JPS6259113B2

JPS6259113B2 -

Info

Publication number: JPS6259113B2
Application number: JP51136166A
Authority: JP
Inventors: Kooen Satsuson; Fuitsushaa Aburahamu
Original assignee: Mundipharma AG
Current assignee: Mundipharma AG
Priority date: 1975-11-11
Filing date: 1976-11-11
Publication date: 1987-12-09
Also published as: IL48452A0; FR2331343B1; AU1955476A; AT356652B; GB1542494A; ES460286A1; NO145618C; MX4395E; NZ182555A; FI60015C; IL48452A; DK507276A; JPS5277092A; FR2331343A1; NO145618B; FI60015B; BE848228A; ES453161A1; CH626085A5; DK148744C

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（ここに、R₁、R₂は、水素、アルキル基、フエニ
ル基から成る群より選択される基を示し、同一又
は異なつていてもよい。）の新規スピロ（１・３
−ジオキソラン−４・3′）キヌクリジン化合物及
びその製造法に関する。上記式（）の化合物は、閉鎖反応により得ら
れ、その合成ルートは、以下の２つである。 (イ) ３−カルボメトキシ−３−キヌクリジノール
に還元剤（例えば、リチウムアルミニウムハ
イドライドの如き金属ハイドライド）を適当の
反応媒体（例えばテトラヒドロフランの如き高
エーテル）中で還流下作用させ、次いで反応混
合物を低級アルキルアセテート（例えばメチル
アセテート、エチルアセテート）で不活性ガス
雰囲気下で処理し、更に塩基水溶液（例えば水
酸化ナトリウム水溶液）で処理し、最後に水洗
して３−ヒドロキシメチル−３−キヌクリジノ
ールを得るか又は (ロ) ジメチルスルホキソニウムメチライドをキ
ヌクリジン−３−オンと反応させてキヌクリジ
ン−３−エポキサイドを得、上記反応工程(イ)及び(ロ)の生成物をアルデヒド
（R₁−CHO）又はケトン（R₁−CO−R₂）（ここに
R₁、R₂は、アルキル基又はフエニル基である。）
と反応させ、目的物である式（）の化合物が得
られる。式（）の新規化合物は、興味ある薬理作用を
有するという特徴があり、医薬及び家畜薬用薬剤
の活性成分として用いることができる。例えば、
２−メチル−スピロ（１・３−ジオキソラン−
４・3′）キヌクリジンは、特に強力なコリン（作
動）性の興奮剤であり、末梢交感神経又は中枢神
経系に位置する自律神経受容体又は中枢ムスカリ
ン受容体に対して高度な特異性を有する。これら
の位置に対する高度な特異性の故に、この化合物
は、アセチルコリンがこれらの位置に不足してい
る条件下でこれらの受容体を活性化するために用
いられる。この化合物が用いられる症状として、アセチル
コリン類似薬による治療を必要とする、例えばハ
ンチングトン舞踏病、晩発性運動障害、過運動症
のような症状が挙げられ、又中枢アセチルコリン
の欠乏による精神障害にもこの化合物が用いられ
る。このような欠乏は、自発的に起つたり、薬剤
により誘起されたりする。上記化合物は、おだや
かな局所作用を有する持続性コリン（作動）性剤
を適用することを必要とする障害の治療にも用い
られる。この種の薬剤は、縁内障の如き障害にも
必要とされるが、その理由は、この化合物がアセ
チルコリンを不活性化する酵素により破壊されな
いからである。化合物、２・２−ジフエニル−スピロ（１・３
−ジオキソラン−４・3′）キヌクリジンは、強力
な抗コリン（作動）性剤であり、自発的に起るか
又は薬剤により起るアセチルコリンの過剰による
障害の治療にも用いられる。又、パーキンソン氏
症の如き種々の病気の治療、うつ病の治療にも用
いられ、更にアトプロピン、スコポルアミン等の
代りに外科用補助薬として用いることもできる。
その上、眼科診療又は治療において長期の散瞳を
必要とする場合にも用いられる。本発明の化合物の製造方法は、以下の実施例に
より明らかにされるが、本発明は、これら実施例
に限定されるものでない。なお実施例中、温度
は、℃を示す。実施例１２−メチルスピロ（１・３−ジオキソラン−
４・3′）キヌクリジンの製造例 100mlの乾燥テトラヒドロフランに17.5ｇのリ
チウムアルミニウムハイドライドを加えて得た
撹拌懸濁液に１時間かけてテトラヒドロフラン
100mlに50ｇの３−カルボメトキシ−３−キヌク
リジノールを加えて得た溶液を添加した。これ
は、グロブの方法により調製された（Helv.
