JPS627196B2

JPS627196B2 -

Info

Publication number: JPS627196B2
Application number: JP2049278A
Authority: JP
Inventors: Kozo Shimako; Yasuhiko Aoki; Kaoru Maejima; Takeo Takahashi
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1978-02-23
Filing date: 1978-02-23
Publication date: 1987-02-16
Also published as: JPS54112886A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はヘキサヒドロチエノ〔３・４−ｄ〕イ
ミダゾール−２・４−ジオン類の製造に関するも
のであり、さらに詳しくはヘキサヒドロフロ〔３・４−ｄ〕イミダゾー
ル−２・４−ジオン類（この化合物はラクトン
であるので以下ラクトンと略称する。）を塩基
性化合物の存在下チオアミド類と反応させるこ
とにより、ヘキサヒドロチエノ〔３・４−ｄ〕
イミダゾール２・４−ジオン類（この化合物は
チオラクトンであるので以下チオラクトンと略
称する。）を製造する方法。

或いは上記ラクトンを塩基性化合物、および硫黄の
存在下、チオアミド類と反応させることによ
り、上記チオラクトンを製造する方法である。

本発明のラクトン、チオラクトンの１例として
下記一般式（）、（）の化合物をとつて本発明
を式示すると次のようになる。

（式中、Ｒはアルキル基、アリール基、またはア
ルアルキル基を示す。）上述アルキル基とは炭素数８以下のアルキル
基、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル
基等を示し、アリール基とは炭素数10以下のアリ
ール基、たとえばフエニル、トリル、キシリル、
ナフチル基等を示し、アルアルキル基とは炭素数
18以下のアルアルキル基、たとえばベンジル、フ
エネチル、ナフチルメチル基等を示す。

本発明によつて得られるチオラクトンは抗菌作
用を持つ生理活性物質であり、ピオチン、α−デ
ヒドロビオチンおよび神経節遮断剤（トリメタフ
アン・カンシイレート）、その他の医薬品の合成
中間体として極めて重要な化合物である。

ビオチンはビタミンＨともよばれ、生長促進、
皮膚疾患予防治療効果等をもち、α−デヒドロビ
オチンは抗菌作用を持つ化合物である。従来ラク
トンを原料としてチオラクトンを製造する方法と
して、Ｍ、Gerecke、J.P.Zimmermann、W.
Aschwanden；Helvetica Chemica Actai第53巻
第991〜999頁（1970年）に記載の方法（以下Ａ法
と略称する）、および特公昭51−17557号公報に記
載の方法（以下Ｂ法と略称する）が知られている
Ａ法はラクトンをジメチルホルムアミドまたはジ
メチルアセトアミド中、チオ酢酸カリと150℃以
上に加熱することにより、チオラクトンを得る方
法である。この方法は粗生成物を好収率で得るこ
とができるが、150℃以上に加熱するため、熱に
対して不安定なチオ酢酸カリおよび生成物チオラ
クトンが一部分解し、生成物が着色するなどして
得られるチオラクトンの純度が低下する。特に光
学活性ラクトンを原料とした場合目的物チオラク
トンの光学的純度が著しく低下する。

またこの方法は不安定なチオ酢酸カリをあらか
じめ自製する必要があるという工業的実施には不
利な点を有している。

一方Ｂ法はラクトンをアミド系極性溶媒（好ま
しくはジメチルアセトアミド）中、水硫化アルカ
リと120℃に加温することによりチオラクトンを
得る方法であるが、収率を向上させるためには反
応系に120℃で硫化水素を飽和させる必要があり
工業的実施にはその為の設備（グラスライニング
製のオートクレーブ）を要し、また収率も文献に
記載するように76％程度である。

本発明者らは上述した従来の欠点を克服すべく
鋭意研究を進めた結果、経済的でかつ工業的に容
易な操作で本発明目的化合物チオラクトンを高収
率、高品質で製造する方法を発明した。

本発明は原料化合物ラクトンを高沸点極性溶媒
中塩基性化合物の存在下、又は高沸点塩基性溶媒
中、塩基性化合物の存在下あるいは不存在下（こ
の場合は溶媒が塩基性化合物を兼ねる）に、チオ
アミド類と100〜150℃、好ましくは110〜130℃に
加熱するかあるいは前述の条件下で硫黄を触媒量
添加し反応させることにより好収率でチオラクト
ンを得る方法である。

上述の中で硫黄の添加についてはこの実施によ
り、反応を促進し反応時間の短縮化という驚くべ
き効果を発現するものであり、このことは工業的
生産を実施するに当り、非常に大きな意義を有す
るものである。

