JPS6312868B2 - - Google Patents
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Description
請求の範囲
１ 次の式をもつ化合物。
【式】又は
【式】
（ここでＲは次の配列をもつステロイド側鎖であ
り、
り、
【式】又は
【式】
そして、R1はヒドロキシ又はＯ−アシル基で
あり、 R2は水素、ヒドロキシ又はＯ−アシル基であ
り、 R3は水素、ヒドロキシ又はＯ−アシル基であ
り、 R4及びR5はその少なくとも１つがフツ素でな
ければならない以外は、それぞれ水素、ヒドロキ
シ、Ｏ−アシル基及びフツ素からなる群から選ば
れたものであり、 R6は水素又は低級アルキル基である） ２ R4がフツ素である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ R1がヒドロキシ基である特許請求の範囲第
２項記載の化合物。 ４ R2が水素又はヒドロキシ基である特許請求
の範囲第３項記載の化合物。 ５ R6が、エルゴステロール側鎖の立体化学配
列を有するメチル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ６ 25−フルオロビタミンD2である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ７ 1α−ヒドロキシ−25−フルオロビタミンD2
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 25−フルオロ−５，６−トランス−ビタミン
D2である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 25−フルオロ−５，６−トランス−ビタミン
D3である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 1α−ヒドロキシ−25−フルオロ−５，６
−トランス−ビタミンD2である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １１ 24−ヒドロキシ−25−フルオロ−５，６−
トランス−ビタミンD3である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １２ 1α−ヒドロキシ−25−フルオロ−５，６
−トランス−ビタミンD3である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １３ 1α，24−（Ｒ）−ジヒドロキシ−25−フル
オロ−５，６−トランス−ビタミンD3である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ 次の式のフルオロビタミンＤ化合物又はフ
ルオロ−５，６−トランス−ビタミンＤ化合物を
調製する方法であつて、
あり、 R2は水素、ヒドロキシ又はＯ−アシル基であ
り、 R3は水素、ヒドロキシ又はＯ−アシル基であ
り、 R4及びR5はその少なくとも１つがフツ素でな
ければならない以外は、それぞれ水素、ヒドロキ
シ、Ｏ−アシル基及びフツ素からなる群から選ば
れたものであり、 R6は水素又は低級アルキル基である） ２ R4がフツ素である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ R1がヒドロキシ基である特許請求の範囲第
２項記載の化合物。 ４ R2が水素又はヒドロキシ基である特許請求
の範囲第３項記載の化合物。 ５ R6が、エルゴステロール側鎖の立体化学配
列を有するメチル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ６ 25−フルオロビタミンD2である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ７ 1α−ヒドロキシ−25−フルオロビタミンD2
