NL7920012A - Werkwijze ter bereiding van 1-gefluoreerde vitamine d verbindingen. - Google Patents

Werkwijze ter bereiding van 1-gefluoreerde vitamine d verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL7920012A
NL7920012A NL7920012A NL7920012A NL7920012A NL 7920012 A NL7920012 A NL 7920012A NL 7920012 A NL7920012 A NL 7920012A NL 7920012 A NL7920012 A NL 7920012A NL 7920012 A NL7920012 A NL 7920012A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
vitamin
compounds
fluoro
hydroxy
trans
Prior art date
Application number
NL7920012A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Wisconsin Alumni Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wisconsin Alumni Res Found filed Critical Wisconsin Alumni Res Found
Publication of NL7920012A publication Critical patent/NL7920012A/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Description

η
Werkwijze ter "bereiding van 1-gefluoreerde vitamine D verbindingen.
De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met een vitamine D-achtige activiteit. De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op fluor-derivaten van vitamine D.
Vitaminen D^ en Dg zijn algemeen bekende middelen voor de 5 regeling van de calcium- en fosfor- homeostasis. Deze verbindingen stimuleren bij normale dieren of mensen het darm-calcium-transport en de beenderen-calcium-mobilisatie en zijn buigzaam bij het voorkomen van rachitis (Engelse ziekte). Bij onderzoekingen gedurende de laatste 10 jaren is echter gebleken dat vitaminen Dg en D^ 10 moeten worden gemetaboliseerd tot hun gehydroxyleerde vormen voordat daardoor een biologische activiteit kan worden uitgeoefend.
Uit de tot nu toe verkregen resultaten van deze onderzoekingen blijkt bijvoorbeeld dat 1,25-dihydroxyvit amine D^, het gedihydroxy-leerde metaboliet van vitamine D^» de verbinding is, die verant-15 woordelijk is voor de bovengenoemde biologische effecten. Op analoge wijze is 1.25-dihydroxyvitamine Dg de actieve vorm van vitamine Dg.
Gegevens met betrekking tot variërende vitamine D derivaten kunnen in ruime mate worden gevonden in de octrooi-literatuur en 20 andere literatuurbronnen, waarbij bijvoorbeeld kan worden gewezen op de Amerikaanse octrooischriften 3.565*921* (25-hydroxycholecal-' ciferol), 3.697*559 (l.25-dihydroxycholecalciferol), 3.7^1*996 (1öC-hydroxycholecalciferol), 3.7U3.661 (5.6-trans-25-hydroxy-cholecalciferol), 3.907.81*3 (1«<-hydroxyergocalciferol), 25 3.715.37** (2l*.25-dihydroxycholecalciferol), 3.739.001 (25.26- dihydroxycholecalciferol), 3.786.062 (22-dehydro-25-hydroxy-cholecalciferol), 3.81*7.955 (1.2k.25-trihydroxycholecalciferol), 3.906.OI 1* (3-desoxy-lo^-hydroxycholecalciferol), 1*.069.321 7920012 2 (de bereiding van verschillende in de zijketen gefluoreerde vitamine D^ derivaten en in de zijketen gefluoreerde dihydro-tachysterol^ analogen.
Gevonden werd nu dat gefluoreerde vitamine D verbindingen 5 eveneens een vitamine D-achtige activiteit bezitten. Dergelijke fluor-analogen zijn daarom bruikbare verbindingen voor de behandeling van verschillende ziekten, zoals osteomalacia, osteodystrofie en hyperparathyroïdisme.
Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op 10 gefluoreerde vitamine D verbindingen met de algemene formule 1 en 5·6-trans-fluorvitamine D verbindingen met de algemene formule 2, waarin R voorstelt een steroïed-zijketen met de formule 1a of 1b, waarin wordt gekozen uit waterstof, hydroxyl, 0-lager alkyl of 0-acyl en waarin Rg voorstelt fluor, terwijl elk van de 15 groepen R^, R^ en R^ wordt gekozen uit waterstof, hydroxyl, 0-lager alkyl, 0-acyl en fluor, terwijl Rg voorstelt waterstof of lager alkyl.
Deze fluorverbindingen worden bereid volgens een werkwijze, die omvat de behandeling van een hydroxyvitamine D verbinding 20 of hydroxyvitamine D analoog met een fluoreringsmiddel, waarbij direct de overeenkomstige fluorvitamine D verbinding of het overeenkomstige fluorvitamine D analoog wordt verkregen, waarbij het fluoratoom zich bevindt aan het koolstofatoom, dat oorspronkelijk was bezet door de hydroxygroep of hydroxygroepen van 25 het uitgangsmateriaal.
Geschikte uitgangsmaterialen voor dit fluoreringsproces zijn onder andere hydroxyvitamine D verbindingen met de algemene formule 3 of hydroxy-5.é-trans-vitamine D verbindingen met de algemene formule U of hydroxy- 3.5-cyclovitamine D verbindingen 30 met de algemene formule 5, waarin R voorstelt een steroïed- zijketen met de formule 1a of 1b, waarbij R1 wordt gekozen uit waterstof, hydroxy, 0-lager alkyl en 0-acyl en R2 voorstelt hydroxy, en elk van de groepen R^, R^ en R^ wordt gekozen uit waterstof, hydroxyl, 0-lager alkyl en 0-acyl, terwijl Rg voor-35 stelt waterstof of lager alkyl en Z voorstelt lager alkyl.
In deze beschrijving verstaat men onder "lager alkyl" een 792 00 1 2 — 3 koolwaterstofrest met 1 tot ongeveer 5 koolstofatomen, welke rest een normale of vertakte ketenconfiguratie kan bezitten (bijvoorbeeld methyl, ethyl, isopropyl), en onder "acyl" een alifatische acylgroep met 1 tot ongeveer 5 koolstofatomen (bijvoorbeeld 5 acetyl en propionyl) of een aromatische of gesubstitueerde aromatische acylgroep (bijvoorbeeld benzoyl of nitrobenzoyl).
Fluorvitamine D verbindingen met de algemene formule 1 worden bereid uit uitgangsmaterialen met de algemene formule 3, terwijl fluor-5.6-trans-vitamine D verbindingen met de formule 2 worden 10 bereid uit verbindingen met de algemene formule I», en fluorering van cyclovitamine D uitgangsmaterialen met de algemene formule 5» gevolgd door latere omzettingen, zoals hieronder beschreven, leidt tot zowel gefluoreerde produkten 1 en 2.
De uitgangsmaterialen voor de fluorering, bijvoorbeeld de 15 verbindingen met de algemene formules 3-5» kunnen volgens bekende methodes worden bereid. Hydroxyvitamine D verbindingen met de algemene formule 3 kunnen worden verkregen door synthese of door isolatie uit natuurlijke produkten (zie bijvoorbeeld Schnoes en DeLuca, Bioorganic Chemistry, E.E. Van Tamelen, ed.Vol. 20 2, Chap. 12, pag. 299-335, Academic Press, NY 1978). De 5.6-trans- vitamine D verbindingen met de algemene formule U kunnen worden bereid uit de overeenkomstige 5.6-cis verbindingen (algemene formule 3) volgens een algemeen bekende isomerisatie-reactie onder gebruikmaking van jodium-katalysator (Verloop c.s., Ree.
