JPS631958B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は7α−アシルチオ−４−エン−３−オ
キソステロイドの製造方法に関する。さらに詳し
くは、本発明は治療上極めて有効な抗アルドステ
ロン性利尿剤である7α−アセチルチオ−17−ヒ
ドロキシ−３−オキソ−17α−プレグン−４−エ
ン−21−カルボン酸 γ−ラクトン（以下スピロ
ノラクトンと略称する。）等の7α−アシルチオ−
４−エン−３−オキソステロイドの工業的製造方
法に関する。 7α−アシルチオ−４−エン−３−オキソステ
ロイドの一つであるスピロノラクトンは、通常17
−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−
４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクトン
を大過剰のチオ酢酸と加熱反応させることによつ
て製造される。その際、治療上不活性な7β−ア
セチルチオ誘導体が約25％副生し、治療上活性な
7α−アセチルチオ誘導体は約70％の収率でしか
得られない。 また特開昭46−4020号公報によれば、溶媒とし
てメタノールを使用すれば、7α−アセチルチオ
誘導体が約90％の収率で得られるとされている。
しかし本発明者等の実験によれば、この方法では
7α−アセチルチオ誘導体及び7β−アセチルチオ
誘導体のほかに、８〜10％の副生成物が生成し、
7α−アセチルチオ誘導体は90％以上の収率では
得られない。 さらに、メタノールを溶媒として用いることが
好ましくない理由は、治療上活性な7α−アセチ
ルチオ誘導体の安定性が、この溶媒中で非常に悪
いということである。例えば、7α−アセチルチ
オ誘導体をメタノールに溶解し、メタノール還流
温度に、９時間加熱した後の7α−アセチルチオ
誘導体の回収率は35％に過ぎない。 本発明の目的は工業的規模での実施に適した方
法により、7α−アシルチオ誘導体及び7β−アシ
ルチオ誘導体以外の副生成物の生成を抑制するこ
とにある。さらに本発明の別の目的は、7β−ア
シルチオ誘導体に対する7α−アシルチオ誘導体
の生成比率を高めて、7α−アシルチオ誘導体を
高収率で得ることにある。 本発明の目的は、４・６−ジエン−３−オキソ
ステロイドにチオカルボン酸を付加させて7α−
アシルチオ−４−エン−３−オキソステロイドを
製造するに際し、溶媒としてＮ−メチル−２−ピ
ロリドンまたはＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミドを
用いることによつて、達成される。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明方法で原料として使用される４・６−ジ
エン−３−オキソステロイドとしては、17−ヒド
ロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−４・６−
ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクトン、アンド
ロスタ−４・６−ジエン−３・17−ジオン、17β
−アセトキシアンドロスタ−４・６−ジエン−３
−オン、1α・2α−メチレン−17β−アセトキシア
ンドロスタ−４・６−ジエン−３−オン、17α−
メチル−17β−アセトキシアンドロスタ−４・６
−ジエン−３−オン等が挙げられる。 本発明方法で、４・６−ジエン−３−オキソス
テロイドに付加するチオカルボン酸としては、チ
オ酢酸、チオプロピオン酸、チオ安息香酸等が挙
げられる。チオカルボン酸の使用量は、４・６−
ジエン−３−オキソステロイドに対し、1.1倍モ
ルから20倍モル、好ましくは1.5倍モルから７倍
モルである。 治療上有用なスピロノラクトンは17−ヒドロキ
シ−３−オキソ−17α−プレグナ−４・６−ジエ
ン−21−カルボン酸 γ−ラクトンとチオ酢酸を
反応させることによつて得られる。 本発明方法において使用される溶媒は、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドンまたはＮ・Ｎ−ジメチルア
セトアミドである。勿論両者を併用してもよい。
溶媒の使用量は原料の４・６−ジエン−３−オキ
ソステロイドの重量を基準としてｇ当り１から10
ml、好ましくは３から６mlである。 ４・６−ジエン−３−オキソステロイドへのチ
オカルボン酸の付加反応は10〜120℃、好ましく
は30〜100℃、さらに好ましくは50〜85℃で行わ
れる。 付加反応に際しては、所望により触媒量のチオ
カルボン酸より強い酸を共存させてもよい。 本発明方法において、反応溶媒としてＮ−メチ
ル−２−ピロリドンまたはＮ・Ｎ−ジメチルアセ
トアミドを使用することの利点は、治療上活性な
7α−アシルチオ誘導体が高収率で得られること
に加えて、目的とする７−アシルチオ誘導体以外
の副生物の生成をほとんど皆無にまで抑制できる
ことである。 ７−アシルチオ誘導体は7α−アシルチオ誘導
体と7β−アシルチオ誘導体の混合物であるが、
この混合物から治療上活性な7α−アシルチオ誘
導体は再結晶等の簡単な精製法により溶易に分離
精製される。治療上不活性な7β−アシルチオ誘
導体は、容易に高収率で7α−アシルチオ誘導体
に転化し得るし、またアルカリによる処理で容易
に高収率で４・６−ジエン−３−オキソステロイ
ドに転化し得る。７−アシルチオ誘導体以外に副
生物の生成しないことは、7α−アシルチオ誘導
体の収得量を高め、さらに7α−アシルチオ誘導
体の精製効率を高める点でその経済的効果は大き
い。さらに本発明方法においては、長時間反応さ
せても7α−アシルチオ誘導体は極めて安定であ
る。 以上の特徴は、公知の方法に比較して驚くべき
利点である。 以下に実施例及び参考例によつて本発明をさら
