情報が、ビタミント
リエン発色団が高度に転移しやすく、炭素1への
フツ素の導入に付随し、望まない不可逆の変化を
起こすということを示唆している中で特に注目す
べき、かつ驚くべきことである。事実、類似と思
われる反応すなわち、C−3−ヒドロキシビタミ
ンD化合物又はその類似体をジエチルアミノサル
フアートリフルオリドで処理して、炭素3にフツ
素を導入しようとしても発色団転移のために正確
にいえば好結果が得られない。その位置のヒドロ
キシ官能基をジエチルアミノサルフアートリフル
オリドで置換すると発色原子団が変化した所望で
ない生成物を与える。それゆえ、1−フルオロビ
タミンD化合物及びビタミンD類似体を気軽に調
製できるのは、新規かつ予期しない結果である。
さらに、多数個ヒドロキシル化(例えばジ、トリ
ヒドロキシ−)ビタミンD出発原料を単にフツ素
化すれば同時に1個以上のフツ素を導入できるこ
とが見い出された。 フツ素化プロセスはフリーのヒドロキシ官能基
の置換を伴うので出発物質中フツ素で置換される
べきでない官能基は適当に保護されることが必要
である。つまりアセチル化又はベンゾイル化のよ
うなアシル化によつて保護される。ヒドロキシ基
の保護は公知の方法によつて容易に行うことがで
きる。特に、出発原料中にC−3−ヒドロキシ官
能基がもし存在するなら、アシル化によつて保護
する必要がある。というのは、上述のとおり、C
−3−ヒドロキシビタミンD化合物又は類似体を
ジエチルアミノサルフアートリフルオリドで処理
すると所望でない発色団転移を起こすからであ
る。ヒドロキシ基の保護は公知の方法によつて容
易に達成することができ、そしてフツ素化のの
ち、もちろん望むならアシル基は塩基性条件下加
水分解を行うことにより容易に取り除くことがで
きる。 上記一般構造式のフルオロビタミンD化合物
及び一般構造式のフルオロ−5,6−トランス
−ビタミンD化合物が一般構造式、及びの
出発物質から調製されるという直接フツ素化法の
総合的本質、範囲及び融通性は、下記の典型的な
転化式によつてより詳細に説明される。
【表】
アシル
【表】
第2段
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