25 Trav. Chim. Pays-Bas. 78, 1OOU (1969))·
De 3t5-cyclovitamine D verbindingen met de algemene formule 5 kunnen worden bereid volgens de procedures van Sheves en Mazur, J.Am.Chem.Soc. 21» 62^9 (1975), en Paaren c.s. Proc.Nat.Acad.Sci. USA, 75, 2080 (1978).
30 Het Amerikaanse octrooischrift U.069.321 beschrijft de bereiding van verschillende in de zijketen gefluoreerde vitamine D^ derivaten en in de zijketen gefluoreerde dihydrotachysterol^ analogen. De in dit Amerikaanse octrooischrift voorgestelde bereidingsmethode omvat de fluorering van een precursor-steroïed 35 en de daarna volgende omzetting van het fluor-steroïed in de _ gewenste fluorvitamine D verbinding.
7920012 u
Gevonden is nu echter dat in de zijketen en/of ring A gefluoreerde vitamine D verbindingen of analogen met de algemene formules 1 en 2 veel gemakkelijker kunnen worden bereid door directe invoering van fluor in intacte hydroxyvitamine D ver-5 bindingen en analogen met de algemene formules 3-5 onder gebruikmaking van fluoreringsreagentia, zoals dialkylamino-zwaveltrifluoriden, bijvoorbeeld diethylaminozwaveltrifluoride.
Bij toepassing van dergelijke reagentia kunnen een of meer fluor-substituenten in een vitamine D molecuul worden ingevoerd door 10 directe vervanging van een hydroxygroep of van hydroxygroepen in het uitgangsmateriaal.
Middleton (J.Org.Chem. U0, 57U, (1975)) beschrijft de toepassing van diethylaminozwaveltrifluoride voor de vervanging van hydroxygroepen door fluor in organische verbindingen, maar 15 deze literatuur is beperkt tot eenvoudige en stabiele moleculen, die geen basis verschaffen voor de beoordeling van de doeltreffendheid van het reagens voor de directe invoering van fluor in vitamine D verbindingen zonder wijziging van het gevoelige trieen-chromofoor. Het is deze chemische reactiviteit van het 20 vitamine D chromofoor, die andere op dit gebied deskundige onder zoekers heeft geleid tot de toepassing van indirecte en bewerkelijke methodes bij pogingen de synthese te bewerkstelligen van fluorvitamine D verbindingen. Bijvoorbeeld worden in het Amerikaanse octrooischrift 1l.069.321 methodes voorgesteld voor de 25 bereiding van verscheidene fluorvitamine D analogen onder ge bruikmaking van slechts diethylaminozwaveltrifluoride voor de invoering van fluor in precursor-steroïden, die vervolgens worden omgezet in de fluorvitamine D analogen. Er is in feite slechts één eerdere toepassing van diethylaminozwaveltrifluoride bekend 30 voor de directe synthese van 25-fluorvitamine uit 25-hydroxy- vitamine (zie Onisko, Schnoes, en DeLuca, Tetrahedron Letters (No. 13) 1107 (1977)).
Gevonden is nu dat het bovengenoemde diethylaminozwavel-trifluoride-reagens niet alleen kan worden gebruikt voor de in-35 voering van fluor op variërende plaatsen (bijvoorbeeld koolstof- 2U.25.26) van de zijketen van een vitamine D molecuul of analoog, 7920012 -- 5 maar eveneens voor de invoering van fluor op koolstofatoom ί en aldus voorziet in een doeltreffende en directe methode voor de bereiding van de gewenste 1-fluor-produkten zowel als C-1 en in de zijketen gefluoreerde produkten. Deze C-1 fluorvitamine D en C-1-5 fluor-5.6-trans-vitamine D produkten zijn nieuwe verbindingen.
De directe succesvolle fluorering aan koolstofatoom 1 van het vitamine D molecuul is bijzonder opmerkelijk en verrassend omdat de beschikbare informatie deed veronderstellen dat het vitamine trieen-chromofoor, dat in hoge mate geneigd is tot om-10 legging, een ongewenste en irreversibele verandering zal ondergaan door de invoering van fluor aan koolstofatoom 1. In feite is de schijnbaar analoge reactie, namelijk de invoering van fluor aan koolstofatoom 3 door behandeling van een C-3-hydroxyvitamine D^ verbinding of -analoog met diethylaminozwaveltrifluoride, niet 15 succesvol vanwege juist de chromofoor-omlegging. De vervanging van de hydroxygroep op deze plaats met behulp van diethylaminozwaveltrifluoride leidt tot een ongewenst produkt, waarin het chromofoor is gewijzigd. De gemakkelijke bereiding van 1-fluor vitamine D verbindingen en vitamine D analogen is daarom een 20 nieuw en verrassend resultaat. Eveneens is waargenomen dat meer dan een fluoratoom gelijktijdig kan worden ingevoerd door eenvoudige blootstelling van meervoudig gehydroxyleerde (bijvoorbeeld di-, trihydroxy-)vitamine D uitgangsmaterialen aan een fluorering. Daar het fluoreringsproces de vervanging bewerkstel-25 ligt van een vrije hydroxylgroep of vrije hydroxylgroepen is het essentieel dat al dergelijke groepen in het uitgangsmateriaal, die niet moeten worden vervangen door fluor, op geschikte wijze worden beschermd, bijvoorbeeld door acylering, zoals door acetylering of benzoylering. In het bijzonder moet een C-3-30 hydroxygroep, indien aanwezig in het uitgangsmateriaal, worden beschermd door acylering omdat, zoals hierboven werd vermeld, de behandeling van C-3-hydroxy-vitamine D verbindingen of -analogen met diethylaminozwaveltrifluoride leidt tot een ongewenste chromofoor-omlegging. De bescherming van hydroxygroepen kan ge-35 makkelijk worden bewerkstelligd onder toepassing van bekende methodes en na de fluorering kunnen de acylgroepen natuurlijk des- 7920012 6 gewenst gemakkelijk worden verwijderd door hydrolyse onder basische omstandigheden.
Het raam en de veelzijdigheid van het directe fluorerings-proces, onder toepassing waarvan fluorvitamine D verbindingen 5 met de algemene formule 1 en fluor-5.6-trans-vitamine D verbindingen met de algemene formule 2 kunnen worden bereid uit uitgangsmaterialen met de algemene formules 3» k en 5> wordt meer uitvoerig geïllustreerd door de volgende typische omzettingen.
