JPS59501264A - ビタミンｄグリコシド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の名称　ビタミンＤグリコシド類 技術分野 本発明はビタミンＤの水溶性合成グリコ７ド類及びカルクラム代謝の制御Ｋおけ るその用途Ｋ１１１する。 背景技術 ビタミンＤ３欠乏、即ちビタミンＤ３０代謝における障害は、くる病、腎臓骨ジ ストロフィー、及び関連した骨病並びに、一般的に、低−及び高カルシウム血症 状＠などの病気な引起こ丁。従って、ビタミンＤ３及びその代謝物質は、血液の カルクラム濃度１に？ＩｔｌＩｌｌＩＩｌすることにより骨構造の正常な発育を 維持する上に極めて重要である。 ビタミンＤ３は肝′ＰＲＶＣお−て速かに２５−Ｏｌｌ−１３に転換される。低 カルクウム血症に応答して、ビタミンの主たる循環代謝物である２５−０Ｈ−Ｄ ３は、腎臓におりてｌα、２５−（ＯＨ）　２Ｄ３Ｋｊ！に代謝される。ｌα。 ２５−（ＯＨ）　２Ｄ３は、Ｄ３或ｗは２５−０１１１−Ｄ３１Ｆ）−ずよりも 迅速に作用する。更に、このビタミンのジヒドロキク形態物は非経口的に、且つ 毎日投与されるならば、生体内でＤ３よりも５−１Ｏ倍強力であり、このビタミ ンのモノヒドロキク形態よりも２〜５倍強力である（Ｊ−Ｌ−Ｎａｐｏｌｉ及び Ｈ，Ｆ−Ｄｅｌｕｃａ。 ＠Ｂｌｏｏｄ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ″及びそこに引用されて いる文献、・ζ−ガー（Ｂｕｒｇｅｒ）の「医化学Ｊ　（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４版。 第■部、　Ｍａｎ　ｆ　ｒｅｄ　ｗｏ　ｌ　ｆ　鳴、Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓ ｃｉｅｎｃｅ、１９７９年、７２５〜７３９頁）。 ビタミンＤ２．ビタミンＤ３或いは１　；　１，２５；ｌ。 ２４．２５　；　２４，２５　；　２５，２６　；或いは１．２５．２６の位置 においてヒトミキモル化されているそれらの代謝物は水工＠注化合物である。薬 品が水註環境或Ｖ１は胃腸管腔において比較的不＠注である場合には、投与後の 溶解性が薬品吸収における律速段階となり４４る。 他方、水溶性薬品においては、溶解が迅速に起こり、従って、血液を通しての活 ａ部位への一債送ン容易にする。従って、親水性及び／又は水溶性であり、なお 且つ水不暑注薬品の正常な生物学的特性を保つビタミ／Ｄ（Ｄ３又はＤ２）の形 態物ｆｔ提供することがぬまれて（以下［ｓ、ｍ、Ｊと称する）の葉からの抽出 物が。 １．２５（Ｏ１’１）２Ｄ３と異り、そしてグリコ／ダーゼ醪素で処理すると１ ．２５（ＯＦ）２Ｄ３及び水溶性禾同定断片を生成する水溶注放分を含有してい ることが確認されている〔例えば、Ｍ−Ｒ，ＩＩＩａｕｓｓｌｅｒ等、Ｌｉｆｅ 　５ｃｉｅｎｃｅａ、１８巻１０４９−１０５６（１９７６年）；　Ｒ，Ｈ，Ｗ ａｓｓｅｒｍａｎ等、Ｂｃ　１ｅｎ−Ｃｅ　１９４巻、８５３−８５５（１９７ ６年）；Ｊ、Ｌ。 Ｎａｐｏｌｉ等、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉ−ｃａｌ　Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５２巻、２５８０−２５８３　（１９７７年）〕。 グリコノダーゼで処理するとｌ、２５ジヒドａキクビタミンＤ３を生成する極め て届似した水溶性成分がＣｅｓｔｒｕｍ　ｄｉｕｒｎｕｍ［以下「Ｃ−ｄ　、Ｊ と祢する；Ｍ−！Ｌ−Ｈｕｇｈｅｓ等、Ｎａｔｕｒｅ、２６８巻、３４７−３４ ９（１９７７年）］というｆｉ！物に見出されている。 これらのＳ−ｍ、或ＶｈはＣ−ｄからの水浴性抽出物はｌα、２５−ジヒドロキ ク形態物７Ｄ３のそれに１似した生物学的活性を有する。 これらの種物からの累−往厄分のグリコ７ダーゼ処坤の際に放出された水浴性断 片の構造に靜する今日までに存在する唯一の証拠は曖昧である。前記刊行物の著 者等は、酵素的証拠、水溶性及び化学検出試薬の使用に基づいて、その構造はお そらくグリコ７ドであると結論付けてｉるＣＮ−Ｐｅｔｅｒｌ　ｉｋ及びＲ−Ｈ −Ｗａｓｓｅｒｍａｎ、ＦＥＢＢ　Ｌｇｔｔ、５６巻：１６−１９（１９７３年 ）〕。しかしながら、八へ７リーズ（Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ）（Ｎａｔｕｒｅ（Ｌ ｏｎｄｏｎ）ＮｅｗＢｉｏｌＯｇＹ　２４６巻：１５５（１９７３）：ｌは、モ リツクユ（Ｍｏｌｉｓｈ）炭水化物試験がこの成分に対して陰性であること？実 証し、この結論について疑問な投げかけた。 喜素反応放出前の水溶性ビタミンＤ３含有成分の分子ｔは、１０００より相当大 きいことが知られているので（：Ｄ、Ｊ−Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ、Ｎａｔｕｒｅ（ Ｌｏｎｄｏｎ）Ｎｅｗ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　２４６巻：　１５５（１９７３年）〕 、酵素加水分屏により放出された水＠注複合断片の分子量は５８４よりも相当に 大きいと計算することができ、ジヒドロキ／ビタミンＤ３０分子量は４１６であ る。