JPS6227078B2

JPS6227078B2 -

Info

Publication number: JPS6227078B2
Application number: JP2522880A
Authority: JP
Inventors: Isamu Taguchi; Takashi Onoda
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Resonac Holdings Corp
Priority date: 1980-03-03
Filing date: 1980-03-03
Publication date: 1987-06-12
Also published as: JPS56122399A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は12位にアルキルスルホン基を有するス
テロイド化合物を脱スルホン化して△¹¹不飽和ス
テロイド化合物を製造する方法に関し、特に該ス
テロイド化合物をアルカリ金属のフツ化物、また
は低級カルボン酸塩の少くとも１種と第４アンモ
ニウム塩またはクラウンエーテルの少くとも１種
の共存下に脱スルホン化反応せしめることを特徴
とする方法に関する。

本発明の方法は11位に不飽和結合を有する各種
のステロイド化合物の合成に利用されるが、特に
コール酸よりケノデオキシコール酸（CDC）を
合成する際に有用である。

CDCは胆石溶解剤等の医薬品として有用な物
質であり、近年その安価な合成法の開発が期待さ
れている。

コール酸からCDCを合成する方法には２通り
の方法が知られており、その１つの方法はコール
酸の23位のカルボキシル基及び３位、７位の水酸
基をそれぞれエステル化して３α・７α−ジアセ
トキシ−12α−ヒドロキシコラン酸メチル（）
を合成し、次いでこれを酸化して12−オキソ体と
した後ウルフ、キシナー還元により12位を水素で
置換する方法である。

他の１つはコール酸の12位の水酸基を脱水して
△¹¹不飽和結合とし、これに水素添加する方法で
あり、例えば、アメリカ特許第3998859号に記載
された方法等が知られている。

即ち、コール酸をジアセトキシコラン酸メチル
（）とし、その12位の水酸基をアルキルスルホ
ン基に変換し（）、これを溶媒としてヘキサメ
チルホスホトリアミド（HMPT）を使用して酢
酸塩により脱スルホン化して△¹¹不飽和ステロイ
ド化合物（）を得、次いで該不飽和結合に水素
添加し、更に加水分解により保護基を外して目的
物を得ている。

この方法は副反応も少く優れた方法ではある
が、溶媒として使用するHMPTな高価な物質で
あり、また、最近発ガン性の疑問がある旨の報告
もあり、工業的な製造法としては必ずしも適当な
方法であるとは言い難い。

そこで本発明者らはこの方法の改良法として工
業的に比較的安価で容易に入手できまた、人体に
有害な作用を有しない材料を用いて前記12位にア
ルキルスルホン基を有するステロイド化合物を脱
スルホン化して△¹¹不飽和結合を有するステロイ
ド化合物を合成する方法について種々検討の結
果、該反応をアルカリ金属のフツ化物または低級
カルボン酸基の少くとも１種と第４アンモニウム
塩、またはクラウンエーテルの少くとも１種の共
存化に行うことにより高収率で目的物を得ること
ができ、所期の目的を達成し得ることに成功し
た。

以下、本発明の方法について更に詳しく説明す
る。

本発明の方法に於いて、前記金属塩及び第４ア
ンモニウム塩等は言わば、脱スルホン化剤、相間
移動触媒の如き働きを有するものであり、金属塩
としてリチウム、ナトリウムまたはカリウムのフ
ツ化物、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオ酸塩、または
酪酸塩等が用いられ、就中、酢酸ソーダ、酢酸カ
リ、フツ化ソーダまたはフツ化カリ等が実用上好
適である。また、第４アンモニウム塩は次の一般
式で表わされる化合物が用いられる。

（ただし、R₁、R₂、R₃およびR₄はそれぞれ、アル
キル基、アルケニル基またはアリール基、Ｘは沃
素原子、臭素原子、塩基原子またはフツ素原子を
表わす。）上記一般式で表わされる第４アンモニウム塩の
うち特に、R₁、R₂およびR₃がそれぞれ炭素数１
〜８の鎖状若しくは環状のアルキル基、フエニル
基、ベンジル基または低級アルキル基で置換され
たフエニル基若しくはベンジル基であり、R₄が
炭素数１〜18の鎖状若しくは環状アルキル基、炭
素数２〜４の低級アルケニル基またはベンジル基
であり、Ｘが塩素原子または臭素原子である化合
物が製造、精製の容易性、経済性、触媒としての
活性、安定性等の観点から最も実用的であると言
える。しかし、必ずしもこれらのみに制限される
ものではない。