(1) 1^. 25-dihydroxyvit amine 3-0-Acyl—> 1.25- 10 difluorvitamine 3-0-Acyl (2) 1 . 25-hydroxyvit amine 3-0-Acyl —^ 1-fluorvitamine 3-0-Acyl (3) 1<* .25-dihydroxyvitamine 3.25-di-O-Acyl —> 1-fluor- 25-hydroxyvitamine 3.25-di-O-Acyl 15 (1+) 1. 2k. 25-trihydroxyvitamine 3.2k. 25-tri-O-Acyl —^ 1-fluor-2i+.25-dihydroxyvitamine 3.2U.25-tri-0-Acyl (5) 3-desoxy-lc/,-hydroxyvitamine ^ 3-desoxy-1 -fluorvitamine (6) 3-desoxy-1c£ .25-dihydroxyvitamine } 3-desoxy-1.25 20 difluorvitamine (7) 1.25-dihydroxyvitamine 3-0-Acyl—> 1.25-difluor-vitamine Dg 3-0-Acyl (8) 1oC. 25-dihydroxy-5.6-trans-vitamine 3-0-Acyl —} 1.25- difluor-5.6-trans-vitamine 3-0-Acyl 25 (9) 1.25-dihydroxy-5.6-trans-vitamine Dg 3.25-di-O-
Acyl —^ 1-fluor-25-hydroxy-5.6-trans-vitamine D^ 3.25- di-O-Acyl (10) 1 <s( . 25-dihydroxy-6-methoxy-3.5-cyclovitamine (fïüorering)—^ 1 * 25“difluor_6-iiiethoxy-3.5-cyclovit amine (solvoly'se)—^ 1.25-difluorvitamine + 1.25-difluor 5.6-trans-vitamine (11) 1 -hydroxy-6-methoxy-3.5-cyclovitamine 35 (fluorering) * 1 -fluor-6-methoxy-3.5-eyclovitamine Dg 7920012 _ 7 7—2. ) 1-fluorvitamine D0 + 1-fluor-5.6- (solvolyseJ 2 trans-vitamine 5 Het zal duidelijk zijn dat de "bovengenoemde reacties slechts ter illustratie dienen. Uit de onderstaande voorbeelden blijkt dat de werkwijze volgens de uitvinding voorziet in een geschikte methode voor de invoering van fluor in ring A en desgewenst de zijketen van het steroïed molecuul en meer in het bijzonder dat 10 vitamine D verbindingen en analogen met fluor-substituenten aan één of meer van de koolstofatomen 1, 2k, 25 of 26 gemakkelijk kunnen worden verkregen uit de overeenkomstige gehydroxyleerde uit gangsmat eri alen.
Zoals blijkt uit de bovenstaande illustratieve reacties 15 geeft de fluorering van de uitgangsmaterialen van het type 3 of k direct de overeenkomstige 1-fluor-produkten, maar in afhankelijkheid van het gebruikte uitgangsmateriaal en het gewenste specifieke produkt kan een voorafgaande hydroxy-beschermingstrap (bijvoorbeeld door acylering) en een uiteindelijke verwijdering van de 20 beschermende groep noodzakelijk zijn. Bij toepassing van cyclovitamine D uitgangsmaterialen met de algemene formule 5 is het totale proces en in het bijzonder de fluorering hetzelfde, met deze uitzondering, dat na de invoering van fluor een solvolyse-trap wordt toegepast ten einde zowel de cis- als trans-vormen van 25 de fluorvitamine-produkten te regenereren. De solvolyse-trap is echter in formele zin een alternatieve beschermingopheffingstrap, waarbij de "beschermende" (dat wil zeggen tijdelijk afwezige) C-3 substituent zowel als het cis- alsmede het trans-trieen-chromofoor worden geregenereerd.
30 Een voorkeursreagens voor de fluorering is diethylamino- zwaveltrifluoride (Middleton, J.Org.Chem. HO, 57^ (1975)). De reactie wordt geschikt uitgevoerd in een halogeenkoolstof-oplos-middel, zoals methyleenchloride, tetrachloorkoolstof of trichloor-fluormethaan, bij lage temperatuur, bijvoorbeeld -78°C. Voor de 35 vervanging van hydroxygroepen door fluor zijn korte reactietijden, bijvoorbeeld 15-^5 minuten, geschikt. Hoewel het reagens eveneens 7920012 8 keto-groepen in het molecuul aantast gebeurt dit met een veel kleinere snelheid en daarom is een bescherming van een eventueel aanwezige keto-groep gewoonlijk niet nodig onder omstandigheden waarin een vervanging van hydroxygroepen wenselijk is.
5 Zoals hierboven werd vermeld en werd geïllustreerd door de bovengenoemde reacties moeten hydroxygroepen in het uitgangsmateriaal, die niet moeten worden vervangen door fluor bij toepassing van deze werkwijze, worden beschermd, bijvoorbeeld ge-acyleerd (geacetyleerd of gebenzoyleerd). In het bijzonder moet 10 een hydroxygroep aan koolstof atoom 3 (zoals gewoonlijk aanwezig in vitamine D verbindingen of analogen) worden beschermd door acylering, omdat, zoals hierboven werd vermeld, de fluorering in tegenwoordigheid van een C-3 hydroxygroep kan leiden tot ongewenste produkten. De acylering van hydroxygroepen is natuurlijk 15 een algemeen bekende procedure en wordt gewoonlijk bewerkstelligd door behandeling van de hydroxyverbinding met een acyleermiddel (bijvoorbeeld azijnzuuranhydride of benzoylchloride) in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld pyridine). Primaire en secundaire hydroxygroepen in vitamine D verbindingen of hun analogen 20 worden gemakkelijk geacyleerd onder gebruikmaking van dergelijke reagentia en oplosmiddelen, bij kamertemperatuur ( of enigszins verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld 50°C) gedurende een periode van 2-6 uren. De acylering van tertiaire hydroxygroepen vereist natuurlijk meer drastische omstandigheden, bijvoorbeeld verhoogde 25 temperaturen (bijvoorbeeld 75-100°C), en geschikte reactietijden (bijvoorbeeld k-2k uren). Het is van voorkeur de reactie uit te voeren in een stikstofatmosfeer ten einde een ontleding van materiaal te voorkomen. De selectieve acylering van specifieke, chemisch verschillende hydroxylgroepen wordt aldus gemakkelijk 30 bewerkstelligd. Wanneer een selectieve acylering van chemisch identieke hydroxygroepen nodig is kan een chromatografische scheiding van de produkten noodzakelijk zijn. Zo kan V. -hydroxy-vitamine D^ 3-acetaat worden bereid door uitvoering van een acylering bij kamertemperatuur en staking van de reactie voordat 35 een volledige acetylering is opgetreden. Onder dergelijke omstandigheden wordt een mengsel van vier verbindingen verkregen, namelijk 7920012 9 1^-hydroxyvit amine D^, 1o(-hydroxyvitamine 1-acetaat, 1oC- hydroxyvitamine D^ 3-acetaat en 1o(-hydroxyvitamine D^ 1.3-di-acetaat, waaruit het gewenste produkt, bijvoorbeeld 1o(-hydroxyvit amine D^ 3-acetaat (zie reactie (2)), wordt verkregen door 5 chromatografie. Andere gedeeltelijk geacyleerde produkten, die nodig zijn als uitgangsmaterialen voor een daarna volgende fluore-ring (bijvoorbeeld zoals in reacties 1, 7 en 8), worden op analoge wijze verkregen# Anderzijds kunnen gedeeltelijk geacyleerde verbindingen worden verkregen door eerst alle hydroxygroepen 10 te acyleren en vervolgens een of meer van de acylgroepen door hydrolyse te verwijderen. Zo kan de 1.25-dihydroxyvitamine D^ 3.25- di-0-acyl-verbinding (reactie 3) worden verkregen door gedeeltelijke hydrolyse onder basische omstandigheden van het 1.25- dihydroxyvitamine D^ 1.3.25-tri-0-acyl-derivaten. Deze voor-15 beelden worden gegeven om aan te tonen dat vele verschillende methodes bekend en beschikbaar zijn voor de bereiding van 0-be-schermende vitamine D verbindingen, zoals nodig kunnen zijn voor de daarna volgende fluoreringsreactie.