この様に酵素」水分解により放出される水塔性断片が事実グリコノドである ならば、それは、３個ならえるグリコ７ド（グリコピラノノル或いはグリコフラ ノフル）単位な有ｆるものであろう。 更に、酵素反応放出の結果は、各種の溝遺と十分に一致するものである。例えば 、Ｍ−Ｒ−Ｈａｕｓｓｌｅｒ等［Ｉ、ｉｆｅ　３ｃｉｅｎｃｅｓ　１８：１０４ ９−１０５６（１９７６年）〕は、Ｃｈａｒｏｎｉａ　Ｉａｍｐｕｓに由来する 混合グリコ／ダーゼ？用いてこの水＠注成分を加水分屏することを開示している 。この酵素は、現央には下記の如き酵素の混合物である（Ｍｉｌｅｓ　Ｌａｂｏ −ｒａｔｏｒｉｅｓ、１９７７年カタログ）：β−ゲルコクダーゼ（ｌｌ単位） 、α−マンノ／ダーゼ（３３単位）、β−マンツノダーゼ（５−２ｊ４Ｌｕ）％ α−グルコ／ダーゼ、β−グルコ／ダーゼ（４，８単位）、β−ガラクトシダー ゼ（４４単位）、α−ガラクト７ダーゼ（２６単位）、α−７コクダーゼ（２４ 単位）、β−キクロ／ダーゼ（８，２単位）、β−Ｎ−アセチルグルコサミニダ ーゼ（２１Ｏ単位）、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ（４１単位）、及 びβ−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ（２５単位）−ピータ−リカ（ｖ−ｐ ｅｔｅｒｌｉｋ）等［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄＢｉａｐｈｙｓｉｃａｌ 　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔ−ｉｏｎｓ　７０巻ニア９７−８０ ４（１９７６年）］は、７グマ化学（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社製のβ −グルコ／ダーゼ（アーモンド）を用Ｖｚ　ｆ、、　Ｓ　、　ｍ−抽出吻の研究 において、史にβ−Ｄ−ガラクトノダーゼ、及びα−Ｄ−マンノ／ダーゼ活証〔 ／グマ化学社、１９８１年２月カタログ：更にＪ、Ｓｃｂｗａｒｔｚ等Ａｒｃｈ ｉｖ−ｅｓ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉ−ｃ ｓ、１３７巻：　１２２−１２７（１９７０年）参照〕をも含有したＩ！８￥素 な利用した。 要するに、これらの著者により覗祭さねた結果は、広範囲の構造に合致するもの であり、そのいずれも良＜Ｗ性化付けられてＡないが、たとえグリコクドーと証 明されたにせよ、ビタミンＤ単位当り少なくとも３＠を懲えるブリコツｒ単位を 含有するものである。 従って、低カル／ウム血症に対して活性であり、カル／ラム及びリンのホメオス タ／ス（ｈｏｍｅｏｓｔａ−ｓｉｓ）を維持する、明確に定義され良く得注付け られたビタミｙｌ）の水＠性形態物についての需要が存恍している。 溌」１９」１丞 従って、本発明の目的は、ビタミンＤ３、ビタミンＤ２及び七わらのヒドロキク ル化代謝物の良く特性付けられ、明確に定義された合成水各回形態物ケ提供する ことにある。 本発明の他の目Ｂ９は、世カル／ウム血症に対して活性であり、＠物体内におい てカル／ラム及びり／ホメオスタンスケ維持する活性を有する前記ビタミンＤ熾 の水＠注形預物を提供することである。 更に本発明の別の目的は、前記ビタミン類乞含有する薬剤胆吸物を提供すること である。 更に又、不発明の別の目のは、前２ビタミンＤσ）水浴性形態物を１史用するこ とにより・動物における低カル／ウム血症及びカル／ラム及びリン化」Ｌ章害？ 治療する方法を提供することでちる。 以下の説明により容易に明らかとなるよう（（、これら及びその他の衣光明の目 的は、下記一般式（Ｉ）で表わされろ勅゛吻におげろカル／ラム及びリンホメオ スタ／スを維狩することに生物学的に活性である合成化合物を痒供することによ り達成さねた：（式中、炭素Ｃ−２２及びＣ−２３間の結合は単−或いは二重結 合であり、Ｒ２は水素、−ＣＨ３或いは−ＣＨＣＦｉ　であり、Ｘは水素及び− ＯＲ”よりなる群３ から選ばハ、Ｒ１は水素戎いは残基当り１〜２０イ固σ〕グリコ／ｌ″単位を含 有する直鎖或Ｖ）は分岐鎖グリコノド残基であり、該Ｒ１の少なくとも１個はグ リコクド残基である）。 発明？実施するための最良の態様 本発明は、明確に定義され且つ実質同に純粋な、特性付けられたビタミンＤ３及 びＤ２の合成の水浴性形態物並びにこれらのビタミン類のヒドロギシル化誘導体 を初めて提供するものである。本発明の化合物は多くの場合において結晶性のも のである。それらは従来の部分的に槓製入れ、特注付けの貧弱なｌα、２５−ジ ヒドロキクビタミンＤ３の推定さ名た「グリコクト」に対し

