JPS62502894A - メバロノラクトンのイミダゾ−ル同族体とその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の名称〕 メバロノラクトンのイミダゾール同族体とその誘導体〔発明の詳細な説明〕 本発明は式 式中、Ｒ８は不斉炭素原子を含まぬＣ３〜６アルキル、Ｃ８〜、シクロアルキル 、アダマンチル−１または であシ、ここに、Ｒ４、Ｒ，及びＲ１は下に定義した通シであシ、Ｒ７は不斉炭 素原子を含まぬＣ８〜６アルキル、Ｃ８〜７シクロアル牟ル、アダマンチル−１ または Ｒｏ であり、ここに、Ｒ，、Ｒ，及びＲｏは下に定義した通りであシ、Ｒ８は水素、 不斉炭素原子を含まぬＣＩ〜、アルキル、Ｃ８〜、シクロアルキル、アダマンチ ル−１、スチリルまたはであり、ここに、Ｒｏ。、Ｒ１，及びＲ１１は下に定義 した通りであり、 ＸＵ−（ＣＨｌ）ｍ−１−ＣＨ−ＣＨ−１−ＣＨ−Ｃ）ｌ−ＣＨ，−ｔ　タ１ｉ −ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ−でｌ、　ここに、ｍは０．１．２または３であり、そし て ２は 各Ｒ１，は不斉炭素原子を含まぬ第一または第二ＣＩ〜６アルキルであるか、２ 個のＲ１！は同一のものであるか、または２個のＲＩ！は一緒になって−（ｃＨ ，）　、−であり、ここに、ｑは２または３であり、 Ｒ１！は水素またはＣ３〜、アルキルであシ、そしてＲ３４は水素、Ｒ１６また はＭであり、ここに１Ｒ７６は生理学的に許容し得るエステル基であり、そして Ｍは製薬学的に許容し得るカチオンであり、 条件トシテ、（ｉ）Ｘが−ＣＨ−ＣＨ−４たｔｄ−ＣＨ，−ＣＨ＝ＣＨ−で１ｐ 、（＋ｉ）　ＲＩｓがＣ，〜、アルキルであるか、または（ｌｉｔ　’）双方（ １）及び（１１）の場合、２は式（ｅ）の基のみであることができるものとする 、Ｒ，、Ｒ，及びＲｏ。の各々は独立して、水素、Ｃ１〜、アルキル、ｎ−ブチ ル、イソブチル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜、アルコキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ シ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、フェノキシま たはベンジルオキシであり、Ｒ，、Ｒ８及びＲ１１の各々は独立して、水素、Ｃ １〜、アルキル、Ｃ１〜、アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ 、ブｏ％、　Ｃ０ＯＲ＋？　、　Ｎ（Ｒｒ。）いフェノキシまたはベンジルオキ シであり、ここに、Ｒ８，は水素、Ｒ１，またはＭであシ、Ｒ１，はＣ２〜、７ 　ル＃　ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはベンジルであ択そして Ｍは上に定義した通シであり、各ＲＩ、は独立して、不斉炭素原子を含まぬＣ０ 〜６アルキルであシ、Ｒ６、Ｒ，及びＲ１！の各々は独立して、水素、０１〜． アルキル、Ｃ０〜、アルコキシ、フルオロまたはクロロであり、条件として、独 立に環Ａ、　Ｂ及びＣの各々における１個以下の置換基はトリフルオロメチルで あり、独立に環Ａ、　Ｂ及びＣの各々における１個以下の置換基はフェノキシで あり、そして独立に環Ａ、　Ｂ及びＣの各々における１個以下の置換基はベンジ ルオキシであるものとする、 の化合物、但し条件としてζ（］）２が式（Ｃ）、但し、Ｑは式（ｃｂ）の基で ある、の基である場合、該化合物は遊離塩基型であシ、そして（ｉ）Ｒ，、はＲ １，でらり、各Ｒ１，は独立してＲ１，であるか、または（ｉｉ）ＲｈはＭであ り、各ＲＩ？は独立してＲ１，またはＭであシ、そして（２ＸＩ）ＲＩ４または 少なくとも１個のＲＩ？がＭであるか、または（ｉｆ）ＲＩ　４及び少なくとも １１１２１１のＲ１，がＭである場合、該化合物は遊離塩基型であるものとする 、並びにその製薬学的に許容し得る酸付加塩、その合成方法及び合成における中 間体、式■の化合物からなる製薬学的組成物並びにコレステロールの生物合成を 抑制し、そして血中コレステロールレベルを低下させ、従って、過脂肪蛋白質症 （ｈｙｐｅｒｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）及び７テｏ−Ａ性動脈硬化症の 処置における弐■の化合物の用途に関する。 「生理学的に許容し得るエステル基」なる用語は、該基が結合する一ＣＯＯ＝基 と一緒になって生理学的に許容し得るエステル基を形成する基を意味する。好ま しいかかる基は生理学的に許容し得る且つ加水分解し得るエステル基である。「 生理学的に許容し得る且つ加水分解し得るエステル基」なる用語は、該基が結合 する一〇〇〇−基と一緒になって、生理学的条件下で生理学的に許容し得る且つ 加水分解し得るエステル基を形成し、それ自体生理学的に許容し得る、即ち、所 望の投薬量レベルで無毒性でち９且つ好ましくは不斉中心を含まぬ弐■、但し、 Ｒ１４は水素である、の化合物及びアルコールを生成する基を意味する。かかる 基の例は、Ｒ’＋６として一括して示したＣ８〜．アルキル、ｎ−ブチル、イソ ブチル、ｔ−ブチル及びベンジルである。 Ｒ０４及び／またはＲＩ？の１＠もしくはそれ以上がＭである化合物は除いて、 式１の化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩型に転化することができる。「製 薬学的に許容し得る酸付加塩」なる用語は、生理学的に許容し得る、即ち、塩基 化合物の毒性を顕著に増加させぬか、またはその薬理学的活性に悪影響を及ぼさ ぬ酸付加塩を意味する。かかるＭ薬学的に許容し得る酸付加塩は本発明の範囲内 に含まれる。強有機酸による塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸 塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−）ルエンスルホン酸塩、並びに強無機酸によ る塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩及び硫酸塩が含まれる。好ましい強酸は２５ ℃にて水中で約３以下、よシ好ましくは約２以下、最も好ましくは約１以下のｐ Ｋ（敵が１よシ犬を有する場合、少なくとも初期解離段階のｐＫ）を有するもの である。 正確にするために、本明細省において２基はＸ基の右側に結合している。 当該分野に精通せる者にとっては自明の如く、ｚが式（ＩＩ）または（ｂ）の基 である式！の各化合物（並びにその壁範囲及び種類）は２個の不斉中心を有しく 式（ａ）の基において２個の炭素原子がヒドロキシ基をもち、式（ｂ）の基にお いてヒドロキシ基をもつ炭素原子及び遊離原子価をもつ炭素原子）、従って、各 化合物の４種の立体異性体型（エナンチオマー）がある（２種のラセミ体または ジアステレオマーの対）、但し、Ｒ，、は不斉中心を含まぬものとする。４種の 立体異性体をＲ，Ｒ，Ｒ，Ｓ、　Ｓ、Ｒ及びＳ、Ｓエナンチオマーとして示すこ とができ、全て４種の立体異性体は本発明の範囲内にある。Ｒ１４が１個または それ以上の不斉中心を含む場合、８個またはそれ以上の立体異性体がわる。一方 、２が式＜ｃ）の基である式ｌの各化合物（並びにその竿範朋及び種類）は単一 の不斉中心を有しく式（ｅ）の基においてヒドロキシ基をもつ炭素原子）、従っ て、各化合物の２種のエナンチオマーがらり、但し、Ｒ，、は不斉中心を含まぬ ものとする。この２種の立体異性体を３Ｒ及び３Ｓエナンチオマーとして示すこ とができ、この双方は本発明の範囲内に６る。ＲＩ４が不斉中心を含まぬことが 好ましく、そして簡単のために、双方の場合に、Ｒ１４における１１団マたはそ れ以上の不斉中心の存在により生ずる追加の立体異性体は無視し、Ｒ３４は不斉 中心を含まぬものと仮定する。またかかる製薬学的に許容し得る酸付加塩は対応 する遊離塩基と同数の不斉中心を含む、但し、酸は不斉中心を含まぬものとする 。 式ｌの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩は、Ｒ１及びＲ１の意味に 基づいて、４種の亜群、群ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ及びＩＤに分けることができる。 ＩＡ　ｆｉＡ以外のもの　環Ｂ ＩＢ　環Ａ　ＲＢ以外のもの ＩＣ環Ａ　環Ｂ ＩＤ　環Ａ以外のもの　環Ｂ以外のもの群ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ及びＩＤの各化合物 及び製薬学的に許容し得る酸付加塩を、Ｚの意味に基づいて、３種の亜群に分け ることができる、即ち、群ＩＡａ、ＩＡｂ及びＩＡｃ（Ｚがそれぞれ式（ａ）、 山）または（Ｃ）の基である群ＩＡの化合物）、群ＩＢａ、ＩＢｂ及びＩＢｃ　 （Ｚがそれぞれ式（ａ）、（ｂ）及び（ｅ）の基である群ＩＢの化合物）、群Ｉ Ｃａ、ＩＣｂ及びＩＣｃ　（Ｚがそれぞれ式（ａ入（ｂ）及び（ｅ）の基である 群ＩＣの化合物）並びに群ＩＤａ、ＩＤｂ及びＩＤｃ　（Ｚがそれぞれ式（ａ） 、（ｂ）及び（Ｃ）ノ基でらる群ＩＤの化合物）。 好ましくは、Ｒ１及びＲ１０１つは不斉炭素原子を含まぬＣ０〜、アルキルであ り、そして他は環Ａ（Ｒ，の場合）または環Ｂ　（Ｒ，の場合）である。Ｒ８は 好ましくは環Ｃである。更に好ましくは、上記の２節に示した選択が同時に起こ ることである。 また好ましくは、Ｒ１及びＲ１の少なくとも１個は第三アルキル以外のものであ る。 Ｑは好ましくは一〇〇−である。 Ｒ３は好ましくはＲ／１Ｘ、但し、Ｒ１，ｘは不斉炭素原子を含まぬＣ１〜、ア ルキルである、更に好ましくはＲ″、Ｘ１但し、Ｒ“、ＸはＣ３〜。 アルキル、ｎ−ブチルまたはイソブチルである、更に好ましくはＲ“′、Ｘ１但 し、Ｒ”ＩＸは０１〜．アルキルである、そして最も好ましくはイソプロピルで あるか；或いは Ｒ，は好ましくはＲ／　、　ｙ、但し　Ｒ／　、ｙは環Ａでおる、更に好ましく はＲ“１ｙ％但しＲ″、ｙはＲ４がＲｕ４であり、Ｒ３がＲｕ、であり、セして Ｒ６がＲｕ６である環Ａでおる、更に好ましくはＲ”′、ｙ１但し、Ｒｒｔｚ、 ｙはＲ４がＲ“４であシ、Ｒ３がＲｕ、であり、セしてＲ６がＲｕ６である環Ａ である、最も好ましくはＢｕｔ′、ｙ１但し、Ｒ″′、ｙはＲ４がＲ“うであシ 、Ｒ９がＲ“、であり、そしてＲｏが水素である環Ａである、そして更Ｋ特に４ −フルオロフェニルである。 Ｒ７は好ましくはＲ’２Ｘ％但し、Ｒｕ２ｘは環Ｂである、更に好ましくはＲ“ ２Ｘ％但し、Ｒ／／、はＲ１がＲｔ　、であり、Ｒ６がＲ／、でｓｂ、そしてＲ ，がＲｕ。である環Ｂである、更に好ましくはＲ”２Ｘ％但し、Ｒ”　２　Ｘは Ｒ１がＲ“、であり、Ｒ，がＲ／／、であυ、そしてＲｏがＲｕ。でちる環Ｂで ある、最も好ましくはＲ″”’２Ｘ％但し、Ｒ″”’２ＸはＲ１がＲ“、であシ 、Ｒ８が、Ｒ″、であシ、そしてＲ，が水素である環Ｂである、特にフェニル、 ３，５−ジメチルフェニルまたは４−フルオロフェニル、ソシて更に特に４−フ ルオロフェニルであるか：或いはＲ２は好ましくはＲ′　、但り、ＳＲ′２アは 不斉炭素原子を含まぬｙ ＣＩ−。アルキルである、更に好ましくはＲ”２ｙ％但し、Ｒ“２ｙはＣ３〜。 アルキル、ｎ−ブチルまたはイソブチルである、更に好ましく　Ｉｔ’ｉ　Ｒ′ ＃２　ｙ　ｓ但し　Ｒ１“２ｙはＣ８〜、アルキルである、最も好ましくはイソ プロピルである。 Ｒ１は好ましくはＲ′５、但し、Ｒ′、は不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６フルキ ルである、シクロヘキシルまたは環０１更に好ましくはＲ“１、但し、Ｒ“、は 環Ｃである、更に好ましくはＲ”’、　、但ＬＡＲ“′、はＲＩｏがＲ′よ。で あり、ＲＩＩがＲ′１、であり、そしてＲＩＩがＲ′８．である環Ｃである、最 も好ましくはＲ“１、但し１．Ｒ“パ、はＲ８゜がＲａ、ｏであシ、ＲＩＩがＲ ａ、１であシ、そしてＲ１ｆｆ１がＲ′、である環Ｃである、特にフェニルであ る。 Ｒ４及びＲ１の各々は好ましくはそれぞれＲ／、及びＲ′１、但し、ＲＩ４及び Ｒ１，の各々は独立して、水素、Ｃ８〜、アルキル、フルオロ、クロロまたはブ ロモである、更に好ましくはそれぞれＲａ４及びＲ“１、但し、Ｒ“、及びＲ“ ７の各々は独立して、水素、メチルまたはフルオロである、最も好ましくは水素 またはフルオロ、ＩｆｆＫ４−フルオロである。 Ｒ３及びＲ８の各々は好ましくはそれぞれＲ７，及びＲ′い但Ｌ−％Ｒ／。 及びＲ／、の各々は独立して、水素、ＣＩ−、アルキル、フルオロまたはクロロ である、更に好ましくはそれぞれＲ”、及びＲａ１、但Ｉ、ＸＲ”、及びＲ“、 の各々は独立して、水素またはメチルである、最も好ましくは水素である。 Ｒ６及びＲｏの各々は好ましくはそれぞれＲ／、及びＲ′。、但し、Ｒ′６及び Ｒ／、の各々は独立して、水素またはメチルである、そして最も好ましくは水素 である。 Ｒ３ｏは好ましくはＲ′、。、但し、Ｒ／、。は水素、Ｃ８〜、アルキル、ＣＩ 〜、アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはフェニ ルである、更に好ましくはＲａ、。、但し、Ｒ’１０は水素またはフルオロであ る、そして最も好ましくは水素である。 ＲＩＩは好ましくはＲ′３１、但し、Ｒ′、、は水素、Ｃ８〜、アルキル、フル オロ、クロロ、ブロモ、−ＣＯＯＲ’、、または−Ｎ（Ｒ’、。）、である、更 に好ましくはＲ“１い但し、Ｒ“、１は水素またはメチルである、そして最も好 ましくは水素である。 ＲＩＩは好ましくはＲ′４、但し、Ｒ／、、は水素またはメチルである、そして 最も好ましくは水素である。 好ましくは、環Ａ、　Ｂ及びＣの各々は独立して、ｔ−ブチル、トリフルオロメ チル、フェニル、フェノキシ及びベンジルオキシからなる群より選ばれる最大１ 個の置換基をもっている。更に好ましくは、環Ａ（Ｒ。 （Ｒ’イ等）、Ｒｓ（Ｒ’イ等）及びＲａ　（Ｒ’ｓ、等）〕、環ＢＣＲ。 （Ｒ′１、等）、Ｒ，（Ｒ’い等）及びＲ，（Ｒ’い等）〕　及び環Ｃ［Ｒ，ｏ （Ｒ／、、、等）、Ｒ，、（Ｒ／、、、等）及びＲＩＩ（Ｒ’＋ｔ、等）〕にお ける置換基の２個または全３個が独立して、相互にオルトである場合、相互にオ ルトである各対の少なくとも一員は水素、メチル、メトキシ、フルオロ及びクロ ロからなる群の一員である。また最も好ましくは、環ＡＸＢ及びＣの各々のオル ト位置の少なくとも１つは独立して、水素、しくけ水素である。 Ｒ１４は好ましくはＲ′、い但し、Ｒ′、４は水素、Ｒ′、６またはＭである、 更に好ましくはＲ“１い但し、Ｒ”、４は水素、Ｃ１〜、アルキルまたはＭであ る、更に好ましくはＲ′１い但し、Ｒ”１４は水素、ＣＩ〜、アルキルまたはＭ である、そして最も好ましくはＭｌ特にナトリウムである。 好ましくは、各Ｒ３，はＣ８〜、アルキルまたは双方のＲＩｓが一緒になって− （ＣＨＩ）９−であり：更に好ましくは、各ＲＩＢはＣＩ　％　！　アルキルま たは双方のＲＩＳが一緒になって−（ＣＨＪｑ−であり；　そして最も好ましく は、各Ｒ，はＣ８〜、アルキルでちる。 Ｒ９，は好ましくは生理学的に許容し得る且つ加水分解し得るエステル基、更に 好ましくはＲ′、い但し、Ｒ’＋６はＣ３〜、アルキル、ｎ−ブチル、イソブチ ル、ｔ−ブチルまたはベンジルである、よシ更に好ましくはＣ１〜、アルキル、 そして最も好ましくはＣ３〜、アルキル、特にメチルである。 好ましくは、各Ｒ１，は独立して、Ｒ／、、であシ、但し、Ｒ’ｌ？は水素、” ｔｕｔたはＭである；更に好ましくは各ＲＩ？は独立して、Ｒｕ、、であり、但 し、Ｒ”ｌ？はＣ３〜、アルキルまたはＭである。 また好ましくは、化合物が２（ｍまたはそれ以上のＲＩ、を含む場合、各Ｒ１， は独立して、Ｒ，、（Ｒ／、、またはＣ８〜、アルキル）であるか、或いは各Ｒ ＩＴ（”Ｉ？またはＲ“７．）は同一であり、その各々は水素または同一のＭで ある。 最も好ましくは、中Ｒ１，は水素であり、Ｒ１，は（存在するならば）在するな らば）及び各ＲＩ？は同一であシ、その各々は水素または同一のＭである。 好ましくは、各Ｒ１，は独立してＲ′８．であシ、但し、Ｒ′３．はＣ１〜。 アルキルである；更に好ましくは各Ｒ１，は独立してＣ１〜、アルキルである。 各Ｒ□は好ましくはＲ′３．であり、ここに、各Ｒ／、。は独立してＣ１〜。 アルキルである。 Ｘ　としての−ＣＨ−ＣＨ−１−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ，−４７’（は−ＣＨ，−Ｃ １（−ＣＨ−は好ましくはトランス、即ち、（Ｅ）である。 Ｘｕ好ＩＬ＜ｄＸ’、但Ｌ、Ｘ’　は−ＣＨ，ＣＨ，−４た１ｉ−ＣＨ−ＣＨ− で即ち、（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−である。 Ｚは好ましくは式（ａ）１７）基、但し、ＲＩＩはＲ′１３であり、ＲＩ４はＲ ′１４である、式（ｂ）の基、但し、Ｒ１３はＲ′３．である、または式（ｅ） の基、但し、Ｑは−ＣＯ−であ択ＲＩ、はＲ′１．であり、そしてＲ１４はＲ′ 、４である、更に好ましくは式（ａ）の基、但し、Ｒ１，は水素であシ、そして Ｒ１４はＲ“、４である、式（ｂ）の基、但し、Ｒ１，は水素である、または式 （Ｃ）の基、但し、Ｑは一〇〇−であり、Ｒ１，は水素であシ、そしてＲ１４は Ｒ”、４である、そして最も好ましくは式（ａ）の基であ択ここにＲ１，は水素 であシ、そしてエチルまたはＭ１最も好ましくはＭｌそして特にＭ′である。 ｍは好ましくはｍ′、但し、ｍ′は２または３である、そして最も好ましくは２ である。 各Ｍは好ましくは不斉中心を含まず、更に好ましくはＭ′、即ちナトリウム、カ リウムまたはアンモニウムであり、そして最も好ましくはナトリウムである。簡 単のために、Ｍのある各式をＭが１価であるように書き、これが好ましい。しか しながら、Ｍは２価または３価であることができ、この場合、それぞれ２個また は３個のカルボキシ基の電荷と釣合を保つ。かくして、Ｍを含む式１及び他の各 式にはＭが２価または３価である化合物、例えばカチオンＭ当シ２個または３個 のモノカルボキシレート含有アニオンを含む化合物が包含される。好ましくは化 合物が２個またはそれ以上のＭを含む場合、これらは同一のものである。 式■の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩において、一般ＩｃＺが式 （ｂ）または（ｅ）の基である化合物よりも、Ｚが式（ａ）の基である化合物が 好ましい。 