前記説明のうち高沸点極性溶媒とはスルホラン
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
テトラメチルウレア、ヘキサメチルホスフオルア
ミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、メチルメチ
ルチオメチルスルホキシド（FAMSO）、ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）、ポリエチレングリコ
ールなどであり、高沸点塩基性溶媒としてはトリ
イソプロパノールアミン、トリノルマルブチルア
ミン、β−ピコリン、γ−ピコリン、キノリン、
イソキノリン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ・
Ｎ−ジエチルアニリン、DBU〔ジアザビシクロ
（５・４・０）ウンデセン−７〕等が含まれ、塩
基性化合物としては前記高沸点塩基性溶媒及び酢
酸、プロピオン酸、安息香酸等のナトリウム、カ
リウム塩およびナトリウム及びカリウムメチラー
ト、エチラート、苛性ソーダ、苛性カリ、炭酸カ
リ、炭酸ナトリウム、硫化ソーダ等を指すもので
ある。

また添加する硫黄とは通常市販の粉末状硫黄を
指すが、結晶状硫黄でもよく、この場合はよく粉
砕して用いる方が好ましい。

反応試剤チオアミド類とはチオアセトアミド、
チオプロピオン酸アミド等の炭素数２〜５の低級
飽和脂肪酸チオアミド類、およびチオ安息香酸ア
ミド、チオニコチン酸アミド等の芳香族カルボン
酸チオアミド等を指すものである。

本発明を実施するにおいては前述高沸点極性溶
媒及び高沸点塩基性溶媒に原料ラクトン、チオア
ミド類、塩基性化合物を加え、又は高沸点塩基性
溶媒中に原料ラクトン、チオアミド類を加え、更
に反応を容易にするため必要に応じてイオウを添
加した後、110〜130℃で0.5〜８時間加熱するこ
とにより反応は完結する。

反応の後処理は氷冷下に希酸を滴下して酸析
し、反応生成物を有機溶媒で抽出、水洗後有機層
を減圧濃縮して本発明化合物チオラクトンの結晶
性残渣が得られる。この残渣をエーテル、ヘキサ
ン、希メタノール、希エタノール等の溶媒で浸漬
するか、或いは希メタノール、希エタノール等の
溶媒で再結晶することによりチオラクトンを結晶
として得ることができる。

また上記濃縮残渣を例えばベンゼンないしトル
エンに溶解するか或いは酸析後、例えばベンゼン
抽出、水洗したベンゼン層を希酸と錫、亜鉛末、
または鉄粉を用いて室温から70℃で、好ましくは
50〜65℃に加温処理することにより更に高品質の
チオラクトンを高収率に得ることができる。

以上の如き反応条件を選んだ場合、目的化合物
であるチオラクトンを定量的に得ることができ
る。本発明方法によれば化学的に純度の高いチオ
ラクトンが得られるのみならず、出発原料として
光学活性ラクトンを使用した場合、光学純度の高
いチオラクトンが得られることが大きな利点であ
る。従つて例えば光学活性ビオチン（ｄ−ビオチ
ン）を合成する場合、極めて重要かつ有利な光学
活性中間体を提供するものである。

次に実施例を具体的に示して本発明の方法の態
様を例示するが、本発明は実施例により限定され
るものではない。

実施例１ヘキサメチルホスフオルアミド10mlにシス１・
３−ジベンジルヘキサヒドロフロ〔３・４−ｄ〕
イミダゾール−２・４−ジオン〔〔α〕^２０ _Ｄ＋62.0゜
（Ｃ＝２、クロロホルム）〕５ｇチオアセトアミド
2.3ｇ、イオウ0.5ｇ、DBU〔１・８−ジアサビシ
クロ（５・４・０）ウンデセン−７〕1.0ｇを加
え、120℃にて３時間加熱撹拌する。反応後氷冷
下に５％塩酸40mlを滴下、酸析しベンゼン50mlを
加え抽出、ベンゼン層を水洗する。これに７％塩
酸30mlおよび亜鉛末1.5ｇを添加して60〜65℃に
て加熱撹拌する。室温に冷却して亜鉛末を去
し、ベンゼン層を分液、水洗後減圧濃縮して残渣
5.5ｇを得る。これに87.7％メタノール20mlを加
え、浸漬し析出する結晶を取すれば、シス−
１・３−ジベンジルヘキサヒドロチエノ〔３・４
−ｄ〕イミダゾール−２・４−ジオン4.46ｇ（収
率85％）を得る。