【明確な進歩な示す ものである。 本発明の化合物は下記一般式（Ｉ）ｔ−有するものである： （式中、炭素Ｃ−２２及びＣ−２３間の結合は単−或いは二重結合であり　ｕ２ は水素、−ＣＨ３或いは−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｘは水素及び−ＯＲよりなる評 から選ばれ　Ｒ１は水素或いは残基当り１〜２０個のグリコノド単位な含有する 直＠或いは分枝鎖グリコ７ド残蚤であり、該Ｒの少なくとも１個はグリコ７ド残 蚤である）。 グリコノド単位はグリコピラノクル或いはグリコフラノクル並びにそれらのアミ ノ糖誘導体を意味する。 上記の残基は、それらのホモポリマー、ランダム或いは交互或−はゾロツク共重 合体である。グリコクド単素、低級アルキル、アリール或−はアラル牛ルである ）でアフル化されたヒドロキシ基を有する。好ましくは、ＲはＣ，−Ｃ６アルキ ルであり、最も好ましくはアセチル或いはプロピオニル、フェニル、ニトロフェ ニル、へロフェニル、低級アルキル［％フェニル、低太アルコキク置換フェニル なト、或−はベンジル、ニトロベンジル、へロベンジル、ＫＭアルキル１１９ペ ノジル、低犬アルコキク置換ぺ／ノルなどである。 一般式（Ｉ）の化合物がｃ−２２位に二重結合？有する場合には、それらはビタ ミンＤ２の誘導体であるのに対し、その位置の結合が卓−であり且っｃ２４アル キルがない場合には、それらはビタミンＤ３の誘導体である。後者の万が好まし い。 ＄：発明の化合′物はｔ、３，２４．２５にいは２６位に少なくとも１個のグリ コ７ド残蚤な含有する。しかしながら、それらは又１以上５以下のその様なグリ コ７ド残基乞同時に含有してもよい。 好ましい化合物は、ビタミンＤ３或−はＤ２．ｌ−ヒドロキシ−ビタミンＤ３或 いはＤ２、ｌ、２５−ジヒドロキクービタミンＤ３Ｅ−はＤ２．２５−ジヒドロ キクービタミンＤ３或いはＤ２，２５．２６−ジヒドロキクービタミンＤ３或い はＤ２．１，２４．２５−トリヒドロギクービタミンＤ３或−はＤ２及び１．２ ５．２６−）ジヒドロキクービタミンＤ３或いはＤ２から誘導されるものである 。こｈらの中で最も好ましいものはビタミンＤ３或いはＤ２．ｌ−ヒドロキシ− ビタミンＤ３或−はＤ２及びｌ−２５−ジヒドロキ７−ビタミンＤ３或＾はＤ２ である、 ビタミン類の多ヒドロキクル化形感物の場合（例えば％　ｌ、２５−ジヒドロキ ／−ビタミｙＤ３は１．３及び２５位に３個のヒドロキシ基？含有する）１本発 明の好ましい化合物は、覆ａ個のヒドロキシ基の全部未満のものがグリコ／ル化 されているもの、最も好ましくは層数のヒドロキシ基の１個の入がグリコ／ル化 されているものである。 これらのグリコノド類は２０個までのグリコノド単位を含有することができる。 しかしながら、好ましいものは、１０個未満、最も好ましいのは３個以下のグリ コノド単位を有するものである。具体例としては。 グリコノド残基中に１或いは２個のグリコノド単位を含有するものが挙げろねる 。 グリコピラノース或いはグリコフラノース環或いは七わらのアミノ誘導体は完全 に或−は部分的にアフル化されていてもよく％或いは完全に脱ア／ル化されてい てもよい。完全或いは部分円にアクル化されたグリコノド類は、説アクル化物質 の合成のための特定の中間体として有用である。 可能性のあるグリコピラノクル構造の中には、グルコース、マンノースｓＮｊ／ ドース、グロース、アロース、アルドロース、イドース、或＾はグロースなどが ある。７２ノクル構造の中には、好ましいものとして、７ラクトース、アラビノ ース、セロビオース、アルドース、ラクトース、トレハロース、ゲ７チオビオー ス及びメリビオースより誘導されたものが挙げられる。トリグリコ７ド類の中で 好ましめものは、フラクトース、アラビノース、或ｉはキクロースから誘導され たものである。好ましいジグリコ７ド類の中には。 スクロース、セロビオース、マルトース、ラクトース、トレハロース、ゲ／チオ ビオース、及びメリビオースなどがある。トリグリコ７ド類の中で好ましいもの はラフィノース、或いはゲンチアノースである。アミノ誘導体の中には、Ｎ−ア セチル−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル −Ｄ−アンノサミノ、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｄ−グルコサミン、リキソフ ルアミン、Ｄ−ガラクトサミンなどがある。 １個を越えるグリコノド単位が単一ヒドロキシ基上に存在する場合には（即ち、 ジ或いはポリグリコノド３．１−４．１−５或ｉは１−６結合により、最も好ま しくはｌ−２，１−４及びｌ−６により結合されて−てもよ一０個々のグリコノ ド残基中の結合はα或いはβである。 ビタミンＤ類或いはＤ２分子（付着したヒドロキク基或いはグリコンド残基の暇 素結合の立体配置はα（紙面の外側）或９はβ（紙面の内側）のいずれでも良い 。３−ヒドロキク或めはＣ−３におけるグリコノドキク基の立体配置がβであり 、独立に或いは回持にＣ−１のヒドロキク或いはグリコノドキク基の立体配置が αであることが好ましい。又、Ｃ−２４の廻りの立体配置が旦であるのが好まし い。