群ｌＡａ、ｌＢａ、ｌＣａ及びｌＤａ　の化合物及びその製薬学的に許容し得る 酸付加塩並びにその各亜群に関する限り、エリスロ異性体がスレオ異性体よシも 好ましく、エリスロ及びスレオは式（ａ）の基の３−及び５−位置におけるヒド ロキシ基の相対位置に関する。 群ＩＡｂ、ＩＢｂ、ＩＣｂ及びｌＤｃの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸 付加塩並びにその各亜群に関する限り、トランスラクトンがシスラクトンよりも 一般に好ましくは、シス及びラクトンはＲ１３及び式中）の基の６−位置におけ る水素原子の双対位置に関する。 Ｘが直ｉＭ合、−ＣＨ−ＣＨ−−１ｉは−ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ−でＱ　リ、ソシ テＺが式（ａ）の基である２個の不斉中心のみを有する弐■の化合物及びその製 薬学的に許容し得る酸付加塩の好ましい立体異性体は３Ｒ，５Ｓ異性体及びその 成分であるラセミ体、即ち、３Ｒ，５ｓ−３８，５Ｒ（エリスロ）ラセミ体であ る。 Ｘ　が−ＣＨ，−１−ＣＨ，ＣＨ，−、−ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，−４たは−ＣＨ− ＣＨ−ＣＨ７−であり、そしてＺが式（ａ）の基である２個の不斉中心のみを有 する式１の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩の好ましい立体異性体 は３Ｒ，５ｈ異性体及びその成分であるラセミ体、即ち、３Ｒ１５Ｒ−３８，５ Ｓ（エリスロ）異性体である。 また上記の２節に示した選択力ζＺが式（ａ）の基である２個以上の不斉中心を 有する式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩にも適用され、指示 した位置の好ましい立体配置を表わす。 Ｘが直接結合、−ＣＨ−ＣＨ−４たは−ＣＩ−１．−ＣＨ＝ＣＨ−でｉ、セシテ ２が式（′ｂ）の基である式■の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩 の好ましい立体異性体は４Ｒ，６Ｓ及び４Ｒ，５Ｒ異性体並びにその各々の成分 であるラセミ体、即ち、４Ｒ，６Ｓ−４Ｓ　、６Ｒ（）ランスラクトン）及び４ Ｒ，６Ｒ−４８，６Ｓ（シスラクトン）ラセミ体であり、４Ｒ，６Ｓ異性体及び その成分のラセミ体がよシ好ましく、そして４Ｒ，５Ｓ異性体が最も好ましい。 Ｘ−１）ニーＣＨ，−１−ＣＨ，ＣＨ，−１−ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，−４た１−Ｃ Ｈ−ＣＨ−ＣＨ，−であり、そしてＺが弐の）である式■の化合物及びその製薬 学的に許容し得る酸付加塩の好ましい立体異性体は４Ｒ，６Ｒ及び４Ｒ，６Ｓ異 性体並びにその各々の成分であるラセミ体、即ち、４Ｒ，６Ｒ−４８゜６Ｓ（ト ランスラクトの及び４Ｒ，６Ｓ−４Ｓ、６Ｒ（シスラクトン）ラセミ体であ、９ ．４Ｒ，６Ｒ異性体及びその成分のラセミ体が更に好ましく、そして４Ｒ，６Ｒ 異性体が最も好ましい。 ２が式（Ｃ）の基である丁度１個の不斉中心を有する式■の化合物及びその製薬 学的に許容し得る酸付加塩の好ましい立体異性体は３Ｒ異性体及びその成分であ るう七ミ体、即ち３Ｒ−８Ｒラセミ体であり、３Ｒ異性体が更に好ましい。また これらの選択が、Ｚが式（ｅ）の基である１個以上の不斉中心を有する式１の化 合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩にも適用され、指示した位置の好ま しい立体配置を表わす。 一般に、弐Ｉの化合物が対応する化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩よりも 好ましい。 上記の選択の各々が式■の化合物のみならず、特記せぬ限り、また群ＩＡ、ＩＢ 、ＩＣ及びＩＤの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩並びに群ＩＡａ 、ＩＡｂ、ＩＡｃ、ＩＢａ、ＩＢｂ、ＩＢｃ、ＩＣａ。 ＩＣｂ、Ｉｃｅ、ＩＤａ、ＩＤｂ及びＩＤｃ　（Ｑ化合物並びに本明細書く示し たその他の各亜群、例えば群（１）以下に適用される。全ての選択または群が変 え得る頃（ｖａｒｉａｂｌｅ）を含む場合、特記せぬ限シ、その変え得る項の好 ましい意味を問題の選択または群に適用する。 群ＩＡａ、ＩＡｂ、ＩＡｃ、ＩＢａ、ＩＢｂ及びＩＢｃの好ましい亜群には次の 化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩が含まれる：（１）群ＩＡａ、但 し、Ｒ１はＲ′、ｘであり、Ｒ１はＲ“２ｘであり、Ｒ１はＲ′、であり、ＲＩ ＩはＲ′３．であ択ＲＩ４はＲ１，、であり、そしてＸはＸ′であシ、 （１））群（１）、但し、Ｒ８はＲＩＩ　４．であシ、Ｒ５はＲ”、であシ、Ｒ Ｉ３Ｆｉ水素であり、Ｒ１４はＲ“、４であり、そしてＸは（Ｅ）−Ｃ＆ＣＨ− であり、ＧｉＤ　群（１１）、但し、Ｒ１はＲ′、であり、そしてＲ，はＲ”、 、であり、（１ｖ）群０１Ｄ１但し、Ｒ１はＲｈ′４．　（％にイア　プｏ　ビ ｋ）　でｈ’）、Ｒ７はＲｕｔ　２．であ択そしてＲ１はＲ”’５−ｃｌ、（ｖ ）−（ｖｉ　ｉ　ｉ　）群（ｉ）−（ｉｖ）、但し、Ｒｊ４はＭ１好ましくはＭ ′、％にナトリウムであり、 （ｉｘ）−（ｘｖｉ）群（ｉ）−（ｖｉｉｉ）、但し、式（ａ）の基の３−及び ５−位置におけるヒドロキシ基はエリスロ立体配置を有し、（ｘｖｊ　ｉ　）− （ｘｘｉｖ）　Ｘが＝ＣＨ＝ＣＨ−である場合、群（１ｘ）−（ｘｖｉ　）の３ Ｒ，５Ｓエナンチオマー及びＸが−ＣＨＬ　ＣＨ，−である場合、群（ｉｘ）の ３Ｒ，５Ｒエナンチオマー、（ｘｘｖ　）群ＩＡｂ、但し、Ｒ，はＲ’ＩＸであ り、Ｒ２はＲ”２ｘでアシ、Ｒ３Ｕ　Ｒ′ｓ　Ｔ　６　！５、Ｒ＋　ｓ　ハＲ’ 　＋　ｓ　テ；ｈ　’）、（−してＸｄＸ”ｔ６す、（ｘｘｖｉ）群（ｘｘｖ） 、但し、Ｒ３はＲ＃１Ｘであり、Ｒ１はＲ”３であり、Ｒ１ｓハ水素−ｃ；６　 Ｂ、ソＬ、−ｃＸｔｔｉ　（Ｅ）−ｃｌ（−ＣＨ−−ｃｈ　、！７、（ｘｘｖｉ ｉ）群（ｘｘｖｉ）、但し、ＲｊはＲ“′、であ択（ｘｘｖｉ　ｉ　ｉ　）群（ ｘｘｖｉｉ）、但し、Ｒ８はＲ／／ｌ　、、（％にインプロピル）でおり、Ｒ１ はＲ′２Ｘであり、そしてＲ８はＲｍ；であり、（ｘｘｉｘ）−（ｘｘｘｔ　ｉ 　）群（ＸＸＶ）−（ｘｘｖｉ　ｉ　ｉ　）、但し、式（ｂ）の基のＲ１３及び ６−位置における水素原子は相互にトランス、即ち、トランスラクトンであり、 （ｘｘｘｉ　ｉ　ｉ　）−（：ｃｘｘｖｉ　）　Ｘが＝ＣＨ＝Ｃ）ｆ−である場 合、群（ｘｘｉｘ）−（ｘｘｘｉ　ｉ　）の４Ｒ，５Ｓｘす７ｆ−ｙＦ−Ｗ−及 びＸが＝ＣＨ，ＣＨ，−である場合、群（ｘｘｉｘ）の４Ｒｊ６Ｒ−１−ナンチ オマー、（ｘｘｘｖｉ　ｉ　）群ＩＡｃ、但し、Ｒ３はＲ′、Ｘであり、Ｒ１は Ｒ′２Ｘテあシ、Ｒ１はＲ′、であシ、Ｒ１，はＲ′１．であり、Ｒｊ４はＲ′ 、４であシ、各Ｒ１５はＣ１〜、アルキルであるか、双方のＲ１５は一緒になっ て−（ＣＨｚ）ｑ−であり、そしてＸはＸ′であり、 （ｘｘｘｖｉ　ｉ　ｉ　）群（ｘｘｘｖｉ　ｉ　）、但し、Ｒ，はＲ′、Ｘであ り、Ｒ８はＲ”。 であシ、Ｒ１，は水素であり、Ｒｊ４はＲ“１４であり、各Ｒ１５はＣ１〜、ア ルキルであるか、または双方のＲｌＳは一緒になって−（ＣＨｔ）、−であり、 そしてＸは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−でｉ＃）、（ｘｘｘｉｘ）群（ｘｘｘｖｉ　ｉ 　ｉ　）、但し、Ｒ１はＲ“′、であシ、Ｒｊ４はＲ”／、４であり、そして各 Ｒ１，はＣ８〜、アルキルであシ、（ＸＩ　）群（ｘｘｘ　ｉ　ｘ　）、但し、 Ｒ，はＲ”’ＩＸ（４？にイソプロピル）テあシ、Ｒ１はＲ“’２Ｘであり、そ してＲ８はＲ＃′、であり、（ｘｌｉ）−（ｘｌｉｖ）群（ｘｘｘｖｉ　ｉ　） −（ｘｉ　）、但し、Ｑは−ＣＯ−であり、（ｘｌｖ）−（ｌｉｔ）群（ｘｘｘ ｖｉ　ｉ　）−（ＸＩ　ｉｖ）、但し、Ｒｊ４はＭ１好ましくはＭ′、そして特 にナトリウムであり、（ｌｉｆｔ）−（ｌｘｖｉｉｉ）群（ｘｘｘｖｉｉ）−（ ｌｉｔ）ノ３Ｒエナンチオマー、 （ｌｘｉｘ）群ＩＢａ、但し、Ｒ３はＲｕ、ｙであり、Ｒ２はＲ′２ｙであシ、 Ｒ１はＲ／、であシ、ＲｌＳはＲ′１．であシ、Ｒ１４はＲ′０．であり、そし てＸはＸ′であり、 （ＩＸり群（ｌｘｉｘ）、但し、Ｒ２はＲ′２ｙであり、Ｒ８はＲ“、であシ、 Ｒ８，は水素であり、Ｒ１４はＲ１１、、であり、そしてＸは（Ｅ）−Ｃ１（＝ ＣＨ−であり、 （ｌｘｘｉ）群（ｌｘｘ）、但し、Ｒ５はＲ′”、であり、そしてＲ１，はＲ′ １′、であり、 （ｌｘｘｉｉ）群（ｌｘｘｉ）、但し、Ｒ３はＲ”　テあシ、Ｒ６はＲ′／／　 ２ｙｙ （特にイソプロピル）であり、そしてＲ１はＲｒｇｒ、であシ、（１ｘｘｉ　ｉ 　ｉ　）−（１ｘｘｖｉ　）群（Ｌｘｉｘ）−（１ｘｘｉ　ｉ　）、但し、Ｒ１ ４はＭ１好ましくはＮ１′、そして特にナトリウムであシ、（１ｘｘｖｉ　ｉ　 ）−（１ｘｘｘｉり群（１ｘｉｘ）−（１ｘｘｖｉ　）、但し、式（ａ）の基の ３−及び５−位置におけるヒドロキシ基はエリスロ立体配置を有し、（Ｌｘｘｘ ｖ）−（ｘｃｉｉ）Ｘが−ｃＡ−ｃＨ−ｒ：：ある場合、群（ｌｘｘｖｉｉ）− （ｌｘｘｘｉｖ）　０３　Ｒ、ｓ　Ｓｃナンチオマー及びＸが＝ＣＨ，ＣＨ，− である場合、群（ＩＸＸＶ目）０３Ｒ，５Ｒｘナンチオマー、（ｘｃｉｉｉ）群 ＩＢｂ、但し、Ｒ１はＲ“　であシ、Ｒ３はＲ’２ｙＴ６　！り、ｙ Ｒ８はＲ′、であり、Ｒ１３はＲ′１．であり、そしてＸはＸ′であシ、（ｘｃ 　ｉり群（ｘｃｉｉｉ）、但し、Ｒ７はＲ′２ｙであシ、Ｒ５はＲ′、であり、 Ｒ１，は水素であり、セしてＸは（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−であシ、（ｘＣｖ）群（ ｘｃｉｖ）、但し、Ｒ１はＲ１１１，であり、（ｘｃｖｉ）群（ｘｃｖ）、但し 、Ｒ８はＲ”　？、りす、Ｒ２はＲ′ｒｔ２ｙ　（％にｙ イソプロピル）でロシ、そしてＲｓはＲｒｎｔ、であシ、（ｘｃｖｉ　ｉ　）− （ｃ）群（ｘｃｉ　ｉ　ｉ　）−（ｘｃｖｉ　）、但し、式（ｂ）の基のＲ３， 及び６−位置における水素原子は相互にトランスでちり、（ｃｉ）−（ｃｉｖ） 　Ｘが一〇Ｈ−ＣＨ−である場合、群（ｘｃｖｉ　ｉ　）　−（ｃ）の４Ｒ，６ Ｓエナンチオマー、そしてＸが＝ＣＨ，ＣＨ，−である場合、群（ｘｃｖｉｉ） の４Ｒ，６Ｒエナンチオマー、（ｃｖ）群ＩＢｃ、但し、Ｒ，ｉｄＲ″、ｙテあ シ、Ｒ７は”　２ｙ　テｓ　Ｌ　ＲｓはＲ７，であり、Ｒ１，はＲ′８．であシ 、Ｒ８４はＲ′１４であり、各ＲＩＢはＣ１〜、アルキルであるか、双方のＲ１ ，は−緒になって、−ＣＣＨ２＞、−であり、そしてＸはＸ′であり、 （ｃｖｉ　）群（ｃｖ）、但し、Ｒ７はＲ”２ｙであシ、Ｒ８はＲ“、テアシ、 Ｒ１，は水素であり、Ｒ１４はＲ“、４であシ、各Ｒ１５はＣＩ〜、アルキルで あるか、双方のＲいは一緒になって−（ＣＨｘ）ｑ−であシ、そしてＸは（Ｅ） −ＣＨ−ＣＨ−であり、 （ｃｖｉｉ）群（Ｃｖｉ）、但し、Ｒ３はＲ”、テあり、Ｒ１４はＲ”１．Ｔ： あシ、そして各Ｒ１，はＣ１〜、アルキルでちり、（ｃｖｉ　ｉ　ｉ　）群（ｃ ｖｉｉ）、但し、Ｒ，はＲ“′、ｙでおり、Ｒ１はＲ″′２ｙ（特にイソプロピ ル）であシ、そしてＲ８はＲＬＩＩＩ　、であシ、（ｃｉｘ）−（ｃｘｉｉ）群 （ｃｖ）−（ｃｖｉ　ｉ　ｉ　）、但し、Ｑは−ＣＯ−であシ、（ｃｘｉｉｉ） −（ｃｘｘ）群（ｃｖ）−（ｃｘｉｉ）、但し、Ｒ３，はＭｌ　好ましくはＭ′ 、そして特にナトリウムでアシ、そして（ｃｘｘｉ　）−（ｃｘｘｘｖｉ　）群 （ｃｖ）−（ｃｘｘ）の３Ｒｚナンチオマー。 群（ｉｘ）−（ｘｖｉ）並びに（１ｘｘｖｉ　ｉ　）及び（ｌｘｘｘｉｖ）には Ｘが−ＣＨ−ＣＨ−Ｔ；６る場合、３Ｒ，５ｓ−３８，５Ｒラセミ体並びに３Ｒ 。 ５Ｓ及び３Ｓ、５Ｒエナンチオマーが包含され、３Ｓ、５Ｒエナンチオマーが最 低に好ましく、Ｘが−ＣＨ１ＣＨ，−である場合、３Ｒ，５Ｒ−３Ｓ、ｓＳラセ ミ体並びに３Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ、５Ｓエナンチオマが含まれ、３Ｓ、５Ｓエナン チオマーが最低に好ましい。 群（ｘｘｉｘ）−（ｘｘｘｉ　ｉ　）及び（ｘｃｖｉ　ｉ　）−（ｃ）にはＸが 一〇）Ｉ−ＣＨ−である場合、４Ｒｔ　６Ｓ−４Ｓ、６Ｒラセミ体並びに４Ｒ， ５Ｓ及び４ｓ。 ６Ｒエナンチオマーが包含され、４８，６Ｒエナンチオマーが最低に好ましく、 Ｘが−ＣＨ，ＣＨ，−である場合、４Ｒ，６Ｒ−４Ｓ、６Ｓラセミ体並びに４Ｒ ，５Ｒ及び４Ｓ、６Ｓエナンチオマーが包含され、４Ｓ。 ６Ｓエナンチオマーが最低に好ましい。 群ＩＣａ、ＩＣｂ及び１ｃｃＫ関する限シ、好ましい亜群は群（ｉ）−（ｌｘｖ ｉｉｉ）に対応するものであり、ここに群（ｉ）、（ＸＸＶ）及び（ｘｘｘｖｉ ｉ）におけるＲ　／　、、はＲ”、ｙに換えられ、［Ｒ１はＲ”、Ｘである」　 は群（ｉｔ）、（ｘｘｖｉ）及び（ｘｘｘｖｉ　ｉ　ｉ　）から削除され、群（ ｉｖ）、（ＸＸＶｉｉｉ）及び（ＸＩ　）における「ＲＪ＃　、、　（特にイソ プロピル）」はＲ“′、ｙに換えられる、即ち群（ｃｘｘｘｖｉｉ　）−（ｃｃ ｉりである。 群ＩＤａ、ＩＤｂ及びＩＤｃに関する限り、好ましい亜群は群（ｉ）−（ｌｘｖ ｉｉｉ）に対応するものであり、ここに群（ｉ）、（ｘｘｖ　）及び（ｘｘｘｖ ｉｆ）におけるＲ”２ｘはＲ′２ｙに換えられ、「Ｒ７はＲｔＩ２ｙである」が 群（ｉｆ）、（ｘｘｖｉ）及び（ｘｘｘｖｉ　ｉ　ｉ　）Ｋ加えられ、そして群 （ｉす、（ｘｘｖｉｉｉ）及び（ｘｌ　）におけるＲ″′２Ｘは［Ｒ”’２ｙＣ ’ｈにイソプロピル）」によって換えられる、即ち群（ｃｃｖ）−（ｃｃｌｘｘ ｉ　ｉ　）である。 式ｌに関連して上に述べた全ての条件が群（ｉ）−（ｃｃｌｘｘｉ　ｉ　）及び 本明細書に述べた全ての他の群に適用されることは言うまでもない。 式１の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩の代表的な群は、Ｒ，及び Ｒ１０１個がＲ’ＩＸであシ、そして他が埋入であり、但し、Ｒ４はブロモ以外 のものであり、そしてＲ５はブロモ、−ＣＯＯＲ，、及びＮ（ＲＩＧ）２以外の ものでら＃）（Ｒａは上に定義した通シである）、Ｒ１が環Ｃであり、但し、Ｒ １゜はブロモ以外のものでアシ、そしてＲＩｏはブロモ、−ＣＯＯＲ，、及び− Ｎ（ＲＩｏ　）を以外のものであシ（ＲＩ！　は上に定義した通りである）、Ｘ はＸ′であシ、そして２が式（ａ）の基であシ、但し、Ｒ１！は水素であり、そ してＲ１４は水素、生理学的に許容し得る且つ加水分解し得るエステル基または Ｍであるか、或いは２が式（ｂ）の基であ択但し、Ｒ１３は水素であり、ここに 定義してない変え得る項は上に定義した通シである化合物であシ、条件として、 独立して環Ａ及びＣの各々における１個以下の置換基はトリフルオロメチルであ シ、独立して環Ａ及びＣの各々における１個以下の置換基はフェノキシであシ、 独立して環ム及びＣの各々における１個以下の置換基はベンジルオキシであり、 そして該化合物は、２がＭを含む場合、遊離塩基型でなければならないものとす る。 遊離塩基及び裏薬学的に許容し得る酸付加塩の双方に包含され各群の遊離塩基が 好ましい。 式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩は次の如くして合成するこ とができる： 反応式Ｉ 式１、但シ、Ｒ＋ｔはＲｕ　で；ｈ’）、Ｘ　は−ＣＭ−ＣＨ−４た１−ＣＨ， −ＣＨ−ＣＨ−であシ、そしてＺは４Ｒ，６Ｓ立体配置を有する式１（ｂ）の基 であるか、或イｄＸバーＣ）Ｉ、　ＣＨ，−１ｆｃバーＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，−− Ｃｈ　Ｄ、ソシテｚは４Ｒ，６Ｒ立体配置を有する式（ｂ）の基である、の化合 物は次の一連の反応によって合成することができる： 反応式も 式■、但し、Ｒ１７はＲ１，でおり、Ｘは−ＣＨ，ＣＨ，−１一部、ＣＨ，ＣＨ ，−１−ＣＨ−ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｌ、−４たは−ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ− で９ｐ、そｌ、−（２は式（ａ）の基であり、但し、Ｒ１４はＲ′３．である、 の化合物は次の一連の反応によって合成することができる： 反応式璽 式］、但し、Ｘは−（ＣＨ２）ｒｒ、−または（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そ して（ｉ）Ｒ，ｙはＲ１，であり、２は式（ａ）の基であシ、但し、Ｒｌｊは水 素であシ、Ｒ８４はＲ’＋６であるか、或いはＲ３，はＲ１３ａでろり、Ｒ１４ はＭ、。でろり、そしてＲ１，としてのＭはＭ、。である、の化合物は次の一連 の反応によって合成することができる： 次の一連の反応によって、式１、但し、２は式（ａ）または（ｂ）の基である、 の化合物を対応する式Ｉ、但し、２は式（ａ）またはφ）とは異なる意味を有す る、の化合物に転化することができ、そして式１、但し、２は式（ａ）または（ ｂ）の基である、の化合物、Ｍを含む化合物は除く、を対応する製薬学的に許容 し得る酸付加塩に転化することができる：（ｘＬｒｖ）　（ｘＬｉ）　（ｘＬｖ ）（ＸＸＸＶ） 式１、但し、２は式（ｅ）の基である、の化合物を次の一連の反応によって合成 することができる： 反応式■ 式Ｘｖの化合物を次の一連の反応によって合成することができる：ｂ）Ｈ−ＣＯ −０−Ｃｏ−ＣＨ。 （ＬＸＸ） ＝１ｍＡ−ＣＨ。 ２）ｐ−ＴｓＯＨ／埃０ 反応式Ｘ’ｎ 式■及び菖の化合物並びに式ＬＸ−転但口重ＲｌａはＲ１ｒ　である、の化金物 を次の一連の反応によって合成することができる：Ｒ，ｒ−ＣＨＯ＋　ＣＨＣｌ 、＋　ＮＨ，＋ＫＯＨ＋　ＬｉＣ１＋（ＸＣＩＸ） 上記の反応式において、 ＨＡは製薬学的に許容し得る酸であり、ＩｍＡは各ＲＩ？が独立してＲ１，であ る１ｍであシ、■ ＩｒｎＢは各Ｒ１，が独立してＲ０６またはＭ２である１ｍであり、■ ＩｒｎＣは各Ｒ８，が独立してＲ１６またはＭ、であシ、条件として、少なＯ■ くとも１個の−Ｃｏｏ　Ｍ、基が存在するものとし、ＩｍＤは各Ｒ３７が独立し て水素またはＲ１，である１ｍであり、ＩｍＥは各Ｒ１，が独立して水素、Ｒ１ ，またはＭであるＩｒｎであり、条件として、少なくとも１個の一〇００°、Ｑ ＋基が存在するものとし、ＩｍＦは各Ｒ１７が独立して水素またはＲ１？