JPS6251279B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４，６―ジエン―３―オキソステロイ
ドの製造方法に関する。

さらに詳しくは、本発明は治療上極めて有効な
抗アルドステロン性利尿剤である７α―アセチル
チオ―17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレ
グン―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトン
（以下スピロノラクトンと略称することがある。）
の製造中間体である17―ヒドロキシ―３―オキソ
―17α―プレグナ―４，６―ジエン―21―カルボ
ン酸γ―ラクトン等の４，６―ジエン―３―オキ
ソステロイドの工業的製造方法に関する。

従来、４，６―ジエン―３―オキソステロイド
の製造方法として、４―エン―３―オキソステロ
イドにキシレン溶媒中触媒量のｐ―トルエンスル
ホン酸の共存下にクロラニルを作用させる方法
（収率26％、J.Org.Chem.、24、1109（1959））、
ｔ―BuOH溶媒を使用する上記の方法（収率80
％、J.Am.Chem.Soc.、82、4293（1960））、活性
酸化マンガンで酸化する方法（収率約30％、J.
Am.Chem.Soc.、75、5932（1953））等の一段
法、および４―エン―３―オキソステロイドをエ
ノールエーテル化して３―アルコキシ―３，５―
ジエンステロイドに導き、これを活性酸化マンガ
ンで酸化する方法（米国特許3194803）、４―エン
―３―オキソステロイドを臭素化して、６―ブロ
モ―４―エン―３―オキソステロイドに導き、次
いで脱臭素化する方法（米国特許3036069）等の
二段法が知られているが、いずれも収率は悪く、
80％以上の収率は期待できない。

本発明の目的は４―エン―３―オキソステロイ
ドから高収率で４，６―ジエン―３―オキソステ
ロイドを製造する方法を提供することにある。

本発明の目的は、３―アルコキシ―３，５―ジ
エンステロイドにクロラニルを反応させる４，６
―ジエン―３―オキソステロイドの製造方法にお
いて、反応を水の容積含有率が７〜70％である水
と親水性有機溶媒との混合溶媒中、酸触媒の共存
下に行なうことにより達成される。

従来、３―アルコキシ―３，５―ジエンステロ
イドはジクロロジシアノベンゾキノンあるいはク
ロラニルで脱水素され、４，６―ジエン―３―オ
キソステロイドを与えることが知られている。
（J.Org.Chem.、29、601（1964）、特開昭49―
109365号公報参照） 上記の反応においては、水が存在しない場合に
は、１，４，６―トリエン―３―オキソステロイ
ド（以下トリエノンと呼ぶ）を主生成物として与
えるので、水を５％含む含水アセトン中で反応を
行つている。しかし、４，６―ジエン―３―オキ
ソステロイドを高収率で得るという点から見て、
公知の反応成績はたかだか80％収率であり、良好
な反応方法とは言い難い。

この低収率の原因として、トリエノンを始めと
する副生成物の生成が考えられる。副生成物の生
成に関して特に問題となるのはトリエノンであ
る。これは高純度の４，６―ジエン―３―オキソ
ステロイドを得る場合に、トリエノンが、たとえ
少量でも副生すると、再結晶、カラム処理等の精
製操作を行つても除去が非常に困難であるためで
ある。

また、スピロノラクトンを製造する際には、脱
水素工程で副生したトリエノンは、後続のチオ酢
酸を付加させる工程でチオ酢酸と反応しさらに除
去困難な不純物となる。

そこで我々は、脱水素反応におけるトリエノン
を始めとする副生成物の生成を防止し、高収率で
４，６―ジエン―３―オキソステロイドを得る方
法を鋭意検討した結果、本発明に到達した。