本発明の方法に於ける代表的な第４アンモニウ
ム塩の例をいくつか示せば次の通りである。アン
モニウム−トリプロピルメチルヨウダイド、−ト
リプロピルエチルクロライド、−テトラプロピル
ブロマイド、−トリプロピルブチルヨウダイド、−
トリプロピルオクチルヨウダイド、−トリプロピ
ルシクロヘキシルクロライド、−トリプロピルフ
エニルブロマイド、−トリブチルメチルヨウダイ
ド、−トリブチルメチルブロマイド、−トリブチル
エチルブロマイド、−トリブチルプロピルクロラ
イド、−トリトリルメチルヨウダイド、−トリキシ
リルベンジルブロマイド、−トリベンジルエチル
クロライド、−トリシクロヘキシルメチルヨウダ
イド、−トリシクロペンチルイソブチルクロライ
ド、−ジメチルエチルフエニルヨウダイド、−ジブ
チルメチルフエニルヨウダイド、−テトラブチル
ヨウダイド、−トリブチルアミルブロマイド、−ト
リブチルヘキシルクロライド、−トリブチルオク
チルヨウダイド、−トリブチルデシルブロマイ
ド、−トリブチルセチルヨウダイド、−トリブチル
ベンジルクロライド、−トリブチルアリルクロラ
イド、−トリブチルシクロヘキシルブロマイド、−
トリアミルメチルブロマイド、−トリヘプチルブ
チルクロライド、−トリヘキシルメチルヨウダイ
ド、−トリヘキシルブチルブロマイド、−トリヘキ
シルオクチルクロライド、−トリオクチルメチル
ヨウダイド、−トリオクチルメチルブロマイド、−
トリオクチルエチルブロマイド、−トリオクチル
プロピルクロライド、−トリオクチルブチルヨウ
ダイド、−トリオクチルアミノブロマイド、−テト
ラオクチルクロライド、−トリオクチルセチルヨ
ウダイド、−トリオクチルベンジルクロライド、−
トリフエニルメチルヨウダイド、−トリフエニル
プロピルブロマイド、−トリフエニルブチルヨウ
ダイド、−トリフエニルヘプチルブロマイド、−ト
リフエニルベンジルクロライド等またクラウンエ
ーテルとしては15−クラウン−５・18−クラウン
−６、ジベンゾ−18−クラウン−６、ジシクロヘ
キシル−19−クラウン−６、ジベンゾ−24−クラ
ウン−８、ジシクロヘキシル−24−クラウン−８
等が用いられ、特に、前記金属塩とを組合せに於
いて、金属のイオン半径に合つたものを用いるの
が効果的である。

反応は液相状態にて行われるが、原料として使
用される前記３α・７α−ジアセトキシ−12α−
メシルオキシコラン酸メチルは融点が低く、反応
温度では液体状態を保てるため水以外の溶媒は必
ずしも必要ではない。しかし、一般に無溶媒では
副反応が増加するため、通常は適当な溶媒を用い
ることが好ましい。溶媒としては触媒として第４
アンモニウム塩を用いる場合には、水に不溶性の
有機溶媒が用いられる。溶媒の種類により反応速
度に差はあるが、原則的には水に不溶性で且反応
条件下に液状で、原料、目的物や触媒などを反応
したり、分解したりしない安定なものであれば特
に制限はない。実用的には、例えば、ベンゼン、
トルエン、キシレン、クロルベンゼン、ジクロル
ベンゼン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル
等が用いられる。触媒としてクラウンエーテルを
用いる場合には水溶性の溶媒も用いることができ
る。殊に、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド等の非プロトン性極性溶媒を用いる場合
には反応速度が向上する。しかし選択性が低下す
る難点もあるので必ずしも最良ではない。

