PL149929B1 - Method of obtaining imidazole derivatives of mevalon lactone - Google Patents

Description

POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA	OPIS PATENTOWY	149 929
Patent dodatkowy do patentu nr-
fSit	Zgłoszono: 85 05 21	/P. 259631/
w	Pierwszeństwo: 85 05 22	Stany Zjednoczone Ame ryki	Int. Cl.4 C07D 233/64
URZĄD PATENTOWY	Zgłoszenie oroszono: 88	06 23
PRL	Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30 ----(-

Twórca wynalazku ——

Uprawniony z patentu: Sandoz AG., Bazylea /Szwajcaria/

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH IMIDAZOLOWYCH POCHODNYCH MEWALONOLAKTONU

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych imidazolowych pochodnych mewalonolaktonu i ich pochodnych o właściwościach farmaceutycznych. Związki te inhibitują biosyntezę cholesterolu i obniżają poziom cholesterolu we krwi, nadają się więc do leczenia hyperlipoproteinemii i miażdżycy.

W szczególności przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, w którym to wzorze i R^ oznacza grupę alkilową nie zawierającą asymetrycznego atomu węgla, grupę C₃_yCykloalkilową, grupę adamantylową-1 lub pierścień o wzorze A, w którym R^, R^ i Rg mają poniżej podane znaczenie, R₂ oznacza grupę C^galkilową nie zawierającą asymetrycznego atomu węgla, grupę C₃_₇cykloalkilową, grupę adamantylową-1 lub pierścień o wzorze B, w którym R?, Rg i mają poniżej podane znaczenie, R^ oznacza wodór, grupę C^_galkilową nie zawierającą asymetrycznego atomu węgla, grupę C₃_₇cykloalkilowę, grupę adamantylową-1, grupę styrylową lub pierścień o wzorze C, w którym R_l0. R^^ 1 R₁₂ mają poniżej podane znaczenie, X oznacza grupę -/CH₂/_m-, -CH=CH-, -CH^CH-CH^- lub -CH^-CH^CH-, gdzie m jest równe 0, 1, 2 lub 3, a Z oznacza grupę o wzorze a lub c, w którym 0 oznacza -CO- lub grupę o wzorze cb, w którym każdy z R^g oznacza pierwszo lub drugorzędową grupę C^galkilową nie zawierającą asymetrycznego atomu węgla, przy czym obydwa R^g są takie same lub obydwa R^g razem oznaczają grupę ”/C^H2/q“» gdzie q jest równe 2 lub 3, R^₃ oznacza wodór lub grupę C^^alk iłową, R^₄ oznacza wodór lub M, gdzie M oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kation, z tym, że 2 może oznaczać grupę o wzorze c tylko gdy /1/ X oznacza grupę -CH»CH- lub -CH₂-CH»CH-_f /11/ R^₃ oznacza grupę Cj^alkilową lub /iii/ zachodzą obydwa przypadki /1/ i /ii/, R₄, R_? i R_l0 niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę C^_₃alkilową, n-butylową i -butylową, t-butylową, C^_₃alkoksylową, n-butoksylową, i-butoksylową, trifluorometylową, fluor, chlor, brom, grupę fenylową, fenoksylową lub benzyloksylową, Rg, Rg i R^ niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę alkilową, C^g alkoksylową, trifluorometylową, fluor, chlor, brom, grupę fe149 929

149 929 noksylową, benzyloksylową, grupę o wzorze -COOR_1? lub -N/R₁₉/₂, w których R_1? oznacza wodór, R₁₈ lub M, gdzie R_1Q oznacza grupę C^alkilowę, n-butylową, i-butylową, t-butylową lub benzylową, a M ma wyżej podane znaczenie, każdy z R^g niezależnie oznacza grupę alkilową nie zawierającą asymetrycznego atomu węgla, R^, Rg i R₁₂· niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę C₁_₂alkilową, ^^alkoksylową, fluor lub chlor, pod warunkiem, że nie więcej niż jeden podstawnik w każdym z pierścieni A, B i C niezależnie oznacza grupę trifluorometylowę, nie więcej niż Jeden podstawnik w każdym z pierścieni A, B i C niezależnie oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden podstawnik w każdym z pierścieni A, B i C niezależnie oznacza grupę benzyloksylową, przy czym 1/ gdy Z oznacza grupę o wzorze związek jest w postaci wolnej zasady 1 R^₄ oznacza Ma każdy R^₇ niezależnie oznacza R₁₈ lub M oraz 2/ gdy /1/ R^₄ lub co najmniej .jeden R^₇ oznaczają M lub /ii/ R₁₄ co najmniej jeden R^₇ oznaczają M, związek występuje w postaci wolnej zasady.

Termin fizjologicznie dopuszczalna grupę estrowa oznacza grupę, która razem z rodnikiem -C00- do którego jest przyłączona, tworzy grupę estrową, która jest fizjologicznie dopuszczalna· Korzystnymi takimi grupami są fizjologicznie dopuszczalne 1 hydrolizujące grupy estrowe. Termin fizjologicznie dopuszczalna i hydrolizująca grupa estrowa oznacza grupę, która razem z rodnikiem -COO- do którego Jest przyłączona, tworzy grupą estrową, która Jest fizjologicznie dopuszczalna i hydrolizuje w warunkach fizjologicznych, dając związek o wzorze 1, w którym R^₄ oznacza wodór oraz alkohol, który również jest fizjologicznie dopuszczalny, to znaczy nietoksyczny, przy wymaganym poziomie dawkowania i który, korzystnie, nie zawiera centrów asymetrii. Przykładami takich grup są grupa C^^alkilowa, n-butylowa, i-butylowa, t-butylowa i benzylowa, wspólnie oznaczona Jako ^Ri&·

Związki o wzorze 1, za wyjątkiem tych, w których R_l4 i/lub jeden lub więcej R^₇ oznaczają M, można przekształcać w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Termin farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznacza te sole addycyjne z kwasami, które są fizjologicznie dopuszczalne, to jest nie zwiększają znacząco toksyczności podstawowego związku lub w jakiś sposób wpływają na jego działanie farmakologiczne. Fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami są objęte zakresem wynalazku. Obejmują one sole z mocnymi kwasami organicznymi, np. sole metanosulfonianowe, etanosulfonianowe, benzenosu1 fonŁanowe i p-toluenosulfonlanowe oraz sole z mocnymi kwasami nieorganicznymi, np. chlorowodorki, bromowodorki i siarczany. Korzystnymi mocnymi kwasami są kwasy o pH/pH co najmniej początkowego etapu dysocjacji. Jeśli kwas ma więcej niż jeden/ w wodzie w 25°C poniżej około 3, korzystniej poniżej około 2, a najkorzystniej poniżej około i.

Dla uniknięcia niejasności wyjaśnia się, że do grupy 2 przyłączona jest prawa strona rodnika X. Oak wiadomo, każdy związek o wzorze 1 i związki wyjściowe o wzorze S, w których oznacza grupę o wzorze a lub b /oraz wszstkie ich podgrupy i rodzaje/ mają dwa centra asymetrii /dwa atomy węgla z grupami hydroksylowymi, w grupie o wzorze a oraz atom węgla z grupą hydroksylową i atom węgla z wolną wartościowością w grupie o wzorze b/, a więc istnieją cztery postaci stereolzomeryczne /enancjomery/ każdego związku /dwa racematy lub pary diastereoizomerów/, przy założeniu, że R^₄ nie zawiera centrum asymetrii. Cztery stereoizomery można oznaczyć jako enancjomery R, R, R,S, S,R i S,S, przy czym wszystkie cztery stereoizomery są objęte zakresem wynalazku. Gdy R^₄ zawiera jedno lub więcej centrów asymetrii, istnieje osiem lub więcej stereoizomerów. 2 drugiej strony, każdy związek o wzorze 1, w którym 2 oznacza grupę o wzorze c /oraz wszystkie ich podgrupy i rodzaje/ mają pojedyńcze centrum asymetrii /atom węgla z grupą hydroksylową w grupie o wzorze c/, a więc istnieją dwa enancjomery każdego związku, przy założeniu, że R_l4 nie zawiera centrum asymetrii. Te dwa stereoizomery można oznaczyć jako enancjomery 3R i 3S, przy czym obydwa wchodzą w zakres wynalazku. Ponieważ korzystnie jest gdy R^₄ nie zawiera centrum asymetrii i w celach uproszczenia, zazwyczaj pomija się w obydwu przypadkach dodatkowe stereoizomery wynikające z obecności jednego lub więcej centrów asymetrii w R_l4, zakładając, że R₁₄ nie zawiera centrów asymetrii. Farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem zawiera taką samą ilość centrów asymetrii, jak odpowiadająca jej wolna zasada, przy założeniu, że kwas nie zawiera centrum asymetrii.

149 929

Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można podzielić na cztery podgrupy, grupy IA, IB, IC i ID, w oparciu o znaczenia i R₂.

Grupa	Ri	r2
IA	inny niż pierścień A	pierścień B
IB	pierścień A	inny niż pierścień B
IC	pierścień A	pierścień B
ID	inny niż pierścień A	inny niż pierścień B

Związki i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami z każdej z grup IA, IB, IC i ID można podzielić na trzy podgrupy, w oparciu o znaczenie Z, a mianowicie grupy IAa, IAb i IAc /z grupy IA, dla których Z oznacza odpowiednio grupę o wzorze a, b lub c/, ₍grupy IBa, IBb i IBc /grupy IB, dla których Z oznacza odpowiednio grupę o wzorze a, b lub c/, grupy ICa, ICb i ICc /z grupy IC, dla których Z oznacza odpowiednio grupę o wzorze a, b lub c/ oraz grupy IDa, IDb i IDc /z grupy ID, dla których Z oznacza odpowiednio grupę o wzorze a, b lub c/.

Korzystnie jest, gdy jeden z podstawników R^ lub R₂ oznacza grupą C^^^alkilową nie zawierającą asymetrycznego atomu węgla a drugi pierścień A /jeśli R^yiub pierścień B /Jeśli R₂/. Rg korzystnie oznacza pierścień C. Bardziej korzystnie Jest, gdy wymienione wyżej preferencje mają miejsce jednocześnie. Również korzystnie jest, gdy co najmniej jeden z podstawników R₂ lub Rg jest inny niż trzeciorzędowa grupa alkilowa.

Q korzystnie oznacza grupę -CO-.