Wanneer fluor eenmaal is ingevoerd in het molecuul kunnen 20 alle acylgroepen, indien aanwezig, worden verwijderd door basische hydrolyse, bijvoorbeeld door behandeling van het geacy leerde fluor-analoog met 5%'s KOH in MeOH bij een temperatuur van 25-80°C gedurende 1-U uren. De resulterende gedeacyleerde gefluoreerde produkten worden vervolgens op geschikte wijze verder 25 gezuiverd door chromatografie. De toepassing van cyclovitamine D verbindingen met de formule 5 verschaft natuurlijk uitgangsmaterialen met een inherente bescherming van de C-3-plaats en het trieen-chromofoor en voor de doeleinden van dit fluorerings-proces kan de 3.5-cyclopropano-"beschermingsgroep" worden be-30 schouwd als operationeel equivalent aan de 3-0-acyl-bescherming in het geval van cis- en trans-vitamine-uitgangsmaterialen 3 en 4 met deze uitzondering, dat natuurlijk de uiteindelijke "be-schermingsverwijdering" van deze cyclopropano-intermediairen een door zuur gekatalyseerde solvolyse vereist. Wanneer een cyclo-35 vitamine-uitgangsmateriaal hydroxygroepen draagty die niet moeten worden gefluoreerd (bijvoorbeeld in de zijketen), kunnen deze 7920012 '10 - hydroxygroepen worden beschermd door acylering onder toepassing van methodes, die volledig analoog zijn aan die welke hierboven zijn beschreven.
De fluorering van cyclovitamine D verbindingen met de 5 formule 5 vormt een algemene en geschikte methode voor de bereiding van zowel fluorvitamine D verbindingen als fluor-5.6-trans-vitamine D verbindingen, respectievelijk voorgesteld door de algemene formules 1 en 2, waarin wordt gekozen uit hydroxyl, 0-acyl of 0-lager alkyl en waarin R, Rg, R3, R^, R? en Rg de 10 boven aangegeven betekenissen bezitten.
Deze benodigde cyclovitamine D uitgangsmaterialen worden op geschikte wijze bereid uit C-3-hydroxyvitamine D verbindingen volgens methodes, beschreven door Sheves en Mazur (J.Am.Chem.Soc. 97, 62U9 (1975)) en Paaren c.s. (Proc.Nat.Acad. Sci. USA 75, 2θ8θ, 15 (1978)). Door toepassing van de werkwijze volgens de uitvinding worden deze verbindingen gemakkelijk gefluoreerd aan koolstof-atoom 1 en/of op een van de zijketen-plaatsen. Na de invoering van fluor kunnen de fluorcyclovitamine-derivaten worden onderworpen aan een door een zuur gekatalyseerde solvolyse, zoals 20 beschreven door Sheves en Mazur en Paaren c.s.(zie de bovengenoemde literatuur) onder vorming van zowel fluorvitamine D verbindingen als 5.6-trans-fluorvitamine D verbindingen.
Deze C-1-gefluoreerde cis- en trans-reactieprodukten kunnen op geschikte wijze in deze trap door chromatografie 25 worden gescheiden (zoals beschreven door Paaren c.s.in de bovengenoemde literatuurplaatsen) en kunnen vervolgens afzonderlijk worden blootgesteld aan een hydrolyse ( indien acyl-beschermings-groepen moeten worden verwijderd) onder toepassing van de hierboven beschreven standaardomstandigheden, bijvoorbeeld 0,1 M 30 KOH in methanol, 60°C, 1-U uren. Opgemerkt wordt dat in principe de verwijdering van de acylgroepen (onder toepassing van de genoemde omstandigheden) kan worden bewerkstelligd in een willekeurige trap na de invoering van fluor. Zo kunnen de acylgroepen eveneens voor de solvolyse of v66r de scheiding van de cis- en 35 trans-solvolyse-produkten worden verwijderd. Een keuze tussen deze mogelijkheden is afhankelijk van de praktische omstandigheden en/of 7920012 11 van het gewenste eindprodukt. In het algemeen wordt de desacyle- ; ring hij voorkeur als eindtrap uitgevoerd.
In afhankelijkheid van de exacte solvolyse-omstandigheden worden 5·6-cis- en -trans-produkten met verschillende C-3-5 suhstituenten verkregen. Aldus verkrijgt men hij de uitvoering van de solvolyse in een medium, bestaande uit waterige dioxan en een katalytische hoeveelheid p-tolueensulfonzuur, gefluoreerde 5.6-cis- en trans-produkten, die een C-3-hydroxy-sübstituent dragen. De solvolyse van fluorcyclovitamine D intermediairen in aangezuur-10 de alcoholische oplosmiddelen (hijvoorbeeld methanol, ethanol en isopropanol) leidt tot 3-0-alkyl-5.6-cis- en -trans-produkten, waarin de alkylgroep overeenkomt met het alkylgedeelte van het gebruikte alcoholische oplosmiddel. De solvolyse van fluorcyclo-vitamine D verbindingen in warm azijnzuur (bijvoorbeeld 50-60°C) 15 geeft 5.6-cis- en -trans-fluorvitamine D verbindingen, die een C-3-acetoxy-substituent dragen, en indien de solvolyse van fluor-cyclovitamine wordt uitgevoerd in dioxan/mierezuur-oplosmiddelen worden de overeenkomstige 3-0-forayl-5.6-cis- en -trans-produkten verkregen. Desgewenst kunnen deze C-3-0-geacyleerde produkten 20 gemakkelijk worden omgezet in de overeenkomstige C-3-hydroxy- verbindingen door milde hydrolyse met een base.
De bereiding van zowel 5·6-cis- en 5 «6-trans-1-fluorvitamine D verbindingen uit 3.5-cyclovitamine D uitgangsmaterialen (die gemakkelijk door chromatografie kunnen worden gescheiden) is een 25 voordelig aspect van dit fluoreringsproces en de C-1-gefluoreerde 3.5-cyclovitamine D derivaten zijn nieuwe en in hoge mate bruikbare intermediairen.
De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.
30 Voorbeeld I
1 -Hydroxyvit amine D^ 3-acetaat; K-(-hydroxyvit amine D^ (25mg, 0,063 mmol) en azijnzuuranhydride (50yul) in pyridine-benzeen (2 ml, 1:1) worden in een argonatmosfeer gedurende 4 uren op 50°C verhit. Het reactiemengsel wordt afgekoeld, water en ether 35 worden toegevoegd en de fasen worden gescheiden. De etherlaag wordt gewassen met water, 1 N.HC1 (2 maal), verdund NaHCO^, verzadigd 7920012 - 12
NaCl en gedroogd (Na^SO^). Het oplosmiddel wordt afgedampt en het1 residu gechromatografeerd over een silicagel-plaat (20 x 20 cm, 0,75 cm dik), die wordt ontwikkeld met ethylacetaat/Skellysolve V (1:1), Vier banden met Rf 0,20, 0,38, 0,1*9 en 0,61* verschijnen.