反応条件について言えば、必ずしも厳密な制限
はないが金属塩の使用量としては原料化合物１部
に対して、通常５部〜0.1部、好ましくは２部〜
0.5部程度が適当であり、また、第４アンモニウ
ム塩又はクラウンエーテルの使用量としては原料
化合物１部に対して、通常0.2部〜0.001部好まし
くは0.1部〜0.01部程度が適当である。反応温度
は使用すべき原料の種類、触媒、溶媒等の組合せ
により最適範囲が異なるが、通常は80〜150℃、
好ましくは110〜130℃の範囲で行うのが適当であ
る。反応時間についても必ずしも１律には規定し
難いが、通常の条件下では４〜15時間程度が適当
と言える。

尚、本発明の方法は前述の如くコール酸より
CDCを合成する過程に於いて、３α・７α−ジ
アセトキシ−12α−メシルオキシコラン酸メチル
を脱スルホン化して11位に不飽和結合を有する化
合物に変換するのに効果的に適用されるが、この
場合、12位のアルキルスルホン基は何んでも良い
わけではなく、例えば、有機合成反応に於いて脱
離基として、しばしば利用されるＰ−トルエンス
ルホン基、ベンゼンスルホン基等の新油性の強い
基をもつアニオンの場合には脱離してきたアニオ
ンが第４アンモニウム塩等と結合してしまい、反
応に必要な金属塩残基を油相に転移させることが
できなくなるため不適当である。従つて、12位の
アルキルスルホン基としてはメタン−エタン−等
の低級アルキル基が好適である。しかし、本発明
の脱スルホン化反応は３位、７位の置換基によつ
て影響を受けず、例えば、３位、７位が水素原子
（非置換）、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ
基、アルキル基等いずれでも良く、また、17位の
置換基はコール酸に相当する−CH（CH₃）
CH₂CH₂CO₂H又はその反応性誘導体例えば、エ
ステル、アミド、酸クロライド等のみに限らず他
のものでも良く、例えば、−CH（CH₃）
CH₂CO₂H、−CH（CH₃）CO₂H、−CO₂H−
COCH₃、−CH₂CH₃、−CH（OH）CH₃等の基及び
これらの同族体並びに反応性誘導体等いずれでも
良く、各種の△¹¹不飽和ステロイド化合物の合成
に巾広く適用することができる。

以下、本発明の方法について実施例を示し更に
具体的に説明するが、これらは言わば本発明の方
法の単なる代表例であつて、本発明はこれらのみ
に限定されないことは勿論のこと、これらによつ
て何ら制限されないことは言うまでもない。

実施例１３α・７α−ジアセトキシ−12α−メシルオキ
シコラン酸メチル（）10ｇ、トリオクチルメチ
ルアンモニウムクロライド１ｇをキシレン10mlに
溶解し、これに酢酸カリ10ｇ、水４mlを加えて８
時間撹拌しながら還流温度で加熱する。液温は約
120℃となる。

反応混合物は放冷後キシレン層を分離し、常法
に従い、高速液体クロマトグラフイーで分析し
た。その結果生成物の収率は、メシル体のモル濃
度を基準として、△¹¹ステロイド（）89％、
３・７・12−トリアセトキシ体3.7％、13位転位
生成物2.8％、その他１％で原料メシル体3.5％を
回収した。

実施例２実施例１と同様に（）１ｇをキシレン１mlに
溶解し18−クラウン−６、0.1ｇ、酢酸カリ１ｇ
を加える。この混合物を130℃で８時間撹拌下に
加熱し反応液を分析した△¹¹ステロイドの収率は
82.5％で本反応原料７％であつた。

実施例３３α・７α−ジアセトキシ−12α−メシルオキ
シコラン酸メチル（）35ｇ、アリコート
（ALIQUAT）336（米国・ゼネラルミルズ
（General Mills）社製、主成分トリオクチル・メ
チルアンモニウムクロライド）1.8ｇをキシレン
40mlに溶解し、これに酢酸ソーダ25ｇ、炭酸水素
ナトリウム2.5ｇ、水20mlを加えて撹拌しながら
還流温度で約７時間加熱した。

反応液を分析した結果△¹¹ステロイドの収率は
87％、未反応原料５％であつた。

Claims

【特許請求の範囲】

１ 12位にアルキルスルホン基を有するステロイ
ド化合物をアルカリ金属の低級カルボン酸塩の少
くとも１種と第４アンモニウム塩、またはクラウ
ンエーテルの少くとも１種の共存下に脱スルホン
化反応せしめることを特徴とする△¹¹不飽和ステ
ロイド化合物の製造方法。