R^ korzystnie oznacza R^_x, który oznacza grupę C^^^alkilową nie zawierającą asymetrycznego atomu węgla, bardziej korzystnie który oznacza grupę C^galkilow.ą, n-butylową lub i-butylową. Jeszcze bardziej korzystnie R£*, który oznacza grupę C^^alkilowę, a najbardziej korzystnie grupę 1-propylową, albo

R^ korzystnie oznacza R*y, który oznacza pierścień A, bardziej korzystnie RJy, który oznacza pierścień A, w którym R₄ oznacza R4, Rg oznacza Rg,a Rg oznacza Rg, jeszcze bardziej korzystnie RJ^, który oznacza pierścień A, w którym R₄ oznacza R**4. R5 oznacza R“g a Rg oznacza Rg, a najbardziej korzystnie R£ę, który oznacza pierścień A, w którym R₄ oznacza RJ, Rg oznacza Rg,a Rg oznacza wodór, a zwłaszcza grupę fenylową, 3,5-dimetylofenylową lub 4-fluorofenylową, najkorzystniej grupę 4-fluorofenylową.

R₂ korzystnie oznacza ^R2x' który oznacza pierścień B, bardziej korzystnie R_2x, który oznacza pierścień B, w którym Ry oznacza R?, Rg oznacza Rg,a R_g oznacza R_g, jeszcze bardziej korzystnie R£_x, który oznacza pierścień B, w którym Ry oznacza Ry, Rg oznacza Rg,a Rg oznacza R_g, a najbardziej korzystnie R_2x, który oznacza pierścień B, w którym Ry oznacza Ry, R_g oznacza Rg,a R_g oznacza wodór, szczególnie grupę fenylową, 3,5-dimetylofenylową lub 4-fluorofenylową, zwłaszcza 4-fluorofenylową, albo

R₂ korzystnie oznacza R₂y, który oznacza grupę C^^galkilową, nie zawierającą asymetrycznego atomu węgla, bardziej korzystnie R₂y, który oznacza grupę C^^^alkilową, n-butylową lub i-butylową, jeszcze bardziej korzystnie R^y, który oznacza grupę C^^alkilową, a najbardziej korzystnie grupę i-propylową.

Rg korzystnie oznacza Rg, który oznacza grupę C^galkilową nie zawierającą asymetrycz nego atomu węgla, grupę cykloheksylową lub pierścień C, bardziej korzystnie R^g, który oznacza pierścień C, jeszcze bardziej korzystnie Rg*, który oznacza pierścień C, w którym R_l0 oznacza R^_Q, R^ oznacza R^^a R₁₂ ^{oznacza R}i2* ^{a na}Jhardziej korzystnie Rg, który oznacza pierścień C, w którym R_1Q oznaczo R₁q, R_Ł1 oznacza R₁₁^a ^Ri2 ^{oznacza R}i2* ^ζν*^⁹θ^ζ cza grupę fenylową.

Każdy z podstawników R₄ i Ry korzystnie oznacza, odpowiednio, R₄ i Ry, które niezależnie oznaczają wodór, grupę C^galkilowę, fluor, chlor lub brom, bardziej korzystnie R*4 i Ry, które niezależnie oznaczają wodór, metyl lub fluor, a najkorzystniej korzystnie wodór lub fluor, zwłaszcza 4-fluor.

149 929

Każdy z podstawników Rg i Rg korzystnie oznacza, odpowiednio, Rg i Rg, które niezależnie oznaczają wodór, grupę (^^alkilową, fluor lub chlor, bardziej korzystnie Rg i Rg, które niezależnie oznaczają wodór lub metyl, a najbardziej korzystnie wodór.

Każdy z podstawników Rg i Rg korzystnie oznacza, odpowiednio Rg i Rg, które niezależnie oznaczają wodór lub metyl, a najbardziej korzystnie wodór.

R korzystnie oznacza R^g, który oznacza wodór, grupę C^^alk i Iową, C^^alkoksylowę, trifluorometylową, fluor, chlor, brom lub grupę fenylową, bardziej korzystnie R₁₀, który oznacza wodór, metyl lub fluor, a najbardziej korzystnie wodór.

Rn korzystnie oznacza ^Rii· który oznacza wodór, grupę C₁_₂alkiłową, fluor, chlor, brom, -C00R^₇ lub -N/R^g/₂, bardziej korzystnie R_llf który oznacza wodór lub metyl, a najbardziej korzystnie wodór.

^R12 korzystnie oznacza R^₂» który oznacza wodór lub metyl, a najbardziej korzystnie wodór.

Korzystnie jest, gdy każdy z pierścieni A, B i C, niezależnie od siebie, jest podstawiony maksimum jednym podstawnikiem, takim jak grupa t-butylową., t rif luorometylową, fenylowa, fenoksylowa lub benzyloksylowa. Bardziej korzystnie, gdy dowolne dwa lub wszystkie trzy podstawniki w pierścieniu A /R₄ /R₄, itd/, Rg /Rg, itd/ i Rg /Rg itd/, w pierścieniu B /R₇/R₇, itd/, Rg /Rg /Rg, itd/ i R_g /Rg, itd// oraz w pierścieniu C /R_l0 /^R1O* ^itd/» ^Rn /^Rii> ^itd/ i ^R12 /^ri2* l^td/· niezależnie od siebie są wzajemnie w położeniu orto, co najmniej jeden podstawnik z każdej pary we wzajemnym położeniu orto oznacza wodór, grupę metylową, metoksylową, fluor lub chlor. Również jest bardziej korzystnie, gdy co najmniej jedna z pozycji orto w każdym z pierścieni A, B i C niezależnie od siebie, zawiera podstawnik taki jak wodór, fluor lub metyl.

^R13 korzystnie oznacza R^₃, który oznacza wodór lub metyl, najkorzystniej wodór.

^R14 korzystnie oznacza R^4, który oznacza wodór, R^g lub M, bardziej korzystnie R^M14, który oznacza wodór, grupę C^^^alkilową lub M, jeszcze bardziej korzystnie Ri₄. który oznacza wodór, grupę C^_₂alkilową lub M, najkorzystniej M, zwłaszcza sód.

Korzystnie, gdy każdy R^g oznacza grupę C^^alk iłową, lub obydwa R^g razem oznaczają grupę -/0Η₂/^-, bardziej korzystnie każdy R^g oznacza grupę C^^alkilową lub obydwa R_l5 razem oznaczają grupę -/CH₂/, najkorzystniej każdy R^g oznacza grupę C^^alk iłową.

^R16 korzystnie oznacza fizjologicznie dopuszczalną i hydrolizującą grupę estrową, bardziej korzystnie R^g, który oznacza grupę C₁_₃alkilową, n-butylową, i-butylową, t-butylową lub benzylową, jeszcze bardziej korzystnie grupę ^alkilową, najkorzystniej grupę C₁_₂« alkilową, zwłaszcza etylową.

Korzystnie, każdy R^₇, niezależnie od siebie, oznacza R^₇, który oznacza wodór, R^g lub M, bardziej korzystnie każdy R^₇ oznacza niezależnie R₁₇,. który oznacza grupę C^^alkilową lub M. Również korzystnie jest, gdy związek zawiera dwa lub więcej R_l7, każdy R_l7 niezależnie oznacza R^g /R^g lub grupę C₁_₂alkilową/ lub R₁₇ /R^₇ lub R₁₇/ są identyczne, takie jak wodór lub taki sam M.

Bardziej korzystnie /i/ R_l3 oznacza wodór, R₁₄ /jeśli jest obecny/ oznacza R^_8/a każdy R^₇ niezależnie oznacza R_l8 albo /ii/ R_l4 /Jeśli jest obecny/ i każdy R₁₇ są identyczne i oznaczają wodór lub taki sam M.

Korzystnie, każdy R^g niezależnie oznacza R^g, który oznacza grupę alk iłową, bardziej korzystnie, każdy R_l8 niezależnie oznacza grupę ₂alkilową.

Każdy R^_g korzystnie oznacza R^, 2 których każdy niezależnie oznacza grupę ₂alkilową. Każda z grup -CH=CH-, -CH=CH-CH₂ lub -CH₂-CH=CH- jako X korzystnie ma konfigurację trans, to jest /E/.

X korzystnie oznacza X^ który oznacza grupę -CH₂CH₂- lub -CH=CH-, bardziej korzystnie grupę -CH=CH-, najkorzystniej grupę o wzorze d, to jest /E/-CH=CH-.

Z korzystnie oznacza grupę o wzorze a, w którym R₁₃ oznacza Rj₃, a R₁₄ oznacza R^₄, grupę o wzorze b, w którym R₁₃ oznacza R₁₃ lub grupę o wzorze c, w którym Q oznacza -CO-,

149 929

R_l3 oznacza R^, a R_l4 oznacza Rj₄, bardziej korzystnie grupę o wzorze a, w którym R^₃ oznacza wodór, a R^₄ oznacza R₁₄, grupę o wzorze b, w którym R^₃ oznacza wodór lub grupę o wzorze c, w którym Q oznacza -CO-, R_l3 oznacza wodór, a R₁₄ oznacza R^Ml4, najkorzystniej grupę o wzorze a, w którym R^₃ oznacza wodór, a R^₄ oznacza R**i₄, korzystnie grupę kilową lub M, bardziej korzystnie etyl lub M, najkorzystniej M, a zwłaszcza M*.

m korzystnie oznacza m', które oznacza 2 lub 3, najkorzystniej 2.

Każdy z podstawników M korzystnie nie zawiera centrów asymetrii i bardziej korzystnie oznacza M*, to jest sód, pota lub amon, najkorzystniej sód. W celu uproszczenia, wzory, w których występuje M przedstawiono tak, jakby M było jednowartościowe. Korzystnie M jest Jednowartościowe. Jednakże M może być również dwuwartościowe lub trójwartościowe, i jeśli jest takie, to równoważy, odpowiednio, dwie lub trzy grupy karboksylowe. Tak więc wzór 1 i inne wzory zawierające M obejmują związki, w których M może być dwuwartościowe lub trójwartościowe, np. związki zawierające dwa lub trzy, zawierające monokarboksylany, aniony na kation M. Gdy związek zawiera dwa lub więcej podstawników M, to korzystnie są one takie same.

Pomiędzy związkami o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami, różniącymi się grupą Z, a poza tym Identycznymi, związki w których Z oznacza grupę o wzorze a są na ogół korzystniejsze niż związki, w których Z oznacza grupę o wzorze b lub c.