Chim.Acta、37巻、1689頁、1954年参照）。反応
混合物を4.5時間加熱還流し、窒素下20mlの酢酸
エチルで、次に17mlの水で、更に17mlの15％水酸
化ナトリウム水溶液で、最後に再び水51mlで処理
した。生成混合物を過し、液を減圧下蒸発
し、残分として、３−ヒドロキシメチル−３−キ
ヌクリジノールを含むシロツプ状物35ｇを得た。このシロツプ状物５ｇを20mlのアセトアルデヒ
ド及び20mlのメチレンクロライドで処理し、生
成エマルジヨンを０℃に冷却し、撹拌下20mlの三
弗化ホウ素エーテラートで１時間処理した。生成
混合物を過剰の水酸化カリウムを含有する水に注
ぎ、三弗化ホウ素が完全に分解される迄撹拌し
た。混合物をエーテルで抽出し、抽出液から減圧
下エーテルを蒸発除去したところ、粗２−メチル
スピロ（１・３−ジオキソラン−４・3′）キヌ
クリジンから成る残分が得られた。上記粗生成物
の沸点は、68〜72゜／0.2mmHg、中性アルミナ上
酢酸エチルを用いた場合のＲ_f値は、0.6M⁺（マ
ススペクトルの親ピーク）は183であつた。こ
の生成物は、環の窒素に対してメチル基がシス位
にあるもの70％、トランス位にあるもの30％から
成る、二つの異性体混合物である。混合物は、中
性アルミナを用いたカラムクロマトグラフイーに
より酢酸エチルで溶出することにより、２つの異
性体に分離された。この化合物の塩酸塩は、乾燥
アセトン中で、２つの物質を塩化水素ガスで処理
することにより得られた。シス異性体の融点は、
233.8゜（分解）、異性体混合物のそれは、234.2
゜（分解）であつた。実施例２２・２−ジメチルスピロ（１・３−ジオキソ
ラン−４・3′）キヌクリジン湿気から防護された１反応フラスコ（撹拌
器、還流コンデンサー、ガス導入管付き）中で、
17.2ｇのナトリウムハイドライド、88ｇのトリ
メチルスルホキソニウムアイオダイドを455ml
のジメチルスルホキシドに加え、コレーらの方法
（Organic Synth49巻、78頁、1969年参照）によ
りジメチルスルホキソニウムメチライドを調
製した。反応完結後、ガス導入管を圧力補償滴下
漏斗に置き換え、この漏斗中に含まれている乾燥
ジメチルスルホキシド129ml−キヌクリジン−３
−オン39ｇ溶液を５分間かけてジメチルスルホキ
ソニウムメチライドに加え、更に15分間外気温
で撹拌し、次いで水溶中で２時間55〜60℃に加熱
した。反応混合物を200mlの冷水に注入し、各200mlの
ベンゼンで５回抽出した。抽出液を一緒にし、
100mlの水で、更に100mlの飽和食塩水で洗浄し
た。洗浄後抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を蒸発除去すると、粗キヌクリジン−
３−エポキサイド〔b.p.55〜60゜／0.5mmHg、中
性アルミナ（酢酸エチル）上のＲ_f0.3、M⁺139、
塩酸塩のm.p.200.7〜202゜〕21ｇ（収率49％）が
得られた。０℃で撹拌下、上記エポキサイド3.5ｇを50mlア
セトン及び30ml三弗化ホウ素エーテラートで処理
した。撹拌は、外気温で48時間継続され、その後
過剰の水酸化カリウムを含む冷水を注入して、分
解した。有機相を100mlエーテルで抽出、分離
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を
蒸発除去後、透明なシロツプ状物質、２・２−ジ
メチルスピロ（１・３−ジオキソラン−４・3′）
キヌクリジン５ｇが得られた。b.p.は60〜70゜／
１mmHg、収量は、４ｇ（80％）、塩酸塩のm.p.