5 De band met R^ 0,1*9 bestaat uit produkt, h*/ -hydroxyvitamine D^ 3-acetaat, 6,0 mg {22%).
De banden met R^ 0,61*, 0,38 en 0,20 bestaan respectievelijk uit left.-hydroxyvit amine D^ 1.3-diacetaat, 1 q/.-hydroxy vit amine 1-acetaat en uitgangsmateriaal (7,3 mg, 29$). Het ongewenste 10 1-acetaat en het diacetaat worden gecombineerd (6,8 mg, 23-25/0, gehydrolyseerd (1 ml 0,1 M KOH/MeOH, 1 ml ether, 1,25 uur, kamertemperatuur) en gecombineerd met het uitgangsmateriaal, waarbij 11* mg 1<X-hydroxyvitamine D^ worden verkregen. Dit proces wordt nog twee maal herhaald, waarbij in totaal worden verkregen 12 mg 15 (1*3/0 1oC-hydroxyvitamine D0 3-acetaat: uv (95$ EtOH) h 265, ó max >«min 228, nmr (270 MHz, CDC13) £ 0,5^ (s, 18-CH3), 0,87 (d, J * 6,6 Hz, 26,27-(CH3)2), 0,92 (d, J - 6,1 Hz, 21-CH3), 2,03 (s, 3 AcO-), 1*,1*1 (m, 1/5-H), 5,02, 5,3¾ (19-H's), 5,3¾ (3<*-H), 6,02, 6,3¾ (AB kwartet, J = 11,¾ Hz, 6 en 7 H's).
20 Voorbeeld II
1-Fluorvit amine D^ Aan 2 mg 1s{ -hydroxyvit amine D3 3/5-acetaat in CH,,C12 (0,¾ ml) bij -78°C wordt onder goed roeren diethylaminozwaveltrifluoride (12yul) toegevoegd. Het koelbad wordt verwijderd en 5 minuten later wordt de reactie stopgezet 25 met 5$'s K2C03· Ether wordt toegevoegd en de fasen worden ge scheiden. De organische fase wordt gewassen met water en keukenzoutoplossing en geconcentreerd tot 0,5 ml. Aan de organische fase wordt 0,1 M KOH/MeOH (1 ml) toegevoegd. Na 1,5 uur bij kamertemperatuur wordt het oplosmiddel verwijderd, worden 30 ether en water toegevoegd en de fasen gescheiden.De etherfase wordt gewassen met water en keukenzoutoplossing en afgefiltreerd door NagSOj^. Het na de af damping van ether verkregen residu wordt gechromatografeerd over een microdeeltjes bevattende silicagel-kolom (deeltjes van 5 micron, 0,7 x 25 cm), waarbij men 35 elueert met 0,5$'s isopropanol/hexaan. Het gewenste produkt elueert in T8 ml (0,85 mg): UT 265, 226 nm, λΜχ/ Xmin 7920012 -- 13 2,1; nmr (benzeen-dg)60,63 (s, C-18 methyl), 0,98 (d, J = 6,1 Hz, C-26,27 methyls), 1,01 (d, J - 6,5 Hz, 021 methyl), 3,52 (m, w1/2 -proton), 1+,71 (doublet van multiplets, J = 50 Hz, w^2 20 Hz), 5,23, 5,55 (twee s, 19-protonen), 6,38, 6,52 (ABq., 5 J = 11 Hz, 6- en 7-protonen); massaspectrum m/e (relatieve intensiteit) 1+02,3320 (M+, 0,10, berekend voor Cg^Hj^FO, 1+02, 3298), 382 (M+ -HF, 0,1+0), 361+ (m+ -HF-HgO, 0,28), 3l+9 (M+ -HF-HgO, 0,28), 3l+9 (M+ -HF-HgO-CH^ 0,0U), 289 (M+-zijketen, 0,05), 269 (M+-zijketen-HF, 0,08), 251 (M+-zijketen-HF-HgO, 0,10), 10 135 (1,00).
Voorbeeld III
1 ,25-Dihydroxyvitamine 3-acetaat: 1 o( ·25-Dihydroxy- vitamine (25 mg) en azijnzuuranhydride (50yul) in pyridine-benzeen (12 ml, 1:1) worden gedurende 1+ uren in een argonatmos-15 feer verhit op 50°C. De gebruikelijke opbewerking geeft een meng sel van gedeeltelijk geacetyleerde produkten (waaronder het 1-acetaat, het 3-acetaat en het 1.3-diacetaat), waaruit het gewenste 3-acetaat-produkt wordt afgescheiden door preparatieve laag-chromatografie op silicagel onder ontwikkeling met 1+055's 20 ethylacetaat in Skellysolve B. De recirculatie van het niet-gere-ageerde uitgangsmateriaal en de hydrolyse van het ongewenste
1.3-diacetaat en 1-acetaat verbeteren de totale opbrengst. Voorbeeld IV
1.25-Difluorvitamine D^: 1.25-Dihydroxyvitamine D^ 25 3-acetaat (3 mg) in CHgClg bij -78°C in een stikstofatmosfeer wordt behandeld met diethylaminozwaveltrifluoride (20yül). De temperatuur van de oplossing laat men oplopen tot kamertemperatuur en vervolgens wordt de reactie stopgezet met 5%'s KgCO^. De opbewerking van het react iemengsel wordt uit gevoerd op de in 30 voorbeeld II beschreven wijze. De chromatografie van het gewonnen materiaal over een silicagel-plaat, ontwikkeld met 25%'s ethylacetaat in Skellysolve B, geeft gezuiverd 1.25-difluorvitamine D^ 3-acetaat. Hydrolyse (1 ml 0,1 M K0H/Me0H, 1 ml ether, kamertemperatuur, 2 uren) en weer chromatografie over silicagel 35 (etbylacetaat/Skellysolve B) geeft 1.25-difluorvitamine D^.
/920012
“ 1U
Voorbeeld V ! 1.25- Dihydroxyvitamine 25-acetaat: Een oplossing van 10 mg 1.25-dihydroxyvitamine wordt gedurende 16 uren in een argonatmosfeer op 90°C verhit met 0,5 ml azijnzuuranhydride en 5 2 ml pyridine. De gebruikelijke opwerking geeft een mengsel, waaruit 1.25-dihydroxyvitamine 1.3.25-triacetaat (9»5 mg) wordt afgescheiden door chromatografie over een preparatieve laag van silicagel onder ontwikkeling met 25#'s ethylacetaat/Skellysolve B of door hogedruk-vloeistofchromatografie met een silicagel-kolom 10 onder elutie met mengsels van een 0,5#’s 2-propanol in hexaan.
Selectieve hydrolyse (0,1 M KOH/MeOH, ether, 1,5 uur, 25°C) van de 1- en 3-acetaten geeft 7 mg 1.25-dihydroxyvitamine 25- acetaat, dat wordt gezuiverd door chromatografie op silicagel-dunnelaagplaten onder gebruikmaking van 50%'s ethylacetaat in 15 Skellysolve B als oplosmiddel.
Voorbeeld VI
1.25- Dihydroxyvitamine 3.25-diacetaat; 1.25-Dihydroxy- vitamine 25-acetaat (7 mg) wordt geacetyleerd onder toepassing van de in voorbeeld I aangegeven omstandigheden. Uit het produkt- 20 mengsel wordt 1,25-dihydroxyvitamine 3.25-diacetaat (U mg)
geïsoleerd door silicagel-dunnelaagchromatografie onder gebruikmaking van ethylacetaat/Skellysolve B (1:1) als oplosmiddelsysteem. Voorbeeld VII
1-Fluor-25-hydroxyvitamine D^: 1.25-Dihydroxyvitamine 25 3.25-diacetaat (2 mg) in CHgClg bij -J8°C in een stikstofatmos- feer wordt behandeld met diethylaminozwaveltrifluoride (U mg).