Wśród związków należących do grup IAa, IBa, ICa, i IDa i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami oraz ich podgrup, izomery erytro są korzystniejsze niż izomery treo, przy czym erytro i treo odnosi się do względnych pozycji grup hydroksylowych w położeniach 315 grupy o wzorze a.

Wśród związków należących do grup IAb, IBb, ICb, ICb i IDb i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami oraz ich podgrup, trans laktony są na ogół korzystniejsze niż cis laktony, przy czym cis 1 trans odnosi się do względnych pozycji R₁₃ 1 atomu wodoru w położeniu 6 grupy o wzorze b.

Korzystnymi stereoizoraerami związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, mającymi tylko dwa centra asymetrii, w których X oznacza bezpośrednie więżenie, grupę -CH=CH- lub -CH₂-CH=CH-, a Z oznacza grupę o wzorze a, są izomer 3R, 5S i racemat, którego Jest on składnikiem, to jest racemat 3R, 5S-3S, 5R /erytro/.

Korzystnymi stereoizomerami związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, mających tylko dwa centra asymetrii, w których X oznacza grupę -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- lub -CH=CH-CH₂- ,a Z oznacza grupę o wzorze a, są izomer 3R5R, i recemat, którego jest on składnikiem, to jest recemat 3R, 5R-3S-5S /erytro/.

Wymienione w poprzednich dwóch akapitach korzystne przypadki odnoszą się również do związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, w których Z oznacza grupę o wzorze a, mającą więcej niż dwa centra asymetrii i oznaczają korzyst ne konfiguracje wskazanych pozycji.

Korzystnymi stereoizomeraml związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, w których X oznacza bezpośrednie wiązanie, grupę -CH=CH- lub -CH₂-CH»CH-, a Z oznacza grupę o wzorze b, są izomery 4R6S i 4R6R oraz racematy, których są one składnikami, to jest racematy 4R, 6S-4S-6R /translakton/ i 4R, 6R-4S-6S /cislakton/, przy czym bardziej korzystny jest izomer 4R, 6S i racemat, którego jest on składnikiem, a najkorzystniejszy jest izomer 4R6S.

Korzystnymi stereoizomerami związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, w których X oznacza grupę -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-CH₂- lub -CH»CH-CH₂-, a Z oznacza grupę o wzorze b, są izomery 4R, 6R i 4R,6S i racematy, których są one składnikami, to jest racematy 4R, 6R-4S, 6S /translakton/ i 4R, 6S-4S-6R /cislakton/ przy czym bardziej korzystny jest izomer 4R, 6R i racemat, którego jest on składnikiem, a najkorzystniejszy jest izomer 4R, 6R.

149 929

Korzystnymi stereoizomerami związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, mających tylko jedno centrum asymetrii, z których Z oznacza grupę o wzorze c, są izomer 3R i racemat, którego jest on składnikiem, to jest racemat 3R-3S, przy czym bardziej korzystny jest izomer 3R. Te korzystne przypadki odnoszą się również do związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, w których Z oznacza grupę o wzorze c, mającą więcej niż jedno centrum asymetrii i oznaczają korzystną konfigurację wskazanej pozycji.

Związki o wzorze 1 są na ogół korzystniejsze niż ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Wszystkie wymienione wyżej korzystne przypadki odnoszą się nie tylko do związków o wzorze 1, lecz również do związków z grup IA, IB, IC i ID i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami oraz z grup IAa, IAb, IAc, IBa, IBb, IBc, ICa, ICb, ICc, IDa, IDb i IDc, jak również do wszystkich innych ich podgrup wymienionych w opisie, np. grup /i/ i następnych. Jeśli nie zaznaczono inaczej. Jeśli któreś preferencje lub grupy zawierają alternatywę, korzystne znaczenia tej alternatywy odnoszą się do wymienionej preferencji lub grupy, jeśli nie zaznaczono inaczej.

Korzystne podgrupy grup IAa, IAb, IAc, IBa, IBb, IBc obejmują związki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami:

/i/ z grupy IAa, w której R^^ oznacza Ri_x, R₂ ^{oznacza RM}2x* ^R3 ^{oznacza R}3» ^Ri3 oznacza ^R13· ^R14 ^{02nac2a R}i4i^{a x} oznacza X', /ii/ z grupy /i/, w której R^ oznacza R_lx, R₃ oznacza R₃, R_l3 oznacza wodór, R₁₄ oznacza R₁₄, a X oznaca /E/-CH=CH-, /iii/ z grupy /ii/, w której R₃ oznacza R₃, a R₁₄ oznacza R^₄, /iv/ z grupy /iii/, w której R^ oznacza Rj_x /zwłaszcza grupę i-propylową/, R^ oznacza R*2x· ^{a R}3 ^{02nac2a R}**3' /v/-/viii/ z grup /i/-/iv/, w których R^₄ oznacza M, korzystnie M* a zwłaszcza sód, /ix/-/xvi/ z grup /i/-/viii/, w których grupy hydroksylowe w położeniu 3 i 5 grupy o wzorze a mają konfigurację erytro, /xvii/-/xxiv/ enancjomery 3R, 5S z grup /ix/-/xvi/, gdy X oznacza - CH=CH- i enancjomery 3R, 5R z grupy /ix/, gdy X oznacza - CH₂CH₂-, /xxv/ z grupy IAb, w której R^ oznacza R^ oznacza Rj_x, R₂ oznacza R_2x, ^R3 ^{oznacza R}3> ^R13 ^{oznacza R}i3» ^{8 x} oznacza /xxvi/ z grupy /xxv/, w której oznacza R^M^_X, R^ oznacza R^, R_l3 oznacza wodór, a X oznacza /E/-CH=CH-, /xxvii/ z grupy /xxvi/, w której oznacza Rj, /xxviii/ z grupy /xxvii/, w której R^ oznacza Rj_x /zwłaszcza grupę i-propylową/, R₂ oznacza R_2x, ^{a R}3 ^02nacza R^H”₃, /xxix/-/xxxii/ z grup /xxv/-/xxviii/, w których R^ i atom wodoru w położeniu 6 grupy o wzorze b są wzajemnie w położeniu trans, to jest translaktony, /xxxiii/-/xxxvi/ enancjomery 4R, 6S z grup /xxix/ - /χχχϋ/, gdy X oznacza -CH=CH- i enancjomery 4R, 6R z grupy /xxix/ gdy X oznacza -CH₂CH₂-, /χχχνϋ/ z grupy IAc, w której R₁ oznacza Rj_x, ^R2 oznacza R_2x» R^ oznacza R^, R₁₃ oznacza Rj₃. R₁₄ oznacza ^Rj₄» każdy R₁₅ oznacza grupę C₁_₃alkilową lub obydwa R_l5 razem oznaczają -/CH₉/ -, a X oznacza q 2 /χχχνϋί/ z grupy /χχχνϋ/, w której R₁ oznacza R_lx, ^R oznacza R3, ^Ri3 oznacza wodór, R^ oznacza ^R’*^4> każdy R^ oznacza grupę C^_₂alkiłową lub obydwa R^^ razem oznaczają /CH₂/q-, a X oznacza /E/-CH3CH-, /xxxix/ z grupy /χχχνϋί/, w której R^ oznacza R”p R_l4 oznacza RJ₄, ^a każdy R^ oznacza grupę C^_₂alkilową, /xl/ z grupy /xxxix/, w której oznacza RJ_X /zwłaszcza grupę i-propylową/, R₂ oznacza R**2x' ^{a R}3 ^{oznacza rm,}*3* /xli/-/xliv/ z grup /xxxvii/-/xl/, w których Q oznacza -CO-,

149 929 /xlv/-/lii/ z grup /xxxvii/-/xliv/, w których R₁₄ oznacza M, korzystnie M* a zwłaszcza sód, /liii/-/lxviii/ enancjomery 3R z grup /xxxvii/-/lii/, /lxix/ z grupy IBa, w której R^ oznacza ^Riy» ^R2 °^{znacza R}2y* ^R3 ^{oznacza R}3» ^Ri3 oznacza R^₃, ^R^4 oznacza RJ4, a X oznacza /lxx/ z grupy /lxix/, w której R^ oznacza R‘’_2y, ^R3 oznacza R₃, R^ oznacza wodór, R₁₄ oznacza R₁₄, ^{a x} oznacza /E/-CH=CH-, /lxxi/ z grupy /lxx/, w której R^ oznacza R₃, a R_l4 oznacza R^, /lxxii/ z grupy /lxxi/, w której R^ oznacza Ri_y, R₂ ^{oznacza R} ₂y/zwłaszcza grupę i-propylową, a R₃ oznacza R₃, /lxxiii/-/lxxvi/ z grup /lxix/-/lxxii/, w których *14 oznacza M, korzystnie a zwłaszcza sód, /lxxvii/-/lxxxiv/ z grup /lxix/-/lxxvi/, w których grupy hydroksylowe w położeniach 3 i 5 grupy o wzorze a maję konfigurację erytro.

/lxxxv/-/xcii/ enancjomery 3R, 5S z grup /lxxvii/ - /lxxxiv/, gdy X oznacza -CH=CHi enancjomery 3R, 5R z grupy /lxxvii/, gdy X oznacza -CH₂CH₂-, /xciii/ z grupy IBb, w której Rj oznacza R_ly, R₂ oznacza R₂y» ^R3 oznacza R₃, R₁₃ oznacza Rj₃, ^{a x} oznacza /xcic/ z grupy /xciii/, w której R₂ oznacza R_2y, R3 oznacza R^, R_l3 oznacza wodór, a X oznacza /E/-CH=CH-, /xcv/ z grupy /xciv/, w której R^ oznacza R₃, / /xcvi/ z grupy /xcx/, w której R^ oznacza R^_y, R₂ oznacza R₂y /zwłaszcza grupę i-propylową/, a R₃ oznacza R₃, .