すなわち、本発明の要旨は、３―アルコキシ―
３，５―ジエンステロイドにクロラニルを反応さ
せる４，６―ジエン―３―オキソステロイドの製
造方法において、反応を水の容積含有率が７〜70
％である水と親水性有機溶媒との混合溶媒中、酸
触媒の共存下に行なうことを特徴とする方法に存
する。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明方法の原料となる３―アルコキシ―３，
５―ジエンステロイドは、公知の方法により溶媒
中で、酸触媒存在下４―エン―３―オキソステロ
イドにオルトエステル類をエノールエーテル化反
応させれば製造できる。

本発明方法によれば、エノールエーテル化反応
混合物から３―アルコキシ―３，５―ジエンステ
ロイドを単離せずに、引続いて脱水素反応を行う
方法でも高い脱水素収率が得られる。

このような３―アルコキシ―３，５―ジエンス
テロイドを単離しない方法は、前段のエノールエ
ーテル化と後段の脱水素反応と両方の工程で同一
の溶媒及び同一の酸触媒を共通して使用すること
により、４，６―ジエン―３―オキソステロイド
の工業的製造方法として非常に有利な方法とな
る。

４―エン―３―オキソステロイドとしては、例
えばアンドロスト―４―エン―３，17―ジオン、
17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグン―
４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトン、17β―
アセトキシアンドロスト―４―エン―３―オン等
が挙げられるが、特に17―ヒドロキシ―３―オキ
ソ―17α―プレグン―４―エン―21―カルボン酸
γ―ラクトンは治療上有用なスピロノラクトンの
原料として、重要である。

エノールエーテル化工程で使用されるオルトエ
ステル類とはオルトギ酸メチル、オルトギ酸エチ
ル、オルト酢酸メチル、オルト酢酸エチル、オル
トプロピオン酸エチル等の低級カルボン酸のオル
トエステル類であり、好ましくはオルトギ酸エス
テル類である。

エノールエーテル化工程は４―エン―３―オキ
ソステロイドにオルトエステル類を作用させる公
知の方法で実施されるが、その際使用できる溶媒
は低級アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水
素類、ハロゲン化炭化水素類であり、ケトン類、
アルデヒド類、エステル類、カルボン酸類、ニト
リル類はエノールエーテル化試薬と反応するため
に使用できず、アミン類は４―エン―３―オキソ
ステロイドと反応するため、また、飽和炭化水素
類はステロイド類をほとんど溶解しないために使
用できない。前述の公知文献の脱水素工程に好適
なアセトンはエノールエーテル化工程溶媒として
は不適当である。

酸触媒としてはメタンスルホン酸、ｐ―トルエ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等
のスルホン酸類、酢酸、ハロゲン置換カルボン酸
等のカルボン酸類、硫酸、硝酸、過塩素酸、塩酸
等の無機酸類が挙げられる。

好ましい態様に於ては、４―エン―３―オキソ
ステロイドのエノールエーテル化は、４―エン―
３―オキソステロイドをテトラヒドロフランある
いはジオキサンに溶解し、ステロイドに対し約
0.05〜0.005倍モルのｐ―トルエンスルホン酸を
加え、約10℃〜100℃に加熱し、これに４―エン
―３―オキソステロイドに対して約1.0〜10倍モ
ルのオルトエステル類を加える通常公知の方法に
よつて実施される。この際、溶媒の使用量は４―
エン―３―オキソステロイドに対し約2.5〜30倍
重量である。

エノールエーテル化反応終了後、所望により反
応混合物の組成を調整し、引続いて脱水素反応に
移ることができる。若し３―アルコキシ―３，５
―ジエンステロイドを単離したい場合には、反応
混合液に、水又は炭化水素の様なステロイドをほ
とんど溶解しない溶媒を添加することにより、３
―アルコキシ―３，５―ジエンステロイドを効率
よく回収できる。