である １ｍであシ、条件として、少なくとも１個のカルボキシ基が存在するものとし、 １ｍＧは各Ｒ１，が独立してＲ１，″またはＭである１ｍであり、条件として、 少なくとも１個の一〇〇胡入ρ基が存在するものとし、ＩｍＨは各ＲＩ７がＲ１ ，またはＭテｅ、、るＩｍであシ、ＲｌａはＲ１７がＲ１，テあルＲＩ　Ｔ　６ 　リ、ＲＩｒはＲ１７がＲ１，である環Ａであり、ＲｔａはＲ１？がＲ１，であ るＲ１でちり、Ｒ３ｒはＲ３８であり、条件として、Ｒｌｒは水素以外のものと する、Ｒ，、ａはＣ３〜、アルキル、好ましくはメチルであシ、各Ｒ７１は独立 してＣ８〜２アルキルであシ、２個のＣ１〜２　アルキル基は好ましくは同一で あジ、 各Ｒ７２は独立してＣ８〜、アルキル、好ましくはｎ−Ｃ，、、アルキル、そし て最も好ましくはＣ，〜、アルキルであり、Ｘ、は−ＣＨ，−または−Ｃ）（、 ＣＨ，−であり、Ｘ、は−ＣＨ＝ＣＨ−または−〇Ｈ，−ＣＨ＝Ｃｆ（−１好ま しくは−ＣＨ式Ｈ−１そして特に（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−であシ、Ｘ、は−ＣＨ， Ｃ）（、−または−ＣＨ１ＣＨ２Ｃ）（、−、特に−ＣＨ，ＣＨ，−であ択 Ｘ４は直接結合または＝ＣＨ７−であり、Ｘ、　ｌ、ｊ−ＣＨ−Ｃ）ｉ−１−Ｃ Ｈ−ＣＨ−ＣＨ，−−ｉ　たは−ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ−、好−４Ｌ（は（Ｅ）− ＣＨ＝ＣＨ−１（Ｅ）−ＣＨ＝Ｃ）！−ＣＨ，−４Ａハ（Ｅ）−ＣＨ，−ＣＨ， ＝ＣＨ−１特に（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−であり、Ｘ６１ｄ−（ＣＨ，）ｎ　−ｉた は（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ、％４Ｃ（Ｅ）−ＣＨ−ＣＨ−であシ、 Ｘ、はＲ３，がＣＩ〜、アルキルでらる場合、　（ＣＨｔ）ｍ−１−ＣＨ＝ＣＨ −１−Ｃ）（、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ，−であり、そしテＲ ＋　ｓ７：）’水素テロ　ル’ａ合、−ＣＨ−ＣＨ−４たｄ−ＣＨ，−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−でろり、 −二 上記の表中、略号は次の意味を有する：Ａｌ０−無水不活性有機溶媒 ＥＳ＝エーテル溶媒、例工ばジエチルエーテル、】、２−ジェトキシエタン、１ ，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びその混合物 ＨＣ＝炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン及びその混合物 ＨＬＡ　＝＝−ハロゲン化された低級アルカン溶媒、例えば四塩化炭素、クロロ ホルム、１．１−ジクロロエタン、１．２−ジクロロエタン、塩化メチレン及び ！、１．２−１リクロロエタン、通常好ましくは塩化メチレン １０＝不活性有機溶媒 ＴＨＦ　＝：テトラヒドロフラン 上記の表に示したほとんどのモル量（比）は単なる例であり、当該分野に楕通せ る者にとっては明白なように、変えることができる。例えば容易に入手し得る化 合物と容易に入手し得ぬ化合物との２種の化合物の反応において、容易に入手し 得る化合物の過剰量を用いて反応を完了させることができる（過剰量の使用が望 ましくない化合物の合成を増加させぬ場合である）。 同様に、上記の表中に示したほとんどの温度範囲は単なる例であ）、当該分野に 精通せる者にとってはその範囲を変えることができる。 また上記の表中に示した反応時間は単なる例でちり、変えることができる。よく 知られているように、反応時間は反応温度と反比例の関係にある。一般に、各反 応を例えば薄層クロマトグラフィーによって監視し、少なくとも】種の出発物質 がもはや存在しなくなった場合、所望の生成物がもはや生成せぬと思われる場合 、等に反応を止める。 普通の処理方法は一般に上記の表から省略しも上記の表に用いた如き「溶媒」な る用語には溶媒の混合物が含まれ、所望の反応温度で反応媒質が液体であるもの が包含される。従って、特定の反応に示した溶媒の全てを全体に示した温度範囲 に使用できぬことを理解すべきである。また溶媒は少なくとも用いる反応条件下 で、用いる反応体、生成する中間体及び目的生成物に対して実質的に不活性でな ければならないことを理解すべきである。 上記表中に用いた如き「不活性雰囲気」なる用語は反応体、中間体または目的生 成物と反応せぬか、或いは反応を妨害せぬ雰囲気を意味する。 成る反応に対して二酸化炭素雰囲気が適描である力ζ通常、不活性８Ｆ！５気は 窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトンまたはその混合物、及びほとん ど無水状態を保持するために乾燥窒素でおる。不活性雰囲気の使用を特記してな い反応を含めてほとんどの反応を不活性雰囲気下で、通常便利なために乾燥窒素 中で行う。 上記表において、ｎ−ブチルリチウムを好ましくはヘキサン中の１．３〜１．７ 　Ｍ溶液として用い、リチウムジインプロピルアミドを好ましくはｎ−ブチルリ チウム及びジイソプロピルアミンからその場で製造する。 本明細書の多くの反応と同様な反応がヨーロッパ特許出願第１１４０２７号に詳 細に記載されておシ、該出願明細書の対応する反応と同様にして反応を行うこと ができる。一般に１該明細書に示された反応芳性が本明細書に示した反応条件と 異なる場合、また該明細書に示された反応条件を本明細書の化合物に対して用い ることができる。 また本明細書の多くの反応と同様な反応がＰＣＴ出願ＷＯ３６１００３０７に記 載されている。一般に該明細書に示された反応条件が本明細書に示した反応条件 と異なる場合、また該明細書に示された反応条件を本明細書の化合物に対して用 いることができる。 各反応の生成物を、必要に応じて普通の方法、例えば再結晶（固体の場合）、カ ラムクロマトグラフィー、分取型薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフ ィー（十分に揮発性である場合）、高真空下での分留（十分に揮発性である場合 ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製することができ る。しかしながら、時には−反応の粗製の生成物をｎ製せずに次の反応に用いる ことができる。 上記反応の成る場合には２種またはそれ以上の生成物の混合物を生ずることがあ り、その１種のみが式１の所望の化合物を誘導する。例えば反応ＣＥは、Ｒ，ａ 、Ｒ，ａ及びＲ４−Ｒ１，の少なくとも１つが第一または第二アルキル、殊にメ チルである場合、混合物を生成することができる。得られた混合物を普通の方法 、例えば上記節に示した方法によって分離することができる。 上記の反応を、Ｒ１４基及び１個またはそれ以上のＲ８７基を有するか或いはＲ １４基はなく、そして１個またはそれ以上のＲ１？基、但し、Ｒ３４及び／また はＲ７，は異なるものである、を有する式

【の化合物の合成に利用することがで きる。しかしながら、通常混合物が得られ、このものから所望の化合物を普通の 方法、例えば上記の方法によって単離することができる。 しかしながら、加水分解するＲ１６もしくはＲ′、６及び／またはＲ３８基（複 数）が保持すべきかかる各基と異なる化合物を用いて、例えば反応ＡＡ、ＢＢ及 びＢＪにおいて選択性を高めることが時には可能である。 上記の方法を変更することにより、２個またはそれ以上の異なるＲ７４及び／ｌ たはＲ１７を有する式１の化合物（及び時には式１の他の化合物）を合成するこ とが度々好ましい。例えばＲ８６もしくはＲ′、６及び／または】個もしくはそ れ以上のＲ１，基の代りに、存在するＲ、、　、Ｒ’、、及びＲ１，基に影響を 及ぼさぬ条件下で加水分解し得る且つ化合物の合成に利用する反応条件下で安定 な他のエステル基を有する式ＸＸＶＩＩＩ、ＸＬＶ目！及びＬＸｌｌの化合物を 合成することができる。例えば式ＸＸＩＸ、但し、ＩｍＢは１個またはそれ以上 の−ＣＯＯＲ，，基を含み、そし−ｒ−−ｃｏｏＯＭ２゜基を含まぬ、の化合物 或いは式ｘＸ］Ｘ″′またはＸＸＸ、但し、場合しだいで、ＩｒｎＢまたはＩｍ Ｃは１個または２個の−ＣＯＯＲ，，基及び１個のする、の化合物を合成するた めに、式ＸＸＶＩＩＩの化合物の合成に対して示した方法を利用することができ 、加水分解すべき各Ｒ’、、及び／″！たはＲ１，基の代りに、保持すべきＲ′ 、６及び／″またはＲ１，基（複数）に影響を及ぼさぬ条件下で開裂させ得る基 を有する対応する化合物を合成し、該条件下で（反応ＡＡ以外）該基（複数）を 開裂させ、そして必要に応じて、１個またはそれ以上のカルボキシ基を塩型に転 化する上記の方法を利用する。存在するＲ’、、及び／−またはＲＩ８基の一部 または全てに影響を及ぼさずに開裂させ得るエステル基の例はトリチル、２，２ ．２−トリクロロエチル及びアリルである。式ＸＸＶＩＩＩ、ＬＸｌｌ、等の化 合物、但し、１個またはそれ以上のＲ，、、Ｒ／、、及び／またはＲ１，基の代 りに、Ｒ，、、Ｒ’、、及び／またはＲ１，基に影響を及はさぬ条件下で開裂さ せ得る基を有する対応する化合物の合成並びに該基を開裂させるための該条件の 利用は当該分野に精通せる者にとってはその能力の範囲内にある。 一方では、反応ＣＥ、ＣＦ及びＣＧ、並びに他方では反応ＣＮ間の如く、殊にＩ ｍＡが１個またはそれ以上の−ＣＯＯＲ，，基を含む場合、反応ＣＮが通常好ま しく、その理由は、反応ＣＦに用いる反応条件下で−ＣＯＯＲ，，基が加水分解 され得るためである。一方では、反応ＣＫ。 ＣＬ及びＣＭ、並びに他方では、反応００間の如く、殊Ｋ　Ｉ　ｍ　Ａが１個ま たはそれ以上の一〇〇ＯＲ，、基を含む場合、反応ＣＯが通常好ましく、その理 由は反応ＣＬに用いる反応条件下で一〇〇〇Ｒ，，基が還元され得るためである 。 式■、ＸＸＸＶＩ、ＸＩＸ、　ＸＸＩ、　ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、　ＸＸＶＩ、　 ＸＸＸＩＩ、ＸＬＩＩ、ＬＶ、ＬＸＸＬＸＩ、ＬＸＶＩ　［Ｉ−ＬＸＸＩ、　Ｌ ＸＸＩ　Ｉ　ｌ、ＬＸＸＩＸ、　ＬＸＸＸ目１、ＬＸＸＸＩＶ、ＬＸＸＸＶ　Ｉ 　［ｌ、ＸＣｌ１１及びＸＣＩＸ　並びニローマ数字で示した試薬は公知のもの であるか、或いは未公知のものであっても、同様な公知の化合物に対して文献に 記載された方法と同様にして合成することができる。例えば、（１）弐■の化合 物はＰＣＴ出願ＷＯ３６１００３０７に記載されている。（２）マた式Ｘの化合 物はＰＣＴ出願−ＷＯ８６１０Ｏ３０７に記載されている。式Ｘ１但し、Ｒ８， は水素であり、Ｒ’、６がメチルであり、そしてＸ４が直接結合である、の化合 物のエリスロラセミ体の合成に対する好ましい方法はケイパ（Ｋａｐａ）、テト ラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）２５．２４ ３５−２４３８（１９８４）に記載されている。式Ｘ１但し、Ｒ１，は水素でろ り、そしてＸ、が直接結合である、のラセミ性エリスロ型における他の化合物を 同様に合成することができる。また米国特許第４，５７１，４２８号参九基を含 まぬ化合物の合成に対する好ましい方法は反応式■に開示されている。 本分野の者には明らかなように、Ｚが弐Ｃ（式ＸＬＶＩ［［、Ｌｍ、Ｌ■、ＬＶ Ｉ−ＬＶＩＸ、ＬＸＩ［−ＬＸ■等を含む）の基である式Ｉ及びその製薬学的に 許容し得る酸付加塩、並びに式Ｘ■、ＸＸ及びＸＸ■の各々の化合物は１つの不 斉中心を有しており、従って２つの光学活性異性体に分離され得る。式Ｘ■又は Ｘｘ■の化合物をそれぞれ式Ｘ■又はＸＸＶの化合物に転化させる場合、追加の 不斉中心が生じる。従って、式Ｘ■又はＸＸ■のラセミ化合物を用いる場合、生 じる式Ｘ■又はＸＸ■の化合物の４つの立体異性体（２組のジアステレオマー） が得られ、一方光学的に純粋な式Ｘ■又はＸｘ■の化合物を用いる場合、式Ｘ■ またはｘＸＶの化合物の２つのノアステレオマ−が生じる。１式ＬＸ■、ＬＸＸ Ｉ、ＬＸｘ■、ＬＸＸ■等の各々の化合物の不斉中心はこのものが反応ＣＤにお いて破壊されるために無視し得る。 Ｚが弐ａまたはｂである式Ｉ（式Ｘ■、ＸＸ、Ｘ■、ＸＸ■−ＸＸＸＩ、ｘｘｘ ｍ〜ｘｘｘｖ＋等のものを含む）、その製薬学的に許容し得る塩、並びに式ｘＳ ｘｉ、ｘｍ及びＸＸＶの化合物は２つの不斉中心を有し、従って４つの立体異性 形で存在し得る。化合物が既に両方のキラルな炭素原子を有する光学的に純粋な 先駆体から生！！！、されるが、または反応に光学的に純粋な生成物を与える立 体ｖｆ異性の試薬を用いる場合以外は、化合物は２つ（１つの不斉中心を有する 光学的に純粋な化合物から生成される場合）または４つ（１つの不斉中心を有す るラセミ性化合物から生成される場合）の立体異性体の混合物として得られる。 得られる立体異性体の混合物は常法により分離し得る。例えばジアステレオアイ ソマーは分別結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取Ｔｉ層クロマトグラフィ ー及びＨＰＬＣにより分離し得る０例えば式ｘｘｘｖの化合物の４つの立体異性 体の各々の混合物はＨＰＬＣによりそのシス及びトランス（ラクトン）に分離す ることができ、その各々は２つの光学的に活性なエナンチオマー二分離し得るラ セミ体である。 その２つの光学活性のエナンチオマーにラセミ体は分離する方法は公知である。 例えば、カルボン酸基を有するラセミ化合物を少なくとも１つの不斉中心を有す る光学的に純粋な有に塩基と反応させてジアステレオアイソマー塩の混合物を生 成させ、このものを分別結晶化、カラムクロマトグラフィーにより分離し得るが 、または少なくとも１つの不斉中心を有する光学的に純粋なアルコールと反応さ せてノアステレオアイソマーエステルの混合物を生成させ、このものを例えば上 記または下記の常法により分離し得る。同様に、カルボン酸、ハロゲン化アシル 、エステルまたはラクトン基を有するラセミ化合物は光学的に純粋な有機塩基、 即ちアミンと反応させてノアステレオアイソマーアミドの混合物を生成させ、こ のものを常法、例えば分別結晶化、カラムクロマトグラフィー及び／またはＨＰ ＬＣにより分離し得る。例えば、式ｘｘｘｖのラセミ性ラクトンを過剰のＲ−（ ＋）−α−メチルベンノルアミン（または対応する５−（−）化合物）と反応さ せて２つのノアステレオアイソマー性のａ−メチルベンジル７ミドの混合物を生 成させ、このものを例えばシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィー及び ／またはパーティシル（Ｐａｒｔｉｓｉｌ）カラムを用いるＨＰＬＣにより分離 し得る。しばしば両法を用い、即ちカラムクロマトグラフィーに上りジアステレ オアイソマーを部分的に分離し、そして各々の７ラクシヨンをＨＰＬＣにより精 製することが望ましい０代表的には、ａ−メチルベンジルアミドはラセミ性ラク トンを２０〜２５℃で１６〜２４時間大モル過剰量のアミンと反応させることに より合成される。反応は単味で行われ、その際に過剰のアミンは溶媒として作用 する。反応後、過剰のアミンを２５〜３５℃で真空蒸留により除去する。分離後 、各々のキラルなアミドは例えば水及びエタノールの混合物中にて１．５〜３、 好ましくは２〜２．２当量の水酸化ナトリウムの如き塩基と共に５〜２５時間還 流させることにより対応する例えばナトリウム塩に加水分解し得る。生じる塩は 反応方法■に示される反応の如き常法により対応する遊離酸、エステル、ラクト ン及び他の塩に転化させ得る。他方、ヒドロキシ基を有するラセミ性化合物は少 なくとも１つの不斉中心を有する光学的に純粋なカルボン酸とエステル化すせて ノアステレオアイソマーエステルの混合物を生成させるが、または光学的に純粋 な三置換されたシリルハロゲン化物例えば＜−＞−ａ−ナ７チルフェニルメチル クロロシランと反応させ［ンマー（Ｓｏｍｍｅｒ）呟ジャーナル・オン・アメリ カン・ケミカル・ンサイアティ−（Ｊ、Ａｍ。 ＣｈｅＩｏ、Ｓｏｃ、）８０，３２７１（１９５８）］、２つのノアステレオア イソマー性シリルオキシ化合物の混合物を生成させ、この混合物を常法により分 離し得る。例えば式ｘｘｘｖのラクトンのノアステレオアイソマー性（−）−〇 −す７チルフ工ニルメチルシリル誘導体を共有的に結合するＬ−フェニルグリジ ンを有するシリカカラム上で分離し得る。分離後、光学的に純粋な塩、アミド、 エステルまたはシリルオキシ化合物を光学的純度を保持する対応するカルボキシ 基またはヒドロキシ基含有化合物に再転化させる。例えば、反応Ｂ、Ｄ、Ｆ及び Ｈｌ：開示される工程条件を＜−）−ａ−す７チルフエニルメチルシリル及び他 のシリル基を開裂するために使用し得る。１つまたはそれ以上の妨害基の存在に よりいずれの分離法が好ましいかが示され得る。 ＺがＲ１４がＭ以外の陽イオンである式ａまたはＣの基である式Ｉのいずれがの 化合物は反応方法■及び■の方法によりＲＩ　１が水素、ＭまたはＲ４である対 応する化合物に転化させ得るため、Ｚが式ａまたはＣの基であり、そしてＲ１， が製薬学的に許容されない陽イオンである式■の化合物も、これらのものが中間 体として有用であるために本発明の範囲内のものである。しがしなが呟反対に示 される場合以外はかがる化合物は本明細書に使用される式Ｉの化合物ではない。 かくて式Ｉの化合物は次の反応により製造し得る：ａ）　Ｘが（ＣＨ，）ｍまた は（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、いずれかのＲ１７がＲｌ　ｍであり、そしてＺ が式（ａ）の基であり、ここにＲ１，が水素であり、そしてＲｌ　４がＲ’、６ （＝Ｃ，〜、アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはベンジル） である場合、式Ｘ■ＴｍＡ−Ｘ１ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ’　１ｓ 式中、ＩｍＡ、Ｘ、及びＲ′、！