/xcvii/-/c/ z grup /xciii/-/xcvi/, w których R_l3 i atom wodoru w położeniu 6 grupy o wzorze b sę wzajemnie w położeniu trans, /ci/-/civ/ enancjomery 4R, 6S z grup /xcvii/-/c/,gdy X oznacza -CHsCH- i enancjomery 4R, 6R z grupy /xcvii/, gdy X oznacza -CH₂CH₂-, /cv/ z grupy IBc, w której R^ oznacza R_ly, ^R2 oznacza R_2y, R₃ oznacza R^, R₁₃ oznacza Rj₃» R^4 oznacza Rj₄, każdy R^₅ oznacza grupę C^^alkilowę lub obydwa R^₅ razem oznaczają -/CH₂/_q-, a X oznacza X'_t >

/cvi/ z grupy /cv/, w której R₂ oznacza R_2y, ^R3 oznacza R₃, R^₃ oznacza wodór,

R_l4 oznacza R*₁₄, każdy R^₅ oznacza grupę C₁_₂alkilową lub obydwa R_l5 razem oznaczają -/CH₂/^-, a X oznacza /E/-CH-CH-, /cvii/ z grupy /cvi/, w której Rg oznacza R”₃» R₁₄ oznacza R^₄, a każdy R^₃ oznacza grupę C^^alkilową, /cviii/ z grupy /cvii/, w której R^^ oznacza ^R**iył R₂ oznacza R₂y /zwłaszcza grupę i-propylową/, a R^ oznacza R“₃, /cix/-/cxii/ z grup /cv/-/cviii/, w których <2 oznacza -CO-, /cxiii/-/cxx/ z grup /cv-/cxii/, w których R^₄ oznacza M,korzystnie M* a zwłaszcza sód, /cxxi/-/cxxxvi/ enancjomery 3R z grup /cv/-/cxx/.

Grupy /ix/-/xvi/ i /lxxvii/ oraz /lxxiv/ obejmują racemat 3R, 5S-3S, 5R i enancjomery 3R, 5S i 3S, 5R, gdy X oznacza -CHsCH-, przy czym enancjomer 3S, 5R Jest mniej korzystny oraz racemat 3R_f 5R-3S, 5S i enancjomery 3R, 5R i 3S, 5S, gdy X oznacza -CH₂CH₂, przy czym enancjomer 3S, 5S jest mniej korzystny. Grupy /xxix/-/xxxii/ i /xcvii/-/c/ obejmują racemat 4R, 6S-4S, 6R i enancjomery 4R, 6S i 4S, 6R, gdy X oznacza -CH»CH-, przy czym enancjomer 4S, 6R jest mniej korzystny oraz racemat 4R, 6R-4S, 6S i enancjomery 4R, 6R i 4S, 6S, gdy X oznacza -CH₂CH₂-, przy czym enancnomer 4S, 6S jest mniej korzystny.

Dla grup ICa, ICb i ICc korzystnymi podgrupami są te, które odpowiadają grupom /i/-/lxviii/, w których R^_x w grupach /i/, /xxv/ i /χχχνϋ/ jest zastąpiony przez R_ly, Ri oznacza R _lx i jest wykreślone z grup /ii/, /xxvi/ i /xxxviii/, R£_x /zwłaszcza grupę i-propylową/ w grupach /iv/, /xxviii/ i /xl/ jest zastąpiony przez R£_y, to jest grupy /cxxxvii/-/cciv/. ,

149 929

Dla grup IDa, IDb i IDc korzystnymi podgrupami są odpowiadające grupom /i/-/lxviii/, w których R_2x ^w grupach /1/, /xxv/ i /χχχνϋ/ jest zastąpione przez R2y, -^R2 ^oznacza R2y** J^est dodane do grup /ii/, /xxvi/ i /χχχνϋί/, a R^H2x ^w 9^ruP^ach /iv/, /xxviii/ i /xl/ jest zastąpione przez «R**₂y zwłaszcza grupę i-propylową/*, to jest grupy /ccv/-/cclxxii/.

□ est oczywiste, źe wszystkie wymienione powyżej w definicji związku o wzorze 1 warunki /prowiza/ odnoszą się do grup /l/-/cclxxii/ i wszystkich innych grup wymienionych w opisie. Reprezentatywną grupą związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami jest grupa, w której jeden z R^ i R₂ oznacza R^_Xła drugi oznacza pierścień A, w którym R₄ jest inny niż brom, a R^ jest inny niż brom, -COOR^y i “N/^R^g/2 /Rg ma wyżej podane znaczenie/, R^ oznacza pierścień C, w którym RlQ jest inny niż brom, a R^ jest inny niż brom, - COOR^y i “^N/^Rig/2 /^Ri2 ^{ma w}Y^zeJ podane znaczenie/,

X oznacza X* Z oznacza grupę o wzorze a, w której R^₃ oznacza wodór, a R_l4 oznacza wodór, fizjologicznie dopuszczalną i hydrolizującą grupę estrową lub M albo grupę o wzorze b, w którym R^₃ oznacza wodór, wszystkie nie podane tutaj alternatywy są jak zdefiniowano powyżej, z tym, że nie więcej niż jeden podstawnik w każdym pierścieniu A i C niezależnie oznacza grupę trifluorometylową, nie więcej niż jeden podstawnik w każdym z pierścieni A i C niezależnie oznacza grupę fenoksylową, nie więcej niż jeden podstawnik w każdym z pierścieni A i C niezależnie oznacza grupę benzyloksylową oraz że związki muszą być w postaci wolnej zasady gdy Z zawiera M.

W każdej grupie obejmującej zarówno wolne zasady jak i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, korzystne są wolne zasady. Sposób według wynalazku wytwarzania związków owzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami polega na tym, że hydrolizuje się związek o wzorze S, w którym R^, R₂, Rj i X mają wyżej podane znaczenie,a Ζθ oznacza grupę o wzorze a, b lub c, w których Q i R₁₃ mają wyżej podane znaczenie, a R^₄ oznacza grupę estrową, po czym wyodrębnia się otrzymany związek w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli.

Związki wyjściowe są związkami nowymi i wytwarza się je następująco: Związki o wzorze S, w którym każdy R^₇ oznacza R₁₉,a X oznacza grupę -CH»CH- lub -CH₂-CH»CH- i Z oznacza grupę o wzorze b mającą konfigurację 4R, 6S albo X oznacza grupę -CH₂-CH₂- lub -CH^CHgCHgi Z oznacza grupę o wzorze b mającę konfigurację 4R, 6R, można wytworzyć za pomocą szeregu reakcji przedstawionych na schemacie 1. Związki o wzorze S, w którym każdy R₁₇ oznacza R₁₈·

X oznacza grupę -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH«CH-, -CH«CH-CH₂- lub -CH₂-CH«CH-, a Z oznacza grupę o wzorze a, w którym R^₄ oznacza R^, można wytworzyć za pomocą szeregu reakcji przedstawionych na schemacie 2.

Związki o wzorze S, w którym X oznacza grupę ”/^CH2/_m“ Tub /E/-CH=CH-, a /1/ każdy R_l7 oznacza R^g, 2 oznacza grupę o wzorze a, w którym R^₃ oznacza wodór, a R^₄ oznacza R^£ lub .

/ii/ R_l3 oznacza R_l3a» ^14 oznacza M°₂,a M jako R^₇ oznacza M°₂, można wytworzyć za pomocą szere gu reakcji przedstawionych na schemacie 3. Związki o wzorze S, w którym Z oznacza grupę o wzorze a lub b można przekształcić w odpowiednie związki o wzorze S, w którym Z ma inne znaczenie o wzorze a lub b, a związki o wzorze S, w którym Z oznacza grupę o wzorze a lub b, oprócz zawierających M, można przekształcić w odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami za pomocą szeregu reakcji przedstawionych na schemacie 4. Związki o wzorze 6, w którym Z oznacza grupę o wzorze c można wytworzyć za pomocę szeregu reakcji przedstawionych na schemacie 5.

Związki o wzorze 15 można wytworzyć za pomocą szeregu reakcji przedstawionych na schemacie 6. Związki o wzorach 213 oraz o wzorze 68, w którym R^_fl oznacza R_lr można wytworzyć za pomocą szeregu reakcji przedstawionych na schemacie 7.

W wymienionych schematach zastosowano następujące oznaczenia - HA oznacza farmaceutycznie dopuszczalny kwas. Im oznaczę grupę o wzorze D, ImA oznacza grupę Im, w której każdy R^₇ oznacza niezależnie R_ie, ImB oznaczę grupę Im, w której każdy R₁₇ oznacza niezależnie *18 lub M°₂, ImC oznacza grupę Im, w której każdy R*₇ oznacza niezależnie R^g lub M°2·

149 929 z tym, źe Jest obecna co najmniej jedna grupa -COO M₂, ImD oznacza grupę Im, w której każdy R.-, oznacza niezależnie wodór lub R_1ft, ImE oznacza grupę Im, w której każdy R. ₇ ozna¹' ^{20 1} '£) e cza niezależnie wodór, R^g lub M, z tym, że jest obecna co najmniej Jedna grupa -COO Μ , ImF oznacza grupę Im, w której każdy R^₇ oznacza niezależnie wodór lub R_l8, z tym, że Jest obecna co najmniej jedna grupa karboksylowa, ImG oznacza grupę Im, w której każdy R_l7 oznacza niezależnie R^g lub M, z tym, źe Jest obecna co najmniej jedna grupa -COO ⁰ M ^e,

ImH oznacza grupę Im, w której każdy R_l7 oznacza niezależnie R^g lub M, R^_fl oznacza R^, w którym R^₇ oznacza Rjg, R_lr oznacza pierścień A, w którym R^₇ oznacza R₁₀, R_2a θ^ζη3°^ζβ R₂, w którym R^₇ oznacza R^g* R3_a oznacza Rj, w którym R_l7 oznacza R^g» R31- oznacza R3_a, przy czym R^_r jest inne niż wodór, R^3_a oznacza grupę C₁_^alkilową, korzystnie metylowę. Każdy R₂₁ oznacza niezależnie grupę C^^alkilowę, przy czym dwie grupy C_le2alkilowe korzystnie sę takie same, '

Każdy R₂₂ oznacza niezależnie grupę C^^alkilową, korzystnie n-C^^alkllowę, najkorzystniej C₁_₂alkilowę, oznacza -CH₂- lub -CH₂CH₂-,

X₂ oznacza -CH»CH- lub -CH₂-CH=CH-, korzystnie -CH=CH-, a zwłaszcza /E/-CH=CH-,

X^ oznacza -CH₂CH₂- lub -CH₂CH₂CH₂-, zwłaszcza -CH₂CH₂-,

X₄ oznacza bezpośrednio wiązanie lub -CH₂-,

X₅ oznacza -CH=CH-, -CH=CH-CH₂- lub 9CH₂-CH»CH-, korzystnie /E/-CH«CH-, /E/-CH»CH-CH₂lub /E/-CH₂-CH=CH-,a zwłaszcza /E/-CH»CH-,

Χθ oznacza -/CH₂/_m - lub /E/-CH=CH-, zwłaszcza /E/-CH-CH-,

X₇ oznacza -/CH₂/_m-, -CH=CH-, -CH₂-CH»CH- lub -CH=CH-CH₂- gdy R^ oznacza grupę C^^^alkilową i oznacza -CH=CH- lub -CH₂-CH»CH- gdy oznacza wodór,

Y oznacza chlor lub brom,

Y° oznacza chlorek lub bromek,

M₂ oznacza sód lub potas, a pozostałe alternatywy 9ą jak zdefiniowano powyżej.