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 25−フルオロ−５，６−トランス−ビタミン
D2である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 25−フルオロ−５，６−トランス−ビタミン
D3である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 1α−ヒドロキシ−25−フルオロ−５，６
−トランス−ビタミンD2である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １１ 24−ヒドロキシ−25−フルオロ−５，６−
トランス−ビタミンD3である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １２ 1α−ヒドロキシ−25−フルオロ−５，６
−トランス−ビタミンD3である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １３ 1α，24−（Ｒ）−ジヒドロキシ−25−フル
オロ−５，６−トランス−ビタミンD3である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ 次の式のフルオロビタミンＤ化合物又はフ
ルオロ−５，６−トランス−ビタミンＤ化合物を
調製する方法であつて、
【式】又は
【式】
（ここでＲは次の配列をもつステロイド側鎖であ
り、
り、
【式】又は
【式】
そして、R1はヒドロキシ又はＯ−アシル基で
あり、 R2は水素、ヒドロキシ又はＯ−アシル基であ
り、 R3は水素、ヒドロキシ又はＯ−アシル基であ
り、 R4及びR5はその少なくとも１つがフツ素でな
ければならない以外は、それぞれ水素、ヒドロキ
シ、Ｏ−アシル基及びフツ素からなる群から選ば
れたものであり、 R6は水素又は低級アルキル基である。）、 次式の３，５−シクロビタミンＤ化合物 （ここでＺは低級アルキル基であり、Ｒは次の配
列をもつステロイド側鎖であり、
あり、 R2は水素、ヒドロキシ又はＯ−アシル基であ
り、 R3は水素、ヒドロキシ又はＯ−アシル基であ
り、 R4及びR5はその少なくとも１つがフツ素でな
ければならない以外は、それぞれ水素、ヒドロキ
シ、Ｏ−アシル基及びフツ素からなる群から選ば
れたものであり、 R6は水素又は低級アルキル基である。）、 次式の３，５−シクロビタミンＤ化合物 （ここでＺは低級アルキル基であり、Ｒは次の配
列をもつステロイド側鎖であり、
【式】又は
【式】
そして、R2、R3、R4及びR5は、R3、R4及びR5
の少なくとも１つがヒドロキシ基でなければなら
ない以外は、それぞれ水素、ヒドロキシ及びＯ−
アシル基からなる群から選ばれたものであり、 R6は水素又は低級アルキル基である。） をフツ素化剤で処理し、フツ素化生成物を回収
し、回収した生成物の酸触媒ソルボリシスを行つ
てフルオロビタミンＤとフルオロ−５，６−トラ
ンス−ビタミンＤ生成物とを混合物として含有す
る生成物を得、それらの生成物をクロマトグラフ
イーによつて分離し、それぞれ回収することから
なる方法。 １５ ３，５−シクロビタミンＤ出発物質中に存
在する１個又は２個以上のヒドロキシ基がフツ素
化試薬による処理前に、アシル化されて、フツ素
化に対する保護がなされる特許請求の範囲第１４
項記載の方法。 １６ １個又は２個以上の保護アシル基又はソル
ボリシスの間に導入されたアシル基が、クロマト
グラフイー分離に先立ち又はその後に、塩基性条
件下での加水分解によつて除去される特許請求の
範囲第１４又は１５項記載の方法。 １７ フツ素化試薬がジアルキルアミノサルフア
ートリフルオリドである特許請求の範囲第１４項
記載の方法。 １８ フツ素化試薬がジエチルアミノサルフアー
