JPS625159B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はリフアマイシンＳの３ハロ誘導体の製
造、特に３ヨード−および３ブロモリフアマイシ
ンＳの製造のための改良法に関する。３ハロリフ
アマイシンＳおよびSVは公知である〔エム．エ
フ．ダムピエール、シー．ダブリユー．ケン、エ
ツチ．ダブリユー．ホイツトロツク．ジユニア
（M.F.Dampier、C.W.Chen、H.W.Whitlock Jr.
）：Journ.of Am.Chem.Soc.98：22（1976年10
月）7065−7066頁〕。

該文献に発表されている３ヨードリフアマイシ
ンＳの製造法はリフアマイシンSV1モルを単体ヨ
ウ素１モルと固体状態においてピリジン存在下に
25℃の温度で反応させることからなる。

次に反応生成物をフエリシアン化カリウム水溶
液で処理し、シリカゲルを含むクロマトグラフカ
ラムに通過させることにより精製する。精製３モ
ードリフアマイシンＳの収率は37％である。

同じ記事の中に３ブロモリフアマイシンＳの製
造法が発表されており、その方法はリフアマイシ
ンSV1モルをピリジニウム臭化水素酸塩過臭化物
１・８モルとエタノール中低温度で反応させるこ
とからなる。反応生成物はシリカゲルのカラムに
通すクロマトグラフイーにより精製される。

精製３ブロモリフアマイシンＳの収率は30％で
ある。

３ヨード−および３ブロモリフアマイシンＳは
60％水性メタノール中アスコルビン酸での処理に
よりそれぞれ３ヨード−および３ブロモリフアマ
イシンSVに変換される。

リフアマイシンＳおよびSVの３ハロ誘導体は
微生物学的活性を有するリフアマイシンＳおよび
SVの誘導体を合成するための有用な中間体であ
る。しかし公知の方法によつて得られる３ハロ誘
導体が低収量であるため実際の工業的利用は不可
能である。

本発明の目的は、リフアマイシンＳをリフアマ
イシンS1モルにつき少なくとも２当量のヨウ素
および臭素からなる群から選ばれるハロゲンとハ
ロゲン各１当量に対し少なくとも１モルのピリジ
ンの存在下に、そして不活性な極性親水性溶媒の
存在下に室温以下の温度で反応させることからな
る３ヨード−および３ブロモリフアマイシンＳの
改良製造法である。

本発明方法によると３ヨード−および３ブロモ
リフアマイシンＳが非常に高収量で、即ち85−96
％そしてもつと高収量のオーダーで、かつそれ以
上精製を必要とすることなく誘導体の製造に中間
体として直接使用できる程の高純度で得られる。

しかし本発明方法により得られた３ヨード−お
よび３ブロモリフアマイシンＳに、例えば従来か
ら発表されているようにシリカゲルカラムによる
クロマトグラフイー、あるいは適当な溶媒からの
結晶化といつた精製法を適用することが可能であ
る。

本発明方法を実施する際ハロゲンの量はハロゲ
ンの型、温度、および溶媒に従つて変化しうる。

事実、ヨウ素の場合リフアマイシンS1モルに
つき２から６当量のハロゲンを用いると申し分な
い結果が得られる。

４当量のヨウ素を用いると最良の結果が得られ
る。臭素の場合には、リフアマイシンS1モルに
つき２から４当量の臭素を使用すると申し分ない
結果が得られる。３当量の臭素を用いると最良の
結果が得られる。

ハロゲン１当量当りのピリジンの特に適当な量
は、臭素の場合かかる量に関して１モルまたはや
や過剰である。ヨウ素の場合の特に適当なピリジ
ン量は１モルから10モルである。事実、ヨウ素の
場合このような過剰のピリジンは反応の良好な進
行に対して有害でないことが認められた。

特に適当な反応温度は用いたハロゲンの型、反
応体の重量比および用いた溶媒の量と相関する。

ヨウ素の場合、特に適当な温度は室温付近であ
るが、臭素の場合には−10から＋15℃の範囲内に
あり、一層良い温度は０℃付近である。

本発明方法の実施に使用できる溶媒は不活性な
極性親水性溶媒である。例は次の通りである：メ
タノール、エタノール、ジオキサン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、上記溶媒と水との混
合物、そしてヨウ素の場合にはピリジンおよび水
性ピリジン。

特に適当な溶媒は、ヨウ素の場合メタノール、
エタノール、およびこれと水との混合物であり、
臭素の場合にはジオキサン、メタノール、エタノ
ールおよびアセトニトリルである。反応の終り
に、遊離ハロゲンを除く必要がある。ヨウ素の場
合、反応混合物を２、３回乾固すれば十分で、こ
れによりヨウ素は昇華する。