に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えな
い限り、以下の実施例に限定されるものではな
い。 実施例 １ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ
−４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクト
ン500.6mg（1.470ｍmoｅ）、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン1.5mlおよびｐ−トルエンスルホン酸
一水和物23mgを窒素雰囲下に80℃に加熱する。こ
れにチオ酢酸0.3mlを加え２時間撹拌する。この
反応液を室温に冷却した後、高速液体クロマトグ
ラフイーで分析する。 7α−アセチルチオ−17−ヒドロキシ−３−オ
キソ−17α−プレグン−４−エン−21−カルボン
酸 γ−ラクトン562.1mg（1.349ｍmole、収率
91.8モル％）および7β−アセチルチオ−17−ヒド
ロキシ−３−オキソ−17α−プレグン−４−エン
−21−カルボン酸 γ−ラクトン27.5mg（0.066
ｍmole、収率4.5モル％）が得られ、原料の17−
ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−４・
６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクトン11.0
mg（0.032ｍmole、回収率2.2モル％）が回収され
る。 実施例 ２ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ
−４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクト
ン501.3mg（1.472ｍmole）、Ｎ−メチルピロリド
ン1.5mlおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物
23mgを窒素雰囲気下に80℃に加熱する。これにチ
オ酢酸0.3mlを加え６時間撹拌する。この反応液
を室温に冷却した後、高速液体クロマトグラフイ
ーで分析する。 7α−アセチルチオ−17−ヒドロキシ−３−オ
キソ−17α−プレグン−４−エン−21−カルボン
酸 γ−ラクトン567.7mg（1.363ｍmole、収率
92.6モル％）および7β−アセチルチオ−17−ヒド
ロキシ−３−オキソ−17α−プレグン−４−エン
−21−カルボン酸 γ−ラクトン27.7mg（0.066
ｍmole、収率4.5モル％）が得られ、原料の17−
ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−４・
６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクトン14.3
mg（0.042ｍmole、回収率2.9モル％）が回収され
る。 実施例 ３ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ
−４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクト
ン1.003ｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン３mlお
よびｐ−トルエンスルホン酸一水和物43mgを窒素
雰囲下に60℃に加熱する。ここにチオ酢酸0.6ml
を添加し、60℃で撹拌下付加反応を行い原料およ
び生成物の経時変化を追跡する。結果を下記表１
に示す。

【表】 以下においても、これらの記号は同様な意味を
有するものとする。 明らかに、7β−アセチルチオ誘導体が、7α−
アセチルチオ誘導体に転化することが判る。 実施例 ４ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ
−４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクト
ン1.005ｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン３mlを
窒素雰囲下に60℃に加熱する。ここに、チオ酢酸
0.6mlを添加し60℃で撹拌下付加反応を行い、実
施例３と同様に、原料および生成物の経時変化を
追跡する。結果を下記表２に示す。

【表】 明らかに、7β−アセチルチオ誘導体が、7α−
アセチルチオ誘導体に転化することが判る。 実施例 ５ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ
−４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクト
ン1.016ｇ、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド３ml
およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物45mgを、
窒素雰囲下に60℃に加熱する。ここにチオ酢酸
0.6mlを添加し、60℃で撹拌下付加反応を行い原
料および生成物の経時変化を追跡する。結果を下
記表３に示す。

【表】 明らかに、7β−アセチルチオ誘導体が、7α−
アセチルチオ誘導体に転化することが判る。 参考例 １ スピロノラクトン496mgに窒素雰囲下、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン1.5mlを添加した混合液を、
60℃で９時間加熱撹拌した。その後この混合液を
冷却したのち、高速液体クロマトグラフイーで分