トリフルオリドである特許請求の範囲第１７項記
載の方法。 技術分野 この発明はビタミンＤ様の活性をもつ化合物に
関する。さらに詳しくは、この発明はビタミンＤ
のフツ素化誘導体に関する。 ビタミンD3及びD2がカルシウムやリンのホメ
オスタシスの制御剤としてよく知られている。こ
れらの化合物は、正常な動物又は人間における腸
のカルシウム輸送と骨カルシウム流通を刺激し、
くる病の予防に有効である。しかし、過去10年間
の研究によると、ビタミンD2及びD3は、生物学
的活性を表わすにはヒドロキシル化型に代謝され
なければならない。例えば最近の証拠には、ビタ
ミンD3のヒドロキシル化代謝物である１，25−
ジヒドロキシ−ビタミンD3が先に述べた生物学
作用を果たし得る化合物であることが指摘されて
いる。同様に、１，25−ジヒドロキシ−ビタミン
D2はビタミンD2の活性型である。 背景技術 種々のビタミンＤ誘導体についての言及が特許
及び他の文献中に現存する。例えば、米国特許第
3565924号（25−ヒドロキシコレカルシフエロー
ルについて）、同3697559号（１，25−ジヒドロキ
シコレカルシフエロールについて）、同3741996号
（1α−ヒドロキシコレカルシフエロールについ
て）、同3743661号（５，６−トランス−25−ヒド
ロキシコレカルシフエロール）、同3907843号
（1α−ヒドロキシエルゴカルシフエロールについ
て）、同3715374号（24，25−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールについて）、同3739001号（25，26
−ジヒドロキシコレカルシフエロールについて）、
同3786062号（22−デヒドロ−25−ヒドロキシコ
レカルシフエロールについて）、同3847955号
（１，24，25−トリヒドロキシコレカルシフエロ
ールについて）同3906014号（３−デオキシ−1α
−ヒドロキシコレカルシフエロールについて）、
同4069321号（種々の側鎖フツ素化ビタミンD3誘
動体及び側鎖フツ素化ジヒドロタチステロール3
類似体について）を参照。 発明の開示 フツ素化ビタミンＤ化合物もまたビタミンＤ様
活性をもつことが見い出された。したがつて、こ
のようなフツ素化一類似体は、骨軟化症、変形性
骨異栄養症及び上皮小体機能こう進症のような
様々の病気の治療に有用な化合物を表わしてい
る。 特に本発明は、下記の一般構造式のフルオロ
ビタミンＤ化合物（５，６−シス−フルオロ化合
物をいう）及び下記の一般構造式の５，６−ト
ランス−フルオロビタミンＤ化合物に関する。
の少なくとも１つがヒドロキシ基でなければなら
ない以外は、それぞれ水素、ヒドロキシ及びＯ−
アシル基からなる群から選ばれたものであり、 R6は水素又は低級アルキル基である。） をフツ素化剤で処理し、フツ素化生成物を回収
し、回収した生成物の酸触媒ソルボリシスを行つ
てフルオロビタミンＤとフルオロ−５，６−トラ
ンス−ビタミンＤ生成物とを混合物として含有す
る生成物を得、それらの生成物をクロマトグラフ
イーによつて分離し、それぞれ回収することから
なる方法。 １５ ３，５−シクロビタミンＤ出発物質中に存
在する１個又は２個以上のヒドロキシ基がフツ素
化試薬による処理前に、アシル化されて、フツ素
化に対する保護がなされる特許請求の範囲第１４
項記載の方法。 １６ １個又は２個以上の保護アシル基又はソル
ボリシスの間に導入されたアシル基が、クロマト
グラフイー分離に先立ち又はその後に、塩基性条
件下での加水分解によつて除去される特許請求の
範囲第１４又は１５項記載の方法。 １７ フツ素化試薬がジアルキルアミノサルフア
ートリフルオリドである特許請求の範囲第１４項
記載の方法。 １８ フツ素化試薬がジエチルアミノサルフアー
トリフルオリドである特許請求の範囲第１７項記
載の方法。 技術分野 この発明はビタミンＤ様の活性をもつ化合物に
関する。さらに詳しくは、この発明はビタミンＤ