臭素の場合には、単体臭素を臭素イオンに変え
るために反応混合物を還元剤で処理するのがよ
く、そしてこのイオンは洗浄により容易に除すこ
とができる。この目的に適した還元剤には臭素だ
けを還元し生成した３ブロモリフアマイシンＳを
未変化のまゝ残すもの（例えば、希水溶液とした
アルカリ金属チオ硫酸塩）、およびこれに対して
３ブロモリフアマイシンＳを３ブロモリフアマイ
シンSVに還元する他のもの（例えばアスコルビ
ン酸、二酸化硫黄）がある。後者の場合には適当
な酸化処理（例えば、二酸化マンガン、フエリシ
アン化カリウム、塩化第二鉄、酸化銀など）によ
りＳ形を回復させる必要がある。

次の例は本発明方法を説明するために示したも
のである。例中に述べられた薄層クロマトグラフ
イ−（TLC）はアルミニウム板上厚さ0.2mmのシリ
カゲル層60F₂₅₄（メルク）で行なつた。生成物に
対して示したＲ_fR値はリフアマイシンＳのＲ_fを
指す。

例 １ ３ヨードリフアマイシンＳの製造 ピリジン８ml（99ミリモル）に508mg（４ミリ
当量）を冷時かきまぜながら溶かす。５分後696
mg（１ミルモル）のリフアマイシンＳを加える。
15℃以下の温度で40分かきまぜた後、200mlのク
ロロホルムを加える。有機層を塩酸水溶液
（0.1N）次に水で洗浄する。有機層を乾燥し、乾
固する。クロロホルムを加え、溶液を再び乾固す
る。ヨウ素を除去するためこの操作を多数回繰り
返す。残留物をクロロホルムに溶過し、ｎ−ヘキ
サンで処理することにより700mgの３ヨードリフ
アマイシンＳ（収率85％）を含む粗製物質の沈殿
840mgを得る。この粗製生成物は先の反応のため
の中間体として直接使用できる。この生成物はこ
れをシユウ酸0.1％（ｗ／ｖ）を含むクロロホル
ム／メタノール40／１（ｖ／ｖ）混合物３mlに溶
かし、シリカゲルのクロマトグラフイーカラム
（０＝2.5cm、高さ20cm）に通すことにより精製さ
れる。溶離剤として上記と同じ溶媒混合物を用い
る。

TLCでＲ_fR＝0.6（クロロホルム40／メタノー
ル）を有し３ヨードリフアマイシンＳに相当する
オレンジ−褐色の生成物を含む画分を集め、先ず
酸溶液次に水で洗浄し、最後に乾燥し、乾固す
る。純粋な３ヨードリフアマイシンS670mgが得
られる（収率81.5％）。

例 ２ ヨウ素508mg（４ミリ当量）をかきまぜながら
ピリジン２ml（25ミリモル）に加える。５分後エ
タノール８ml、リフアマイシンS696mg（１ミリ
モル）、および水３mlを加える。室温で40分かき
まぜた後クロロホルム300mlを加える。

クロロホルム溶液を例１に記載したように処理
して757mgの３ヨードリフアマイシンＳ（収率：
理論値の92％）を含有する粗製物質825mgを得
る。

クロロホルムの代りに酢酸エチルを用いて調製
を繰り返し、先の調製と実際上同等の結果（収率
および純度）を得た。

例 ３ 例２と同様に操作する。反応の終りでクロロホ
ルムの代りに、アスコルビン酸0.700ｇを含むメ
タノール−水70／30（ｖ／ｖ）混合物10mlを加え
る。15分かきまぜた後、溶液を最初の容量の約三
分の一まで真空で濃縮する。酢酸エチル100mlを
加え、溶液を繰り返し洗浄してピリジンを除去す
る。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾固
することにより３ヨードリフアマイシンSV740mg
（収率90％）を含有する生成物840mgを得る。

この生成物は先の反応に使用できる。対応する
３ヨードリフアマイシンＳに変えるため、生成物
を有機溶媒に溶解し、二酸化マンガンで酸化し、
上記例に記載のように精製する。

例 ４ ３ブロモリフアマイシンＳの製造 臭素2.39ｇ（30ミリ当量）を−５℃でかきまぜ
ながらピリジン2.37ｇ（30ミリモル）に加える。
５分後150mlのエタノールと6.96ｇ（10ミリモ
ル）のリフアマイシンＳを加える。−10℃ないし
０℃の温度で15分のかきまぜ後、酢酸エチル300
mlを加え有機層を臭素が完全に還元されるまでチ
オ硫酸ナトリウムの0.1N溶液で繰り返し洗浄す
ることにより反応を止め、次にピリジンを除去す
るため希酸性溶液でそして最後に水で洗浄する。
有機層を乾燥し乾固する。