は上記の意味を有する、の化合物を還元し、 ■）ＸＡ’（ＣＨｚ）ｍまたは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＺが式８式 ％ 各々のＲ１７が独立してＲ３６またはへ１，２　である場合、式Ｒ，）ａ Ｃ＝０ ■ 式中、Ｒ，３ｓ％５τ２　、工ωＡ％Ｘ６及びＲ２２は上記のものである、の化 合物を加水分解し、 Ｃ）ＲＩ７がＲ１８であり、Ｒ１３が水素であり、いずれかのＸが−ＣＨ＝ＣＨ −または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｚが４Ｒ，ＳＳＳ立体配合有する弐〇 ）の基であるが、またはＸが−ＣＨ，ＣＨ２−または−Ｃ８２ＣＨ２ＣＨ２−で あり、そしてＺが４Ｒ，６Ｒ立体配置を有する式（ｂ）の基である場合、式Ｖａ 式中、Ｘ、は（：）ＣＨ＝ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨまたは（ｉ　０　Ｃ８２ＣＨ ｘもしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である、 の化合物を脱シリル化し、 ｄ）　Ｒ＋ｔカＲ＋ｓｔ’アリ、ＸがＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ ＝ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、モしてＺが式 （、）の基であり、ここにＲｌ　４がＲ’、、である場合、式ＸＩＩ３ １−＾−Ｘ、−ＣＨ−ＣＩ（、−ＣＣ）Ｉ、−ＣＯＯＲ’　、。 Ｃ６Ｈ５−Ｓｉ　−Ｃ６）１ｓ　ＣａＨｓ　−Ｓｉ　−Ｃ６ＨｓｔｃｎＨｓ　ｔ Ｃ，Ｈｓ 式中、Ｘｄｉ（ｉ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ＜１ｉｃＨ２ＣＨ２ＣＨ２＊？：はＧｉ） ＣＨ＝ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２もしくはＣＨ，−ＣＨ＝ＣＨであり、そしてＩ ｍＡ％Ｒ１３及びＲ′、６は上記のものである、の化合物を脱シリル化し、 ｅ）　Ｚが式（Ｃ）の基であり、ここにＱが一〇−であり、Ｒ３，がＲ’　ｌ　 ６　ｔ”あり、いずれかのＲｌ　７が飢。であり、そしてＸがＸ７である場合、 Ｑが−ＣＨ−である（即ちＺが式（、）の基である）対応する式Ｉの化合物を酸 化品 し、 ｆ）　Ｚがエステル形の式（Ｃ）の基であり、ここにＱがであり、いずれかのＲ ｌ　７がＲ１，であり、セしてＸがＸ７である場合、Ｑが−Ｃ−である式Ｉの対 応する化合物をケタール化し、６）エステルまたはラクトン形の式Ｉの化合物を 加水分解するか、または ｈ）遊離酸形の式Ｉの化合物をエステル化するか、またはラクトン化し、そして 遊離のカルボキシル基が存在する場合、遊離酸形または塩の形で得られる化合物 を回収する。 上の６）及びｈ）に示されるように種々の形状の式Ｉの化合物を相互に転化させ ることができ、その際にＱ６ｆ−ＣＨ−である場合はラクトン化の晶 みが生じ、ケタールは遊離の酸形またはエステル化されて単離することはできな いことは容易に認められるであろう。 同様に、ａ）〜ｆ）により得られる化合物は遊離酸形に適当に加水分解すること ができ、そして遊離酸形のものをエステル化するか、またはラクトン化して所望 の最終生成物を製遺し得る。かくてまた本発明はエステルまたはラクトン形の式 Ｉの化合物を加水分解するか、または遊離酸形の式■の化合物をエステル化する か、もしくはラクトン化し、そして遊離のカルボキシル基が存在する場合は遊離 酸形または塩の状態で得られる化合物を回収することからなる式Ｉの化合物の製 造方法を与える。 反応ａ）〜ｈ）及び相を転化は例えば上の反応式に示されるように常法で行い得 る。 また本発明の範囲内のものには式■、Ｖ１■、ＸＩ、ＸＩ、Ｘ■、Ｘ■、ｘｘ、 ｘｘｍ、ｘｘｖ、ＬＸＸＸＶ及１／ＬＸＸＸ■の中間体がある。 各々の変法１こ対して好ましいものは式ｌの化合物に対して示したものと同様で あり、かかる化合物の好適な群には基（ｘｘｖ）−（ｘｘｖｉｉｉ）、（ｘｃｉ ｉｉ）−（ｘｃｖｉ）、（ｃｌｘｉ）　（ｅｌｘｉｖ）及び（ｃｃｘｘｉｘ）　 （ｃｃｘｘｘｉｉ）（弐■及び■に討して）並びに基（ｉ）　（ｘｘｉｖ）、（ Ｉｘｉｘ）−（ｘｅｉｉ）、（ｃｘｘｘｖｉｉ）　（ｄｘ）及び（Ｃｃｖ）−（ ｃｃｘｘｖｉｉｉ）（各々その他の式に対して）に対応するものがこれらのもの と一致する程度に含まれる。 下記の用途を有する以外に、式■のすべての化合物は反応式■及びＶに記される 反応を用いる１つまたはそれ以上の式■の他の化合物の合成における中間体とし て有用である。 式■の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩はコレステロール生物合成 における速度（ｒａｔｅ）制限Ｗｌ素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタ リル補酵素Ａ　（ＨＭ　Ｇ　−Ｃｏ　Ａ　）還元酵素の競争阻害剤であり、従っ てこれらのものはコレステロール生物合成の阻害剤である。これらの生物学的活 性は次の２つの試験で表わし得る：：Ｘ験Ａ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害の試 験管内微粒体（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ）分析ニ ジチオトレイトール１０ミリモルを有する緩衝液Ａにおいて牡のスプレーク・ド ーリ−（Ｓｐｒａｑｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）ラットから新たに調製したラット肝微 粒体懸濁ｅ、２００μＡ　（１，０８−１，５０ｍｇ／ＩＩＩｆ）をツメチルア セトアミド中の試験物質の溶液１０μｌと共に培養し、そしてアッカーマン（Ａ ｃｋｅｒＩＩｌａｎ）呟　Ｊ、Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、１８．４０８−４１８（１ ９７７）に記載されているＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素活性に対して分析し、その際 に分析系における試験物質の濃度は０．０００１〜２，０００μモル濃度である 。分析において、微粒体はＨＭＧ−ＣｏＡの７バロネートへの還元を触媒するＨ ＭＧ−ＣｏＡｉ！！元酵素の原料である。この分析では基質、［１４Ｃ］ＨＭＧ −ＣｏＡのＨＭＧ　ＣｏＡＱ元酵素還元により生成される生成物、［”Ｃ］メバ ロノラクトンを分離するためにクロロホルム抽出を用いる。内部標本として［３ Ｈ１メバロノラクトンを加える。ＨＭ　Ｇ　Ｃｏ　Ａ還元酵素の阻害は対照と比 較した際の試験群の特異活性（［”Ｃ／’Ｈメバロ冬−ト）の減少から計算され る。 ＩＣ５ｏはＨＭ　Ｇ　Ｃｏ　Ａ還元酵素活性の５０％阻害を生じさせる計算され るか、または観察された分析系における試験物質の濃度である。 試験Ｂ、生体内コレステロール生物合成阻害試験：生体内研究において、体重１ ５０±２０６の牡のウィスター・ロイヤル・ハート（Ｗｉｓｔａｒ　Ｒｏｙａｌ 　Ｈａｒｔ）ラットを用い、このものは交互に光を当てて（６：３．ＯＡ、＼１ 〜Ｇ：３０Ｐ、λ１．暗）７〜１０日間保持し、１カゴ当り２匹入れ、そして粉 砕したプリナ・ラツ）・チャフ（ＰｕｒｉｎａＲａｔ　Ｃｈｏｗ）及び任意量の 水で飼背した。暗時にてコレステロール合成の昼間の最高時の３時間前にラット に対して溶解されるか、または０゜５％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液 として１ａ＋ｌ／１００Ｅ体重の容量で試験物質（例えばｏ、ｏ　ｏ　ｉ〜２０ ０ｍＢ／ｋＢ体重）を経口投与する。対照は賦形剤のみを与える。試験物質（ま たは賦形剤のみ）を与えた１時間後に、ラットに［ｌ　１４ｃ］酢酸ナトリウム １〜３ｍＣ１／ミリモル約２５μＣｉ／１００ｇ体重で腹腔内注射する。暗時２ 時間後、ナトリウムへキソバルビトール麻酔下で血液試料を採取し、そして血清 を遠心分離により分離する。 血清をけん化し、中和し、そしてスベリ−（Ｓｐｅｒｒｙ）ら、ジャーナノ・オ ン・バイオロノカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）１８７゜ ９７（１９５０）に記載される上うに３β−ヒ’Ｉｆｏ〜シスチロールをデイノ トニンで塩基的に沈澱させる。次に［１４ＣＩデイノドニドを液体シンチレーシ ョン分光法により計数する。効率に対して補正した後、結果を血清１００ｍ１当 りに生じる３β−ヒドロキシステロールの口Ｃｉ（ナノキューリー）で計算する 。３β−ヒドロキシステロール合成の阻害を対照と比較した際の試験群から生じ る３β−ヒドロキシステロールのｎＣｉの減少から計算する。 ＥＤ、、は３β−ヒドロキシステロール合成の５０％阻害を生じさせる計算され るか、または観察される試験物質の投与量である。 これらのものはコレステロール生物合成を阻害するため、式Ｉの化合物及びその 製薬学的に許容し得る酸付加塩（その各々の亜群のものが含まれる）は勤￥！Ｊ ｆＩｌえば咄乳動物、特に大きい霊長類、殊に人間における血液コレステロール 濃度を低下させる際に、従って脂肪蛋白減少（ｈｙｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｅｍｉｅ）及び抗アテローム性動脈硬化剤として有用である。 コレステロール生物合成を阻害するために用いる式Ｉの化合物またはその製薬学 的に許容し得る酸付加塩の正確な投与量は宿主、処置される条件の特性及び程度 、投与の形式並びに用いる特定の活性物質を含めたいくつかの因子に依存する。 しかしながら一般に、コレステロール生物合成の満足できる阻害または減少［即 ち、満足できる血液コレステロール濃度の減少並びに満足できる過脂肪蛋白症（ １＋ｙｐｅｒｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅ随ｉａ）及びアテローム性動脈硬化症の 治療１に対する式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩の毎日の適 当な経口投与量は０．００２〜１００ｍｇ／に８体重、より活性な化合物に対し ては例えば０．００２〜１００ε／トコｇ体重であることが示される。人間の如 き最大の霊長類に対して、毎日の適当な経口投与量は０．１〜２，０００ｍｇ、 より活性な化合物に対しては例えば０．１〜２００ｍｇであることが示される。 注射による投与に対しては、通常同じ条件を有する同じ宿主に対する同じ活性物 質の経口投与に使用される量よりある程度少ない投与量を用いる。しかしながら また、上の投与量を代表的にはｉ、Ｖ、投与に対して用いる。 毎日の投与量は１回で与え得るが、より代表的には２〜４回の等しい割合で投与 され、その際の代表的な投与量は０．０２５〜２，０００＋ｏＨである。しばし ば、少ない投与量を最初に与え、そして治療に際して宿主に最適の投与量が決ま るまで投与量を徐々に増加させる。 経口投与に対する代表的な投与単位には０．０２５〜５００職の式■の化合物ま たはその製薬学的に許容し得る酸付加塩が含まれ得る。 式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩は通常の製薬学式Ｉの化合 物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩は通常の製薬学的組成物に調ｔｉされ 、そしていずれかの通常の投与の形式、殊に経腸的には例えばカプセルもしくは 錠剥の状態、または非経口的には滅菌された注射可能溶液もしくは懸濁液の状態 で投与される。製薬学的組成物は式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容し得る 酸付加塩及び少なくとも１つの製薬学的に許容し得る固体または液体の担体（ま たは希釈剤）からなる。これらのものは常法により調製され得る。各々の亜群の 化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加液はかがる製薬学的組成物に同様に 調製され、そしてかかる径路により投与され得る。 式■の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩（その各々の亜群のものも 含む）は単位投与形態として、コレステロール生物合成を阻害するに有効な活性 化合物を所定量含むかかる製薬学的組成物に調製することができ、そしてかかる 組成物は少なくとも１つの固体のｖ１薬学的に許容し得る担体からなる。 本発明の好適な化合物である実施例２のものは試験Ａにおいて０．００２６μモ ル濃度のＩＣ，、を示し、そして実施例１０のものは同誌ｗＪ、ｊこおいて、０ ．０３６μモル濃度のＩ　Ｃ５，を示し、一方向試験においてコンパクチン（Ｃ ｏωｐａｃｔｉｎ）のものは、０．９４μモル濃度であり、そしてメビノリン（ Ｍｅｖｉｎｏｌ　ｉｎ）のものは０．１４μモル濃度であった。本発明の他の試 験した化合物はこの試験においてｏ、ｏｏｓ〜〉１０μモル濃度のＩＣ３゜を示 した。試験Ｂにおいて実施例２の化合物は０．０２５ｍｇ／ｋｇのＥＤ、、を示 し、そして実施例１０のものは０　、０２８　ａ＋Ｂ／ｋｇのＥＤ、。を示し、 一方コンパクチンのものは３．５ｍｇ／ｋｇであり、そしてメビノリンのものは ０　、４１　＋ｅｇ／　ｋＥであった。本発明の他の試験した化合物はこの試験 において０．０４５〜０．２６ｖ６／ｋｇのＥＤ、。を示した。従って、実施例 ２の化合物の毎日の投与量は人間の如き最大の霊長類に対しては０．１−５０＋ ＋ｇ、例えば１−２０＋ｏ６、好ましくは０．２−１０ｍｇであることが示され る。人間の如き最大の霊長類に対する実施例１０の化合物の毎日の投与量は実施 例２のものより約１０％高いことが示される。 常法により硬質ゼラチンカプセルにカプセル化する際に適する代表的な組成は次 の通りである； Ａ６式■の化合物、例えば実施例２の化合物・・・・・・・５ｍｇトウモロコシ 澱粉・・・・・・・・・・・・・・・２４４ｍｇステアリン酸マグネシウム・・ ・・・・・・・・・・・１ｍｇＢ０式Ｉの化合物、例えば実施例２の化合物・・ ・・・・・１１１１ｇトウモロコシ澱粉−＊・−−＋−−−−ｏｓ−＊−２４８ ｍｇステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・１＋ａｇ次の実施例 は本発明に含まれる代表的な化合物及びその合成を示す。 しかしながら、これらのものは説明のみのためのものであることを理解すべきで ある。 実施例１ エチル（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ノヒドロキシ−７−

【１〜（４′− フルオロフェニル）−４〜（１″−メチルエチル）−２〜７エ＝ルーＩＨ−イミ ダゾルー５〜イル］ヘプトー６−工７エート工程１（反応ＣＡ） Ｎ−ベンゾイル−ＤＬ−バリン（化合ｅ　ｃ■＞塩化ベンゾイル１１９ｍ１　（ １，０２５モル）及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液７６０ｍ１　（１，５２モル） を同時にＤＬ−バリン１００ｇ（０，８５４モル）、ジオキサン２００ｍ１及び ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３５０ｍ１　（０，７モル）の混合物に加え、その間 に０〜５℃で撹拌し、その際に添加は反応混合物のｐＨ値・が常に塩基性であり 、且つ温度が５℃を越えないような速度であり、反応は発熱的であった０反応混 合物を２０〜２５℃に加温し、２０〜２５℃で２時間撹拌し、０℃に冷却し、そ して濃硫酸約４０顛１で酸性にした。沈澱を一過により捕集し、水で洗浄し、１ ６時間空気乾燥し、そして酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル浴液を残留水か らデカンテーションで分離し、そして得られた沈殿に石油エーテルを加えた。沈 殿を高真空に８時間性して残留するジオキサンを除去し、そして融点１２５〜１ ２８℃、文献＝１３２℃の生成物［１６５，８１１！（８８％）］を得た。 修正方法： 塩化ベンゾイル５．１ｋｇ（３６，２８モル）をＤＬ−バリン３．５ｋｇ（２９ ，８８モル）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３９．０１（７８モル）及びテトラヒ ドロフラン７１の混合物に一部ずつ加え、温度を１０〜１５℃に保持する速度で 〜１０℃で撹拌し、反応混合物を〜２０℃に加気下で撹拌した。濃硫酸１．４１ ！を温度が２５°Ｃを越えないような速度で注意して加え、混合物を〜５〜１０ ℃に冷却し、そしてこの温度で約３０分間撹拌して固体を得た。（必要に応じて 混合物に種子核を加えた。）生じた固体を一過により捕集し、熱水２０１で３回 洗浄し、ヘキサン２０１で３回洗浄し、４０℃で乾燥し、そして〜１２時間減圧 して融点１２３〜１２６℃の生成物（６，４ｋｇ＞を得た。 工［タエ（反応ＣＢ） （±）−Ｎ−［１−（１−−メチルエチル）−２−オキソプロピル］ベンズアミ ド（化合物ＣＩ［１） ４−ジメチルアミノピリジン７．４ｇ（６０，６ミリモル、触媒量）を２回！： 分１ｔて化合Ｔｈ　ＣＩＩ　１３４ｇ（０，６０６モ／ｌｚ）、無水酸ａ１７２ ｍｌ　（１８５，６ｇ、１．８１８モル）及びトリエチルアミン１６９ｍ１（１ ２２，６ｙ、１．２１２モル）の混合物に加え、その間に窒素下にて２０〜２５ ℃で撹拌し、反応混合物を窒素下にて１６時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、そし てメタノール３５０ｍｌで反応を止めた。混合物を氷−水２１中に注ぎ、沈殿し た固体を一過により捕集し、水約４１で洗浄し、そして１６時間空気乾燥した。 生じた褐色の粉末をジエチルエーテルから再結晶し、そして得られた褐色の針状 物をジエチルエーテルから再結晶して融点８９．５〜９１．５℃の生成物（５８ ，８３ｊ）を得た。 −紹にした母液から第二の生成物を得ることができた。 修正方法： 化合物ＣＩ［４０２ｙ（１，８２モル）を無水酢酸５５８．３ｇ（５゜４５モル ）に迅速に加え、その間に２３〜２５℃で撹拌し、トリエチルアミン３６８ｆＩ （３，６４モル）を撹拌しながら６時間にわたって加え、その際に添加は少々発 熱的であり、反応混合物を２５℃に冷却し、４−ジメチルアミノピリジン２２． ２ｆＩ（０，１８モル）を２５℃で撹拌しながら３分間にわたって加え、反応が 発熱的であるため冷却しながら反応混合物を２５〜２８℃で２時間撹拌し、そし て反応混合物を２２℃で１６時間撹拌し、その際に反応混合物は窒素雰囲気下で 撹拌した０反応混合物を水３ｐ及びトルエン３１の混合物に徐々に加え、そして 温度が２８℃を越えない速度で２０〜２５℃で撹拌した。