Men laat de temperatuur van het reactiemengsel oplopen tot kamertemperatuur waarna de reactie wordt gestopt met 5^'s KgCO^. Chromatografie van het gewonnen materiaal over silicagel door 30 hogedruk-vloeistofchromatografie onder elutie met 1/S's 2-propanol in hexaan geeft 0,7 mg 1-fluor-25-hydroxyvitamine 3.25-diacetaat. Hydrolyse (0,1 M KOH/MeOH, ether) en hernieuwde chromatografie over silicagel door hogedruk-vloeistofchromatogra-fie onder ontwikkeling met 5$'s 2-propanol/hexaan geeft 1-fluor-35 25-hydroxyvitamine in zuivere vorm.
792001? 15
Voorbeeld VIII
1-Fluor-25-hydroxy-5.6-trans-vitamine D^: Een oplossing van 2 mg lo(,25-dihydroxyvitamine D^ 3.25-diacetaat in 2 ml ether, bevattende een druppel pyridine, wordt behandeld met cj 0,1 ml van een oplossing van jodium in Skellysolve B (0,5 mg/ml) en gedurende 15 minuten geroerd. Na toevoeging van 1 ml van een waterige oplossing van natriumthiosulfaat wordt de organische fase afgescheiden en het oplosmiddel afgedampt. Het gewenste produkt, 1c(..25-dihydroxy-5.6-trans -vitamine D^ 3.25-diacetaat,
•jq wordt geïsoleerd door dunnelaagchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van 20%'s ethylacetaat in Skellysolve B als oplos-middelsysteem (opbrengst 0,8 mg). Dit materiaal wordt direct ge-fluoreerd onder toepassing van de in voorbeeld II aangegeven omstandigheden ( CHgClg oplossing, 10/(nl diethylaminozwavel-T5 trifluoride, -78°C) en na de opbewerking op de in voorbeeld II
beschreven wijze wordt het gewonnen produkt gehydrolyseerd (0,1 M Κ0Η, MeOH/ether, 6o°C, 3 uren). Door zuivering van het hydrolyse-produkt door hogedruk-vloeistofchromatografie op silicagel-kolom-men onder gebruikmaking van 3#'s 2-propanol in Skellysolve B als 20 oplosmiddel verkrijgt men 200yag 1-fluor-25-hydroxy-5.6-trans-vitamine D^·
Voorbeeld IX
1 .25-Difluor-6-methoxy-3.5-cyclovitamine D^: Een oplossing van 1 mg 1.25-dihydroxy-6-methoxy-3.5-cyclovitamine D^ (bereid 25 volgens de methode van Paaren c.s., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 75, 2080 (1978)) in CH2C12 bij -78°C in een argonatmosfeer worden behandeld met diethylaminozwaveltrifluoride (2 mg). Na 10 minuten laat men de temperatuur van het reactiemengsel oplopen tot kamertemperatuur en de reactie wordt vervolgens stopgezet met 5$'s 30 K2C03* ïïa de gebruikelijke opbewerking (zie onder andere voor beeld II) wordt 1.25-difluor-6-methoxy-3·5-cyclovitamine D^
(250 yUg) in zuivere vorm geïsoleerd door hogedruk-vloeistof-chromatografie onder gebruikmaking van een silicagel-kolom en onder elutie met 10#‘s tetrahydrofuran/hexaan. Anderzijds kan het 35 produkt worden gezuiverd door dunnelaagchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van 20%'s ethylacetaat in Skellysolve B
792001? --16 als ontwikkelingsmiddel.
Voorbeeld X
1-Fluor-6-methoxy-3.5-eyclovitamine D„: Een methyleen-chloride-oplossing van 10 mg 1 «C -hydroxy-6-methoxy-3.5-cyclo-5 vitamine Dg (bereid zoals beschreven door Paaren c.s., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 75, 2080 (1978)) wordt afgekoeld tot -7Ö°C en behandeld met 20 mg diethylaminozwaveltrifluoride. Na 15 minuten wordt de oplossing verwarmd tot kamertemperatuur en worden waterig NaHCO^ (5 ml) en CHgClg (10 ml) toegevoegd. De organische 10 fase wordt afgescheiden, oplosmiddel wordt afgedampt en het produkt wordt gezuiverd door preparatieve dunnelaagchromatogra-fie (silicagel-platen) onder gebruikmaking van 1Q$'s ethylacetaat in Skellysolve B als ontwikkelingsmiddel, waarbij 1-fluor-6-methoxy-3.5-cyclovitamine Dg wordt verkregen.
15 Voorbeeld XI
1-Fluorvitamine Dg en 1-fluor-5.6-trans-vitamine D„:
Een oplossing van 3 mg 1-fluor-6-methoxy-3.5-cyclovitamine Dg (zie voorbeeld X) in droge dioxan (2 ml) wordt verwarmd tot 55°C en behandeld met een 1:1 mengsel van 98#'s mierezuur:dioxan 20 (150/il)· Na 15 minuten wordt ijswater toegevoegd en worden de produkten met ether geëxtraheerd. Het oplosmiddel wordt af gedampt en het produktmengsel (bestaande uit 1-fluorvitamine Dg 3-formiaat en 1-fluor-5.6-trans-vitamine Dg 3-formiaat) wordt direct gehydrolyseerd door oplossen in dioxanmethanol (1:1) en 25 behandeling met waterige KgCO^-oplossing (10 mg/0,1 ml). De hydrolyse is voltooid na 5 minuten bij kamertemperatuur en de oplossing wordt verdund met water en de produkten worden in ether geëxtraheerd. Chromatografie op silicagel-platen (750/1 dik) onder gebruikmaking van 1:3 ethylacetaat-Skellysolve B als elueer-oplos-30 middel bewerkstelligt een scheiding van de 5.6-cis- en 5.6-trans-produkten, waarbij zuiver 1-fluorvitamine Dg (1 mg) en 1-fluor- 5.6-trans-vitamine Dg (0,3 mg) worden verkregen.
Biologische activiteit van fluorvitamine D verbindingen.
De nieuwe fluorvitamine D verbindingen, bereid op de hier-35 boven beschreven wijze, vertonen een aanzienlijke vitamine D-achti-ge biologische activiteit bij de beproeving daarvan op D-deficiënte 792001· — 17 dieren. De vitamine D-achtige activiteiten, die deze fluor-vitamine D verbindingen vertonen, omvatten de stimulering van het calcium-transport in de ingewanden, de stimulering van de calcium-mobilisatie vanuit de beenderen en de calcificering van beenderen. 5 Voor het aantonen van deze effecten is een wenselijk proefdier de pas gespeende mannetjesrat, die gehouden wordt op een vitamine D-deficiënt laag calciumdieet of een vitamine D-deficiënt laag fosfordieet, zoals beschreven door Suda c.s., J.Nutr. 100, 10^9 (1970). Bij dieren, die op een laag calciumdieet worden gehouden, 10 kan de calciumabsorptie in de ingewanden worden bepaald volgens de binnenste buiten gekeerde darmzak-techniek van Martin en DeLuca (Am. J.Physiol. 216, 1351 (1969)) en de caleium-mobilisatie van de beenderen kan worden bepaald door de stijging van het serum-calcium, zoals bijvoorbeeld beschreven door Blunt c.s., Proc.