３ブロモリフアマイシンＳをクロロホルムに溶
かし、ｎ−ヘキサンで沈殿させる。

３ブロモリフアマイシンS7.410ｇを含有する粗
製生成物7.82ｇが得られる（収率95％）。

この粗製生成物は先の反応の中間体として直接
使用できる。

生成物はシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
イーにより精製できる。

溶媒として酢酸エチルの代りにクロロホルムを
用いることにより同様な結果が得られる。

例 ５ 例４と同様に操作する。水30％（ｖ／ｖ）を含
むメタノール100mlに溶解したアスコルビン酸
5.28ｇ（30ミリモル）を加えることにより反応を
止める。溶液を10分間かきまぜ、最初の体積の三
分の一に真空で濃縮する。残留物を酢酸エチルで
希釈し、有機相を0.1N塩酸水溶液次に水で洗浄
し、乾燥し、乾固し、残留物をクロロホルムに溶
解し、3.5ｇ（40ミリモル）の二酸化マンガン
〔ローゼンクランツ（Rosenkrantz）の方法に従
い調製〕を加える。

15分間かきまぜ後、二酸化物を別し、有機相
を0.1N塩酸水溶液次に水で洗浄し、乾燥し、乾
固する。残留物をクロロホルムに溶解し、ｎ−ヘ
キサンで沈殿させる。

３ブロモリフアマイシンＳの収率およびその純
度は例４で得たそれと同様である。

例 ６ 例５と同様に操作するが、反応溶媒としてエタ
ノールの代りにメタノールを使用することにより
95％の収率を得た。

例 ７ 例５と同様に操作するが、反応溶媒としてメタ
ノールの代りにジオキサンを用いることにより85
−90％の収率を得た。

例 ８ 例５と同様に操作する。メタノール中二酸化硫
黄の飽和溶液を、依然存在する臭素を還元しかつ
同時に３ブロモリフアマイシンＳを３ブロモリフ
アマイシンSVに還元するのに十分な量で加える
ことにより反応を止める。かきまぜを10分間行な
う。例５に記載のように進めると実質的に同じ結
果が得られる。

例 ９ エタノール600ml中に懸濁したリフアマイシン
S27.8ｇ（40ミリモル）をかきまぜながら臭素9.6
ｇ（60ミリモル）およびピリジン4.90ｇ（60ミリ
モル）に加える。

反応温度を−10℃に保つ。次第に反応体が溶
け、懸濁液は透明溶液となる。30分後、20ｇのア
スコルビン酸を加える。３ブロモリフアマイシン
Ｓおよび過剰の臭素の還元が完了したとき、2500
mlの酢酸エチルを加え、溶液を多数回水洗する。
次に有機相を20％（ｗ／ｗ）の塩化第二鉄水溶液
300mlで処理する。３ブロモリフアマイシンSVか
ら３ブロモリフアマイシンＳへの酸化終了後、相
を分離し、酢酸エチル溶液を中性になるまで繰り
返し洗浄し、乾燥し、乾固する。残留物をグリコ
ールモノメチルエーテル／水（４／１）の混合物
60mlから結晶化させる。

晶出した純粋な生成物26.5ｇが得られた（収率
85.5％）。結晶化はまた酢酸エチルからも実施で
きる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ リフアマイシンＳをリフアマイシンS1モル
   当り少なくとも２当量のヨウ素および臭素からな
   る群から選ばれたハロゲンと、ハロゲン各１当量
   当り少なくとも１モルのピリジンの存在下にまた
   不活性な極性親水性溶媒の存在下に、室温以下の
   温度で操作することにより反応させることを特徴
   とする、３ヨード−および３ブロモリフアマイシ
   ンＳの改良製造法。 ２ リフアマイシンS1モル当り２ないし６当量
   のヨウ素を、またヨウ素１当量につき１ないし10
   モルのピリジンを使用し、温度を室温付近とする
   ことを特徴とする、第１項に記載の３ヨードリフ
   アマイシンＳの製造法。 ３ リフアマイシンS1モル当り４当量のヨウ素
   を使用することを特徴とする、第２項に記載の方
   法。 ４ リフアマイシンS1モル当り２ないし４当量
   の臭素を、また臭素１当量につき１モルまたは幾
   分過剰のピリジンを使用し、温度を−10ないし＋
   15℃なるべくは０℃付近とすることを特徴とす
   る、第１項に記載の３ブロモリフアマイシンＳの
   製造法。 ５ リフアマイシンS1モルにつき３当量の臭素
   を使用することを特徴とする、第４項に記載の方
   法。 ６ 不活性な極性親水性溶媒として、メタノー
   ル、エタノール、ジオキサン、アセトニトリル、
   ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
   メチルスルホキシドおよびその水との混合物、お
   よびヨウ素の場合にのみピリジンおよび水性ピリ
   ジンを使用することを特徴とする、第１項ないし
   第５項に記載の方法。