反応容器をトルエン１ ００ｍ１ですすぎ、そしてすすいだ液を冷却した反応混合物と一緒にした。有機 相を分離し、水５００ｍ１で３回洗浄し、そしてｒ適用のセライト１００９を通 してと過した。セライトをトルエン１００ｍ１で３回洗浄し、そして洗浄液をｒ 液と一緒にした。濃厚な撹拌可能なスラリーが生じるまでトルエンを４５℃及び ２０〜５ＱｍｍＨｇで蒸留し、トルエン２５０ｍ１を加え、混合物を６０℃で加 熱して溶液を生じさせ、そしてこの溶液を４℃に冷却して黄色の固体を得た。黄 色の固体を一過により捕集し、■・ルエン２５０＋ｍｌ及びヘプタン２５０ｗ＋ Ｉの冷（５℃）混合物で洗浄し、冷（５℃）へブタン３００ｍ１で洗浄し、そし て４７℃で１６時間真空乾燥して融点９０〜９２℃の生成物［２９４，３ｇ（７ ３，９％）］を得た。 ■稈３（反応ＣＣ） （±）−Ｎ−［２−（４−−フルオロフェニル）イミノ−１−（１−−メチルエ チル）プロピル］ベンズアミド（化合Ｔｈ　ｅＩＶ）化合物Ｃｍ７２．９１ｙ（ ３３２，５モル）、４−フルオロアニリン３５Ｉｌｌ　（４０，６３ｇ、３６５ ．７ミＩＪモル）Ｍ奴Ｊｊｔ、（５０ｍｇ）のｐ−トルエンスルホン酸−水和物 及び乾燥トルエンげルミナ上で乾燥）５００ｍｌの混合物をディーン・スターク （Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）装置中にて窒素下で１６時間還流させ、反応混合物を 冷却し、そしてトルエンを減圧下で蒸発させて墨色の油として１１１１製生成物 を得た。 修正方法： 化合物ＣＩ［ｌ５００ＩＩ（２，２８モル）４−フルオロアニリ７２８　Ｏｆ？ （２，５２モル）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物２．５ｙ（０，０１３モル ）及びトルエン５１の混合物をディーン・スターク装置中にて窒素下で２０時間 還流させ、そして反応混合物を−１０”Ｃに冷却して粗製生成物の冷却溶液を得 た。 工程−先（反応ＣＤ） １−（４−−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（１−一メチルエチル）− ２−フェニル−ＩＨ−イミダゾール（化合物ＣＶ）クロロホルム２５０ｍ１中の 最初の方法の工程３がらの粗製化合物ＣＩＹの溶液（１００％収率と仮定して３ ３２．５ミリモル）をクロロホルム５００−中の五塩化リン１３８．５ｇ（６６ ５ミリモル）の懸濁液に滴下しながら加え、窒素下にて−２０〜−１５℃で撹拌 した０反応混合物を撹拌しながら２０〜２５℃に加熱し、そして２０〜２５℃で １６時間撹拌し、その際に反応混合物は窒素雰囲気下で保持した０反応混合物を 水５００ｍｌで冷却し、そして１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。有 機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上 で乾燥し、一過し、そして減圧下で濃縮した。得られた淡緑色の固体をアセトン から再結晶して融点１４５〜１４８℃の白色の針状物（５４，８３ｙ）としての 生成物を得た。第二の生成物１０゜８３ｇをアセトン母液から得ることができた 。 修正方法： 修正方法の工程３からの粗製化合ＴｈＣｒＶの冷却（−１０℃）溶液（１００％ 収率と仮定して２．２８モル）を塩化メチレン４１で希釈し、その際に希釈によ り少々発熱した。五塩化リン９５０ｙ（４，５６モル）を溶液に徐々に加え、温 度が２０〜３０℃を越えないような速度で０℃で撹拌し、その際に添加は発熱的 であり、反応混合物を還流温度に加熱し、２．５時間還流させ、そして−１５℃ に冷却し、その際に反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌した０反応混合物を氷８に 、及び５０％水酸化ナトリウム溶液１．８３ｋｇの混合物中に徐々に注ぎ、その 際に混合物の温度が３０℃を越えないようにした。有機相を分離し、そして水８ １で洗浄した。底部の有機相を分離し、一過し、溶媒を６０℃及び３０〜５０ｒ ａＩＩＩＨｇで蒸留して濃厚で不均一な混合物を生じさせ、そしてアセトン７５ ０ｍ１を６０℃で加えた。混合物をＯ″Ｃに冷却し、そして０℃で３０分間保持 した。生じた灰白色の固体を一過により捕集し、冷却（１０℃）アセトン１５０ ｍ１で３回洗浄し、そして５０℃で真空乾燥して融点１４６．５〜１４８．５℃ の生成物（４２５ｇ［６４％（結合した工程３及び４）１）を得た。 工程５（反応ＣＥ） ５−アセトキシメチル−１−（４’−フルオロフェニル）　−４−（１゜−メチ ルエチル）−２−フェニルーＩＨ−イミダゾール（化合物ＣＶＩ）化合物ＣＶ２ １．７５ｇ（７３，９ミリモル）、四酢酸鉛６５．５ｙ（１４８ミリモル）、過 酸化ベンゾイル０．０５ｇ（０，２１ミリモル）及び氷酢酸５００１の混合物を 窒素下にて８０℃で１６時間加熱し、０〜５℃に冷却し、そしてＩＯＮ水酸化ナ トリウム溶液で塩基性（ｐＨ８〜９）にした、生じた懸濁液をセライトのパッド （ｐａｄ）を通して一過し、セライトを順次水及び酢酸エチルで洗浄し、そして 洗浄液を最初のｒ液と一緒にした。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで 抽出した。有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸 マグネシウム上で乾燥し、一過し、そして減圧で蒸発させて暗褐色の発泡体（２ ２，９４ｇ）として粗製制生物を得た。 工程６（反応ＣＦ） １−（１−フルオロフェニル）−４−（１−−メチルエチル）−２−一フェニル ーＩＨ−イミダゾール−５−メタノール（化合物Ｃ■）１０％水酸化ナトリウム 溶液１００ｍ１を無水エタノール中の工程５がらの粗製化合物ＣＶＩ２２．９４ ｇ＜＜６５．１ミリモル）の溶液に加え、そして生じた反応混合物を窒素下にて ２０〜２５℃で４時間撹拌した。 エタノールを減圧で蒸発させ、そして生じた黄色のペーストを酢酸エチル及び水 量で分配させた。酢酸エチル相を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出し た。３つの酢酸エチル相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無 水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ｒ３ａＬ、そして減圧で約２００ｍ１の容量に 濃縮した。石油エーテルを加えて褐色の粉末（１１，５４ｇ）として生成物を沈 殿させた１分析試料を酢酸エチルから再結晶した。融点１８３〜１８６℃。 工程７（反応ＣＧ） １−（４°−フルオロフェニル）−４−（１−−メチルエチル）−２−フェニル −ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（化合物Ｃ■） 化合物Ｃ■１３．４５ｙ（４３，３ミリモル）を加熱しながらトルエン６５０１ に溶解させ、活性化した二酸化マンガン５３．８ｇ（６１９ミリモル）を加え、 反応混合物を撹拌しながら窒素下にて１６時間還流させ、２０〜２５℃に冷却し 、そしてセライトのパッドを通して一過した。セライトを酢酸エチルで洗浄し、 ｒ液及び酢酸エチル洗浄液を一緒にし、そして減圧で蒸発させて褐色の固体を得 た。褐色の固体をジエチルエーテルから再結晶して生成物（５，１２ｙ）を得た 。ヘキサンを加えることにより第二の生成物を母液から得た。融点１５９〜１６ １℃。 工程５Ａ（反応ＣＮ） １−（４“−フルオロフェニル）　−４−（１−−メチルエチル）−２−フェニ ル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（化合物Ｃ■） アセトニトリル５ｒ、水３１、過硫酸カリウム７３６ｙ（２，７２モル）及び硫 酸ｆｆ１（Ｉｔ）五水和物１７０２（０，６８モル）の混合物を６５℃で加熱し 、化合物ＣＶ２Ｏ０ｙ（０，６８モル）を８分間にわたって加え（添加は少々発 熱的であった）、反応混合物を７５〜７７℃に徐々に加熱し、７５〜７７℃で３ ８分間保持し、そして直ちに２３℃に冷却し、その際に反応混合物を窒素雰囲気 下で撹拌した６反応溶液をデカンテーションで分離し、反応容器中の固体を塩化 メチレン１１で４回洗浄し、そして塩化メチレン洗浄液をデカンテーションで分 離した反応溶液と一緒にした。水相を分離し、そして有機相を２１で洗浄した。 有機相（底部）を分離し、そして濃い撹拌可能な混合物が生じるまで溶媒を５５ 〜６０℃の最高外部温度及び２０〜３０ｍｍＨｇで蒸留した。塩化メチレン５０ ０ａ＋ｌを加え、混合物を〜３５℃で５分間加熱し、２５℃に冷却し、そして濾 過した。濾過ケーキを塩化メチレン５０希１で２回洗浄した。塩化メチレン洗浄 液をｒ液と一緒にし、そして濃い撹拌可能なスラリーが生じるまでできる限り大 量の塩化メチレンを３０〜４５℃及び２０〜３０ｍａｊＨｇで蒸留した。ヘキサ ン１．５１を加え、そして混合物を大気圧で蒸留し、その際にアセトニトリルが 共沸するに伴って蒸気温度は５６℃から６７℃に上昇した。アセトニトリルが完 全に除去されるのを確認するために蒸気温度が６７℃に上昇した後に大気圧蒸留 を〜５分間続け、そしてできる限り多くの残留溶媒を〜５０℃及び２０〜３Ｑｍ ｍＨｇで蒸留した。生じた濃い撹拌可能な混合物を３０℃に冷却し、乾燥テトラ ヒドロフラン１１及び酸化アルミニウム（９０活性）１００ｙを加え、混合物を １５分間撹拌し、そして濾過した。濾過ケーキを乾燥テトラヒドロフラン２００ ｍ１で３回洗浄し、そして洗浄液を最初のｒ液と一緒にしてテトラヒドロフラン １．６１中の粗製化合物Ｃ■約１９２ｇの溶液を生じさせ、この溶液は最初の方 法または工程８の修正方法のいずれがの（ｂ）部に用いることができた。 工程−亀（反応ＣＫ） エチル（Ｅ）−３−［１−−（４″−フルオロフェニル）−４−−（１″−メチ ルエチル）−２−一フェニルーＩＨ−イミダゾルー５−−イル］プロペノエート （化合ｈ　ｃｘ＞（ａ）６０％水素化ナトリウム／鉱物油１．８ｙ（４５，０ミ リモル）をヘキサンで２回洗浄し、水素化ナトリウムを乾燥テトラヒドロフラン （フランから蒸留）５０ａ＋Ｉ中に懸濁させ、懸濁液を２０〜２５℃で撹拌し、 トリエチルホスホノアセテート（化合物Ｏｆｆ）１ｍを加え、反応混合物を撹拌 しながら−２０〜−１５℃に冷却し、化合物Ｃ■７．６ｍｌを−２０〜−１５℃ で撹拌しながら滴下して加え］化合物ＣＩＸの全量は８．６ｎｌ　（９，６ｇ、 ４２．８４ミリモル）である］、そして反応混合物を−２０〜−１５℃で１時間 撹拌してイリド（ｙｌｉｄｅ）の溶液を生成させ、その際に反応混合物は窒素雰 囲気下で撹拌した。 （ｂ）乾燥テトラヒドロフラン（フランから蒸留＞ｌ０Ｃｌｏｆ中の化合物Ｃ■ １１．０ＦＩ（３５，７ミリモル）の溶液をこの工程の（ａ）部のイリド溶液に 滴下しながら加え、−２０〜−１５℃で撹拌し、反応混合物を撹拌しながら２０ 〜２５℃に加熱し、追加のテトラヒドロフラン（ケチルから蒸留＞１５０ｍ１を 加えて固体を溶解させ、そして反応混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、そ の際に反応混合物を窒素雰囲気下に保持した０反応混合物を水中に注ぎ、ジエチ ルエーテル、酢酸エチル及びクロロホルムを順次加えてすべての固体を溶解させ 、有機相を分離し、水相をクロロホルムで抽出し、有機相を一緒にし、飽和塩化 ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し、そし て減圧で蒸発させて淡黄色の粉末（１３，７８ｇ）として生成物を得た。 分析試料を塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから再結晶した。融点１８７〜１８９℃ 。 修正方法： （ａ）乾燥テトラヒドロフラン５０−１中の化合ｍ　ＣｌＸ７６．８ｍ１（３９ ６，３ミリモル）の溶液を１時間にわたって６０％水素化ナトリウム１６．７ｙ ／鉱物油（４１７，５ミリモル）及び乾燥テトラヒドロフラン（４人モレキュラ ーシーブ上で乾燥）の混合物に加え、−５〜０℃で撹拌し、そして反応混合物を 一５〜０℃で１時間撹拌し、その際に反応混合物は窒素雰囲気下で撹拌した。 （ｂ）（ａ）部からのイリド溶液を一５℃に冷却し、乾燥テトラヒト０７ラン７ ５０ｍ１中の化合物Ｃ■ｌＯ１，８ｇ（３３０，０ミリモル）の溶液を一５〜０ ℃で撹拌しながら２０分間にわたって急速に加え、そして反応混合物を撹拌しな がら約１時間にわたって２０〜２５℃に加熱し、そして２０〜２５℃で２時間撹 拌し、その際に反応混合物を窒素雰囲気下で保持した０反応混合物を飽和塩化ア ンモニウム溶液１．Ｏｒ及び塩化メチレン１．０１の混合物中に注ぎ、反応フラ スコを水２００Ｉ１１及び塩化メチレン５００ｍ１で順次洗浄し、そして洗浄液 を冷却した反応混合物と一緒にした。有機（低）相を分離し、水相を塩化メチレ ン５００ｎ＋Ｉで抽出し、そして塩化メチレン抽出液を上記の有機相と一緒にし た。 −緒にした有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液５００＋ｏｌで洗浄し、無水硫酸 ナトリウム上で乾燥し、Ｖ過し、そして５０℃及び減圧で濃い白色のスラリーに 蒸発させた。アセトン３００ｍｆｔ加え、そして混合物を同様に濃い白色のスラ リーに蒸発させた。アセトン２５０ｎｌ及びｎ−へブタン１５０ａ＋１を加え、 混合物を冷却し、生成物を吸引濾過により捕集し、そして真空乾燥した、融点１ ８９〜１９０℃、母液を減圧でその元の容量の約５０％に蒸発させ、冷却し、沈 殿を吸引濾過により捕集し、そして沈殿（２３，４ｇ）を真空乾燥することによ り、より純粋でない第二の生成物を得た、融点１８５〜１８７℃。 工程９（反応ＣＬ） ３−［１−−（４“−フルオロフェニル）−４−−（１″−メチルエチル）−２ −一フェニルーＩＨ−イミダゾルー５−−イル）プロボー２−エン−１−オール （化合物Ｃ￥］） （１４２，８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（フランがら蒸留）３５０＋ ｗＩ中ノ化合物ＣＸＩ　３．７８ｙ（３６，４ミ！Ｊモｌ）　の溶液ニ滴下しな がら加え、その間に窒素下にて０℃で撹拌し、反応混合物す窒素下にて０℃で４ ５分間撹拌し、そして飽和ＶＡ酸ナナトリウム溶液用いて０℃で反応を止めた。 十分な１０％塩酸を加えてゲルを溶解させ、そして生じた２相混合物をジエチル エーテルで２回抽出した。有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗 浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、沢過し、そして減圧で乾固するまで蒸 発させて淡黄色の固体（１１，４２ｇ）として粗製生成物を得た。上のバッチは １９０〜１９３℃（分解）で溶融した。 修正方法： １．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム１．２６８１（１，２６８モル）を乾 燥テトラヒドロフラン（４人モレキュラーシーブ上で乾燥）１、Ｏ１中の化合ｅ ｓ　ＣＸ１２０ｇ（３１７，０４ミリモル）ノ懸濁液に加え、反応混合物の温度 が０℃を越えない速度にて一８℃で撹拌し、そして生じたほぼ透明で黄色の溶液 を２．５時間撹拌し、その間に徐々に２５℃に加熱し、その際に反応混合物を窒 素雰囲気下で撹拌した０反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液２．０１、酒塩 ｖｉ５００ｍｌ及び氷２．５ｋｇの混合物中に注意して注ぎ、塩化メチレン１． ＣＨ！を加え、十分な１０％塩酸を加えていずれのアルミニウム塩も溶解させ（ 必要に応じて）、有機相を分離し、そして水相を塩化メチレン１１で３回抽出し た。塩化メチレン抽出液を上記有機相と一緒にし、−緒にした有ｉ溶液を飽和塩 化ナトリウム溶液１１で洗浄し、無水［Ｍナトリウム上で乾燥し、ｒ過し、そし て５０℃及び減圧で濃いスラリーに濃縮した。ｎ−へブタン５００＋ｅｌを加え 、混合物を０℃に冷却し、生じた固体を吸引ｒ過により捕集し、ヘプタン２００ ｍ１で２回洗浄し、そして恒量になるまで（２時間）４０℃で真空乾燥して極め て薄い黄色の粉末（８５，４ｇ）として粗製生成物を得た、融点１５３〜１６０ ℃（分解）。母液を減圧でその元の容量の約５０％に濃縮し、冷却し、捕集し、 そして生じた固体（１，４ｙ）を空気乾燥することにより第二の生成物を得た。 工程１０（反応ＣＭ） （Ｅ）−３−［１−−（４“−フルオロフェニル）−４−−（１″−メチルエチ ル）−２−−フェニル−ＩＨ−イミダゾルー５゛−イル］プロボー２−エナール （化合物Ｃ■） 化合ｍ　ＣＸｌ１１．４ｇ（３３，９ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（ブ チルから蒸留）２５０ｍｌに溶解させ、活性化された二酸化マンガン２９．５ｇ （３３９ミリモル）を加え、反応混合物を２０〜２５℃で約３時間撹拌し、追加 の活性化された二酸化マンガン２９．５ｙ（３３９ミリモル）を加え、反応混合 物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、そしてセライトのパッドを通して沢過した 。セライトを酢酸エチルで洗浄し、洗浄液をｆ液と一緒にし、そして−緒にした 溶液を減圧で乾固するまで蒸発させて黄色の固体（１０，０３ｇ’）を得た。黄 色の固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して橙色の固体（６，７４ｇ）を生 成させ、このものを酢酸エチルから再結晶して黄色の粉末（４，２９ｆｔ）とじ て生成物を得た。２回の結晶化からの母液を一緒にし、減圧で乾固するまで蒸発 させ、そして溶離液として３０％ジエチルエーテル／ヘキサンを用いて２３０〜 ４００メツシュＡ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、シリカゲル３００ｇ上でフラッシュ・クロマト グラフィーに掛けた。生成物を含むフラクションを一緒にし、減圧で乾固するま で蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して追加の生成’ｔ Ｍ（３，７２ｇ）を得た。