本発明方法の原料となる３―アルコキシ―35―
ジエンステロイドとしては、例えば３―メトキシ
アンドロスタ―３，５―ジエン―17―オン、３―
エトキシアンドロスタ―３，５―ジエン―17―オ
ン、17―ヒドロキシ―３―メトキシ―17α―プレ
グナ―３，５―ジエン―21―カルボン酸γ―ラク
トン、17―ヒドロキシ―３―エトキシ―17α―プ
レグナ―３，５―ジエン―21―カルボン酸γ―ラ
クトン、17―ヒドロキシ―３―プロポキシ―17α
―プレグナー３，５―ジエン―21―カルボン酸γ
―ラクトン、３―エトキシ―17β―アセトキシア
ンドロスト―３，５―ジエン等が挙げられる。

脱水素工程において使用できる脱水素剤として
は、クロラニル、ジクロロジシアノベンゾキノン
等が知られているが、本発明においてはクロラニ
ルを使用する。ジクロロジシアノベンゾキノンは
高価なため、工業的には極めて不利である。

脱水素工程における溶媒系の選択は特に重要で
ある。

本脱水素反応に於て水は必須であるので、有機
溶媒と水の混合溶媒系で、反応を行うことが必要
である。従つて有機溶媒の備えるべき条件とし
て、水との相互親和性が高いことが挙げられる。

次に、目的生成物の４，６―ジエン―３―オキ
ソステロイド以外の脱水素副生成物を仰えるため
に酸触媒を添加するが、その秀れた効果をより良
く発揮できる点で極性溶媒が好ましい。

以上の点から親水性有機溶媒としては、低級ア
ルコール類、エーテル類、エステル類、アミド
類、ニトリル類等が挙げられる。

飽和炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン
化炭化水素類は水との相互親和性が低く不適当で
ある。アミン類は、酸触媒の効果を損うので不適
当である。

以上の各種の親水性有機溶媒の中でも前にも述
べたように前段のエノールエーテル化工程と後段
の本工程で共通して使用できる点で、メタノー
ル、エタノールのような低級アルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
が、とりわけ有利である。

親水性有機溶媒の使用量は、３―アルコキシ―
３，５―ジエンステロイドに対し約2.5〜20倍重
量である。

親水性有機溶媒には水を含有させるが先に述べ
た様に親水性有機溶媒と水との混合比が、非常に
重要な意味をもつ。親水性有機溶媒と水の総和に
対する水の容積含有率が７〜70％、好ましくは10
〜50％になるように水を含有させる。

脱水素工程における酸触媒としては、メタンス
ルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、トリルフル
オロメタンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、
ハロゲン置換カルボン酸等のカルボン酸類、硫
酸、硝酸、過塩素酸、塩酸等の無機酸類および塩
化アルミニウム、三フツ化ホウ素等のルイス酸が
使用できる。

以上の中でも前段のエノールエーテル化工程の
酸触媒をそのまま使用できる点から、スルホン酸
類、カルボン酸類、無機酸類が簡便で有利であ
る。

もちろん、所望ならばエノールエーテル化工程
と脱水素工程で各々異る酸触媒を使用することも
可能である。

クロラニルの使用量は、３―アルコキシ―３，
５―ジエン―ステロイドに対し、約10〜5.0倍モ
ル、通常は1.1〜1.5倍モルで十分である。余り過
剰に使用することは、反応後、後処理時に過剰の
クロラニルとステロイドとの分離操作の繁雑さを
増し、後処理時の助剤所要量の増大を招くので不
利である。

反応温度は10〜100℃、好ましくは20〜50℃で
ある。

本発明方法によれば、前述した様な除去しにく
い副生成物の生成を押え、目的とする４，６―ジ
エン―３―オキソステロイドを高収率で得ること
ができる。

また、エノールエーテル化工程と脱水素工程を
引続いて行えば、単離操作に付随する操作上の損
失を無くすることができ収得量を増大させること
ができる。また、前段工程と後段工程で溶媒置換
の必要がなくなり、操作が極めて単純化され、消
費エネルギーの節約になるのみならず、操作時間
が短縮され、生産量を上げることができる。