W poniższej tablicy zilustrowano przykładowo reakcje podane na schematach 1-7.

Reakcja/ typ	Reagenty, stosunki molowe i omówienie	Temperatu ra °c	Czas	Rozpusz- czalnik	Atmosfera obojętna
1 ,	2	3	4	5	6
A /reakcja Wit t iga/	Alternatywa 3 · 1/ 1-2 moli mocnej zasady, np. wodorku sodu lub korzystnie n-butylolitu na mol związku 0 wzorze 2. Korzystnie roztwór n-butylolitu powoli dodaje się do związku 0 wzorze 2.	-40-5°, korzyst nie -35 - -20	5-60 min.	AIO, np. HC /toluen/ lub korzystnie ES /THF/	tak
	2/ 0,65-1,5 mola związku 0 wzorze 4 na mol związku 0 wzorze 2, zastosowanego w etapie 1	-55-25°, korzyst nie_ -35 - -5°	0,75- -18h	jak w etapie I	tak
	Alternatywa b: 1/ 1 mol mocnej zasady, korzystnie n-butylolitu lub diizopropyloamidu litu i, ewentualnie 1,75-2 moli chlorku litu na mol związku 0 wzorze 3. Oo pozostałych reagentów dodaje się mocną zasadę.	-10-0°	1-1,5 h	AIO, korzystnie ES, zwłaszcza THF	tak

149 929

1	2	3	4	5	6
	2/ 1-1,2 mola związku o wzorze 4 na mol związku o wzorze 3, zastosowanego w etapie 1. Produkt o wzorze 5 jest mieszaniną izomerów /Z/ i /E/ odpowiednio cis i trans/, które można rozdzielić za pomocą chromatografii. Stosunek /E/ do /Z/ zazwyczaj jest zasadniczo wyższy w alternatywie b niż w a, przy czym w b otrzymuje się zazwyczaj tylko bardzo małą ilość izomeru /Z/.	-10-0°	1-12 h	Jak w etapie 1	tak
Β /usuwanie grup ochron- nych/	1-4 moli, korzystnie 2-4 moli reagentu fluorkowego, zwłaszcza fluorku tetra-n-butyloamoniowego, na mol związku o wzorze 5 i 1-2 moli, korzystnie 1,2-1,5 mola lodowatego kwasu octowego na mol fluorku. Najpierw dodaje eię kwas octowy do roztworu związku o wzorze 5, a następnie fluorek .	20-60°,ko- rzystnie 20-25°	2-30 h	AIO, np. ES, korzystnie THF
C /uwodor- nienie/	Nadmiar wodoru /więcej niż 1 mol na mol związku o wzorze 5/ i katalitycz’ na ilość dwutlenku platyny /np. 1-5 g na mol związku o wzorze 5/. Początkowe ciśnienie wodoru dogodnie wynosi około 207-414 kPa	20-25°	do czasu pobrania 1 mola wodoru na 1 mol związku 0 wzorze 5	niższy alkanol, np. etanol
D /usuwanie grup ochronnyc h/	Tak jak w reakcji B /ilości molowe na mol związku o wzorze 7/	Jak w B	jak w B	jak w B	-
E /Wittig/	Tak jak w reakcji A. /Reagentem w etapie 2 jest związek o wzorze 10/. Produkt o wzorze 11 jest mieszaniną izomerów /Z/ i /E//odpowiednio cis 1 trans/, które można rozdzielić za pomocą chromatografii. Stosunek /E/ do /Z/ zazwyczaj jest zasadniczo wyższy w alternatywie b niż w a, przy czym w b otrzymuje 9ię zazwyczaj tylko bardzo małą ilość izomeru /Z/.	jak w A	jak w A	jak w A	tak

149 929

1	2	3	4	5	6
F /usuwanie grup ochron- nych/	Tak jak w reakcji B, z wyjątkiem stosowania 2-8 moli,korzystnie 4-8 moli fluorku na mol związku o wzorze 11.	jak w B	jak w B	jak w B
G /uwodornie- nie/	Tak jak w reakcji C /ilości molowe na mol związku o wzorze 11/	jak w C	jak w C	jak w C	-
H /usuwanie grup ochronnyc h/	Tak Jak w reakcji B, z wyjątkiem stosowania 2-8 moli, korzystnie 4-8 moll fluorku na mol związku o wzorze 13	jak w B	jak w B	j ak w B
I	1/ wytwarzanie dianionu związku o wzorze 16:1 mol związku o wzorze 16 i 2-2,4 równoważnika mocnej zasady, korzystnie 1-1,4 mola wodorku sodu, następnie 1-1,1 mola n-butylolitu lub 2-2,2 mola dlizopropyloamidu litu	-50-10°, korzystnie Λ -20-5°	0,5-3 h	AIO, np. ES, korzystnie THF	t ak
	2/ 1-1,2 mola, korzystnie 1,2-2,2 mola, bardziej korzystnie 1,3-2 moli dianionu o wzorze 16 /zakładając 100% konwersję związku o wzorze 16 do dianionu/ na mol związku o wzorze 15. Produkt o wzorze 17 jest recemiczny	-80-0°, korzystnie Λ -50-0°, bardziej korzystnie -30- -10°	0,3-4 h korzystnie 0,3-1,5 k	jak w etapie 1 1	tak
	3/ schłodzić, za pomocą np. nasyconego wodnego roztworu chlorku	jak w etapie 2	1-5 min	Jak w etapie 1
□ /redukcja/	a/ nie-8tereoselektywna 1-4, korzystnie 2-4 równoważników transferalnego wodorku na mol związku o wzorze 17, korzystnie borowodorku sodu lub kompleksu t-butyloaminy i boranu. Gdy stosuje się racemiczny związek o wzorze 17, to produkt o wzorze 18 jest mieszaniną czterech możliwych stereoizomerów /racematy erytro i treo/, w których stosunek stereoizomerów erytro do treo wynosi około 3:2-2 :3.	-10-30°	1-8 h	□0, np. niższy alkanol, zwłaszcza etanol	t ak

149 929

1	2	3	4	5	6
	b/ Stereoselektywna:	0-50°	0,5-6 h.	AIO, ko-
	1/ 1-2 moli, korzystnie 1,02-2 moli	korzyst- nie	korzyst- nie	rzystnie ES, zwłaszcza
	tri-/pierwszo lub drugorzędowy C2 4	0-25°	1-3,5 h	THF lub
	alkilo/boran, korzystnie trietylo-			korzystnie mieszanina
	boran lub> tri-n-butyloboran i, ewentualnie, 0,5-8 1, np. 0,75-6,5 1			THF i metanolu, bardziej
	powietrza /w 25°C 1 pod ciśnieniem			korzystnie
	1013 hPa/ na mol związku o wzorze 17.			mieszanina 3-4:1
	2/ 0,4-10 moll, korzystnie 1-10 moli	-100- -20°	,2-96 h	jak w eta-
	borowodorku sodu na mol związku o	korzyst- nie	korzyst- nie	pie 1
	wzorze 17. Po reakcji schładza się mieszaninę reakcyjną np. 10% kwasem solnym i wyodrębnia surowy produkt przez ekstrakcję odpowiednim obojętnym rozpuszczalnikiem organicznym /np. eterem dietylowym/ i odparowuje rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Jeśli to możliwe, korzystnie jest wykrystalizować cykliczny ester borowy	-90 - -70	12-73 h
	3/ duży nadmiar bezwodnego metanolu.	20-40°	0,7-5 h	bez
	np. 50-100 moll na mol związku o		korzyst- nie
	wzorze 17		2-4 h
	c/ alternatywna stereoselektywna
	p/ przygotowanie roztworu borowo-	20-25°	16-18 h	bezwodny	tak
	dorek cynku/ eter dietylowy: dodaje się 1 mol chlorku cynku do 5 1 bezwodnego eteru dietylowego, a następnie 2 mole borowodorku eodu. Miesza się w ciągu 16-18 h i dekantuje roztwór /0,15-0,2 M roztwór borowodorku cynku w eterze dietylowym/. /uwaga - pozostały osad należy rozkładać bardzo ostrożnie/			eter dietylowy
	1/ 1-6 moli borowodorku cynku / w po-	-SO - -50°	0,5-5 h	AIO, ko-	tak
	staci przygotowanego w etapie p/	korzyst- nie	korzyst- nie	rzystnie ES, zwłaszcza
	roztworu na mol związku o wzorze 17	-80 - -60°	1-2 h	eter dietylowy lub jego mieszanina z innym ES
	2/ dodaje się nadmiar metanolu, np.	-80-25°	1-2 h	jak w eta-
	10-100 moli na mol związku o wzorze	korzyst- nie		pie 1
	17	80 --75°
		20-25°

149 929

1	2	3	4	5	6
	3/ dodaje się wodę lub nadmiar rozcieńczonego wodą kwasu octowego w celu schłodzenia mieszaniny reakcyjnej lub wodę, a następnie rozcieńczony wodą kwas octowy	-80-25° Uwaga: ogrzewanie do 20-25° można przeprowadzić po dodaniu metanolu, wody lub rozcieńczonego wodą kwasu octowego		jak w etapie 1
	Gdy w alternatywie b lub c stosuje się racemiczny związek o wzorze 17, to produkt o wzorze 18 jest mieszaniną czterech możliwych stereoizomerów, w których stosunek izomerów erytro /racemat/ do treo /racemat/ wynosi około 2-20:1, zazwyczaj 5-15:1. Powtórna rekrystalizacja cyklicznego estru borowego wytworzonego w etapie 2 alternatywy b, jeśli jest on stały, może podnieść stosunek lub nawet dać czysty racemat erytro i ługi macierzyste wzbogacone w racemat treo. Jeśli, jednakże, rozpuszczalnikiem w etapie 1 alternatywy b jest mieszanina THF i metanol, stosunek ten może wynosić 50-100:1.
κ	1/ Wytwarzanie monoanionu związku o wzorze 19:1-1,1 równoważników mocnej zasady, korzystnie diizopropyloamidu litu na mol związku o wzorze 19	-80 - -40° korzystnie -80 - -75°	0,25-1,5 h	AIO, np. ES korzystnie THF	t ak
	2/ 1-4 moli, korzystnie 3 mole monoanionu o wzorze 19 /zakładając 100% konwersję związku o wzorze 19 do monoanionu/ na mol związku o wzorze 15	-80 - -40° korzystnie -80 - -75°	0,25-1,5	jak w etapiś 1	t ak
	3/ schładza się, za pomocą np. nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu Produkt o wzorze 20 jest racematem	-80-25°	1-5 min
L /'acylowa- nie/	1-3 moli, korzystnie 2 mole związku o wzorze 21 lub 22 na mol związku o wzorze 20. Jeśli jako rozpuszczal-	-10-50° korzystnie 20-30°	2-18 h korzystnie 4-12 h	pirydyna lub bezwodny ES, korzystnie	tak
	nik stosuje się ES, należy również zastosować 1-4 moli, korzystnie 2,5-3 moli trzeciorzędowej aminy, np. pirydyny, lub, korzystnie, 4-dimetyloaminopirydyny na mol związku o wzorze 20			THF