前のバッチは１６３〜１６６℃で溶融した。 修正方法： 活性化された二酸化マンガン４００ｇ（４，６モル）を乾燥テトラヒドロフラン （４人モレキュラーシーブ上で乾燥）１．Ｏ１中の化合物ＣＸ１８５ｇ（２５２ ，７ミリモル）の懸濁液に一部ずつ加え、その際に添加は発熱的であり、反応混 合物を窒素下にて２０℃で１７時間撹拌し、そして上端にセライト・フィルター のパッド７．６２ｅ−を有する７０〜２３０メツシュＡ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、シリカゲ ルのパッド２．５４ｃｍを通して吸引ｒ過した。パッドをテトラヒドロフラン５ ００ｍ１で３回洗浄し、−緒にしたｆ液及び洗浄液を５０℃及び減圧で１５０〜 ２００ｍ１の容量に濃縮し、ｎ−へブタン５００ｍ１を加え、混合物をＯ”Ｃに 冷却し、生じた固体を吸引−過により捕集し、ｎ−へブタンで２回洗浄し、そし て４５℃で真空乾燥して淡黄色の固体（５４，０ｇ＞として粗製生成物を得た。 工程１１（反応　Ｉ） エチル（±）−（Ｅ）　−７−［１−−（４″−フルオロフェニル）一４’−（ １−一メチルエチル）−２−一フェニルーＩＨ−イミダゾルー５゛−イル］−５ −ヒドロキシー３−オキソヘプト−６−エノエート（化合物ＣＸ［［） ６０％水素化ナトリウム１．５４ｇ／鉱物油（３８，５ミリモル）をヘキサンで ２回洗浄し、残留した粉末状の水素化ナトリウムを乾燥テトラヒドロフラン１０ ０ｍ１にＦＡ渇させ、懸濁液を−２０〜−１５℃に冷却し、アセト酢酸エチル４ ．５５ｇ（３５，０ミリモル）を−２０〜−１５℃で撹拌しながら滴下して加え 、反応混合物を−２０〜−１５℃で３０分間撹拌し、１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチ ウム／ヘキサン２３、Ｏ＋ｎ１（３０，７５ミリモル）を−２０〜−１５℃で撹 拌しながら滴下して加え、反応混合物を−２０〜−１５℃で１０分間撹拌し、乾 燥テトラヒドロフラン１００ｍ１中の化合物ＣＭ５．８５７ｙ（１７，５ミリモ ル）の溶液を−２０〜−１５℃で撹拌しながら滴下して加え、そして反応混合物 を−２０−−−１５℃で３０分間撹拌し、その際に反応混合物は乾燥アルゴン雰 囲気下に保持した１反応混合物の反応を飽和塩化アンモニウム溶液を用いて−２ ０〜−１５℃で止め、２０〜２５℃に加熱し、テトラヒドロフランを減圧で蒸発 させ、そして残渣を水及びジエチルエーテル間で分配させた。水相をジエチルエ ーテルで再抽出し、ジエチルエーテル相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で ２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ｆ遇し、そして減圧で蒸発させ て黄色の発泡体を得た。 発泡体を溶離液として７０％ジエチルエーテル／ヘキサンを用いて２３゛０〜４ ００メツシュＡ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、シリカゲル３５０ｆＩ上でクラッシュ・クロマト グラフィーに掛けて黄色固体（７，９１ｇ）として生成物を得た。 生成物はラセミ体であり、このものは常法により分離して５Ｒ及び５Ｓエナンチ オマーを得ることができた。 工程１２（反応、Ｊ　） エチル（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキジー−７−［１−−（４ ″−フルオロフェニル）−４−−（１″′−メチルエチル）＝２゛−フェニルー ＩＨ−イミダゾルー５−−イル］ヘプト−６−エノエート（化合物ＣＸｆＶ） （ａ）１．０Ｍｌ・ソーｎ−ブチルボラン／テトラヒドロフラン３４＋＋＋１（ ３４，０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（ケチンから蒸留）１００ｍｌ中 の化合物ＣＸｌｌｌ７．９１ｙ（１７，０ミリモル）の溶液に滴下しながら迅速 に加え、その間に窒素下にて２０〜２５°Ｃで撹拌し、空気を１分間吹き込み、 反応混合物を窒素下にて２０〜２５℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却し、水素 化ホウ素ナトリウム３．２２ｇ（８５゜０ミリモル）を一部ずつ加え、反応混合 物を窒素下にて一７８℃で１６時間撹拌し、追加の水素化ホウ素ナトリウム３． ２２ｇ（８５，０ミリモル）を一部ずつ加え、反応混合物を窒素下にて一７８℃ で６４時間撹拌し、−２５℃に加熱し、窒素下にて一２５℃で１６時間撹拌し、 １０％塩酸で反応を止め、そしてジエチルエーテル及び水量に分配させた。 水相を飽和炭酸水素溶液で中和し、そしてジエチルエーテルで抽出した。 ２つのジエチルエーテル相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ｒ過し、そして減圧で蒸発させて黄色のワッ クス（１１，７９ｇ）を得た。黄色のワックスをイソプロパツールから再結晶し て白色の粉末（２，６１ｇ）を生成させ、このものをイソプロパツールから再結 晶して白色の粉末（１，８３１？）として環式ホウ素エステルを得た。 （ｂ）この工程の（ａ＞部の環式ホウ素エステル４．０ｇを加熱（３５〜４０℃ ）しながらメタノールに・溶解させ、メタノールを減圧及び３５〜４０℃で蒸発 させ、この方法を２回以上繰返し、残渣を温塩化メチレンに溶解させ、そしてヘ キサンを加えて白色の固体（２，９３ｇ）として生成物を得た。第二の生成物を 母液から得ることができた。融点１４９〜１５１℃。 Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩ　、）　：　１．２６（ｔ、３１（）、１．３６（ ｄ、６Ｈ）、１．６１（ｎ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、２１（）、３．１３（石、 １！（）、３．２３（ｄ、１Ｎ）、３．３０（ｄ、ＩＨ）、４．１６（ｑ、２Ｈ ）、４．１９（ｂｍ、ＩＨ）、４．３６（ｂＩＩＩ、１Ｂ）、５．５０（ｄｄ、 １１１）、６．１９（ｄｄ、ＩＩ＋）、７．０−７．３７（ｍ、９ｔｌ） 生成物であるエリスロラセミ体を分離して３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ、ＳＲエナンチオ マーを得ることができ、前者が好ましかった。非立体選択性の還元を用いて又レ オ立体異性体に対するエリスロ立体異性体の比が３：２〜２：３の範囲のすべて の４つの立体異性体の混合物を得ることができた。エリスロ及びスレオラセミ体 の混合物において、後者に対する前者の比が約７：３のものがこの工程の（ａ） 部からインプロパツール再結晶を省略することにより得ることができた。 実施例２ ナトリウム（±）−エリスロー（Ｅ）−３，Ｓ−ジヒドロキシ−７−（１’−（ ４”−フルオロフェニル）−４’−（１”−メチルエチル）−２’−７二二ルー ＩＨ−イミダゾルー５′−イル］ヘプト−６−二／ニート（反応ＡＡ） １Ｎ水酸化ナトリウム溶液６．２＋ｏＪ　（６，２ミリモル）を熊本エタノール １２５ｍ１中の化合物ＣＸＩＶ３．Ｏｇ（６，５２ミリモル）の溶液に滴下しな がら加え、２０〜２５℃で攪拌し、反応混合物を２０〜２５°Ｃで２時間攪拌し 、減圧で乾固するまで蒸発させ、残渣を水及び塩化メチレン間で分配させ、十分 な水を加えて生じたエマルジョンを破壊し、水相を注意して分離し、水の殆んど を減圧で蒸発させ、生じたスラリーを一７８℃で凍結し、そして凍結乾燥して淡 黄色の粉末（３，０２８）として生成物を得た、融点２１７〜２２４℃（分解） （１００〜１１６℃で軟化し、そして水を失なう。） Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤ　ＣＩ−十ＣＤ　３Ｓ　ＯＣＤ３）：１．３２　（ｄ、 ６　Ｈ）１１　、　５３　（ｍ。 ２Ｈ）、２．３０（＋＋＋、２Ｈ）、３．１３（艶、ＩＨ）、４．０８（ｂｍ、 ＩＨ）。 ４．２４（ｂｍ、ＩＨ）、５，５０（ｄｄ、ＩＨ）、６．１８（ｄｄ、ＩＨ）、 ７．０−７．３（ｍ、９Ｈ） 生成物であるエリスロラセミ体を分離して３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ、ＳＲエナンチオ マーを生成させ、その前者が好ましかった。実施例１の工程１２における非選択 的還元を用いて合成される出発物質を用いてスレオ立体異性体に対するエリスロ 立体異性体の比が３：２〜２：３の範囲であるすべての４つの立体異性体の混合 物が得られた。 実施例３ エチル（±）−エリスロー（Ｅ）−３；５−ジヒドロキジー７−［４’−（４” −フルオロフェニル）−１’−（１″−メチルエチル）−２’−フェニル−ＩＨ −イミダゾルー５′−イル】ヘプトー６−エノエート（ＣＸＸＸＩ） 工程１（反応ＤＨ） ＤＬ−４−フルオロフェニルグリジン（化合物ＣＸＩＸ）飽和水酸化アンモニウ ム溶液８００−を塩化リチウム６７．６ｇ（１゜５９モル）に徐々に加え、水酸 化カリウム２６８．８ｇ（４，７９モル）を徐々に滴下しながら加え（添加は発 熱的であった）、そして塩化メチレン４００ｍＪ！中の塩化ベンジルトリエチル アンモニウム１８．４ｇ（４，７９モル）の溶液を加え、その際に反応混合物を 窒素雰囲気下にて２０〜２５℃で攪拌した０反応混合物を０℃に冷却し、アンモ ニアを激しく攪拌しながら３０分間吹き込み、そして１時間にわたって塩化メチ レン４００ｍＡ及びクロロホルム１０２ｍ１２の混合物中の４−フルオロベンズ アルデヒド９９．２ｇ（０，８０モル）の溶液をアンモニアを吹き込みながら滴 下して加え、その際に反応混合物を０℃で攪拌した。アンモニアを０℃で攪拌し ながら５時間吹き込み、反応混合物を２０〜２５℃に加熱レン１５０ｍＡで３回 洗浄し、減圧でその容量の半分に濃縮し、そして濾過した。炉液を濃塩酸でｐＨ ６，５の酸性にし、生じた細かい沈殿を濾過により捕集し、水１，５１で洗浄し 、エタノール５００ｖ、１で洗浄し、ジエチルエーテル２００−で洗浄し、そし て乾燥して細かい白色の固体（４０ｇ）として生成物を得た。前のバッチは約２ ８０℃で溶融した（約２６０°Ｃで軟化）。 工程主（反応ＣＡ） Ｎ−ベンゾイル−ＤＬ−４，−、フルオロフェニルグリシン（化合物ｃＸＸ）ジ オキサ２フ０ ０ミリモル）の溶液及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５００Ｊ！（１モル）を約４ ５分間にわたってジオキサン３００ｄ及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶ａ６　０　０ ｍ２（１　、２　モル）ノ混合物中の化合物ＣＸｌＸ２　５．　３　５ｇ（　Ｉ 　ＳＯミリモル）の溶液に滴下しながら同時に加え、その間に窒素下にて０℃で 攪拌し、その際に反応混合物のｐＨ値が常に塩基性であり、且つ温度が０℃であ るような速度で添加を行い、その際に反応は発熱的であった１反応混合物を窒素 下にて０℃で１時間攪拌し、２０〜２５℃に加熱し、テトラヒドロフランを減圧 で蒸発させ、混合物を濃塩酸でｐＨ１の酸性にし、そして０℃に冷却した．得ら れた白色の固体を濾過により捕集し、蒸留水２１で洗浄し、空気乾燥し、そして 真空乾燥して白色の粉末（３１．４ｇ）として生成物を得た。分析試料をエタノ ール／水から再結晶した。融点１６９〜１７１℃。 工程ｌ（反応ＣＢ） （±）−Ｎ−［１−（４’−フルオロフェニル）−２−オキップロビル］ベンズ アミド（化合物ＣＸＸＩ） ピリジン５０＋＋２（６１８ミリモル）及び無水酢酸５０ａＩｊ！（５３０ミリ モル）を化合物ＣχＸ３０ｇ（１１０ミリモル）に加え、混合物を２０〜２５℃ で攪拌し、４−ツメチルアミノピリジン１ｏｏ■（０，８２ミリモル）を加え、 反応混合物を２０〜２５℃で４５分間攪拌し、氷酢酸１５０ｍ、？（２，６２ミ リモル）を加え、反応混合物を１３０’Ｃで３時間攪拌し、そして２０〜２５℃ に冷却し、その際に反応混合物を窒素雰囲気下に保持した。反応混合物を０〜５ ℃に冷却し、メタノール１００ｍＡを加え、反応混合物を０〜５’Ｃで３０分間 攪拌し、そして氷水１．５ｉ中に注いだ。混合物を１６時間靜装し、沈殿を濾過 による捕集し、蒸留水２１で洗浄し、そして空気乾燥して黄色の粉末を生成させ 、このものをメタ／−ルがら再結晶して融点１３４〜１３６℃の黄色の結晶生成 物（８，６ｇ）を得た。水を加え、そして冷却することにより第二の生成物を母 液から得た（２．５ｇ）。 工程±（反応ＣＣ） （±）−Ｎ−［１−（４’−フルオロフェニル）−２−（１’−メチルエチル） イミノプロピル］−ベンズアミド（化合物ＣＸＸＩＩ）ｐ−トルエンスルホン酸 −水和物１００ｍｇ（０，５３モル）をベンゼン１００ｍｊ！及び塩化メチレン ２５−中の化合物ＣＸＸｌ５．４’２Ｅ（２０，０ミリモル）及びイソプロピル アミン８．２ｄ（５，６９ｇ、９６．３ミリモル）の溶液に加え、・無水硫酸マ グネシウム２５ｇ（２０８ミリモル）を加え、反応混合物を窒素下にて２０〜２ ５℃で４８時間攪拌し、追加のイソプロピルアミン１６．４ｍＡ（１１，３３ｇ 、１９２．６ミリモル）及び無水硫酸マグネシウム５０ｇ（４１５ミリモル）を 加え、反応混合物を窒素下にて２０〜２５℃で４時間攪拌し、追加の無水硫酸マ グネシウム１０ｇ（４２ミリモル）を加え、反応混合物を窒素下にて２０〜２５ ℃で６４時間攪拌し、そして濾過した。固体を塩化メチレンで洗浄し、洗浄液を 炉液と一緒にし、そして−緒にした炉液及び洗浄液を減圧で蒸発させて黄色の油 （約７．５ｇ）として粗製生成物を得た。 工程Σ（反応ＣＤ） ４−（４’−フルオロフェニル）−５−メチル−１−（１’−メチルエチル）− ２−フェニル−ＩＨ−イミダゾール（化合物ＣＸＸＩＩｒ）クロロホルム５〇− 中の工程４からの粗製生成＃！ＪＣＸＸＩＩ約７．５ｇ中の約７比５ 攪拌し、反応混合物を２０−２５℃に加熱し、２０〜２５℃で１６時間攪拌し、 そして０℃に冷却し、その際に反応混合物を窒素雰囲気下で攪拌した。水１０社 を加え、混合物を５分間攪拌し、そして２ＮＮ水酸ナナトリツム溶液２００１を 加えた．有機相を分離し、モして水相をクロロホルムで抽出した．クロロホルム 抽出液及び有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸 ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧で蒸発させて褐色の固体を得た．褐 色の固体をベンゼンから再結晶して白色の固体（２．３３．）として生成物を得 た．ｆｆｉ二の生成物を母液から得た（２００ｍｇ）。分析試料を水性エタノー ルから再結晶した。融点１６１〜１６２℃。 工程且（反応ＣＥ） ５−アセトキシメチル−４−（４’−フルオロフェニル）−１−（１’−メチル エチル）−２−フェニル−ＩＨ−イミダゾール（化合物ＣＸＸＩＶ）四酢酸鉛３ ．５ｇ（７．９ミリモル）を乾燥ベンゼン３００ａ＋Ａ中の化合物ＣＸＸｌ１１ ２．　３　０ｇ（７．　８　１ミリモル）の溶液に加え、反応混合物を窒素下に て３時間還流させ、追加の四酢酸鉛０．３５ｇ（０．７９ミリモル）を加え、反 応混合物を窒素下にて３０分間還流させ、追加の四酢酸鉛０。 ７０ｇ（１．５８ミリモル）を加え、反応混合物を窒素下にて１時間還流させ、 冷却し、濾過し、そして減圧で蒸留して褐色のガム（３．５９ｇ）として粗製生 成物を得た。 工程Ｉ（反応ＣＦ） ４−（４’−フルオロフェニル）−１−（１’−メチルエチル）−２−７二二ル ーＩＨ−イミダゾール−５−メタノール（化合物ＣＸＸＶ）２Ｎ水酸化ナトリウ ム溶液１００ｍＡ（２００ミリモル）をエタノール１　０　０ｍＡ　中（７）粗 製の化合物ＣＸＸＩＶＣ工程６カラ）３．　５　９ｇ（＜　７．　８　１　ミリ モル）の溶液に加え、反応混合物を窒素下にて２０〜２５℃で１６時間攪拌し、 エタノールを減圧で蒸発させ、水２００＋ｏ２を加え、混合物を２分間攪拌し、 不溶性の固体を濾過により捕集し、水２００−で洗浄しく洗浄液がｐＨ７になる まで）、そして乾燥して黄色の固体（１．８８ｇ）として粗製生成物を得た。分 析試料を水性エタノールから再結晶した。 融点１９０〜１９３℃。 二俣冬（反応ＣＧ） ４−（４’−フルオロフェニル）−１−（１’−メチルエチル）−２−７二二ル ーＩＨ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（化合物ＣＸＸＶＩ）活性化 された二酸化マンガン１０．（１１５ミリモル）をテトラヒドロ７　ラフ　５　 ０　ｖ＋Ａ中の化合物ＣＸＸＶ１　、　Ｓ　Ｓｇ（Ｓ，　Ｏ　ミ’Ｊ　モル）ノ 溶液ニ加工、反応混合物を窒素下にて２０〜２５℃で１６時間攪拌し、そして濾 過した。固体をテトラヒドロ７ラン１００ｄで洗浄し、洗浄液及び炉液を一緒に し、そして減圧で蒸発させて黄色の油を生成させ、このものを真空乾燥して黄色 の固体を得た。黄色の固体をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して黄色の 結晶性生成物（１，２．）、融点１３０〜１３４℃を得た。 二程且（反応ＣＫ） メチル（Ｅ）−３−［４’−（４”−フルオロフェニル）−１’−（１＃−メチ ルエチル）−２’−７二二ルーＩＨ−イミダゾルー５′ーイル１プロペ／エート （化合物ＣＸＸＶＩＩＩ） （カルボメトキシメチレン）−トリフェニルホスホラン（化合物ｃｎｖＩＴ　） ２、００４Ｂ（６．Ｏ　ミ’ｊモル）を乾燥トルエン２５社中の化合物ＣＸＸＶ Ｉ　１　。 ２３ｇ（４．Ｏミｌｊモル）の溶液（二加え、反応混合物を窒素下にて５時間還 流させ、窒素下にて２０〜２５℃で１６時間攪拌し、追加の化合物ＣＸＸＶ１１ ２　０　０ｍｇ（０．　Ｇ　ミリモル）を加え、反応混合物を窒素下にて１時間 還流させ、冷却し、減圧でその容量の約半分に蒸発させ、そして溶離液として１ ：１ノエチルエーテル／ヘキサンを用いて２３０〜４００メツシュＡ．Ｓ．Ｔ． Ｍ．シリカゲル１５０８上で７ラツシユ・クロマトグラフィーに掛けて淡黄色の 固体（１．２　２ｇ）として生成物を得た０分析試料をジエチルエーテルから再 結晶した。融点１２９〜１３１℃。 １呵１免（反応ＣＬ） （Ｅ）−３−［４’−（４”−フルオロフェニル）−１’−（１′″−メチルエ チル）−２’−フェニル−ＩＨ−イミダゾルー５′−イル］プロボー２−エン− １−ｉ−ル（化合１；ｌ！ＩＣＸＸＩＸ）１、ＳＭＸ素化ンイソブテルアルミニ ツム／）ルエン１０ｍＪ（１５ミリモル）を５分間にわたって乾燥テトラヒドロ フラン５０ＩＩ；中の化合物ＣＸＸＶＩｒ１１．