次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明す
るが本説明はその要旨を超えない限り以下の実施
例に限定されるものではない。

なお、略号は下記の物質を示す。

HCR：17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―
プレグン―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクト
ン HCRE：17―ヒドロキシ―３―メトキシ―17α
―プレグナ―３，５―ジエン―21―カルボン酸γ
―ラクトン CRN：17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―
プレグナ―４，６―ジエン―21―カルボン酸γ―
ラクトン TRIEN：17―ヒドロキシ―３―オキソ―17α
―プレグナ―１，４，６―トリエン―21―カルボ
ン酸γ―ラクトン 実施例 １ 純度98.64％のHCRE6.570ｇ（18.18mmole）
に、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン45.5ml、
水19.5ml、クロラニル5.90ｇ、ｐ―トルエンスル
ホン酸１水和物72mlを添加し、40℃で２時間撹拌
する。次に反応混合液に、亜ニチオン酸1.43ｇを
水65mlに溶解した溶液を添加し、テトラヒドロフ
ランを減圧留去する。次にベンゼン130mlを添加
し、さらに亜ニチオン酸ナトリウム0.50ｇを1N
―カ性ソーダ水溶液58mlに溶解した溶液を加えて
撹拌ののち、水層を分液除去する。

有機層を、さらに亜ニチオン酸ナトリウム0.10
ｇと1N―カ性ソーダ水溶液７mlと水65mlの混合
溶液を用い２回洗浄する。得られた有機層を乾燥
濃縮する6.360ｇ結晶を得た。

この結晶は、高速液体クロマトグラフイーによ
る分析の結果、CRN5.930ｇ（収率95.8モル％）
およびHCR0.075ｇを含有していることがわか
る。精製除去困難な副生物であるTRIENは検出
されない。

実施例 ２ 純度98.38％のHCR1.008ｇ（2.896mmole）
に、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン４ml、ｐ
―トルエンスルホン酸―水和物11mgおよびオルト
ギ酸メチル0.4mlを加えて50℃で１時間30分撹拌
する。この時点でサンプリングした反応液につい
てガスクロマトグラフイーを用いて分析すると、
原料の残存は0.5％以下であり、ほぼ定量的にエ
ノールエーテル化が進行したことが確認される。
次に40℃に冷却した反応混合液に、窒素雰囲気化
に撹拌しながら、水１ml、クロラニル0.914ｇ、
テトラヒドロフラン５mlからなる混合液を添加
し、40℃で、１時間30分撹拌を行う。次にテトラ
ヒドロフランを減圧留去し、ベンゼン20mlを添加
する。次に亜ニチオン酸ナトリウム0.9ｇを0.5N
―カ性ソーダ水溶液18mlに溶解した溶液を添加
し、撹拌後、水層を分液除去する。得られた有機
層を、亜ニチオン酸ナトリウム0.15ｇと0.5N―カ
性ソーダ水溶液３mlと水10mlからなる溶液で、２
回洗浄し、さらに２回水洗する。得られた有機層
を、乾燥濃縮し1.232ｇの結晶を得た。

この結晶は高速液体クロマトグラフイーによる
分析の結果、CRN0.925ｇ（仕込のHCRよりの収
率93.8モル％）およびHCR0.034ｇ（仕込のHCR
よりの回収率3.4モル％）を含有していることが
わかる精製除去困難な副生物である。TRIENは
検出されない。