Ｃ−２４において、Ｘ＝Ｈであり、Ｒ−−ＣＨ３或いは一〇Ｍ２ＣＨ３であ る場合には、Ｃ−２４における立体配置は好ましくは旦であるのがよい。 本発明の化合物の具体例を下記に示す：ビタミンＤ３，３β−（β−Ｄ−グルコ ピラノ／ド）；ビタミンＤ３，３β−（β−Ｄ−フラクトフラノノド）；ビタミ ンＤ３，３β−（β−セロビオノド）；ビタミンＤ３，３β−（β−マルトノド ）；ビタミンＤ３，３β−（β−ラクトクノド：ビタミンＤ３，３β−（β−ト レ八へンド）；ビタミ／　Ｄ　３ｅ　３β−ラフイノノド；ビタミンＤ３，３β −ゲンチオビオノド；ｌα−ヒドロキク−ビタミンＤ３，３β−（β−Ｄ−グル コピラノシド）； ｌα−ヒドロキク−ビタミンＤ３，３β（β−Ｄ−フラクトフラノ／ド）： ｌα−ヒドロキク−ビタミンＤ３，３β−（β−セルビオ７ド）： ｌα−ヒドロキク−３β−（β−マルトノル）ビタミンＤ３； ｌα−ヒｒｏ＊／−３β−ラフイノ／ル〜ビタミ７Ｄ３； ｌα−ヒドロキシ−３β−ゲンチオビオクルービタミンＤ３； ｌα−（β−Ｄ−グルコピラノクル）−ビタミンＤ３；１α−（β−Ｄ−７ラク ト７ラノ／ル）−ビタミンＤ３： ｌα−（β−セロビオクル）−ビタミ７Ｄ３；１α−（β−マルトノル）−ビタ ミンＤ　。 ９ １α−（β−ラクトフル）−ビタミンＤ３；ｌα−（β−トレハロ／ル）−ビタ ミンＤ３；１α−ラフイノノル−ビタミンＤ３； 工α−ゲ／チオビオクルービタミンＤ３；ｌα、２５−ジヒドロキノービタミン Ｄ３，３β−（β−Ｄ−フラクトフラノ／ド）： ｌα、２５−ジヒドロキノービタミンＤ３，３β−（β−Ｄ−グルコピラノ／ド ）； ｌα−（β−Ｄ−グリコピラノノル）−２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ３： ｌα−（β−Ｄ−フラクトフラノノル）−２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ３： １α−ヒドロキク−２５−（β−Ｄ−７ラクトフラノクル）−ビタミンＤ３： ｌα−ヒドロキ’７．２５−（β−セロビオクル）−ビタミンＤ３； ｌα−ヒドロキシ．２ｓ−（β−マルトノル）−ビタミ　／　Ｄ３　； １α−ヒドロキク、２５−　（β−ラクトフル）−ビタミ　ン　Ｄ３　； ｌα−ヒドロギア、２５−Ｃβ−トレノーロゾル）−ビタミンＤ３； ｌα−ヒドロキシ、２５−ラフイノ／ルービタミンＤ３； ｌα−ヒドロギノ、２５−ゲンチオビ／ルービタミン３０ 上記誘導体の全ては又、ビタミンＤ２を用いて軸装することもできる。 本発明のビタミンＤ類のグリコンド誘導体は当東者に公知の俸準釣合成方法によ り調製することができる。 これらの方法は出発ビタミンＤ３或いはＤ２が１以上のヒドロキク基な含むか否 かによって異る。ビタミンが唯一のヒドロキク基を有する場合には、合成は簡単 テアル。Ｒσち、モノヒドロキシル化ビタミン（３位でヒドロキクル化）をベン ゼン或いはトルエンＹｘ　トの不活性な非極性溶媒の還流心液中において炭酸鍜 で処理し、これに末端環（即ち、所謂単一環）のＣ−１’位において適当な離脱 基ＣＩ、、Ｇ−）を有Ｔる完全にア／ル５ 化されたグリコ７ド或いは完全にアンル化された直鎖或いは分岐鎖グリコ７ドポ リマーを添加する。次の反応に従って縮合が起こるが、ここでは例示のみを目的 として卓−グリコ７ドについてのみ示されている：この反応系列において　Ｒ３ は前記の通りであり、ＬＧは２分子求核置換反応にお−て置換されることのテキ る果累、塩素、ヨウ素、ｐ−）ルエンスルホニルなどの通常の離脱基である。 ビタミンＤ３或−はＤ２なグリコクドＩリマーと反応させる場合には、グリコピ ラノノド或いはグリコ７ラノシド環中０１個以上の０ＣＯＲ”基は、グリコノド 単位の総数が２０を越えなＶｈことを条件として、完全にアフル化されたグリコ ノド単位で置換される。 反応は室温乃至還流条件（おいて１〜１０時間行ない、その後冷却及び濾過して 銀塩な除去する。炉液な乾燥し、不活性溶媒な留去する。得られた生成物を高性 能液体クロマトグラフィー、クイ醒りｃＩ−１ｒトゲラフイー、薄層予備クロマ トグラフィーなどの標準的な近代的精製方法の任意のものにより精製することが できる。通常二つの生成物の混合物が得られ、それらは環結合点におけるα及び βグリコ７ラノクル或いはグリコピラノクル誘導体である。これらは通常上記ク ロマトグラフ法により分離することができる。 個々の生成物な分離後、グリコノド残基は、メタノール中ナトリウムメトキノド 或−はメタノール中アンモニアなどの塩基内において脱アクル化する。更に高性 能クロマトグラフィーによる精製な通常行い、高度Ｋａ＃された生成物を得る。 出発ビタミンＤ（Ｄ３或−はＤ２）が２個のヒドロキク基（例えば、ｌ−ヒドロ キクビタミンＤ、、、Ｅいは２５−ヒドロキクビタミ７Ｄ３）を有する場合には 。 これらの一つは、権合後且つグリコノド残基の睨ア／ル化前、甲、或いは後＆Ｃ 最終的には除去することのできる保遂基で選択的に保護される必要がある。これ は３個以上のヒドロキク基がビタミン出４．’Ｆ！