０９２ｇ（３，Ｏミ’Ｊモル） の溶Ｈｉｍ滴下りながら加、ｊ、ソノ間に窒素下にて０℃で攪拌し、反応混合物 を窒素下にて０°Ｃで２時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶′ａ、０． ５ＩＩＩｊで反応を止めた６水ＳｍＡを加えて沈殿を溶解させ、飽和塩化ナトリ ウム溶ｖ！１．１ｏｏｃ、：及び１０％水酸化ナトリウム溶ａ５０ｍ、：を加え 、有は相を分離し、水相をジエチルエーテル５０Ｊで３回抽出し、有機相及び３ つのジエチルエーテル抽出液を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｊで 洗浄し、無水硫酸マグネシウム上て゛乾燥し、濾過し、そして減圧で蒸発させて υ置する際に固化する無色の油として生成物を得た（９１０＋ｎｇ）。 工程１上（反応ＣＭ　） （Ｅ）−３−［４’−（４＃−フルオロフェニル）−１’−（１′＃−メチルエ チル）−２’−７二二ルーＩＨ−イミダゾルー５′−イル１プロボー２−エナー ル（化合物ＣＸＸＸ） 活性化された二酸化マンガン８Ｅ（９２ミリモル）を１＝１ノエチルエーテル／ テトラヒト０７ラン１００直中の化合物ＣＸＸＩＸ９００ｍＨ（２，６８ミリモ ル）の溶液に加え、反応混合物を窒素下にて２０〜２５°Ｃで１時間攪拌し、そ してセライトのパッドを通して濾過した。固体をジエチルエーテル１０（ｈＡで 洗浄し、テトラヒドロ７ラン１００−で洗浄し、２つの洗浄液を炉液と一緒にし 、そして−緒にした洗浄液及び炉液を減圧で蒸発させてｍｍする際に固化する黄 色の油（７４０ｍｇ）を得た。固体をジエチルエーテルから再結晶して黄色の針 状物（４０５ｍｇ）として生成物を得た。母液からの残渣を水性エタノールから 再結晶して第二の生成物（７４ｍｇ）及び第三の生成物（５５１１＋１０を得た 。第三の生成物からの母液からの残漬を溶離液として２：１ノエチルエーテル／ ヘキサンを用いてシリカゾル１０．上でクロマトグラフに掛けることにより追加 の生成物を得ることができた（４４Ｂ）。 １俣１え（反応工） エチル（±）−（Ｅ）−７−［４’−（４“−フルオロフェニル）−１’−（１ ″−メチルエチル）−２’−７二二ルーＩＨ−イミダゾルー５′−イル］−５− ヒドロキシ−３−オキソヘブ）−６−エノエート（化合物ＣＸＸＸ　Ｉ　）５０ ％水素化ナトリツム２１．１２ｍｇ／鉱物油（０，４４ミリモル）をヘキサン３ 社で洗浄し、液体をデカンテーションで分離し、乾燥テトラヒドロフラン５ｍ２ を加え、懸濁液を一１５℃に冷却し、アセＦ酢酸エチル５１μＪ（５２ｍＢ、０ ．４０ミリモル）をシリンジを介して加え、反応混合物を一１５℃で１．５時間 攪拌し、０℃に加熱し、０℃で１時間攪拌し、−１５°Ｃに冷却し、１，６Ｍｎ −ブチルリチウム／ヘキサン０．３１ｍＡ（０，５０ミリモル）を−１５°Ｃ″ Ｃ″攪拌しながら加え、反応混合物を一１５°Ｃで１０分間攪拌し、乾燥テトラ ヒドロ７ラン３社中の化合物ＣＸＸＸ６６．８＋ｏｇ（０，２０ミ’）　モル） （１’）溶ａを一１５℃で攪拌しながら滴下して加え、そして反応混合物を一１ ５℃で１５分間攪拌し、その際に反応混合物は窒素雰囲気下に保持した。反応混 合物に一１５℃で飽和塩化アンモニウム溶液５滴を加えて反応を止め、テトラヒ ドロフランを減圧で蒸発させ、ジエチルエーテル及び飽和塩化ナトリウム溶液を 加え、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液２５ｄで２回洗浄し、無水硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧で蒸発させてガム（９：２＋ε） を得た。ガムを溶離液として９：１ノエチルエーテル／ヘキサンを用いて２３０ 〜４００メツシュＡ、Ｓ、Ｔ、λ１．シリカゲル５ｇ上でクロマトグラフに掛け て淡黄色のガム（３９，１ｍｇ）として生成物を得た。 生成物はラセミ体であり、このものを常法により分離して５Ｒ及び５Ｓエナンチ オマーを得ることができた。 ｌ４１３（反応Ｊ） エチル（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ノヒドロキシ−７−［４’−（４＃ −フルオロフェニル）−１’−（１”−メチルエチル）−２’−７二二ルーＩＨ −イミダゾルー５′−イル］−ヘプト−６−エノエート（化合物ＣＸＸモル）の 溶液をシリンジを介して５分間にわたって０．ＩＳＭ水素化ホウ素亜鉛／？）エ チルエーテル２．４ｍｊ（０，３６ミリモル）に滴下しながら加え、その間に窒 素下にて一６５℃で攪拌し、反応混合物を窒素下にて一６５°Ｃで２時間攪拌し 、そしてメタ／−ル０．５ｍａｔを用いて一６５℃で反応を止めた。混合物を３ 分間攪拌し、水１　ｍｊを加え、混合物を２０〜２５℃に加熱し、極めてＪい酢 酸１０−を加え、ジエチルエーテル１０鴎ｉを加乏、有機相を分離し、飽和塩化 ナトリウム溶液２０−で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し 、そして減圧で蒸発させて黄色の油を得た。黄色の油を溶離液として３０％酢酸 エチル／クロロホルムを用いて２３０〜４００／ツシュＡ、Ｓ、ＴｏＭ。 シリカゲル１０ｇ上でクロマトグラフに掛けた。生成物を含む７ラクシヨン（薄 層クロマトグラフィーにより示される）を−緒にし、減圧で蒸発させ、そして得 られた淡黄色の油を真空乾燥して固体の発泡体（３１＋＋＋ε）として生成物を 得た。 ＮＪＬＲ，（ＣＤＣＩｓ）：　１　、２８（ｔ、３　Ｈ）、１．４８（ｄ、　６ 　Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）１２．４６（ｄ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ） 、４．２１（ｂＩＩＩ、ＩＨ）−４，４７（ｂＩｎ、ＩＨ）、４．５９（１０， １Ｈ）、５．７８（ｄｄ、ＩＨ）、６．７（ｄ、ＩＨ）ｔ６．９８（ｔ、２Ｈ） 、７．４−７．７（ｍ、？Ｈ）生成物はエリスロ及びスレオラセミ体の混合物で あり、後者に対する前者の比は約１７：３であり、この混合物は常法により分離 できた。主な生成物であるエリスロラセミ体は２つの光学的に純粋なエナンチオ マー、３Ｒ，５ＳＡび３Ｓ、ＳＲエナンチオマーに分離することができ、その前 者が好ましい。少量の生成物であるスレオラセミ体を分離して３Ｒ。 ５１１び３Ｓ、５Ｓエナンチオマーを得ることがでさた。非立体選択性の還元を 用いて４つの立体異性体のすべての混合物が得られ、その際にスレオ立体異性体 に対するエリスロ立体異性体の比は３：２〜２：３の範囲であった。 実施例４ ナトリウム（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ノヒドロキシー７−（４’−（ ４＃−フルオロフェニル）−１’−（１“−メチルエチル）−２’−７二二ルー ＩＨ−イミダゾルー５′−イル１−ヘプト−６−エノエート（反応ＡＡ） ０．５Ｎ水酸化ナトリウムｔ＊ＷＬｏ、　０４ｅａｌ　（０，０２ミリモル）を 二Ｆ／−に１ｍｌ中の化合物ＣＸＸにＩｌｌ　Ｏｓｇ（０，０２１４ミ！Ｊモル ）ノ溶液及び水１０滴に加え、反応混合物を窒素下にて２０−２５℃で１時間攪 拌し、エタノールを減圧で蒸発させ、水０．５ｍｌを加え、混合物をノエチルエ ーテル５ｍＡで３回抽出した。水相を凍結乾燥してｒＡｘ色の固体（９，８１） として生成物を得た。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ　ｃｌａ十〇Ｄｓｏ　Ｄ　）：　１−４５　（ｄ−６８）＊ 　１．５５　（ｍ−２Ｈ）＊２．３　５（ｍ−２８）−４，１４（ｂｓ＋−ＩＨ ）−４，４０（１＋ｍ−Ｉ　Ｈ）−４，５・　７（ｍ、１）（）−５，７５（ｄ ｄ、ＩＨ）、ＧＪ７（ｄ、１８）、６．９８（Ｌ、２Ｈ）、？、４　７．７（ｍ 、７Ｈ） 生ｒＲ物はエリスロ及び六に！ｒラセミ体の混合物であり、後者−二対する前者 の比は約１７＝３であり、この混合物は常法により分離できた。主な生成物であ るエリスａう七ミ体は２つの光学的に純粋なエナンチオマー、３Ｒ，５Ｓ及び３ 　Ｓ、Ｓ　Ｒエナンチオマーに分離することがでさ、その前者が好ましい、少量 の生成物であるスレオラセミ体を分離して３Ｒ。 ５Ｒ及び３Ｓ、ＳＳエナンチオマーを得ることができた。実施例３の工程１３に おける非選択的還元を用いて合成される出発物質を用いて４つの立体異性体のす べての混合物が得られ、その際にスレオ異性体に対するエリスロ異性体の比は３ ：２＝２：３の範囲であった。 実施例５ エチル（±）・（Ｅ）−３，５・ノヒドロキシ・７・［１’−（４”−フルオロ ７エ二ル）−４’−（１”−／チルエチル）−２′・フェニル−ＩＨ・イミダゾ ルー５′−イル）へブト６・エノエー）塩酸塩 （反応ＡＬ） 塩酸をジエチルエーテル中のスレオラセミ体に対するエリスロラ七ミ体の比が約 ７＝３である化合物ＣＸＸＸＩＶ　１　Ｂ　、　５　ｍｇの溶液を通して１０分 間吹く込み、その間に２０〜２５℃で攪拌し、ノエチルエーテルを減圧で蒸発さ せ、生じたガムを塩化／チレンに溶解させ、そして塩化ノチレンを減圧で蒸発さ せて貢色の発泡体として生成物を得た。融点８５〜９５℃。 生成物はエリスロ及びスレオラセミ体の混合物であり、その後者に対する前者の 比は約７：３であった。 実施例６ エチル（±）−（Ｅ）−７−Ｅｌ’−（４”−フルオロ７エ二ル）−４’−（１ ”−／チルエチル）・２′−フェニル−ＩＨ・イミグゾルー５′・イル）・３・ ヒドロキシ−５−オキシヘプ）・６・二／ニート（反応ＢＡ）テトラヒドロ７ラ ン１０ｍＱ中の化合物ＣＸＩＶ２００ｍｇ（０，４３ミリモル）の溶液を活性化 された二酸化マンガン２００曽ｇ（２，３５リモル）と共に２０〜２５℃で４０ 分間攪拌し、反応混合物を濾過し、そしｔｐ＊を減圧で蒸発させた。残渣をノエ チルエーテル及び塩化ノチレンの混合物に溶解させ、モしてヘキサンを加えて生 成物を結晶化させた。融ｆ１１２０〜１２１℃。 ０（ｃｌｄ（ＪＩ＝６Ｈ２％Ｊ２＝１６Ｈ２）、ＩＨ）、６．２１（ｄ（Ｊ＝１ ６Ｈｚ）、ＩＨ）、７．１−７．７（ｍ、９Ｈ）実施例１８　（ＣＤＣＩｓ）　 ：１．１９（ｓ、９Ｈ）、１，２５（ｔ、（Ｊ＝７Ｈｚ）、３）１）、１．３０ （ｄ（Ｊ＝７Ｈｚ）、６Ｈ）、１．４（，９（ｍ、２８）、２．４３（ｄ（Ｊ＝ ６Ｈｚ）、２）１）、２．８−３．２（鵬、２８）、３．６（ｍ、ＩＨ）、４． １−４．３（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ（Ｊ＝７Ｈｚ）、２Ｈ）、５．２０（ｄ ｄ（Ｊ＋　＝７Ｈｚ、Ｊ２＝１６Ｈｚ）、１）１）、５．８８（ｄｄ（Ｊ、　＝ 服、Ｊ２＝１６Ｈｚ）、ＩＨ）、７．０−７．３（ａ＋、４Ｈ） 実施例１９　（ＣＤｓＯＤ）　”、１．２０（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｄ（Ｊ＝ ７Ｈｚ）、６Ｈ）、１．３−１．７（ｍ、２Ｈ）、２．２−２．３（ｍ、２Ｈ） 、３．１１（ｍ、１Ｂ）、３．８（鋤、ＩＨ）、４．１２（ｍ、　ＩＨ）、５． ２６（ｄｄ（Ｊ＋　＝６Ｈｚ、　Ｊ２＝　１６Ｈｚ）、１８）、５．９６（ｄ（ Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）、７．２−７．４（ｍ、４Ｈ）実施例２１　（ＣＤ３０Ｄ ）　：１．１−２．１（１１１，１２Ｈ）、１．２２（ｄ、（Ｊ＝７）１ｚ）、 ６Ｈ）、２．３−２゜５（鴎、２Ｈ）、３．１２（ｍ、ＩＨ）、３．９−４．２ （ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、ＩＨ）、５．８２（ｄｄ（Ｊ、　＝６Ｈｚ山＝１ ６Ｈｚ）、１８）、６．６５（ｄ（Ｊ＝１６Ｈｚ）、ＩＨ）、７．４−７．５（ ＋ａ、５１（）実施例２４　（ＣＤｓＯＤ）　：１．３５（ｄ（Ｊ＝７Ｈｚ’） 、６Ｂ）、１．５−１．８（＋、２）１）、２．２−２．４（―、２Ｈ）、３． ２（ｍ、ＩＨ）、３．９−４．１（＋、ＩＨ）、４．３（ｍ、ＩＨ）、５．５− ５．７（（至）、１）１）、６．２−６．４（閣、１）１）、７．３（ｍ、７Ｈ ）、７．６（−１１）ｌ） 実施例２６　（ＣＤｚＯＤ）　：１．３８（ｄ（Ｊ＝７Ｈｚ）、６Ｈ）、１．５ −１．８（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、ＩＨ）、３．９５ （ｍ、ＩＨ）、４．２７（ｍ、Ｉｎ）、５．５６（ｄｄ（Ｊ、　＝６Ｈｚ、Ｊ２ ＝１６Ｈｚ）、１ｔｌ）、６．２３（ｄ（Ｊ＝１６Ｈｚ）、ＩＨ）、７．２−７ ．６（ｓ＋、１３Ｈ）実施例２７　（ＣＤＣｌ２）　：１．２３（ｔ（Ｊ＝７Ｈ ｚ）、３８）、１．２８（ｄ（Ｊ＝７Ｈｚ）、６Ｈ）、１．４−１．７（ｍ、８ Ｈ）、１．９（ａ、８Ｈ）、２．４（ｍ、２８）、２．９４（ｍ、ＩＨ）、３． ０４（ｍ、ＩＨ）、３．６（−１ＬＨ）、４．１７（ｑ（Ｊ＝７Ｈｚ）、２１） 、４゜１−４．４（ａ、３Ｆｌ）、５．２３（ｄｄ（Ｊ、　＝６１（２，Ｊ２＝ １６Ｈ２）、ＩＨ）、５．９２（ｄ（Ｊ＝１６Ｈｚ）、ＬＨ）、７．１−７．３ （＋ａ、４Ｈ）実施例２９　（ＣＤＣｌ２）　：１．１−１．３（ｍ、１５Ｈ） 、１．４−１．７（ｓ、２８）、２．４（ｍ、２１１）、２．７０（ｍ、ＩＨ） 、３．０８（論、ＩＨ）、３．７（櫛、２Ｈ）、４．１７（Ｑ（Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２１（）、４．２−４．４（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｄｄ（Ｊ、＝７ＦＩＺ１Ｊ ２＝１６）１２）、ＩＨ）、６．１４（ｄｄ（Ｊ＋＝ＩＨｚ％Ｊｚ＝１６Ｈｚ） 、１８）、７．１−７．３（ｍ、４Ｈ）実施例３２　（ＣＤ３０Ｄ）　”、１． ２−１．７（ｍ、２Ｈ）、２．２（踵、２１１）、３．８（ｓ＋、ＩＨ）、４． ２（ｍ、ＩＨ）、５．４１（ｄｄ（Ｊ、　＝７Ｈｚ％Ｊｚ＝１６Ｈｚ）、ＩＨ） 、６．４３（ｄｄ（Ｊ＋　＝ＩＨｚ、Ｊ、＝１６Ｈｚ）、ＩＨ）、７．１−７． ４（ｓ＋、１１１１）、７．６−７．８（ｓ＋、２Ｈ） 実施例３３　（ＣＤＣｌ２　＋ＣＤｚＳＯＣＤｓ）：１．４（ｄ（Ｊ＝７Ｈｚ） 、６Ｈ）、１．６−２．０（ｍ、２）１）、２．６２（ｄＪ＝４Ｈｚ）、２Ｈ） 、３．１５（−１１１（）、４．２１（ｍ、ＩＩ（）、４．９（ｂ■、ＩＨ）、 ５．２（ｅ、ＩＨ）、５．５（ｄｄ（Ｊ＋　＝１６Ｈ２，Ｊ２＝７Ｈ２）、ＩＨ ）、６．２８（ｃｌ、ＩＨ）、７．１−７．４（ｍ、９Ｈ）実施例３５　（ＣＤ ｚＯＤ）　：１．４（ｄ（Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６Ｈ）、２．２８（ｍ、４Ｈ）、 ３．２（ｍ、ＩＨ）、４．２８（ｍ、ＩＨ）、５．９５（ｄ（Ｊ＝１５Ｈｚ）、 １Ｂ）、７．２５（ｍ、１０Ｈ） 異性体コラムにおいてＥによって示した各化合物は少なくとも純度９５％（実施 例１２の場合には、少なくとも９０％）のエリスロラセミ体であり、残りは対応 するスレオラセミ体及び／または他の不純物である。 存在する全てのスレオラセミ体をこのものから分離することができる。 実施例１１及び１２のものを除いて、各エリスロラセミ体を分割して３Ｒ，５Ｓ 及び３Ｓ、ＳＲエナンチオマーを得ることができ、その各々の場合に前者が好ま しい。実施例１１及び１２のエリスロラセミ体を分割して３Ｒ，ＳＲ及び３Ｓ、 ５Ｓエナンチオマーを得ることができ、その前者が好ましい。実施例９，２３． ２４，２７．２９及び３ｏの混合物を分離してエリスロ及びスレオラセミ体を得 ることができ、その各々を分割して前者から３Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ、５Ｒエナンチ オマーを、そして後者から３Ｒ，ＳＲ及び３Ｓ、５Ｓエナンチオマーを得ること ができ、その各々の場合に前者が好ましい。 実施例３３の化合物を分割して４　Ｒ，６Ｓ及び４Ｓ、６Ｒエナンチオマーを得 ることができ、実施例３４の化合物を分割して４Ｒ，６Ｒ及び４Ｓ、６Ｓエナン チオマーを得ることができ、実施例３５の化合物を分割して３Ｒ及び３Ｓエナン チオマーを得ることができ、各々の場合に前者が好ましい。 Ｚが式ａ）またはぐ）の基であるが、或いはＲ１，がカチオンである実施例の各 化合物を反応酸■及びＶに示した方法によって、Ｒｌ　４が水素または異なるカ チオンＭ、殊に後者、特にＭｌである対応する化合物に転化することができる。 Ｚが式ａ）またはぐ）の基であり、Ｒ１，がカチオンであり、そしてすでに製薬 学的に許容し得る酸付加塩型であるものを除いて、実施例の各化合物を反応酸■ 及び■に示した如くして、製薬学的に許容し得る酸付加塩に転化することができ る。 実施例１〜３５の各々（各実施例の可能な光学的異性体を含めて）を、コレステ ロールの生物合成を抑制するために動物例えば霊長類に投与することができ、こ れによって例えばアテローム性動脈硬化症及び過脂肪蛋白質症の処置のために、 血中コレステロールレベルを降下させることができる。投薬量は上に示した量で ある。 本明細書に用いた如き「減圧」なる用語はアスピレータ−による減圧を表わす。 溶液に関して溶媒を特記せぬ場合、溶媒は水であり、全ての溶媒混合物は容量部 である。反応を窒素またはアルゴン下で行う際には、場合しだいで、無水状態を 保持するために乾燥窒素またはアルゴンを用いる（反応媒質が水を含む場合は除 く）。 全ての核磁気共鳴吸収スペクトルは周囲温度において２００ＭＨｚ分光計で測定 した。全ての化学シフトをテトラメチルシランに関してｐ、　ｐ。 −０（δ）で示し、単一δ値を鋭い単一線以外に示す場合、該値は中心点である 。Ｎ、Ｍ、Ｒ，データにおいて記号は次のものを意味する：ｂａ＋＝巾広い多重 線 ｂｓ＝巾広い単一線 ｄ＝二重線 ｄｄ＝二重線の二重線 一＝多重線 ｑ＝四重線 Ｓ＝単一線 ｓｐ”を重線 Ｌ＝三重線 国際調査報告 １１ＩＩ・ｆＭｌｌｌ−＾−ｍｌｃｄａｌｌｅＰＣＴ／ＥＰ８６１００２９７２ １ＩＩＩｅＩＩＩａ＋ｎ＊ａ−ム＠８１１１自ａｓｓ　ｕｓ、　ＰＣＴ／Ｅ？　 ｌ１１６／ＣＯ２９７ＡＪ＋”ＮＥＸ　Ｔｏ　ｂｘ：Ｅ　ＩＮτＥ？ＭＡＴ１０ ’ＪＡＬ　５ＥＡＲＣ！