比較例 １ 純度98.38％のHCR25.080ｇに、窒素雰囲気下
テトラヒドロフラン100ml、ｐ―トルエンスルホ
ン酸―水和物263mg（1.38mmole）およびオルト
ギ酸メチル10mlを加えて50℃で１時間30分撹拌す
る。この時点でサンプリングした反応液について
ガスクロマトグラフイーを用いて分析すると、原
料の残存は殆んどなく、ほぼ定量的にエノールエ
ーテル化が進行したことが確認できる。エノール
エーテル化反応終了後、過剰のトリエチルアミン
0.75ml（5.4mmole）を用いて、酸を中和する。
次に40℃に冷却した反応混合液に、窒素雰囲気下
に撹拌しながら水25ml、クロラニル22.98ｇテト
ラヒドロフラン125mlからなる混合物を添加し、
脱水素反応を40℃で１時間30分行う。後は実施例
２と同様に後処理を行い、乾燥結晶25.678ｇを得
る。この結晶は、高速液体クロマトグラフイーに
よる分析の結果、CRN21.913ｇ（仕込のHCRよ
り収率89.3モル％）、TRIEN1.172ｇ（仕込の
HCRより収率4.8モル％）および原料の
HCR0.498ｇ（仕込のHCRより回収率2.0モル
％）を含有することがわかる。

以上の結果より実施例２と比較して、テトラヒ
ドロフランと水の混合溶媒のステロイドに対する
使用量、およびテトラヒドロフランと水の混合比
が同一であつても、前段のエノールエーテル化の
酸触媒であるｐ―トルエンスルホン酸に対して、
過剰量の塩基のトリエチルアミンを加えた条件下
で脱水素反応を行うと除去困難なTRIENの副生
を招くとともに、CRN収率が低下することが判
明する。

実施例 ３ 純度98.38％のHCR1.006ｇ（2.890mmole）を
用い実施例２と全く同様にエノールエーテル化反
応を行つた。後段の脱水素程においても水の仕込
量を２mlにテトラヒドロフランの仕込量を４mlに
変更した以外は実施例２と同様に反応および後処
理を行い、結晶1.020ｇを得た。

この結晶は高速液体クロマトグラフイーによる
分析の結果、CRN0.936ｇ（仕込のHCRより収率
95.1モル％）およびHCR0.024ｇ（仕込のHCRよ
り回収率2.4モル％）を含有していることがわか
る。精製除去困難な副生物であるTRIENは検出
されない。

実施例 ４ 純度98.38％のHCR1.008ｇ（2.896mmole）を
用い、実施例２と全く同様にエノールエーテル化
反応を行つた。後段の脱水素工程においても水の
仕込量を３mlに、テトラヒドロフランの仕込量を
３ml、撹拌時間を２時間に変更した以外は、実施
例２と同様に反応および後処理を行い結晶1.033
ｇを得た。

この結晶は液体クロマトグラフイーによる分析
の結果CRN0.937ｇ（仕込のHCRより収率95.1モ
ル％）およびHCR0.019ｇ（仕込のHCRより回収
率1.9モル％）を含有していることがわかる。精
製除去の困難な副生物であるTRIENは検出され
ない。

実施例 ５ 純度98.38％のHCR1.005ｇ（2.887mmole）を
用い、実施例２と全く同様にエノールエーテル化
反応を行つた。後段の脱水素工程においても、水
の仕込量を５mlに、テトラヒドロフランの仕込量
を１mlに、撹拌時間を２時間30分に変更した以外
は、実施例２と同様に反応および後処理を行い、
結晶1.300ｇを得た。この結晶は、液体クロマト
グラフイーによる分析の結果CRN0.933ｇ（仕込
のHCRより収率94.9モル％）およびHCR0.018ｇ
（仕込のHCRより回収率1.8モル％）を含有して
いることがわかる。精製除去困難な副生物である
TRIENは検出されない。

比較例 ２ 純度98.38％のHCR1.003ｇ（2.881mmole）を
用い実施例２と全く同様にエノールエーテル化反
応を行つた。後段の脱水素工程においても、水の
仕込量を0.5mlに、テトラヒドロフランの仕込量
を5.5mlに変更した以外は実施例２と同様に反応
および後処理を行い、結晶1.328ｇを得た。