析した結果、スピロノラクトンの回収率は98.3％
であつた。この他に17−ヒドロキシ−３−オキソ
−17α−プレグナ−４・６−ジエン−21−カルボ
ン酸 γ−ラクトンが仕込のスピロノラクトンに
対して0.8％の割合で生成した。 参考例 ２ スピロノラクトン497mgに窒素雰囲下、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン1.5mlとチオ酢酸0.3mlとｐ
−トルエンスルホン酸一水和物22mgとを添加した
混合液を、60℃で９時間加熱撹拌した。その後、
この混合液を冷却したのち高速液体クロマトグラ
フイーで分析した結果、スピロノラクトンの回収
率は95.7％であつた。この他に7β−異性体と17−
ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−４・
６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクトンが仕
込のスピロノラクトンに対して各々4.8モル％と
0.3モル％の割合で生成した。 参考例 ３ 7α−アセチルチオ−17−ヒドロキシ−３−オ
キソ−17α−プレグン−４−エン−21−カルボン
酸 γ−ラクトン1.827ｇ（4.39ｍmole）、7β−ア
セチルチオ−17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α
−プレグン−４−エン−21−カルボン酸 γ−ラ
クトン1.3507ｇ（3.24ｍmole）及び17−ヒドロキ
シ−３−オキソ−17α−プレグナ−４・６−ジエ
ン−21−カルボン酸 γ−ラクトン0.0949ｇ
（0.28ｍmole）をメタノール312mlに溶解し、1N
−NaOH19mlを加え、40℃で３時間撹拌する。
反応後、塩酸水溶液を加えて中和する。メタノー
ルを留去したのち、ベンゼンで抽出し、ベンゼン
溶液を濃縮すると、2.7190ｇの結晶が得られる。
液体クロマトグラフイーで分析すると、17−ヒド
ロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−４・６−
ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクトンが2.4091
ｇ（7.06ｍmole、回収率89.3モル％）含まれてい
ることが判る。 参考例 ４ 17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ
−４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラクト
ン5.00ｇ（14.7ｍmole）にメタノール15mlを加
え、次いでチオ酢酸3.00ｇを加えて2.0時間反応
する。反応温度と生成物組成の関係は下記表４の
如くであり、約10％の構造不明の副生成物の生成
はさけられないことがわかる。

【表】 参考例 ５ スピロノラクトン998mgに窒素雰囲下メタノー
ル20mlを添加した混合液をメタノール還流温度で
９時間加熱撹拌した。その後、この混合液を冷却
したのち、高速液体クロマトグラフイーで分析し
た結果、スピロノラクトンの回収率は35.1％であ
つた。この他に17−ヒドロキシ−３−オキソ−
17α−プレグナ−４・６−ジエン−21−カルボン
酸 γ−ラクトンが仕込のスピロノラクトンに対
して33.9モル％の割合で生成した。7β−異性体は
検出されなかつた。 参考例 ６ スピロノラクトン984mgに、メタノール20mlと
チオ酢酸6.4mlとを添加した混合液をメタノール
還流温度で９時間加熱撹拌した。次に、この混合
液を冷却ののち、高速液体クロマトグラフイーで
分析した結果、スピロノラクトンの回収率は68.9
％であつた。この他に17−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−17α−プレグナ−４・６−ジエン−21−カル
ボン酸 γ−ラクトンが、仕込のスピロノラクト
ンに対して4.1モル％の割合で生成した。7β−異
性体は検出されなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはＮ・Ｎ−
   ジメチルアセトアミドを含む溶媒中で、４・６−
   ジエン−３−オキソステロイドにチオカルボン酸
   を付加させることを特徴とする7α−アシルチオ
   −４−エン−３−オキソステロイドの製造方法。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の7α−アシルチ
   オ−４−エン−３−オキソステロイドの製造方法
   において、４・６−ジエン−３−オキソステロイ
   ドが17−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグ
   ナ−４・６−ジエン−21−カルボン酸 γ−ラク
   トンである方法。 ３ 特許請求の範囲第１項記載の7α−アシルチ
   オ−４−エン−３−オキソステロイドの製造方法
   において、チオカルボン酸がチオ酢酸である方
   法。 ４ 特許請求の範囲第１項記載の7α−アシルチ
   オ−４−エン−３−オキソステロイドの製造方法
   において、付加反応時に触媒量のチオカルボン酸
   よりも強い酸を共存させる方法。 ５ 特許請求の範囲第１項記載の7α−アシルチ
   オ−４−エン−３−オキソステロイドの製造方法
   において、溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリド
   ンまたはＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミドに適量の
   水もしくは他の極性溶媒を添加したものを使用す
   る方法。