（：’ＬＥＦＯＲＴ　ＣＮ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があるます▼（Ｉ）式中、Ｒ１は不斉炭素原子を含まぬＣ １〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アダマンチル−１または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここに、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は下に定義した通りであり、Ｒ２は不斉炭 素原子を含まぬＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アダマンチル−１ または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここに、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は下に定義した通りであり、Ｒ３は水素、 不斉炭素原子を含まねＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アダマンチ ル−１または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここに、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は下に定義した通りであり、Ｘは▲ 数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 ここに、ｍは０、１、２または３であり、そしてＺは▲数式、化学式、表等があ ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等が あります▼ であり、ここにＱは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、 表等があります▼であり、各Ｒ１５は不斉炭素原子を含まぬ第一または第二Ｃ１ 〜６アルキルであり、２個のＲ１５は同一のものであるか、または２個のＲ１５ は一緒になって−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここに、ｑは２または３であり、Ｒ１ ３は水素またはＣ１〜３であり、そしてＲ１４は水素、Ｒ１６またはＭであり、 ここに、Ｒ１６は生理学的に許容し得るエステル基であり、そしてＭはカチオン であり、条件として、（ｉ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ− であるか、（ｉｉ）Ｒ１３がＣ１〜３アルキルであるか、または（ｉｉｉ）双方 （ｉ）及び（ｉｉ）の場合、Ｚは式（ｃ）の基のみであることができるものとす る、Ｒ４、Ｒ７及びＲ１０の各々は独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブ チル、イソブチル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト キシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、フェノキシ またはベンジルオキシであり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１１の各々は独立して、水素、 Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、−ＣＯＯＲ１７、−Ｎ（Ｒ１９）２、フェノキシまたはベンジルオ キシであり、ここに、Ｒ１７は水素、Ｒ１８またはＭであり、Ｒ１８はＣ１〜３ アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはベンジルであり、そして Ｍは上に定義した通りであり、各Ｒ１８は独立して、不斉炭素原子を含まねＣ１ 〜６アルキルであり、Ｒ６、Ｒ９及びＲ１２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜２ アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、フルオロまたはクロロであり、条件として、独 立に環Ａ、Ｂ及びＣの各々における１個以下の置換基はトリフルオロメチルであ り、独立に環Ａ、Ｂ及びＣの各々における１個以下の置換基はフェノキシであり 、そして独立に環Ａ、Ｂ及びＣの各々における１個以下の置換基はベンジルオキ シであるものとする、 の化合物、但し、条件として、（１）Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼で ある場合、該化合物は遊離塩基型であり、そして（ｉ）Ｒ１４はＲ１６であり、 各Ｒ１７は独立してＲ１５であるか、または（ｉｉ）Ｒ１４はＭであり、各Ｒ１ ７は独立してＲ１６またはＭであり、そして（２）（ｉ）Ｒ１４または少なくと も１個のＲ１７がＭであるか、または（ｉｉ）Ｒ１４及び少なくとも１個のＲ１ ７がＭである場合、該化合物は遊離酸塩基であるものとする、並びに製薬学的に 許容し得る酸付加塩。
2. ２．請求の範囲第１項記載の化合物またはＭが独立して製薬学的に許容し得るカ チオンである場合、その製薬学的に許容し得る酸付加塩。
3. ３．ａ）Ｒ１が不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ ルまたはアダマンチル−１であり、そして▲数式、化学式、表等があります▼で ある化合物、ｂ）Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼であるａ）化合物、ｃ ）Ｒ１が不斉炭素原子を含まぬＣＩ〜６アルキルであり、Ｒ３が不斉炭素原子を 含まぬＣ１〜６アルキル、シクロヘキシルまたは▲数式、化学式、表等がありま す▼であるｂ）の化合物、ここで、Ｒ７が水素、Ｃ１〜３アルキル、フルオロ、 クロロまたはブロモであり、 Ｒ５が水素、Ｃ１〜２アルキル、フルオロまたはクロロであり、Ｒ９が水素また はメチルであり、 Ｒ１３が水素またはメチルであり、 Ｒ１４が水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベン ジルまたはＭであり、そして Ｘが−ＣＨ２ＣＨ３−または−ＣＨ＝ＣＨ−であるｄ）Ｒ１がＣ１〜３アルキル 、ｎ−ブチルまたはイソブチルであり、▲数式、化学式、表等があります▼であ り、Ｒ１３が水素であり、 Ｒ１４が水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＭであり、そしてＸが（Ｅ）−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−であるｃ）の化合物、ｅ）Ｒ１０が水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アル コキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはフェニルであり 、Ｒ１１が水素、Ｃ１〜２−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＯＯＲ ′１７または−Ｎ（Ｒ′１９）２であり、ここに、Ｒ′１７は水素、Ｃ１〜３ア ルキルまたはＭであり、そして各Ｒ′１８は独立してＣ１〜２アルキルであり、 Ｒ１２が水素またはメチルであり、そしてＲ１４が水素、Ｃ１〜２アルキルまた はＭであるｄ）の化合物、ｆ）Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、 Ｒ７が水素、メチルまたはフルオロであり、Ｒ８が水素またはメチルであり、 Ｒ１０が水素、メチルまたはフルオロであり、そしてＲ１１が水素またはメチル であるｅ）の化合物、ｇ）Ｒ９が水素であり、そして Ｒ１２が水素であるｆ）の化合物、 ｈ）Ｒ１４が製薬学的に許容し得るカチオンであるｇ）の化合物、ｉ）式▲数式 、化学式、表等があります▼の基の３−及び５−位置におけるヒドロキシ基がエ リスロ立体配置を有するｈ）の化合物、ｊ）Ｚが▲数式、化学式、表等がありま す▼であるａ）の化合物、 ｋ）Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼であるａ）の化合物、 ｌ）Ｒ１が▲数式、化学式、表等があります▼であり、そして Ｒ２が不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは アダマンチル−１である化合物、ｍ）Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼で あるｌ）の化合物、 ｎ）Ｒ１が▲数式、化学式、表等があります▼であり、そして Ｒ２が▲数式、化学式、表等があります▼である化合物 ｏ）Ｒ１が不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルま たはアダマンチル−１であり、そしてＲ２が不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アル キル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはアダマンチル−１である化合物の群から選 ばれる請求の範囲第２項記載の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩 。
4. ４．ａ）▲数式、化学式、表等があります▼式中、Ｍ■は製薬学的に許容し得る カチオンである、ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ｃ）▲数式、化学式、 表等があります▼式中、Ｍ■は製薬学的に許容し得るカチオンである、ｄ）▲数 式、化学式、表等があります▼から選ばれる化合物。
5. ５．哺乳動物におけるコレステロールの生物合成を抑制するために有効量の請求 の範囲第２項記載の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩及び製薬学 的に許容し得る担体からなる製薬学的組成物。
6. ６．アテローム性動脈硬化症の処置において使用する請求の範囲第２項記載の化 合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩。
7. ７．ａ）Ｘが（ＣＨ２）ｍまたは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、全てのＲ１７が Ｒ１８であり、そしてＺが式ａ）の基であり、ここに、Ｒ１３が水素であり、そ してＲ１４がＲ′１６（＝Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブ チルまたはベンジル）である場合、式ＸＶＩ▲数式、化学式、表等があります▼ ＸＶＩＩ式中、ＩｍＡ、Ｘ６及びＲ′１６は上記の意味を有する、の化合物を還 元するか、 （ｂ）Ｘから（ＣＨ２）ｍまたは（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＺが式ａ ）の基であり、ここにＲ１３がＲ１３ａであり、Ｒ１４がＭ２■であり、そして 各々のＲ１７が独立してＲ１８またはＭ２■である場合、式▲数式、化学式、表 等があります▼ 式中、Ｒ１３ａ、Ｍ２■、ＩｍＡ、Ｘ６及びＲ２２は上に定義した通りである、 の化合物を加水分解するか、 ｃ）Ｒ１７がＲ１８であり、Ｒ１３が水素であり、いずれかのＸが−ＣＨ＝ＣＨ −または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｚが４Ｒ，５Ｓ立体配置を有する式（ ｂ）の基であるか、またはＸが−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２− であり、そしてＺが４Ｒ，６Ｒ立体配置を有する式（ｂ）の基である場合、式Ｖ ａ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖａ式中、Ｘ８は（ｉ）ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ ＣＨ＝ＣＨまたは（（ｉｉ）ＣＨ２ＣＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である、 の化合物をジシリル化するか、 ｄ）Ｒ１７がＲ１８であり、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼またはＣＨ ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＺが式（ａ）の基であり、ここにＲ１４がＲ′ １６である場合、式ＸＩ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘ９は（ｉ）ＣＨ２ＣＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２または（ｉｉ）Ｃ Ｈ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２もしくはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨであり、そしてＩｍ Ａ、Ｒ１３及びＲ′１６は上に定義した通りである、の化合物をジシリル化する か、 ｅ）Ｚが式（ｃ）の基であり、ここにＱが▲数式、化学式、表等があります▼で あり、Ｒ１４がＲ′１６であり、いずれかのＲ１７がＲ１８であり、そしてＸが Ｘ７である場合、Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼である（即ちＺが式（ ａ）の基である）対応する式Ｉの化合物を酸化するか、 ｆ）Ｚがエステル型における式（ｃ）の基であり、ここにＱが▲数式、化学式、 表等があります▼ であり、全てのＲ１７がＲ１８であり、そしてＸがＸ７である場合、Ｑが▲数式 、化学式、表等があります▼である式Ｉの対応する化合物をケタール化するか、 ｇ）エステルまたはラクトン型における式Ｉの化合物を加水分解するか、或いは ｈ）遊離酸型における式Ｉの化合物をエステル化またはラクトン化し、そして遊 離カルボキシル基が存在する場合、遊離酸型または塩型において得られる化合物 を回収する ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。
8. ８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼式 中、ＩｍＡ、は▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここにＲＩａは不斉 炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アダマンチル− １または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここに、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ６は下に定義した通りであり、Ｒ２ａは不 斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アダマンチル −１または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここに、Ｒ７、Ｒ８ａ及びＲ９は下に定義した通りであり、Ｒ３ａは水 素、不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アダマ ンチル−１、スチリルまたは▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここに、Ｒ１０、Ｒ１１ａ及びＲ１２は下に定義した通りであり、Ｒ１ ３は水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ１３ａはＣ１〜３アルキルであり、 Ｒ′１８はＣ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはベン ジルであり、 各Ｒ２２は独立してＣ１〜３であり、 Ｘ１は−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ２は−ＣＨ＝ＣＨ−または −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｘ３は−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２−であり、Ｘ５は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ｘ６は−（ＣＨ２）ｍ−または（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここに、ｍは０、 １、２または３であり、そして Ｙ■はクロライドまたはブロマイドであり、Ｒ４、Ｒ７及びＲ１０の各々は独立 して、水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜 ３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、 クロロ、ブロモ、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシであり、Ｒ５ａ、 Ｒ８ａ及びＲ１１ａの各々は独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アル コキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＯＯＲ１８、− Ｎ（Ｒ１８）２、フェノキシまたはベンジルオキシであり、ここに、Ｒ１８はＣ １〜３アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはベンジルであり、 そしてＲ１９は独立して、不斉炭素原子を含まぬＣ１〜５アルキルであり、そし てＲ６、Ｒ９及びＲ１２の各々は独立して、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ アルコキシ、フルオロまたはクロロであり、条件として、独立に環Ａ′、Ｂ′及 びＣ′の各々における１個以下の置換基はトリフルオロメチルであり、独立に環 Ａ′、Ｂ′及びＣ′の各々における１個以下の置換基はフェノキシであり、そし て独立に環Ａ′、Ｂ′及びＣ′の各々における１個以下の置換基はベンジルオキ シであるものとする、 の化合物。