のフツ素化誘導体に関する。 ビタミンD3及びD2がカルシウムやリンのホメ
オスタシスの制御剤としてよく知られている。こ
れらの化合物は、正常な動物又は人間における腸
のカルシウム輸送と骨カルシウム流通を刺激し、
くる病の予防に有効である。しかし、過去10年間
の研究によると、ビタミンD2及びD3は、生物学
的活性を表わすにはヒドロキシル化型に代謝され
なければならない。例えば最近の証拠には、ビタ
ミンD3のヒドロキシル化代謝物である１，25−
ジヒドロキシ−ビタミンD3が先に述べた生物学
作用を果たし得る化合物であることが指摘されて
いる。同様に、１，25−ジヒドロキシ−ビタミン
D2はビタミンD2の活性型である。 背景技術 種々のビタミンＤ誘導体についての言及が特許
及び他の文献中に現存する。例えば、米国特許第
3565924号（25−ヒドロキシコレカルシフエロー
ルについて）、同3697559号（１，25−ジヒドロキ
シコレカルシフエロールについて）、同3741996号
（1α−ヒドロキシコレカルシフエロールについ
て）、同3743661号（５，６−トランス−25−ヒド
ロキシコレカルシフエロール）、同3907843号
（1α−ヒドロキシエルゴカルシフエロールについ
て）、同3715374号（24，25−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールについて）、同3739001号（25，26
−ジヒドロキシコレカルシフエロールについて）、
同3786062号（22−デヒドロ−25−ヒドロキシコ
レカルシフエロールについて）、同3847955号
（１，24，25−トリヒドロキシコレカルシフエロ
ールについて）同3906014号（３−デオキシ−1α
−ヒドロキシコレカルシフエロールについて）、
同4069321号（種々の側鎖フツ素化ビタミンD3誘
動体及び側鎖フツ素化ジヒドロタチステロール3
類似体について）を参照。 発明の開示 フツ素化ビタミンＤ化合物もまたビタミンＤ様
活性をもつことが見い出された。したがつて、こ
のようなフツ素化一類似体は、骨軟化症、変形性
骨異栄養症及び上皮小体機能こう進症のような
様々の病気の治療に有用な化合物を表わしてい
る。 特に本発明は、下記の一般構造式のフルオロ
ビタミンＤ化合物（５，６−シス−フルオロ化合
物をいう）及び下記の一般構造式の５，６−ト
ランス−フルオロビタミンＤ化合物に関する。
【式】
【式】
ここでＲは、次の配列のステロイド側鎖を表わ
し、
し、
【式】
【式】
R1はヒドロキシル又はＯ−アシル基からなる
群から選ばれたものであり、R2は水素、ヒドロ
キシ又はＯ−アシル基であり、R3は水素、ヒド
ロキシ又はＯ−アシル基であり、R4及びR5はそ
の少なくとも１つがフツ素でなければならないこ
と以外は水素、ヒドロキシル、Ｏ−アシル又はフ
ツ素からなる群から選ばれたものであり、さらに
R6は水素又は低級アルキル基を表わす。 発明を実施するための最良の形態 このようなフルオロ化合物は、ヒドロキシル化
３，５−シクロビタミンＤ化合物をフツ素化剤で
処理し、出発物質のヒドロキシ官能基が最初占め
ていた炭素上にフツ素が位置する対応のフルオロ
−３，５−シクロビタミンＤ化合物を、直接得る
ことからなる方法によつて製造することができ
る。このフルオロシクロビタミンＤ中間体は酸触
媒を含む水性又はアルコール性溶剤中又は低分子
量有機カルボン酸からなる溶剤中でソルボリシス
を行い、一般構造式及びをそれぞれもつ５，
６−シス及び５，６−トランス−フルオロビタミ
ンＤ化合物を得、それからさらに必要により、も
しアシル官能基が、出発物質中に存在するか又は
ソルボリシス中に持ち込まれたのであれば、それ
を加水分解（又は還元）によつて取り除くことが
でき、それぞれ遊離ヒドロキシ化合物とする。 フツ素化法に適当な出発物質には、下記の一般
構造式のヒドロキシ−３，５−シクロ−ビタミ