質中に存在する場合にもあて はまり、これらの内の全部未満のものがグリコクル化されることを必要とする。 出発物質中のヒドロキク基の選択的保護は、有デ化学の当業者に周知の標準ＦＢ 深膿及び脱保護反応？用いて行うことができる。 ビタミンＤ分子上の各ヒトｏ＋？ノ嬶はそれらが一級（例、２６−ＯＨ）　、二 級（例、２４−ＯＨ，３β−ＯＨなど）或いは三級（例、２５−０Ｈ）のヒドロ キクル冒馳基のいす幻かであるという事実により異った反応性を有するので、選 択性な達成することができる。更に、立体的考慮により、３β−ＯＨは、隣接ヒ ドロキシル官能基であると共にＣ□。上の環外Ｃ１９メチレ／官能基によって立 体的に妨げられているｌα−ＯＨとは異った反応性を有する。これらの反応性の 好例はホリツク（Ｈｏｌｉｃｋ）等により、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：１０巻 。 ２７９９．１９７１年に例示されており、この文献には、１．２５−（０Ｈ）２ −Ｄ３のトリメチルクリルエーテル誘導体をＭＣＩ−ＭｅＯＨ中において温和な 条件下にヒドロキフル化して１．２５−（０Ｈ）２−０３の３，２５−シフす９ ルエーテル及び２５−モノク誘導体−テル訪導体を得ることができることが示さ れている。更に、３及びｌのヒドロキク基が保護されている１、２５−（０Ｈ） ２−Ｄ３ｆｔ得るためには、１．２５−（０Ｈ）２−Ｄ、の２５−七ノ７リルエ ーテル誘導体？アセチル化して１．２５−（０Ｈ）２−Ｄ３−１．３−ジアセチ ル−２５−トリメチルノリルエーテルを形成することかできる。アセテート類は 、ツ加水分屏に対して極めて安定であるので、この誘導体な酸加水分堺して１． ３−ジアセトキク−２５−ヒドロキシビタミンＤ３Ｙ得ることができる。 代替的手法は単にｌ　、　２５−　（０１（）　２−Ｄ３ｆ！Ｉ：ピリジン中の 無水酢拶中において室温で２４〜４８時間アセチル化して１．３−ジアセトキノ −２５−ヒドロキクビタミンＤ３を得ることであろう。 ２５−ヒドロキシビタミンＤ３に対して２５−ヒドロキク基を保艶するためには 、欠のことを行うことができる：即ち、２５−０Ｈ−Ｄ３は無水酢は及びピリジ ン中において還流条件下に２４時間で完全にアセチル化することかできろ。３− 　ＡＣは室温において１２時間ヶノ化（９５％ＭｅＯＨ−水中のＫＯＩＦＩ）に より選択的に除去することかできる。 一度所望の保護ビタミンＤ誘導体が調製されると、これ？炭酸銀と反応させるか 上記反応式■の如きグリコノド或いはポリグリコクド残蟇と反応させ、次いで悦 アクル化、脱保ｊ基及び楕襄を行５゜炭酸銀以外のものを用いた方法も採用でき 、テｊえば、Ｋ、Ｉｇａｒａ−ｓｈｉ、＠Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏ ｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｔｓｔｒｙ”３４ 巻、２４３−２８３．１或いはＣ−Ｄ、Ｗａｒｒｅｎ等Ｃａｒｂｏｈ−ｙｄｒａ ｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　８２巻：　７ｌ−８３（１９８０年）の記載を挙げ ることができる。 容易に利用可能な出発ビタミンＤ誘導体としては、下ｅのものが挙げろれろ： ｌ−ヒドロキク−ビタミンＤ３； ｌ−とドロキク−ビタミンＤ２： ２５−０Ｒ−ビタミ／Ｄ３； ２５−ＯＢ−ビタミンＤ２： １．２４−　（ＯＨ）２−ビタミ／Ｄ３：■、２５−ジヒドロキシービタミンＤ ３；１．２５−ジヒドロキグービタミンＤ２：２４．２５−ジヒドロキクービタ ミンＤ３：２５．２６−ジヒドロキ／−ビタミンＤ３；２４．２５−ジヒドロキ ／−ビタミ／Ｄ２；１．２４．２５−トリヒトｏｎ７−ビタミンＤ３；１．２５ ．２６−　）リヒドロキクービタミ７Ｄ３゜ある種の物質、例えば、２５．２６ −ビタミンＤ２％１．２４．２５−　）リヒドロキクビタミ／Ｄ２或いはｌ。 ２５．２６−）リヒドロ：Ｉ−／ビタミ／Ｄ２は白分野において未だ十分に同定 されていないが、しかし、合底的に３衾されろならば使用することが可能である 。 ＃−（ｗｉいは唯一）のグリコノド環のｃ−ｉ’位に朗説基な有するアクル化グ リコ７ドは、例え＋！、フレクチャー（Ｈ−ｑ−ｙｌｅｔｃｈｅｒ　Ｊｒ、）σ ）”Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”　 ２巻：２２８（１９６３年）或イハボナー（ｗ、ム−Ｂｏｎｎｅｒ）の”Ｊｏｕ ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２６巻：　９０８−９ １１（１９６１年）、或いし１ルミュ−（Ｒ，Ｕ、Ｌｅｍｉｅｕｘ）の＠Ｍｅｔ ｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂ−ｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、第■巻 、２２１゜２２２に記載されている方法（より調製すること力ｔできる。 