融点122〜123℃ 〔α〕^２０ _Ｄ＋90.7゜（Ｃ＝１、
クロロホルム）赤外吸収（Nujol）1700、1680cm^-1（Ｃ＝０）実施例２Ｎ−メチル−２−ピロリドン10mlにシス−１・
３−ジベンジルヘキサヒドロフロ〔３・４−ｄ〕
イミダゾール−２・４−ジオン〔〔α〕^２０ _Ｄ＋62.0゜
（Ｃ＝２、クロロホルム）〕５ｇ、チオアセトアミ
ド2.3ｇ、イオウ0.5ｇ、DBU〔１・８−ジアザビ
シクロ（５・４・０）ウンデセン−７〕１ｇを加
えて120℃にて４時間加熱撹拌する。反応後実施
例１と同様に後処理を行ないシス−１・３−ジベ
ンジルヘキサヒドロチエノ〔３・４−ｄ〕イミダ
ゾール−２・４−ジオン4.3ｇ（収率82％）を得
る。

融点122〜123℃ 〔α〕^２０ _Ｄ＋90.4゜（Ｃ＝１ク
ロロルム）赤外吸収は標品に一致。

実施例３ヘキサメチルホスフオルアミド10mlにシス−
１・３−ジベンジルヘキサヒドロフロ〔３・４−
ｄ〕イミダゾール−２・４−ジオン〔〔α〕^２０ _Ｄ＋
62.0゜（Ｃ＝２、クロロホルム）〕5.0ｇ、チオア
セトアミド2.3ｇ、無水酢酸ナトリウム0.75ｇを
加え、120℃にて６時間加熱撹拌する。反応後実
施例１と同様に後処理を行ないシス−１・３−ジ
ベンジルヘキサヒドロチエノ〔３・４−ｄ〕イミ
ダゾール−２・４−ジオン4.3ｇ（収率82％）を
得る。融点122〜123℃ 〔α〕^２０ _Ｄ＋90.5゜（Ｃ＝
１、クロロホルム）赤外吸収は標品に一致。

実施例４ヘキサメチルホスフオルアミド10mlにシス−
１・３−ジベンジルヘキサヒドロフロ〔３・４−
ｄ〕イミダゾール−２・４−ジオン〔〔α〕^２０ _Ｄ＋
62.0゜（Ｃ＝２、クロロホルム）〕5.0ｇ、チオア
セトアミド2.3ｇ、無水酢酸ナトリウム0.75ｇ、
イオウ0.5ｇを加え、120℃にて３時間加熱撹拌す
る。反応後、実施例１と同様に後処理を行ない、
シス−１・３−ジベンジルヘキサヒドロチエノ
〔３・４−ｄ〕イミダゾール−２・４−ジオン4.4
ｇ（収率83.8％を得る。融点122〜123℃ 〔α〕
^２０ _Ｄ＋90.5゜（Ｃ＝１、クロロホルム）赤外吸収は標品に一致。

実施例５ヘキサメチルホスフオルアミド10mlに、シス−
１・３−ジベンジルヘキサヒドロフロ〔３・４−
ｄ〕イミダゾール−２・４−ジオン〔〔α〕^２０ _Ｄ＋
62.0゜（Ｃ＝２、クロロホルム）〕5.0ｇ、チオア
セトアミド2.3ｇ、トリイソプロパノールアミン
2.5ｇ、イオウ0.5ｇを加え120℃にて６時間加熱
撹拌する。反応後実施例１と同様に後処理を行な
い。シス−１・３−ジベンジルヘキサヒドロチエ
ノ〔３・４−ｄ〕イミダゾール−２・４−ジオン
４・２ｇ（収率80％）を得る。融点122〜123℃
〔α〕^２０ _Ｄ＋90.5゜（Ｃ＝１、クロロホルム）赤外吸収は標品に一致。

実施例６ジメチルアセトアミド10mlにシス−１・３−ジ
ベンジルヘキサヒドロフロ〔３・４−ｄ〕イミダ
ゾール−２・４−ジオン〔〔α〕^２０ _Ｄ＋62.0゜（Ｃ＝
１、クロロホルム）〕5.0ｇチオアセトアミド2.3
ｇ、無水酢酸カリウム0.91ｇを加え、120℃にて
６時間反応する。反応後、実施例１と同様に後処
理を行ない、シス−１・３−ジベンジルヘキサヒ
ドロチエノ〔３・４−ｄ〕イミダゾール−２・４
−ジオン4.3ｇ（収率82％）を得る。融点122〜
123℃ 〔α〕^２０ _Ｄ＋90.2゜（Ｃ＝１、クロロホル
ム）赤外吸収は標品に一致。

実施例７ジメチルアセトアミド10mlにシス−１・３−ジ
ベンジルヘキサヒドロフロ〔３・４−ｄ〕イミダ
ゾール２・４−ジオン〔〔α〕^２０ _Ｄ62.0゜（Ｃ＝１、
クロロホルム）〕5.0ｇ、チオアセトアミド2.3
ｇ、無水炭酸ナトリウム1.0ｇ、イオウ0.3ｇを加
え、110℃にて５時間加熱撹拌する。反応後、実
施例１と同様に後処理を行ない、シス−１・３−
ジベンジルヘキサヒドロチエノ〔３・４−ｄ〕イ
ミダゾール−２・４−ジオン4.2ｇ（収率80％）
を得る。融点121〜123℃ 〔α〕^２０ _Ｄ＋90.3゜（Ｃ
＝１、クロロホルム）赤外吸収は標品に一致。