ンＤ化合物を含む。 ここで、Ｒは、次の配列を有するステロイド側
鎖を表わす。
群から選ばれたものであり、R2は水素、ヒドロ
キシ又はＯ−アシル基であり、R3は水素、ヒド
ロキシ又はＯ−アシル基であり、R4及びR5はそ
の少なくとも１つがフツ素でなければならないこ
と以外は水素、ヒドロキシル、Ｏ−アシル又はフ
ツ素からなる群から選ばれたものであり、さらに
R6は水素又は低級アルキル基を表わす。 発明を実施するための最良の形態 このようなフルオロ化合物は、ヒドロキシル化
３，５−シクロビタミンＤ化合物をフツ素化剤で
処理し、出発物質のヒドロキシ官能基が最初占め
ていた炭素上にフツ素が位置する対応のフルオロ
−３，５−シクロビタミンＤ化合物を、直接得る
ことからなる方法によつて製造することができ
る。このフルオロシクロビタミンＤ中間体は酸触
媒を含む水性又はアルコール性溶剤中又は低分子
量有機カルボン酸からなる溶剤中でソルボリシス
を行い、一般構造式及びをそれぞれもつ５，
６−シス及び５，６−トランス−フルオロビタミ
ンＤ化合物を得、それからさらに必要により、も
しアシル官能基が、出発物質中に存在するか又は
ソルボリシス中に持ち込まれたのであれば、それ
を加水分解（又は還元）によつて取り除くことが
でき、それぞれ遊離ヒドロキシ化合物とする。 フツ素化法に適当な出発物質には、下記の一般
構造式のヒドロキシ−３，５−シクロ−ビタミ
ンＤ化合物を含む。 ここで、Ｒは、次の配列を有するステロイド側
鎖を表わす。
【式】
【式】
そして、R2、R3、R4及びR5は、R3、R4、及び
R5の少なくとも１つがヒドロキシ基でなければ
ならない以外は、水素、ヒドロキシル及びＯ−ア
シル基から選ばれ、そしてR6は水素又は低級ア
ルキル基であり、さらにＺは低級アルキル基を表
わす。 この明細書及び請求の範囲中において、低級ア
ルキルとは、直鎖でも枝分れ鎖配列でもよい炭素
原子１〜約５を有する炭化水素基（例えば、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ブチルイソブチル基
など）を意味し、アシルという語は炭素原子１〜
約５を含有する脂肪族アシル基（例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル基など）又は芳香族
もしくは置換芳香族アシル基（例えば、ベンゾイ
ル、ニトロ−ベンゾイル又はクロロベンゾイル基
など）を意味する。 フツ素化の出発物質、例えば、一般式の３，
５−シクロビタミンＤ化合物は、順番に合成して
得ることができるか又は天然物として単離して入
手できる３−ヒドロキシビタミンＤ化合物から公
知の方法によつて調製することができる（例えば
次の文献を参照。シヨノース及びデルーカ、
Bioorganic Chemistry、E.・E.Van Tamelen、
ed.、Vol2.、Chap.12、p.299〜335、Academic
Press、N.Y.、1978） 一般構造式の３，５−シクロビタミンＤ化合
物は、シエブスとマズル、J.Am.Chem.Soc.97、
6249（1975）及びパーレンから、Proc.Nat.Acad.
Sci.USA75、2080（1978）に記載の方法によつて
調製できる。これらの著者によつて開示された方
法は一般的なものであり、それゆえ、上に指摘し
たどの側鎖をも有する構造式の出発物質も、利
用できる３−ヒドロキシビタミンＤ化合物から容
易に得ることができる。 ジヨンズら（米国特許第4069321号）は、種々
の側鎖フツ素ビタミンD3誘導体及び側鎖フツ素
化ジヒドロタチステロール3類似体の調製法をク
レームしている。これらの研究者によつて示され
たその調製法は、前駆ステロイドのフツ素化と、
引続いてそのフルオロ−ステロイドを所望のビタ
ミンＤ化合物に転換することを包含している。 しかしながら、ここに、上記一般構造式及び
の側鎖及び／又は環Ａ−フツ素化ビタミンＤ化