オリゴサツカライド中間体は、例えば、ルミュー［Ｒ−Ｕ、Ｌｅｍｉｅｕｘ、Ｊ −ｏｆ　Ａｎｏｅｒ−Ｃｈｅｍ−３ｏｃ−９７巻：　４０６３−４０６９（１９ ７５年）〕、７し／エラ）［Ｊ−Ｍ−Ｊ、Ｆｒｅｃｈｅｔ、　＠　ｐｏｌｙｍｅ ｒ−８ｕｐｐｏ−ｒｔｅｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙ ｎｔｈ−ｅｓｉｓ’（１９８０年）４０７−４３４）、ＦＩＺｖｓはケネディ［ Ｊ−Ｆ−Ｋｅｎｎｅｄｙ、＠Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅ−ｍｉｓｔｒｙ ’７巻：　４９６−５８５（１９７５年）〕σ】方法により調製することができ る。 市販の糖類としては矢のものが挙げられろ（ｐｆａ−ｎｓｔｉｅｈｌ　Ｌａｂｏ ｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ−）：ペントース項１例えば、Ｄ−アラビノース、Ｌ −アラビノース、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキンース、Ｄ−リポース、Ｄ−キノロ ース％　し−キノロースなど、ヘキソース類。 例えば、デギストロース、Ｄ−フラクトース％Ｄ−ガラクトース、α−Ｄ−グル コース、β−Ｄ−／ルコース、Ｌ−グルコース、レブロース、Ｄ−マンノース。 Ｌ−マンノース、Ｌ−ソルボースなト、ヘキソース類、’ｆＩＪエバ、　Ｄ　− ／ルコヘフトース％Ｄ−マンノヘプツロース、セドヘプツロザｙなど、ノサツカ ライドｙａ、ｂ’Ｊエバ、セロビオース、３−〇−β−Ｄ−ガラクトピラノ／ル ーＤ−アラビノース、ゲンチオビオース、ラクトース類、α−ラクツコース、マ ルトース、α−メリビオース、スクａ−ス、トレハロース、ツラノースナト。 トリサツカライド譲１例えば、メレチトース、ラフィノースなと、テトラサツカ ライド類、列えば、スタキオースなど、ポリサッカライド虐及びその６導不、例 えば、アラビア酸、チテイン、チトザ／、デキストリン、ンクローデキストυ／ 頌、グリコーゲン、イヌリンなど。 或いは又、全合灰経烙（深ゴチ、縮合及び脱係、メ）？プロビタミンＤであるΔ ５・７ステロイドジエンを出発物質として用いて行うことができる。グリコノル 化後、このプロビタミンな元化学的に開環し、得ろねたブロビタミ、ンｔｔ熱的 に再配列してグリコモル化ビタミン？得る。 ビタミンＤの活性形態物は、ｌ、２５−ノヒドロキシビタミンＤ３であることが 知らｈている［Ｊ、Ｌ−Ｎａｐｏｌｉ及びＨ−Ｆ、ＤｅＬｕｃａ、”ｌｌｕｒｇ ｅｒ’ｓＭｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″第４版、第■部、７２８ｆ ｆ頁〕。１，２５−ジヒドロキノービタミンＤ３グリコノドが低カル／ウム血症 状態の治療に醍Ｖ）は動物、特にヒトにおけるり／及びカルフラム代謝の制御に 使用される場合には、＠物の内因性グリコノダーゼ酵素が直接的にこのビタミン の活性形態＊Ｖ放出する。 他方、このビタミンの非ヒドロキフル化誘導体が使用される場合には〔例えば、 ビタミンＤ３グリコ／ド）５ヒドロキフル化ビタミンの酵素による放出に続いて 、ｉ注１．２５−ノビ１″ロキ／ビタミンを形成するために、肝ｉ、ａいで腎、 −においてヒドロキシル化が行われる。 本発明の水＠性グリコフル化ビタミｙＤ複合体は。 親水性の良好な水溶性誘導体乃至優れた水溶性の誘導体馨包含する。それらは、 一般的に、従来ビタミンＤ３．ビタミンＤ２或Ｖ）はそれらのヒドロキフル化誘 導体が必要とされていた任意の用途に使用することができる。不発明の複合体の 利点は、それらの水溶性にあり、従って、例えば、塩水或いは水性緩衝液のよう な水性媒体における投与の容易性にある。これは、これらの複合体なビタミンＤ 放出イノライｙ　＝ｔ！　ｙ　、／’　、静脈内分配器などの装置において利用 することｔｔ可能にする。その他の利点としては、脂肪感吸収症候群の治療並び に脇における生物学昨に活性形像のビタミンＤ３の放出、例えば、ｌ、２５−（ ＯＨ）　２−Ｄ３グリコクド→腸→ｌ、２５−（ＯＨ）　２−Ｄ３→生物学的作 用などが挙げられる。 本発明の複合体は、動物、特にヒトにおけるカルシウム及びす／のホメオスタノ ス及び代謝の制御を行う任意の手段により投与することか可能である。例えば。 投与は局所的、非経口的、皮下、皮内、静脈内、筋肉内或いは腹腔内に行うこと ができる。これらとは別に。 或いは同時に、投与は経口的に行うこともできる。投与量は、受容者の年令、健 康及び体重、同時に行われる治療の種類、治療の頻度及び所望とされる効果の性 質に応じて異る。一般的には、活ａ成分化合物の投与量は体重Ｋｇ当り約０．ｌ μｇ〜Ｉｍｇである。通常、所望の結果な得るためには、治療のための１１ｇ１ 以上の施用において、施用当りｏ−ｔＡｇ〜ｌＯＡｇ／Ｋｇが有効である。 本発明の化合物の更に予想外の性質は、そわらのあるものが、骨からのカル７ウ ム放出によりもたらされるカルシウム動員を起こすことなく腸？