15 Mat. Acad. Sci. USA 61, 1503 (1968); de mate van de endochondrale calcificering kan worden bepaald volgens de "lijn-proef" methode, beschreven in de U.S. Pharmacopeia (15th revision, pag. 889,
Mack. Publ. Easton, PA (1955)), onder gebruikmaking van dieren, die op het lage fosfordieet worden gehouden. Bij toepassing van 20 dergelijke methodes wordt de biologische activiteit van de 1—fluor— vitamine D of 1-fluor-5.6—trans—vitamine D produkten volgens de uitvinding gemakkelijk aangetoond. Zo bewerkstelligt 1-fluor-vitamine D^, intraperitoneaal toegediend aan ratten, die gehouden worden op een vitamine D-deficiënt laag fosfordieet, een aanzien-25 lijke calcificering van de beenderen, zoals blijkt uit de in tabel A aangegeven resultaten.
7920012 - 18.-
Tabel A
ia)
Antirachitische eigenschappen van 1-fluorvitamine D^
Dagelijkse doses (ng)^ Serum-fosfor Lijn-proef score (mg/100 ml) 5 ___ 1.2-propaandiol 3,1+0,3 0
Vitamine D3 (20) It,5 + 0,3 3,6 + 0,7
1-Fluorvitamine D^ (270) U,0 + 0,2 3,2 + 0,U
10 (a) Waarden uitgedrükt als gemiddelde + SEM voor 3-5 ratten.
(b) Onderzochte verbindingen intraperitoneaal toegediend in 1.2-propaandioloplosmiddel gedurende 7 dagen.
Op analoge wijze bewerkstelligt de toediening van 1-fluor-15 vitamine aan vitamine D-deficiente dieren, die gehouden worden op een laag calciumdieet, aanzienlijke verhogingen van de serum calciumniveau's, terwijl het calciumtransport van de ingewanden op doeltreffende wijze wordt gestimuleerd, zoals blijkt uit de in tabel B aangegeven typische dosisxrespons-waarden.
7920012 - 19
Tabel B
(a)
Dosxsrespons-waarden van 1-fluorvitamine
Calcium-mobilisatie van de beenderen 5 ^ /, n Serua-calcxum Calciumtransport
Dosis (ng)' ‘ (mg/100 ml) van de ingewanden
Ethanol (controle) ^»6 + 0,1 IJ + 0,2
Vitamine D3 (2U) 5,2 + 0,2 3,1 + 0,3 10 1-Fluorvitamine D3 (2δθ) 5,1+0,02 2,0+0,2 " (700) 5,5 + 0,2 2,7 + 0,2
" (1260) 5,8 + 0,1 3,8 + 0,U
" (2^50) 6,2 + 0,3 2,8 + 0,2 15 (a) Waarden aangegeven als gemiddelde _+ SEM voor 5-6 ratten.
(b) Verbindingen toegediend door intrajugulaire injecties in 50 yul ethanol-oplosmiddel.
! 7920012

Claims (15)

  1. 20 -
  2. 1. Werkwijze ter bereiding van 1-fluorvitamine D verbindingen of 1-fluor-5.6-trans-vitamine D verbindingen of 1-fluor- 3.5-cyclovitamine D verbindingen, met het kenmerk, dat men de 5 overeenkomstige 1-gehydroxyleerde vitamine D verbindingen of 1-gehydroxyleerde 5·6-trans-vitamine D verbindingen of 1-gehydroxyleerde 3.5-cyclovitamine D verbindingen behandeld met een fluoreer-middel, waardoor de hydroxygroep, aanwezig in dergelijke behandelde verbindingen, wordt vervangen door fluor, en men de respectieve-10 lijke 1-gefluoreerde prodükten wint.
  3. 2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een 1-fluor-3.5-cyclovitamine D verbinding onderwerpt aan een door zuur gekatalyseerde solvolyse, waardoor zowel 1-fluorvitamine D als 1-fluor-5.6-trans-vitamine D prodükten worden ver- 15 kregen, en men deze prodükten elk wint.
  4. 3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men een of meer hydroxylgroepen, aanwezig in de 1-gehydroxyleerde vitamine D, 5.6-trans- en 3.5-cyclovitamine D verbindingen, beschermt tegen fluorering door acylering voordat de behandeling 20 met het fluoreermiddel wordt uitgevoerd. 1+. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men in het geval van 1-hydroxyvitamine D verbindingen of 1-hydroxy-5.6-trans-vitamine D verbindingen als uitgangsmateriaal slechts de C-3 hydroxygroep acyleert voordat de behandeling met 25 het fluoreermiddel wordt uitgevoerd.
  5. 5. Werkwijze volgens conclusie 3 of U, met het kenmerk, dat men de beschermde acylgroepen nadat de fluorering is voltooid weer omzet in hydroxylgroepen door hydrolyse onder basische omst andi ghe den.
  6. 6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het fluoreermiddel een dialkylaminozwaveltrifluoride is.
  7. 7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk,dat het fluoreermiddel diethylaminozwaveltrifluoride is.
  8. 8. Verbindingen met de formules 1 en 2, waarin R, voorstelt 35 een groep met de formule 1a of 1b, en waarin R^ voorstelt waterstof, hydroxy, 0-acyl of 0-lager alkyl, Rg voorstelt fluor, R^, 7920012 — 21 en Rj. elk worden gekozen uit waterstof, hydroxy, 0-acyl, 0-lager alkyl en fluor, en Rg voorstelt waterstof of lager alkyl.
  9. 9. Verbindingen volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat Rg voorstelt waterstof, hydroxy of fluor.
  10. 10. Verbindingen volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat R^ voorstelt waterstof, hydroxy of fluor.
  11. 11. Verbindingen volgens conclusie 9 of 10, waarin Rg voorstelt methyl, met de stereochemische configuratie van de ergosterol-zijketen.
  12. 12. Verbindingen met de formule 5, waarin R voorstelt een steroïed-zijketen met de formules la of lb, waarin Z voorstelt een lager alkyl, Rg voorstelt fluor, Rg, R^ en Rg elk worden gekozen uit waterstof, hydroxy, 0-lager alkyl, 0-acyl en fluor, en Rg voorstelt waterstof of lager alkyl.
  13. 13. Verbindingen volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat R^ voorstelt waterstof, hydroxy of fluor.
  14. 14. Verbindingen volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R^ voorstelt waterstof, hydroxy of fluor.
  15. 15. Verbindingen volgens conclusie 13 of 14, waarin Rg voor- 20 stelt waterstof en Rg voorstelt methyl, met de stereochemische configuratie van de ergosterol-zijketen. 16. 1-fluorvitamine Dg. 17. l-fluor-5.6-trans-vitamine Dg. 18. l-fluor-25-hydroxyvitamine Dg. 25 19. 1-fluor-25-hydroxy-5.6-trans-vitamine Dg. 20. 1.25-difluorvitamine Dg. 21. 1.25-difluor-5.6-trans-vitamine Dg. 22. 1-fluorvitamine Dg. 23. 1-fluor-5.6-trans-vi tamine Dg. 30 24. l-fluor-25-hydroxyvitamine Dg. 25. 1-fluor-25-hydroxy-5.6-trans-vitamine Dg. 7920012
NL7920012A 1978-07-26 1979-07-24 Werkwijze ter bereiding van 1-gefluoreerde vitamine d verbindingen. NL7920012A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92827978 1978-07-26
US05/928,279 US4188345A (en) 1978-07-26 1978-07-26 Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL7920012A true NL7920012A (nl) 1980-05-30

Family

ID=25456012

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7920016A NL7920016A (nl) 1978-07-26 1979-07-24 Werkwijze ter bereiding van in de zijketen gefluoreerde vitamine d verbindingen.