合物又は類似体は、例えばジエチルアミノサルフ
アー トリフルオリドのようなジアルキルアミノ
サルフアー トリフルオリドなどのフツ素化剤に
よつて、前記一般構造式のヒドロキシ−シクロ
ビタミンＤ化合物にフツ素を直接導入することに
よつて、はるかに都合よく調製できることが見出
された。そのようなフツ素化剤によつて、出発物
質のヒドロキシ基（１個又は複数個）の直接置換
により、ビタミンＤ分子中に、１個以上のフツ素
置換基を導入することができる。 ミドルトン（J.Org.Chem.40、574、（1975））
は、有機化合物のヒドロキシ官能基をフツ素で置
換するためにジエチルアミノサルフアー トリフ
ルオリドの使用を記述しているが、しかし彼の応
用範囲は単純で安定な分子に限られている。それ
は、ビタミンＤ化合物の敏感な二重結合系に変化
を起すことなくフツ素を直接導入することに関し
試薬の有効性を判断するための基礎をなんら与え
るに至つていない。これまでこの分野の熟練した
他の研究者が、フルオロビタミンＤ化合物の合成
を試みた際、間接的な骨の折れるルートを採用せ
ざるを得なかつたのは、このビタミンＤ発色団の
化学的反応性のためであつた。例えば、ジヨンズ
ら（米国特許第4069321号）は、いくつかのフル
オロビタミンＤ類似体を調製する方法を示唆した
際、引き続いてフルオロビタミンＤ類似体に転換
される前駆ステロイド類へのフツ素の導入のため
にだけ、ジエチルアミノサルフアー トリフルオ
リドを使用した。以前に25−ヒドロキシビタミン
D3から25−フルオロビタミンD3を直接合成する
ために行われた実に唯一のジエチルアミノサルフ
アー トリフルオリドの適用例がある（オニス
コ、シヨノース及びデルーカ、Tetrahedron
Letters（No.13）1107（1977）を参照）。しかしこの
例は、フツ素化剤の一般的有用さ又は他のフルオ
ロビタミンＤ化合物を調製する実際の方法に対し
てなんら指示を与えていない。 本発明者らの研究によれば、前述のジエチルア
ミノサルフアー トリフルオリド試薬が、シクロ
ビタミンＤ分子の炭素１の位置にフツ素を導入す
るのはもちろん、側鎖の様々の位置（例えば、炭
素−24、25、26）にフツ素を導入するのに、用い
ることができ、そして、ジヨンズらの特許（上に
言及した）のものを含む様々のフルオロビタミン
Ｄ化合物（前記の構造式及び）を効率よく容
易に調製できることが見出された。 さらにもう１つの本発明方法の利点は同じシク
ロビタミン出発物質から同じプロセスで５，６−
シス及び５，６−トランスフルオロビタミンＤ化
合物の両者を製造することができ、これによりこ
の所望する両生産物を別々に合成する必要を除い
たことである。これに加えて、３，５−シクロビ
タミンＤ出発物質の使用は、フツ素化中、Ｃ−３
位の及びトリエン系を、１時的に高度に都合よく
保護する。上にあげたオニスコらの例では、Ｃ−
３−ヒドロキシ基を３−Ｏ−アシル官能基の形成
によつて保護し、Ｃ−３におけるフツ素とトリエ
ン発色団の転位の両者を回避している。我々の確
認によれば、未保護のＣ−３−ヒドロキシ基をも
つビタミンＤ化合物をフツ素化すると、実に、ト
リエン発色団が変化した望まぬ生成物が導かれ
る。一般構造式の安定な３，５−シクロビタミ
ンＤ化合物をフツ素化の基体として用いれば、こ
れらの難点を避けるばかりでなく、引き続いて酸
触媒下でのソルボリシスを行うことによつて、所
望のＣ−３置換基（Ｃ−３−ヒドロキシ、Ｏ−ア
シル、Ｏ−アルキル基）を都合よく再生産するこ
とができる。 最後に、多ヒドロシル化された（つまりジ−
や、トリヒドロキシ−の）シクロビタミンＤ出発
物質を単にフツ素化することにより、１個より多
いフツ素原子を同時に導入できることも認められ
た。フツ素化プロセスはフリーのヒドロキシ官能
基の置換を伴うので出発物質中フツ素で置換され
るべきでない官能基は適当に保護されることが必
要である。つまりアセチル化又はベンゾイル化の