149 929

1	2	3	4 I	1 5	6
Μ	1/ Wytwarzanie monoanionu związku o wzorze 24:1-1,1 równoważników mocnej zasady, korzystnie diizopropyloamidu litu na mol związku o wzorze 24.	-80-0° (	5,25-1 h	AIO, np. ES, korzystnie THF	tak
	2/ 1-4 moli, korzystnie 3 mole monoanionu związku o wzorze 24 /zakładając 100% konwersję związku o wzorze 24 do monoanionu/ na mol związku o wzorze 23	-80 - -40°»( korzystnie -80 - -70°	5,251,5 h	Jak w etapie 1	tak
	3/ schładza się, np. nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu	-80 -25° 1	L-5 min.	—
Ν /hydroli- za/	1-1,1 równoważników związku o wzorze 26 na mol grupy estrowej, która ma być hydrollzowana. Aby otrzymać produkt o wzorze 27, zawierający jedną lub więcej grup -COOR^g, stosuje się 1, lub mniej niż 1 równoważników o wzorze 26 na mol hydrollzowanej grupy estrowej i z otrzymanej mieszaniny wydziela się żądany produkt /produkty/	O°-refluks, korzvstn ie 0-75°, zwłaszcza 20-50° gdy wszystkie grupy est rowe mają być zhydrolizowane i 0-25° w innym przypadku	1-4 h	oboj ętny uwodniony organiczny, np. mieszanina wody i niższego alkanolu, korzystnie metanolu lub zwłaszcza et anol
AA /hydro- liza/	1-1,3 równoważnika związku o wzorze 26 na mol hydrolizowanych grup estrowych. Aby otrzymać produkt o wzorze 29 lub 30, zawierający jedną lub więcej grup estrowych i/lub jeśli jest pożądane wyodrębnienie związku o wzorze 29 lub 30, stosuje się 1 lub mniej niż 1 równoważników, np. 0,93-0,99 równoważnika związku o wzorze 26 na mol hydrolizowanej grupy estrowej i jeśli otrzymuje się mieszaninę, to z tej mieszaniny wydziela się żądany produkt /produkty/	O°-refluks korzystnie 0-75 , zwłaszcza 0-75C zwłaszcza 20-70° gdy mają byc zhydrolizowane wszystkie grupy estrowe i 0-25° w innym przypadku	1-4 h ί	obojętny uwodniony organiczny np. mieszanina wody i niższego alkanolu, korzystnie metanolu lub zwłaszcza etanol
AB /zakwasza- nie/	1 równoważnik kwasu, np. 2N kwasu solnego na mol grupy -COOm£, które ma być zakwaszona	0-25°, korzystnie 0-15, gdy są obecne jedna lub więcej grup -coor18	1-5 min	woda lub 'mieszanina wody 1 mieszającego sią z wodą obojętnego rozpuszczal-nlka organicznego , np. metanolu, etanolu, eteru dletylowego lub THF

149 929

1	2	3	4	5	6
AC /zobojęt- nianie/	0,95-1, korzystnie 0,96-0,98 równoważnika zwięzku o wzorze 32 na mol neutralizowanej grupy karboksylowej, jeśli uzyskuje się mieszaninę, to wyodrębnia się z niej żądany produkt /produkty/	0-25°, korzystnie 20-25°, gdy nie ma grupy -COOR.g, w przeciwnym przypadku 0-15°	2-10 h	jak w AA
AD /laktonizacja/	Alternatywa a: Stosowanie katalitycznej ilości mocnego kwasu takiego jak monowodzian kwasu p-toluenosulfonowego jest ewentualne, ale zazwyczaj pomijane. Korzystne jest zastosowanie aparatu Dean-Starka, jeśli rozpuszczalnik tworzy z wodą azeotrop.	75°-refluks, korzystnie 75-150°, zwłaszcza 80-120°	3- 18 h korzyst nie 4- 7 h	AIO, korzystnie HC np. benzen, toluen lub ksylen lub ich mieszaniny	-
	Alternatywa b:
	1-1,5 mola środka laktonizującego, np. karbodiimidu, korzystnie, rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak N-cykloheksylo-N*-/2-/N-metylomorfolinio/-etylo/karbodiimidu kwasu p-toluenosulfonowego na mol związku o wzorze 31	10-35° korzystnie 20-25°	2- 8 h korzyst nie 3- 4 h	AIO, korzystnie HLA, zwłaszcza chlorek metylenu
	Gdy ImD zawiera jedną lub więcej grup karboksylowych, reakcję prowadzi się w stosunkowo* rozcieńczonym roztworze, w celu obniżenia wytwarzania niepożądanych produktów ubocznych. W alternatywie b często uzyskuje się wyższe wydajności związku o wzorze 35 niż w alternatywie a. Racemiczny erytro związek o wzorze 31 daje racemiczny trans /lakton/ o wzorze 35, racemiczny treo związek o wzorze 31 daje racemiczny cis /lakton/ o wzorze 35, mieszanina racemicznych erytro i treo związków o wzorze 31 daje mieszaninę racemicznych trans i cis /laktonów/ o wzorze 35, a pojedyńczy enancjomer o wzorze 31 daje pojedyńczy enancjomer o wzorze 35, np. związek 3R, 5S erytro o wzorze 35 daje związek 4R, 6S trans o wozrze 35.

149 929

1	’ 2	3	4	5	6
ΑΕ /zobojęt- nianie/	0,95-1, korzystnie 0,96-0,98 równoważnika związku o wzorze 32 na mol zobojętnianej grupy karboksylowej, jeśli otrzymuje się mieszaninę, to wydziela się z niej żądany produkt /produkty/	0-25° korzystnie 0-15”	2-10 nin,	jak w AA
AF /hyd roliza/	1-1,3 równoważnika lub. Jeśli pożądane jest wyodrębnienie związku o wzorze 37 i/lub Jeśli ImD zawiera jedną lub więcej grupę -C00RlQ, które nie będzie hydrolizowana, 0,95-1, korzystnie 0,97-0,99 równoważnika związku o wzorze 26 na mol związku o wzorze 35, plus, w każdym przypadku, 1-1,05 równoważnika lub, jeśli jest pożądane wyodrębnianie związku o wzorze 37 i/lub jeśli ImD zawiera jedną lub więcej grupę -COOR^g, która nie będzie hydrolizowana, 0,95-1, korzystnie 0,97-0,99 równoważnika związku o wzorze 26 na mol grup karboksylowych i grup -COOR^g, które mają być hydrojlzowane. Jeśli otrzymuje się mieszaninę, to wyodrębnia się z niej żądany produkt /orodukty/ Racemiczny trans /lakton/ o wzorze 36 daje racemiczny erytro związek o wzorze 37, racemiczny cis /lakton/ o wzorze 35 daje racemiczny treo związek o wzorze 37, mieszanina racemlcznych trans i cis /laktonów/ o wzorze 35 daje mieszaninę racemicznych erytro i treo związków o wzorze 37, a pojedyńczy enancjomer o wzorze 36 daje pojedyńczy enancjomer o wzorze 37, np. związek 4R, 6S trans o wzorze 35 daje związek 3R, 5S erytro o wzorze 37	O°-refluks, korzystnie 0-756, bardziej korzystnie 20-75°. zwłaszcza 40-600	1-6 h, korzystnie 1-4 h	jak w AA
AG / estry- fika- cja/	Co najmniej 2 mole, np. 2-10, korzystnie 2,05-2,5 moli związku o wzorze 37 na mol związku o wzorze 35, plus, w każdym przypadku, 1 mol związku o wzorze 37 na mol grup karboksylowych w ImD. Jeśli uzyskuje się mieszaninę, to wyodrębnia się z niej żądany produkt /produkty/	0-70°, korzystnie 20-25°	2-12 h	AIO, np. ES, taki jak THF lub alkohol 0 wzorze R16-°H/R16 tak samo Jak we wzorze 37/, jeśli jest cieczą

149 929

1	2	3	' 4 '	5	6
	Racemiczny trans lakton o wzorze 35 daje racemiczny erytro związek o wzorze 3 racermiczny cis /lakton/ o wzorze 35 daje racemiczny treo zwięzek o wzorze 3 mieszanina racemicznych trans i cis /laktonów/ o wzorze 35 daje mieszaninę racemicznych erytro i treo związków o wzorze 38, a pojedyńczy enancjomer o wzorze 35 daje pojedyńczy enancjomer o wzorze 38, np. związek 4R, 6S trans o wzorze 35 daje związek 3R, 5S erytro o wzorze 38	i 18,
ΑΗ /wymiana j onów/	Stosuje się żywicę jonowymienną, taką jak Amberlite IR-P64, mającą żądane jony 1^ , w znany sposób, np. rozpuszcza się związek o wzorze 38 w wodzie, poda'je na kolumnę z żywicą jonowymienną i eluuje produkt /produkty/ za pomocą odpowiedniego buforu.	20-25°
Al /zakwasza- nie/	Tak jak w reakcji AB	jak w AB	jak w AB	jak w AB	-
AJ /zobojęt- nianie/	Tak jak w reakcji AC	jak w AC	jak w AC	jak w AC	-
AK /zakwasza- nie/	1 równoważnik związku o wzorze 42 na mol związku o wzorze 31. Jedli związek o wzorze 42 jest gazem, takim jak chlorowodór, to nadmiar związku o wzorze 42 można przepuszczać bełkotką przez roztwór związku o wzorze 31. Można jako wyjściowe zastosować związki o wzorach 29, 33, 34 itd., i wytwarzać związek o wzorze 31 za pomocą reakcji AB lub analogicznie.	0-25°, korzystnie 20-25°	1-15 min. korzyst- nie 1-5 min.	10, korzystnie niższy alkanol, np. metanol lub etanol lub ES. np. eter dietylowy, woda, lub mieszanina wody i 10
AL /zakwa- szanie/	Tak jak w reakcji AK /ilości molowe na mol związku o wzorze 44/. Jako wyjściowe można zastosować związki o wzorach 30, 38, 41 itd. i wytwarzać związek o wzorze 44 za pomocą reakcji Al lub analogicznie.	Jak w AK	jak w AK	jak w AK