この結晶は、液体クロマトグラフイーによる分
析の結果CRN0.835ｇ（仕込のHCRより収率85.1
モル％）おびHCR0.103ｇ（仕込のHCRより回収
率10.4モル％）を含有していることがわかる。
TRIENは検出されない。

比較例 ３ 純度98.38％のHCR1.007ｇ（2.891mmole）を
用い、実施例２と全く同様にエノールエーテル化
反応を行つた。後段の脱水素工程においても、水
の仕込量を0.1mlに、テトラヒドロフランの仕込
量を5.9mlに変更した以外は実施例２と同様に反
応および後処理を行い結晶1.328ｇを得た。

この結晶は液体クロマトグラフイーによる分析
の結果CRN0.609ｇ（仕込のHCRより収率61.9モ
ル％）およびHCR0.300ｇ（仕込のHCRより回収
率28.3モル％）を含有していることがわかる。
TRIENは検出されない。

実施例 ６ 純度98.02％のHCRE0.4995ｇ（1.373mmole）
に、窒素雰囲気下テトラヒドロフラン５ml、水
0.5ml、クロラニル0.412ｇ、三塩化アルミニウ
ム・６水和物14.5mgを添加し、40℃で１時間撹拌
する。次にテトラヒドロフランを減圧留去し、ベ
ンゼン45mlを添加する。次にこの混合液に1N―
カ性ソーダ水溶液に３％の亜ニチオン酸ナトリウ
ムを溶解させた水溶液10mlを加えて撹拌の後下層
の水層を分液除去することを２回行う。

得られた有機層を水洗ののち乾燥濃縮する。

結晶0.4705ｇを得る。この結晶を分析した結果
CRN0.4541ｇ（収率97.1モル％）を含有している
ことがわかる。

比較例 ４ 純度98.02％のHCRE0.5206ｇ（1.382mmole）
に、窒素雰囲気下テトラヒドロフラン５ml、水
0.5ml、クロラニル0.416ｇ、三塩化アルミニウ
ム・６水和物14.5mg（0.060mmole）およびトリ
エチルアミン38μ（0.27mmole）を添加し40℃
で１時間20分撹拌する。次に実施例６と同様に後
処理を行い、結晶0.4530ｇを得る。この結晶６を
分析した結果CRN0.4179ｇ（収率88.8モル％）お
よびTRIEN0.0332ｇ（収率7.1モル％）を含有し
ていることがわかる。

実施例６と比較すると酸触媒の三塩化アルミニ
ウム・６水和物に対して過剰量の塩基のトリエチ
ルアミンが共存するとCRN収率の低下と共に精
製除去困難なTRIEN副生量が大幅に増加するこ
とが、判明する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ３―アルコキシ―３，５―ジエンステロイド
   にクロラニルを反応させる４，６―ジエン―３―
   オキソステロイドの製造方法において、反応を水
   の容積含有率が７〜70％である水と親水性有機溶
   媒との混合溶媒中、酸触媒の共存下に行なうこと
   を特徴とする方法。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の４，６―ジエン
   ―３―オキソステロイドの製造方法において、親
   水性有機溶媒がテトラヒドロフラン、ジオキサ
   ン、メタノールおよびエタノールから成る群から
   選ばれたものであることを特徴とする方法。 ３ 特許請求の範囲第１項または第２項記載の
   ４，６―ジエン―３―オキソステロイドの製造方
   法において、溶媒中で酸触媒の共存下に４―エン
   ―３―オキソステロイドにオルトエステル類を反
   応させて得た３―アルコキシ―３，５―ジエンス
   テロイドを含む反応混合物に、所望によりその組
   成を調整したのち、クロラニルを反応させること
   を特徴とする方法。 ４ 特許請求の範囲第３項記載の４，６―ジエン
   ―３―オキソステロイドの製造方法において、４
   ―エン―３―オキソステロイドが17―ヒドロキシ
   ―３―オキソ―17α―プレグン―４―エン―21―
   カルボン酸γ―ラクトンであることを特徴とする
   方法。