ようなアシル化によつて保護される。ヒドロキシ
基の保護は公知の方法によつて容易に行うことが
でき、フツ素化ののちアシル基は、もちろん、も
し要求されれば、塩基性条件下で加水分解するこ
とにより容易に除去できる。 Ｃ−３位とトリエン系の生来の保護とシス及び
トランスフルオロビタミンを同時に得るというこ
とが、本発明方法の最も注目すべき一面である。 上記一般式のフルオロビタミンＤ化合物及び
一般式のフルオロ−５，６−トランス−ビタミ
ンＤ化合物が一般式の出発物質から調製される
という直接フツ素化法の総合的本質、範囲及び融
通性は、下記の典型的な変移式によつてより詳細
に説明される。
R5の少なくとも１つがヒドロキシ基でなければ
ならない以外は、水素、ヒドロキシル及びＯ−ア
シル基から選ばれ、そしてR6は水素又は低級ア
ルキル基であり、さらにＺは低級アルキル基を表
わす。 この明細書及び請求の範囲中において、低級ア
ルキルとは、直鎖でも枝分れ鎖配列でもよい炭素
原子１〜約５を有する炭化水素基（例えば、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ブチルイソブチル基
など）を意味し、アシルという語は炭素原子１〜
約５を含有する脂肪族アシル基（例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル基など）又は芳香族
もしくは置換芳香族アシル基（例えば、ベンゾイ
ル、ニトロ−ベンゾイル又はクロロベンゾイル基
など）を意味する。 フツ素化の出発物質、例えば、一般式の３，
５−シクロビタミンＤ化合物は、順番に合成して
得ることができるか又は天然物として単離して入
手できる３−ヒドロキシビタミンＤ化合物から公
知の方法によつて調製することができる（例えば
次の文献を参照。シヨノース及びデルーカ、
Bioorganic Chemistry、E.・E.Van Tamelen、
ed.、Vol2.、Chap.12、p.299〜335、Academic
Press、N.Y.、1978） 一般構造式の３，５−シクロビタミンＤ化合
物は、シエブスとマズル、J.Am.Chem.Soc.97、
6249（1975）及びパーレンから、Proc.Nat.Acad.
Sci.USA75、2080（1978）に記載の方法によつて
調製できる。これらの著者によつて開示された方
法は一般的なものであり、それゆえ、上に指摘し
たどの側鎖をも有する構造式の出発物質も、利
用できる３−ヒドロキシビタミンＤ化合物から容
易に得ることができる。 ジヨンズら（米国特許第4069321号）は、種々
の側鎖フツ素ビタミンD3誘導体及び側鎖フツ素
化ジヒドロタチステロール3類似体の調製法をク
レームしている。これらの研究者によつて示され
たその調製法は、前駆ステロイドのフツ素化と、
引続いてそのフルオロ−ステロイドを所望のビタ
ミンＤ化合物に転換することを包含している。 しかしながら、ここに、上記一般構造式及び
の側鎖及び／又は環Ａ−フツ素化ビタミンＤ化
合物又は類似体は、例えばジエチルアミノサルフ
アー トリフルオリドのようなジアルキルアミノ
サルフアー トリフルオリドなどのフツ素化剤に
よつて、前記一般構造式のヒドロキシ−シクロ
ビタミンＤ化合物にフツ素を直接導入することに
よつて、はるかに都合よく調製できることが見出
された。そのようなフツ素化剤によつて、出発物
質のヒドロキシ基（１個又は複数個）の直接置換
により、ビタミンＤ分子中に、１個以上のフツ素
置換基を導入することができる。 ミドルトン（J.Org.Chem.40、574、（1975））
は、有機化合物のヒドロキシ官能基をフツ素で置
換するためにジエチルアミノサルフアー トリフ
ルオリドの使用を記述しているが、しかし彼の応
用範囲は単純で安定な分子に限られている。それ
は、ビタミンＤ化合物の敏感な二重結合系に変化
を起すことなくフツ素を直接導入することに関し