は、245〜245.5゜であつた。実施例３２・２−ジフエニルスピロ（１・３−ジオキ
ソラン−４・3′）キヌクリジンこの化合物は、ベンゾフエノンを用い、実施例
１、実施例２の２つの経路を経由して調製され
た。この化合物のm.p.は、105.5〜105.6゜で収率
は10〜20％であり、塩酸塩のm.p.は、204〜206
゜であつた。又アルミナ上クロロホルムを用いた
積層クロマトグラフイーのＲ_f値は、遊離塩基の
場合、0.4であつた。式（）の範囲内の種々の化合物が、３−ヒド
ロキシメチル−３−キヌクリジノール経由し、こ
れに又はキヌクリジン−３−エポキサイドをアル
デヒドR₁−CHO又はケトンR₁−CO−R₂（式中
R₁、R₂は、前記式（）で定義されたものと同
じ。）を反応させる前記方法により得られた。式（）の化合物のうち、R₁がR₂と異なるも
のには、２つの立体異性体、すなわち、シス異性
体、トランス異性体が存在するが、この異性体
は、カラムクロマトグラフイーの如き慣用手段に
より分離され得る。R₁がメチル基でR₂が水素で
ある化合物も分離され、約30重量％のトランス異
性体と約70重量％のシス異性体から成ることが判
明した。シス異性体は、トランス異性体よりも生
物活性が大きく、このことは、以下の表に示され
たシス異性体の実質的な純粋物の活性値より明ら
かとなる。本発明の化合物は、慣用手段により慣
用の希釈剤、補助剤等とともに配合され、薬剤組
成物を与える。本発明の化合物は、経口投与、注
射、注入等により投与される。本発明の式（）
の化合物のうちR₁がメチル基、R₂が水素である
化合物の投与量は、注射の場合、成人１日につき
約0.2mg〜3.0mg／Kgであり、経口投与の場合、注
射の場合の約２〜３倍としなければならない。ジ
フエニル化合物の非経口投与量は、成人１日につ
き約１〜５mgであり、このジフエニル化合物は、
適当な助剤、緩衝剤とともに眼科用調合薬の形で
用いられ、約0.5〜２重量％の組成物が満足すべ
き結果を与える。しかしながら、治療されるべき
病気により、又病気の程度により、投与量、投与
経路を調整しなければならないのは、もちろんで
ある。以下の表は、本発明の新規化合物及びこの新規
化合物を含む薬剤のいくつかの処方を示すもので
あり、比較のため、同様の用途に用いられる従来
からの化合物についても示した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁、R₂は、水素、アルキル基、フエニル
基から成る群より選択される。）で表わされる、
スピロ（１・３−ジオキソラン−４・3′）キヌク
リジン。２式（）の化合物が、R₁が水素であり、R₂
がメチル基である２−メチルスピロ（１・３−
ジオキソラン−４・3′）キヌクリジンのシス異性
体、トランス異性体又はこれらの混合物である特
許請求の範囲第１項に記載のスピロ（１・３−ジ
オキソラン−４・3′）キヌクリジン。３式（）の化合物が、R₁及びR₂がメチル基
である２・２−ジメチルスピロ（１・３−ジオ
キソラン−４・3′）キヌクリジンである特許請求
の範囲第１項に記載のスピロ（１・３−ジオキソ
ラン−４・3′）キヌクリジン。４式（）の化合物が、R₁及びR₂がフエニル
基である２・２−ジフエニルスピロ（１・３−
ジオキソラン−４・3′）キヌクリジンである特許
請求の範囲第１項に記載のスピロ（１・３−ジオ
キソラン−４・3′）キヌクリジン。５ (a)：３−カルボメトキシ−３−キヌクリジノ
ールをリチウムアルミニウムハイドライドと
反応させる工程 (b)：(a)工程の生成物を酢酸エチル、水、アルカリ
水溶液、水で順次処理し、３−ヒドロキシメチ
ル−３−キヌクリジノールを得る工程及び (c)：(b)工程の生成物をアルデヒドR₁−CHOまた
はケトンR₁−CO−R₂（R₁、R₂はアルキル基又
はフエニル基）と反応させ、目的物を得る工程
から成る、一般式（式中、R₁、R₂は、水素、アルキル基、フエニ
ル基から成る群より選択される。）で表わされ
る、スピロ（１・３−ジオキソラン−４・3′）
キヌクリジンの製造法。６ (a)：ジメチルスルホキソニウムメチライド
をキヌクリジン−３−オンと反応させて、キヌ
クリジン−３−エポキサイドを得る工程及び (b)：(a)工程の生成物をアルデヒドR₁−CHOまた
はケトンR₁−CO−R₂（ここにR₁、R₂はアルキ
ル基又はフエニル基）と反応させて目的物を得
る工程から成る、一般式（式中、R₁、R₂は、水素、アルキル基、フエニ
ル基から成る群より選択される。）で表わされる、スピロ（１・３−ジオキソラン
−４・3′）キヌクリジンの製造法。