149 929

1	2	3	4	5	6
AM /zakwasza- nie/	Tak jak w reakcji AK/ ilości molowe na mol związku o wzorze 25/. Oako wyjściowe można stosować związek o wzorze 26 i wytwarzać związek o wzorze 25 analogicznie do reakcji AB i Al.	jak w AK	Jak w	AK	Jak w AK
BA /utlenia- nie/	a/ gdy X? oznacza -CH»CH- lub -CHgCHaCH-:5-50 moli dwutlenku manganu /korzystnie aktywowanego/ na mol związku o wzorze 47	20-80°, korzyst- nie 40*80	1-4 dni	AIO, korzystnie ES lub HC, zwłaszcza toluen	tak
	b/ gdy X? oznacza -/CH2/n- lub -CH«CH-CH2-:
	1/ wytwarzanie reagentu Swern*a: 0,9596 1 chlorku oksalilu i 1,561 1 dimetyllsulfotlenku na mol związku o wzorze 47 do zastosowania w etapie 2	-20-0°	5-15 i	min	bez	tak
	2/ reagent Swern*a z etapu 1 i 6,969 1 trietyloaminy na mol związ-	-60 - -40° korzyst- nie.	1-6 h		chlorek metylenu	tak
	ku o wzorze 47	-50°
BB /hydroli- za/	Tak jak w reakcji AA	jak w AA	jak w	AA	jak w AA	-
BC /zakwasza- nie/	Tak jak w reakcji AB	jak w AB	jak w	AB	jak w AB	-
BD /zakwasza-	Tak jak w reakcji AK /ilości molo-	jak w AK	jak w	AK	jak w AK
nie/	we na mol związku o wzorze 51/. □ako wyjściowy można stosować zwią-
	zek o wzorze 49 lub 53 1 wytwarzać związek o wzorze 51 za pomocą reakcji BC lub analogicznie.
BE /zobojęt- nianie/	Tak jak w reakcji AC	jak w AC	jak w	AC	jak w AC	-
BF /est ryf ikacja/	1-5 moli związku o wzorze 55 i katalityczna ilość kwasu, np. mono-	20-40°	1-6 h		AIO, np. ES taki jak THF	-
	wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego na mol związku o wzorze 51. Gdy reakcję prowadzi się bez rozpuszczalnika, stosuje się duży				lub bez /jeśli związek o wzorze 55 Jest cieczą/

149 929

1	2	3	4	5	6
BF	nadmiar związku o wzorze 55, np. 50-
/cd/	-100 moli na mol związku o wzorze 51. Gdy ImD zawiera jedną lub więcej grup karboksylowych które nie będą estryfikowane, stosuje się 0,9-1 mola związku o wzorze 55 na mol związku o wzorze 51 i wyodrębnia żądany produkt z otrzymanej mieszaniny
BG /zakwasza nie/	Tak jak w reakcji AK /ilości molowe ’ na mol związku o wzorze 56/. Jako	jak w AK	jak	w	AK	jak w AK	-
wyjściowe można stosować związki o wzorach 50, 58 itd. i wytwarzać związek o wzorze 56 za pomocą reakcji BC lub analogicznie
BH /zobojęt- nianie/	Tak jak w reakcji AC	jak w AC	jak	w	AC	jak w AC	-
BI /ket alizacja/	a/ gdy każdy R^g oznacza grupę C^galkilową nie zawierającą asymetrycznego atomu węgla: 3-5 moli związku o wzorze 60 i katalityczna ilość p-toluenosulfonianu pirydyny na mol związku o wzorze 59	20-25°	24-	72	h	AIO, np. HLA lub HC, zwłaszcza chlorek metylenu lub benzen	tak
	b/ gdy obydwa R^g razem oznaczają “/CH2/q-: 2-3 mole związku o wzorze 61 i katalityczna ilość /np. 1-3 g/ p-toluenosulfonianu pirydyny na mol związku o wzorze 59	20-25°	24-	72	h	Jak w a/	tak
BO /hyd roliza/	Tak jak w reakcji AA	jak w AA	jak	w	AA	jak w AA	-
BK /wymiana jonów/	Tak jak w reakcji AH	jak w AH	jak	w	AH	jak w AH	-
BL /wymiana j onów/	Tak jak w reakcji AH	jak w AH	jak	w	AH	jak w AH	-
CA	a/ gdy R3a jest inne niż wodór: 1-1,5, korzystnie 1,1-1,3 mola związku o wzorze 69 1 2-3 równoważniki zasady, takiej jak wodorotlenek sodu na mol związku o wzorze 68.	-5 -15° 20-25°, jeśli nie ma grupy -cooriQ/	1-5	h		mieszani-na ES, korzystnie dioksanu lub THF i wody

149 929

1	2	3	4	5	6
CA	Jednocześnie dodaje się roztwór związ-
/cd/	ku o wzorze 69 i zasady do zasadowego roztworu związku o wzorze 68 lub dodaje się sam związek o wzorze 69 lub w roztworze do mieszaniny zasady i związ ku o wzorze 68. Mieszanina reakcyjna musi być zasadowa przez cały czas· Reagenty łączy się w -5-15°C, a następnie, jeśli to pożądane, można mie-	- .
	szaninę odstawić do ogrzania do 20-25°' jeśli nie ma grup estrowych. Po zakończeniu reakcji mieszaninę zakwasza się, np. stężonym kwasem siarkowym lub solnym.
	b/ gdy R^a oznacza wodórj 2-4 moli związku o wzorze 70 na mol związku o wzorze 68. Reakcję rozpoczy-	0-10°—► 20-25°	1-2 h	90% kwas mrówkowy lub kwas	-
	na się w 0-10°C i po 40 min. mie- szaninę reakcyjną można odstawić do ogrzania do 20-25°C. Patrz Muramateu i inni, Buli. Chem. Soc. Japan 38, 244-246 /1965/. Dla procedury alternatywnej patrz Sheehan i inni, J. Am. Chem. Soc. 80, 1154-1158 /1958/			octowy
CB	Alternatywa a: 2-4 moli, korzystnie 3 mole bezwodnika octowego, 1-3 moli, korzystnie	15-140° korzyst- nie	2-24 h	bez	tak
	2-2,2 mola zasady organicznej, korzystnie 2 mole tri/C1_3alkilo/aminy, np. trietyloaminy i katalityczną ilość, np. 0,1 mola 4-dimetvloaminopirydyny na mol związku o wzorze 71. Po reakcji, mieszaninę reakcyjną można schłodzić, np. metanolem lub wodą.	30°
	Alternatywa b: 1/ 2-6 moli, korzystnie 3-5 moli bez-	20-25°	0,5-1.5	bez	tak
	wodnika octowego, 4-6 moli zasady organicznej, korzystnie pirydyny i katalityczną ilość, np. 0,005-0,1 mola 4-dimetyloaminopirydyny na mol związku o wzorze 71.		h
	2/ Dodaje się rozpuszczalnik i ogrzewa	100-li0°	2-4 h	lodowaty kwas octowy	tak

149 929

1	2	3	4	5	6
cc	Alternatywa a: 1-5 moli związku o wzorze 73 i katalityczna ilość /np. 0,1-5 g/ monowodzianu kwaeu p-toluenosulfonowego na mol związku o wzorze 72. Jeśli rozpuszczalnik tworzy z wodą azeotrop, korzystnie stosuje eię aparat Oean/Star- ka	80° refluks korzystnie 100-111°	18-72 h	AIO, korzystnie HC, np. benzen lub toluen	tak
	Alternatywa b: 10-20 moli związku o wzorze 73, 30-50 moli środka odwadniającego, takiego jak siarczan magnezu 1 katalityczna ilość /np. 0,5-5 g/ monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego na mol związku o wzorze 72	20-40°	4-6 dni	AIO, korzystnie mieszanina HLA i HC, zwłaszcza mieszanina chlorku metylenu i benzenu	tak
co	1,5-3 moli, korzystnie 1,9-2,1 mola pięciochlorku fosforu na mol związku o wzorze 74. Reagenty łączy się w -30-30°C i utrzymuje się w 20-55°C w zależności od czasu reakcji. Mieszaninę reakcyjną schładza się do 0-30° wodą i alkalizuje np. 10-50% roztworem wodorotlenku sodu lub schładza się wodnym roztworem zasady, np. mieszaniną lodu i roztworu wodorotlenku sodu.	-30 -30° -► 20- 55°	2-72 h	HLA, korzystnie chloroform lub chlorek metylenu, albo mieszanina HC i HLC, korzystnie mieszanina toluenu i chlorku metylenu	tak
CE	1-2,1 mola tetraoctanu ołowiu, korzystnie katalityczną ilość /np. 0,5-2 g/ nadtlenku benzoilu na mol związku o wzorze 75. Stosowanie nadtlenku benzoilu i lodowatego kwasu octowego pozwala na ogół na utrzymanie czasu reakcji w dolnej granicy; temperatura reakcji musi zazwyczaj wynosić co najmniej 50°C, gdy nie stosuje się nadtlenku benzoilu ·	20-80°	1,5-16 h	lodowaty kwas octowy lub HC, taki jak benzen
CF /hydroli- za/	1-6 równoważników lub, gdy ImA zawiera jedną lub więcej grupę -COOR^g, 0,95-1 równoważnika zasady korzystnie wodorotlenku sodu lub potasu na mol związku o wzorze 76i, jeśli otrzymuje się mieszaninę, wydziela się z niej żądany produkt	0-50°,korzystnie 0-5°, gdy ImA zawiera Jedną lub więcej grup -COOR1g«** przeciwnym przypadku 20-50°	2-24 h	jak w AA	__