実施例８トリイソプロパノールアミン10mlにシス−１・
３−ジベンジルヘキサヒドロフロ〔３・４−ｄ〕
イミダゾール−２・４−ジオン〔〔α〕^２０ _Ｄ＋62.0゜
（Ｃ＝２、クロロホルム）〕5.0ｇ、チオアセトア
ミド2.3ｇ、イオウ0.5ｇを加え、130℃にて８時
間加熱撹拌する。反応後、実施例１と同様に後処
理を行ない、シス−１・３−ジベンジルヘキサヒ
ドロチエノ〔３・４−ｄ〕イミダゾール−２・４
−ジオン4.0ｇ（収率76.2％）を得る。融点121〜
122℃ 〔α〕^２０ _Ｄ＋90.0゜（Ｃ＝１、クロロホル
ム）赤外吸収は標品に一致。

実施例９ヘキサメチルホスフオルアミド10mlにシス−
１・３−ジベンジルヘキサヒドロフロ〔３・４−
ｄ〕イミダゾール−２・４−ジオン〔〔α〕^２０ _Ｄ＋
62.0゜（Ｃ＝２、クロロホルム）〕5.0ｇ、チオプ
ロピオン酸アミド2.8ｇ、イオウ1.0ｇ、DBU
〔１・８−ジアザビシクロ（５・４・０）ウンデ
セン−７〕1.0ｇを加え、120℃にて３時間加熱撹
拌する。反応後、実施例１と同様に後処理を行な
い、シス−１・３−ジベンジルヘキサヒドロチエ
ノ〔３・４−ｄ〕イミダゾール−２・４−ジオン
4.2ｇ（収率86％）を得る。融点122〜123℃
〔α〕^２０ _Ｄ＋90.3゜（Ｃ＝１、クロロホルム）赤外吸収は標品に一致。

実施例 10 Ｎ−メチル−２−ピロリドン10mlにシス−１・
３−ジベンジルヘキサヒドロフロ〔３・４−ｄ〕
イミダゾール−２・４−ジオン〔〔α〕^２０ _Ｄ＋62.0゜
（Ｃ＝２、クロロホルム）〕5.0ｇ、チオベンツア
ミド4.2ｇ、イオウ0.5ｇDBU〔１・８−ジアザビ
シクロ（５・４・０）ウンデセン−７〕1.0ｇを
加え、120℃にて４時間加熱撹拌する。反応後、
実施例１と同様に後処理を行ない、シス−１・３
−ジベンジルヘキサヒドロチエノ〔３・４−ｄ〕
イミダゾール−２・４−ジオン4.1ｇ（収率78
％）を得る。融点122〜123℃ 〔α〕^２０ _Ｄ＋90.2゜
（Ｃ＝１、クロロホルム）赤外吸収は標品に一致。

実施例 11 ポリエチレングリコール（平均分子量600）10
mlにシス−１・３−ジベンジルヘキサヒドロフロ
〔３・４−ｄ〕イミダゾール−２・４−ジオン
〔〔α〕^２０ _Ｄ＋62.0゜（ｃ＝２、クロロホルム）〕3.
0
ｇ、チオアセトアミド1.5ｇ、無水酢酸ナトリウ
ム0.3ｇ、イオウ0.2ｇを加え、120℃で６時間加
熱、撹拌する。反応後実施例１と同様に後処理を
行ない、シス−１・３−ジベンジルヘキサヒドロ
チエノ〔３・４−ｄ〕イミダゾール２・４−ジオ
ン2.7ｇ（収率86％）を得る。

融点122〜123℃ 〔α〕^２０ _Ｄ＋90.4゜（ｃ＝１、
クロロホルム）

Claims

【特許請求の範囲】１ヘキサヒドロフロ〔３・４−ｄ〕イミダゾー
ル−２・４−ジオン類を塩基性化合物の存在下、
チオアミド類と反応させることを特徴とするヘキ
サヒドロチエノ〔３・４−ｄ〕イミダゾール−
２・４−ジオン類の製法。２ヘキサヒドロフロ〔３・４−ｄ〕イミダゾー
ル−２・４−ジオン類を塩基性化合物および硫黄
の存在下チオアミド類と反応させることを特徴と
するヘキサヒドロチエノ〔３・４−ｄ〕イミダゾ
ール−２・４−ジオン類の製法。