NL7920012A NL7920012A (nl) 1978-07-26 1979-07-24 Werkwijze ter bereiding van 1-gefluoreerde vitamine d verbindingen.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7920016A NL7920016A (nl) 1978-07-26 1979-07-24 Werkwijze ter bereiding van in de zijketen gefluoreerde vitamine d verbindingen.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4188345A (nl)
JP (2) JPS6312868B2 (nl)
AU (1) AU521131B2 (nl)
BE (1) BE877918A (nl)
CH (2) CH641445A5 (nl)
DK (2) DK154211C (nl)
FR (1) FR2433514B1 (nl)
GB (1) GB2026494B (nl)
IE (1) IE48463B1 (nl)
IL (1) IL57801A (nl)
NL (2) NL7920016A (nl)
NZ (1) NZ190939A (nl)
SE (2) SE8001746L (nl)
WO (2) WO1980000339A1 (nl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4196133A (en) * 1979-03-05 1980-04-01 Wisconsin Alumni Research Foundation 24,24-Difluoro-25-hydroxycholecalciferol
US4410515A (en) * 1981-04-01 1983-10-18 Massachusetts General Hospital Vitamin D glycosides and a method of use
JPS59501264A (ja) * 1982-06-30 1984-07-19 マサチユ−セツツ　ゼネラル　ホスピタル ビタミンｄグリコシド類
US4428946A (en) * 1982-07-26 1984-01-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of preventing milk fever in dairy cattle
US4448721A (en) * 1982-09-20 1984-05-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same
GB2145091B (en) * 1983-08-18 1987-08-12 Wisconsin Alumni Res Found Vitamin d3 derivatives
US4661294A (en) * 1985-03-18 1987-04-28 The General Hospital Corporation Biologically active 1-thio derivatives of vitamin D
US5401731A (en) * 1989-06-29 1995-03-28 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Productionsaktieselskab) Vitamin D analogues
TR25295A (tr) * 1992-02-26 1993-01-01 Simfer Dayanikli Tueketim Mamu Kati yakit yakan sobalar icin yanma havasi ön isitma sistemi
US5384314B1 (en) * 1994-03-11 1997-08-05 Hoffmann La Roche 1alpha-fluoro-25-hydroxy-16-ene-23-yne-cholecalciferol
AU717238B2 (en) * 1995-09-21 2000-03-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
US5952317A (en) * 1995-09-21 1999-09-14 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
US5976784A (en) * 1996-09-20 1999-11-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
CA2289209C (en) 1997-05-16 2006-07-25 Women & Infants Hospital Cyclic ether vitamin d3 compounds, 1.alpha. (oh) 3-epi-vitamin d3 compounds and uses thereof
AU2007298673A1 (en) 2006-04-06 2008-03-27 Wisconsin Alumni Research Foundation 2- substituted-1alpha, 25-dihydroxy-19,26,27-trinor vitamin D analogs and uses thereof
EP2001841B1 (en) * 2006-04-06 2012-06-13 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1 alpha-hydroxy-18,19,21-trinorvitamin d3 analogs and uses thereof
WO2008035207A2 (en) * 2006-04-06 2008-03-27 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1alpha-hydroxy-19,21-dinorvitamin d3 analogs and uses thereof
WO2007118198A2 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-METHYLENE-1α,25-DIHYDROXY-19,21-DINORVITAMIN D3 ANALOGS AND USES THEREOF
US7538098B2 (en) * 2006-04-06 2009-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation 19-nor-vitamin D analogs with 1,2 or 3,2 heterocyclic ring
WO2008125901A2 (en) * 2006-04-06 2008-10-23 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1alpha,25-dihydroxy-18,19,21-trinorvitamin d3 and uses thereof
US7763598B2 (en) * 2006-04-10 2010-07-27 Wisconsin Alumni Research Foundation 1α-hydroxy-2-(3′-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin D compounds with a 1,1-dimethylpropyl side chain
US8377913B2 (en) * 2007-11-20 2013-02-19 Abbvie Inc. Vitamin D receptor activators and methods of making
US8814007B2 (en) 2010-12-31 2014-08-26 Medline Industries, Inc. Dispenser with directional flow controlling flange and corresponding systems

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3833622A (en) * 1969-03-17 1974-09-03 Upjohn Co Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds
US4069321A (en) * 1975-10-14 1978-01-17 Merck & Co., Inc. Blocked cholecalciferol and dihydrotachysterol 3 derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO1980000338A1 (en) 1980-03-06
JPS55500430A (nl) 1980-07-17
NL7920016A (nl) 1980-05-30
CH650237A5 (de) 1985-07-15
NZ190939A (en) 1982-09-07
FR2433514A1 (fr) 1980-03-14
DK154211B (da) 1988-10-24
JPS55500428A (nl) 1980-07-17
IE791496L (en) 1980-01-26
SE8001746L (sv) 1980-03-05
AU521131B2 (en) 1982-03-18
GB2026494B (en) 1982-12-15
WO1980000339A1 (en) 1980-03-06
DK127580A (da) 1980-03-25
DK127480A (da) 1980-03-25
CH641445A5 (de) 1984-02-29
FR2433514B1 (fr) 1986-05-23
DK154211C (da) 1989-03-13
JPS6312867B2 (nl) 1988-03-23
DK156716C (da) 1990-02-19
SE8001747L (sv) 1980-03-05
BE877918A (fr) 1979-11-16
JPS6312868B2 (nl) 1988-03-23
DK156716B (da) 1989-09-25
IE48463B1 (en) 1985-01-23
IL57801A0 (en) 1979-11-30
IL57801A (en) 1984-03-30
AU4920679A (en) 1980-01-31
GB2026494A (en) 1980-02-06
US4188345A (en) 1980-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL7920012A (nl) Werkwijze ter bereiding van 1-gefluoreerde vitamine d verbindingen.
US4358406A (en) 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same
JPH02209863A (ja) ビタミンｄ↓２関連化合物
Holick et al. Relationship of 25-hydroxyvitamin D3 side chain structure to biological activity.
US4226788A (en) 24,24-Difluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol
US4201881A (en) 24,24-Difluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol
NL8420327A (nl) Isomeren van hydroxyvitamine d2.
CA1157049A (en) 24,24-difluoro-25-hydroxycholecalciferol
PL192660B1 (pl) Nowe analogi witaminy D, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe analogi i ich zastosowanie
RU2320644C2 (ru) Аналоги витамина d, композиции, содержащие указанные аналоги, и их применение
US4263214A (en) Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
US4229358A (en) Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
US5036061A (en) Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds
US5354744A (en) Side chain unsaturated 1 alpha-hydroxyvitamin D analogs
US4226787A (en) Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
US4224230A (en) Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
US4229357A (en) Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
US4230627A (en) Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
DE3590080C2 (nl)
Lam et al. Structural analogs of lα, 25-dihydroxycholecalciferol: Preparation and biologial assay of 1α-hydroxypregnacalciferol
DK147525B (da) 24,24-difluor-25-hydroxy-6-alkoxy-3,5-cyclovitamin d3 forbindelser