ｉじてのカル／ ラム吸収の促進を示すことである。骨放出によるカル７ウム動員は％　ｌ、２５ −ジヒドロキクビタミ／Ｄ３の共通の特徴である。本発明の化合物のあるものに おけるそれの選択的不存在は、腸のカルシウム輸送を刺戟することによって血清 カルシウム濃度の増大を促進することにより好ましい治療結果？もたらす。重− 骨の病を有する患者にとって、彼等の既に消耗した骨からのカルシウムを動員す るという犠牲によって血渭カルクウム濃度を維持することは不利なことである。 本発明の化合物は、経口投与用に、錠剤、カプセル、粉宋包或いは液体浴液、ｒ ａ濁液或いはエリキシルなど、或いは非姪口用途のために、塔液或ｌＡは懸濁液 などの無閑調剤液の投与形振で使用することができる。その様な組成物において 、活性成分は、通常１組放物の全重量の少なくとも１ＸＩＯＮ量％、しかも９０ 重蓄シ以下の量で常（存在する。不活性な薬学的に許容可能な担体を使用するの が好ましい。その様な担体としては、９５％エタノール、植物油、プロピレング リフール類、塩水瑳衝液などが含まれる。 以上、一般的に本発明な説明したが、特定の具体例を参照することにより更に完 全に理解することができる。これらの列は例示のみを口封として示されるもので あり、特に断りのない限り、本発明を銀定する趣旨のものではない。 例　ｌ ビタミｙ　Ｄ　３　ｅ　３β−グリコノドの調装落下漏斗及び蒸留頭部を付属し た１００ｍ１の三つ首丸底フラスコ内において、１４７ｆＩ］ｇ　（０，３８２ ミリ七ル）のビタミンＤ３が溶解された５ｍｌの乾燥ぺ７ゼン中にペラカー（Ｂ ｅｃｋｅｒ）［Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。 Ａｃｔ：１０Ｇ：５７４−５８１（１９６５）］の方法に従って新らたに調製さ れた１００ｇ　（３，６３ミリモＡ／）の乾燥炭ｒＲ＠ＹＷＥ濁させた。この溶 液を沸とうさせた。その時点において、２５ｍ１のぺ／ゼノに溶解した上記レミ ュー（Ｌｅｍｉｅｕｘ）の方法に従ってｔＪ４ａされた６４７ｍｇ（１，５７ミ リモル）のテトラ−０−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルブロマイドを膚下 した。 ベンゼンの蒸留を謎現し、ｆＪｌ／２時間後に更に炭酸銀（約１ｇ）を反応液に 添加した。反応後、薄層クロマトグラブイ−（２０：８０Ｙ／Ｖ　ｉｌＦ酸エチ ェチル／ヘキサン行った。従たる生成物は０．２４のＲＩを有し、主たる生成物 は０．２００Ｒｉを有した。２時間後に反応液を冷却し、ガラスウールｔａして 濾過して銀塩Ｙ：除除去た。ｐ液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ぺ／ゼンな 窒素下に留去した、得られた黄色油？予備μｍＰｏｒａｓｉｌｉ％圧液体クロマ トグラフカラム（寸法８ｍｍＸ３０ｃｆｆｌｂ流速２ｍ１／分、溶媒１５／８５ ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキプ／）にかけた。主たる生ＩｉＸ物、９゜１０−セココ レスタ−５，７，１０（１９）−）リエンー３β−イル−２’、　３’、　４’ 、　６’−テトラ−０−アセチターβ−Ｄ−グルコピラノ７ドの保持時間は５８ 分であり、ビタミ／Ｄ中のトリエフ発色団に’侍ａ酌な２６５ａｍの最大吸光度 及び２２３ｎｍの最小吸光度を示しあ七の質量スペクトルは親分子イオ／のピー ク２ｍ／ｅ７目、２．５％（Ｍ＋）に含み、ピークＹ３８３．５％（ご ■−ピロニウムイオン）；　３６６．２８％（Ｍ−ピロニウムイオン−水）＋； ３５１，１８％；３３１％１５％（ピロニウムイオン）”　；　２７１．２−５ ％；　２５３゜１４％；　１６９．１００％；　（Ｃ８Ｈ，０４）”　；　１０ ９゜６３％（Ｃ６Ｈ５０□）＋；及び６０．２０％（ギ識メチル或いは酢酸）に 作った。従たる生成物、９．１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリ エン−３β−イル−２’、　３’、　４’、　６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α −Ｄ−グルコピラノ７ドの保持時間は４５＋であり、又２６５ｎｍＶｃおける最 大吸光度及び２２３ｎｍにおける最小吸光度を示した、その質量スペクトルはｍ ／ｅ７１４０分子イオンを示した。 ５８分の保持時間な有する主たる生成物ン次いでナトリウムメトキノド及びメタ ノールを用−で脱ア／ル化した。無水メタノール中ｔｃ　？ａ　４した化合物に ナトリウム金礪の小片を添加した。ｌ／２時間後溶液？権酢酸で中和しｆＳｏこ の溶１ｒ！Ｌヲ窒素下に乾燥し、次いで逆相高圧液体クロマトグラ７カラム（Ｒ ａｄｉａｌ　ｐａｋＡ　ｃｏｌｕｍｎ　Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ、 寸法ｏ−ｓＸ　１０　Ｃｍ、ｆｉ速１ｍｌ／分、溶媒９８／２ｖ／マメタノール ／水）にかけた。生成物、９．１０−セココレスタ−５，７，１０（１９））ジ エン−３β−イルーβ−Ｄ−グルコピラノフドの保持時間は１２．