試薬の有効性を判断するための基礎をなんら与え
るに至つていない。これまでこの分野の熟練した
他の研究者が、フルオロビタミンＤ化合物の合成
を試みた際、間接的な骨の折れるルートを採用せ
ざるを得なかつたのは、このビタミンＤ発色団の
化学的反応性のためであつた。例えば、ジヨンズ
ら（米国特許第4069321号）は、いくつかのフル
オロビタミンＤ類似体を調製する方法を示唆した
際、引き続いてフルオロビタミンＤ類似体に転換
される前駆ステロイド類へのフツ素の導入のため
にだけ、ジエチルアミノサルフアー トリフルオ
リドを使用した。以前に25−ヒドロキシビタミン
D3から25−フルオロビタミンD3を直接合成する
ために行われた実に唯一のジエチルアミノサルフ
アー トリフルオリドの適用例がある（オニス
コ、シヨノース及びデルーカ、Tetrahedron
Letters（No.13）1107（1977）を参照）。しかしこの
例は、フツ素化剤の一般的有用さ又は他のフルオ
ロビタミンＤ化合物を調製する実際の方法に対し
てなんら指示を与えていない。 本発明者らの研究によれば、前述のジエチルア
ミノサルフアー トリフルオリド試薬が、シクロ
ビタミンＤ分子の炭素１の位置にフツ素を導入す
るのはもちろん、側鎖の様々の位置（例えば、炭
素−24、25、26）にフツ素を導入するのに、用い
ることができ、そして、ジヨンズらの特許（上に
言及した）のものを含む様々のフルオロビタミン
Ｄ化合物（前記の構造式及び）を効率よく容
易に調製できることが見出された。 さらにもう１つの本発明方法の利点は同じシク
ロビタミン出発物質から同じプロセスで５，６−
シス及び５，６−トランスフルオロビタミンＤ化
合物の両者を製造することができ、これによりこ
の所望する両生産物を別々に合成する必要を除い
たことである。これに加えて、３，５−シクロビ
タミンＤ出発物質の使用は、フツ素化中、Ｃ−３
位の及びトリエン系を、１時的に高度に都合よく
保護する。上にあげたオニスコらの例では、Ｃ−
３−ヒドロキシ基を３−Ｏ−アシル官能基の形成
によつて保護し、Ｃ−３におけるフツ素とトリエ
ン発色団の転位の両者を回避している。我々の確
認によれば、未保護のＣ−３−ヒドロキシ基をも
つビタミンＤ化合物をフツ素化すると、実に、ト
リエン発色団が変化した望まぬ生成物が導かれ
る。一般構造式の安定な３，５−シクロビタミ
ンＤ化合物をフツ素化の基体として用いれば、こ
れらの難点を避けるばかりでなく、引き続いて酸
触媒下でのソルボリシスを行うことによつて、所
望のＣ−３置換基（Ｃ−３−ヒドロキシ、Ｏ−ア
シル、Ｏ−アルキル基）を都合よく再生産するこ
とができる。 最後に、多ヒドロシル化された（つまりジ−
や、トリヒドロキシ−の）シクロビタミンＤ出発
物質を単にフツ素化することにより、１個より多
いフツ素原子を同時に導入できることも認められ
た。フツ素化プロセスはフリーのヒドロキシ官能
基の置換を伴うので出発物質中フツ素で置換され
るべきでない官能基は適当に保護されることが必
要である。つまりアセチル化又はベンゾイル化の
ようなアシル化によつて保護される。ヒドロキシ
基の保護は公知の方法によつて容易に行うことが
でき、フツ素化ののちアシル基は、もちろん、も
し要求されれば、塩基性条件下で加水分解するこ
とにより容易に除去できる。 Ｃ−３位とトリエン系の生来の保護とシス及び
トランスフルオロビタミンを同時に得るというこ
とが、本発明方法の最も注目すべき一面である。 上記一般式のフルオロビタミンＤ化合物及び
一般式のフルオロ−５，６−トランス−ビタミ
ンＤ化合物が一般式の出発物質から調製される
という直接フツ素化法の総合的本質、範囲及び融
通性は、下記の典型的な変移式によつてより詳細
に説明される。
【表】
第２段
Applications Claiming Priority (1)
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