５分であり、 ビタミンＤ発色団に典型的なλｍａＸ２６””’λ　２２８ｎｍのＵＶスペクト ルを示した。 ｌ　ｎ ビタミンＤ３，３β−ゲルコツト、ビタミンＤ３，３α−グルコクド及びビタミ ンＤ３．３βゲルコンドアセテートの生物学的活性の試験を行った。Ｈｏｌｔｚ ｍａｎｎ社（米国、ウィスコ／７ン州％Ｍａｄｉｓｏｎ）から得られた雄の乳離 れしたばかりのラットにリンは適正であるがカルシウムの低い（０１２％）ビタ ミンＤ欠乏の食飼を３−１／２週間与えた。５匹の・効吻計に、婦口的に４μｇ 、　１βｇ、０−５μｇ、０−２５μｇのビタミンＤ３−３β−グルコ／ド、１ ４ｇのビタミン０３−３α−グルコ／ド或いを１２μｇビタミンＤ３−３β−ゲ ルコツトアセテートな５０μｌの９５％エタノールに俗・イしｚもの或いは稀釈 剤単秒な投与した。２４時間後に・初′、＠乞殺し、小腸及び血液？集めた。腸 カルシウム輸送研究を表返し腸袋技術により行い５血液は血清カルシウム′７１ １１足に使用した。結果を下表に示す。 ９５　％ｘり／　ｋ　１−６　ｆ　０．３　４−３　ｆ　０−２１βｇ向上　３ ．６±０．３ ０．５μｇ同上　２．５±Ｌ２ ０．２５μｇ同上　２−０±０−２ １βｇビタミンＤ３　２−０±０．４ こハらのデータは、ビタミンＤ２，３β−ゲルコツトが・易カルシウム吸収及び 骨カル７ウム動員？刺戟することかできることを示す、３αグルコ／ドは幾分活 性が低く、３βアセテートは不活性であるように思われる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．　動物におけるカルシウム及びリン代謝を維持する上で生物学的に活性な下 記一般式１で表わされる合成化合物： （式中、炭素Ｃ−２２及びＣ−２３間の結合は卑−或いは二重結合であり、Ｒは 水素、メチル或いはエチルであり、Ｘは水素及び−ＯＲよりなる群から選ばれ　 Ｒ）は水素酸−は残基当り１〜２０個のグリコシド単位を有する直鎖酸ｐは分岐 鎖グリコノド残基であり、該Ｒ１の少なくとも１個はグリコノド残基である）。 １　Ｃ−３位の結合がβである、請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｃ−１位のＸが−ＯＲ”である場合、Ｃ−１位における結合がαである、請 求の範囲第１項記載の化合物。 ４、該グリコノド残基が残基当り１〜１０個の単位を有する、請求の範囲第１項 記載の化合物。 ５、該グリコノド残基が残基当り１．２ｗｔ、Ｍは３個のグリコシド単位を有す る、請求の範囲第１項記載の化合物。 ６．０−２２及びＣ−２３闇の結合が革−であり、Ｒ２＝Ｈである、請求の範囲 第１項記載の化合物。 ７、該グリコ７ド残基が１個のグリコシド単位ン有する、請＊の範囲第６項記、 戒の化合物。 ８、該グリコノド残基が２個のグリコ７ド単位を有する、請求の範囲第５項記載 の化合物。 ９、該グリコ７ド残基が３個のグリコ７ド皐位を有する。請求の範囲第５項記戦 の化合物。 １０、次式で表わされる、請求の範囲４１項記載の化合物： （式中Ｒ１はグリコノド残基である）ｅｌｌ、該グリコノド残基が１，２或いは ３個のグリコンド単位を有する。請求の範囲第１Ｏ項紀載の化合物。 １２、次式で表わされる、請求の範囲第１項記載の化合物： （式中Ｒ１はグリコ７ド残釜である）。 １３、該グリコ７ド残基がｔ、ｚｇいは３■のグリコノド単位を有する、請求の 範囲第１２項記載の化合物。 １４　次式で表わされる。請求の範囲第１項記４の化合物： （式中Ｒ１はグリコノド残基である）。 １５、該グリコノド残基が１．２或いは３個のグリコノドｉ位を有する、請求の 範囲第１４項記載の化合物。 １６、次式で表わされる、請求の範囲第１項記載の化合物　： （式中Ｒはグリコ７ド残基である）、。 １７、該残基が１，２或ｉは３個のグリコノド単位な有する、請求の範囲第１６ 項記載の化合物。 １８１次式で表わさねる、請求の範囲第１項記載の化合物： （式中Ｒ１はグリコ７ド残基である）。 １９、該グリコ７ド残基が１．２或いは３１Ｔ１１のグリコノド単位乞有する。 請求の他囲第１８瑣記載の化合物。 四１次式で表わされ２：ｌ、請求σ）範囲ボｊ項記載の化合物： あ （式中　Ｒ１はグリコ７ド残基である）。 ２１、該グリコクド残￥が、ｌ、２或いは３個のグリコノド単位？有する、請求 の範囲第２０項記載の化合物。 二　次式で表わされる、請求の範囲第１項記載の化合物： （式中Ｒ１はグリコノド残基である）。 四、該グリコノド残基が１，２奴いは３蘭のグリコ７ド単位を有する、清水の砕 囲第２２項記載の化合物。 ２４、次式で表わさ１７８、請求の範囲第１項記載の化合物： （式中Ｒ１はグ曽コ／ド残基である）。 ５．該グリークド（蟇が１．２或＾は３個のグリコクド単位な有する。請求の範 囲第２４項記載の化合物。 部、動物におけるカルクラ五代＃ＩＩ！障害な治療する方法であって、該動物に おけるカル７ウム及びリンのホメオスタシスを＠御するに十分なｔの請求の範囲 第１　ＪＪｉ　ｕＸ’ｖ−ハａ　ｌ　Ｏ４４〜４２５項のいずれかに記載の化合 物を投与することな゛特徴とする方法０