149 929

1	2	3	4	5	6
CG	5-60, korzystnie 10-40 moli dwutlen-	20°-refluks,	, lh-9 dni.	AIO, ko-	tak z
/utle- nianie/	ku manganu korzystnie aktywowanego	korzystnie refluks,	korzystnie l-16h	rzystnie HC lub ES,	mono- wodzia-
lub 2-4 moli monowodzianu N-tlenku	zwłaszcza	we wrzą-	zwłaszcza	nem N-
	N-metylomorfoliny i katalityczna	wrzący toluen z dwu-	- cym toluenie z dwu	toluen, -eter di-	tlenku N-me-
	ilość /np. 0,02-0,05 mola//C6H5/3P/3	tlenkiem	tlenkiem 1	I etylowy	tylo-
	RuC12 /chlorek tris-/trifenylofos-	manganu 1 20-25° z	manganu i 1 korzystnie	1 lub THF lub mle-	morfoliny
	fino/rutenu II// na mol związku o	monowodzia-	10-18h z I	| szanlna
	wzorze 77	nem N-tlenku monowodzia	-eteru di-
	N-metylomor-	• nem N-tlen	-etylowe-
		foliny	ku N-mety-	go i THF
			lomorfoli-	z dwutlen-
			ny	kiem manganu i suchy aceton z monowodzianem Ntlenku
				N-metylomorfoliny
CH	1/ Synteza ylidu: 1-1,5 mola mocnej	-40-0°	1-4 h	AIO, ko-	tak
/Wittig/	zasady, np· wodorku sodu, fenylo-	korzystnie -35 -/20°		rzystnie ES, np.
	litu lub, korzystnie n-butylolitu na mol związku o wzorze 79·		THF
	Korzystnie powoli dodaje sią roz-	-30-0°	1-4 h	jak w	tak
	twór mocnej zasady do roztworu związku o wzorze 79 2/ Synteza eteru enolu: ylid i 1-1,OE mola związku o wzorze 79 na mol związku o wzorze 78	korzystnie -20-0° i		etapie 1
	3/ Hydroliza eteru enolu i duży nad-	0-30°	8-24 h	mieszani-
	miar molowy, np. 3-20 moli mocnego			na wodnego kwasu
	kwasu, np. 70% kwasu nadchlorowego			1 ES, np.
	na mol związku o wzorze 78, stoso-			mieszanina 70%
	wanego w etapie 2			kwasu nadchlorowego i THF
CI /Wittig/	Tak jak w reakcji CH /ilości molowe	jak w CH	jak w CH	jak w CH	jak w
w etapach 2 1 3 na mol związku o wzorze 80/				CH
co	Tak jak w reakcji CH /ilości molowe	jak w CH	jak w CH	jak w CH	Jak w
/Wittig/	w etapach 2 1 3 na mol związku o wzorze 81/.		CH

149 929

1	2	3	4	5	6
CK /Wittlg/	Alternatywa a: 1-2 moli, korzystnie 1,1-1,7 mola związku o wzorze 83 na mol związku o wzorze 78.	80°-refluks zwłaszcza wrzący toluen	6-18 h	AIOf korzystnie HC, zwłaszcza toluen	tak
	Alternatywa b: 1/ Synteza ylidu: 1-1,08 mola mocnej zasady, korzystnie wodorku sodu na mol związku o wzorze 84. Jeśli to konieczne do zainicjowania reakcji, dodaje się niewielką ilość związku o wzorze 84 do zawiesiny wodorku sodu w THF, mieszanej w 20-25°C, oziębia eię do -20-0°C gdy reakcja rozpoczyna sią i kończy sią dodawanie i reakcją w -20-0°C	-20-25°,korzystnie -20-0°	1-2 h	AIO, korzystnie ES, zwłaszcza THF	tak
	2/ 1-1,25 mola ylidu związku o wzo-	-20-25°	3-18 h	Jak w eta-	tak
1	rze 84 /zakładając 100% konwersją związku o wzorze 84 w ylid/ na mol związku o wzorze 78. Oo roztworu ylidu dodaje sią w -20-0° roztwór związku o wzorze 78, odstawia do ogrzania do 20-25°C 1 miesza w tej temperaturze dla zrównoważenia czasu reakcji.			pie 1
	3/ schładza sią, np. nasyconym, wodnym roztworem chlorku amonu	-20-25°	1-5 min.
CL /redukcja/	1/ Co najmniej 2 równoważniki transferąlnego wodorku z redukującego wodorku metalu, np. wodorku litowoglinowego lub wodorku diizobutylogli-	-10-25° korzystnie -10-10°	0,7-4 h korzystnie 2-3h	AIO, korzystnie THF lub mieszaninę THF i toluenu lub	tak
	nu na mol związku o wzorze 85, korzyst nie 3,8-6 moli wodorku diizobutyloglinu na mol związku o wzorze 85. Gdy ImA zawiera Jedną lub więcej grup -COOR^g· stosuje się 2 równoważniki transforal-			heksanu
	nego wodorku na mol związku o wzorze 85 1 z otrzymanej mieszaniny wydziela się żądany produkt /po etapie 2/. 2/ Schładza się, np. wodą lub nasyco- 1	0-25°	1-5 min.	jak w eta-
	nym wodnym roztworem chlorku amonu			pie 1
CM /utlenia- nie/	Tak Jak w reakcji CG /ilości molowe na mol związku o wzorze 86/	20-40°	1-24 h	jak w CG	tak

149 929

1	2	3	4	5	6
CN /utlenia- nie/	2-6 moli, korzystnie 4 mole nadsiarczanu potasu i 1 mol siarczanu miedzi, korzystnie pięciowodzian siarczanu miedzi na mol związku o wzorze 75.	75°-refluksz korzystnie refluks	0,25-2h korzyst- nie 0,4-lh	mieszanina acetonit ryłu i wody, korzystnie w stosunku 1,67:1
CO	Alternatywa a: p 1/ wytwarzanie cis-l-etoksy-2-trin-butylostannyloetylenu : 1 mol etoksyacetylenu i 1 mol wodorku tri-n-butylocyny. Do wodorku tri-n-butylocyny. Do wodorku tri-n-butylocyny dodaje aię w 50°C etoksyacetylen w ciągu lh, miesza w 50-55°C w ciągu 3h i w 60-70°C w ciągu 1 h	50-55° w ciągu 4 h i 60-70° w ciągu 1 h	5 h	bez	tak
	p 2/ wytwarzanie związku o wzorze 88: 1-1,08 mola n-butylolitu i 1 mol cls-l-etoksy-2-t ri-n-butyloetannyloetylenu· Roztwór n-butylolitu wkrapla się do roztworu związku cynawego w -78°C.	-80 - -75°	1-3 h korzystnie 2 h	AIO, np. ES, korzystnie THF	tak
	Alternatywa b: p/ wytwarzanie związku o wzorze 88: 2-2,1 mola, korzystnie 2 mole t-butylolitu, korzystnie 1-2 M roztworu w pentanie i 1 mol l-bromo-2-etoksyetylenu	-80 - -75°	1-3 h, korzystnie 2 h	jak w etaple p 2/	-
/addycja/	1/ 1-1,75 mola związku o wzorze 88 /zakładając 1 100% wydajność etapu p lub p 2/ na mol związku o wzorze 78. Surowy produkt tego etapu eter enolu może być stosowany w następnym bez wyodrębniania i/lub oczyszczania, lecz wyodrębnienia i/lub oczyszczenie może podnieść wydajność związku o wzorze 87 w następnym etapie	-80 - -40° korzystnie -80 - -60°	1-8 h korzystnie 1,5-5 h	jak w etapie p 2/	tak
/hydro- liza/	2/ Katalityczna ilość kwasu p-toluenosulfonowego lub jego monowodzienu /np. 0,5-2 g,korzystnie 1,2-1,8 g na mol związku o wzorze 78 stosowanego w etapie 1/ i woda.	20-40° korzystnie 20-25°	0,5-5 h, korzystnie 0,5-4 h	mieszanina ES i wody, korzystnie mieszanina THF i wody
DA /chlorow- cowanie/	2-8 moli chlorku tionylu na mol związku o wzorze 77	0-80°	2-18 h	bez	-

149 929

1	2	3	4	5	6
OB	Nadmiar trifenylofosfiny, np. 2-10 moli na mol związku o wzorze 91	60°-re fluks korzystnie 150°, zwłaszcza 75-78°, /w absolutnym etanolu/	0,5-24 h	AIO, korzystnie absolutny et anol	tak
DC	1-1,1 mola związku o wzorze 94 na mol związku o wzorze 91. Można użyć nadmiar związku o wzorze 94 Jako rozpuszczalnik	20-140°, zazwyczaj 110-140°	6-24 h zazwyczaj 10-16 h	HC, n p. benzen lub ksylen lub bez /nadmiar jest rozpuszczalnikiem	t ak
- DD	Tak jak reakcje 0, alternatywa a/ ilości molowe - na mol związku o wzorze 80/	jak w 0, a	jak w 0, a	jak w 0, a	tak
DE /chlorow- cowanie/	Tak jak w reakcji DA /ilości molowe - na mol związku o wzorze 95/	jak w DA	jak w DA	jak w OA	-
DF	Tak jak w reakcji DB /ilości molowe - na mol związku o wzorze 96/	jak w DB	jak w DB	jak w OB	tak
DG	Tak jak w reakcji DC /ilości molowe - na mol związku o wzorze 96/	jak w OC	jak w DC	jak w DC	tak
DH	1/ łączy się 1 1 nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku amonu, 1,9-2,1 mola chlorku litu, 5,9-6,1 mola wodorotlenku potasu i 1-1,02 mola chlorku benzylotrietyloamoniowego na mol związku o wzorze 99, który ma być zastosowany w etapie 3. Patrz etap 1 przykładu III.	20-25°		mieszanina wody i HLA, korzystnie chlorku metylenu	tak
	2/ przepuszcza się bełkotką amoniak w ciągu 30 min.	0°	30 min.	tak jak w etapie 1	t ak
	3/ dodaje się porcjami związek o wzorze 99 i dodatkowy gazowy amoniak F w ciągu 1 h 4/ przepuszcza się dodatkowy amoniak w ciągu 5 h	0° 20-25°	1 h 8-24 h	tak jak w etapie 1, korzystnie mieszanina wody, chlorku metylenu i chloroformu jak w etapie 3	tak t ak
	5/ miesza się 6/ zakwasza się do pH 6,5 za pomocą np. stężonego kwasu chlorowodorowego. Produkt o wzorze 100 jest racemiczny.	20-25°	1-5 min	woda	-

149 929

W powyższej tablicy zastosowano następujące skróty:

AIO - bezwodny obojętny rozpuszczalnik organiczny

ES - rozpuszczalnik eterowy, np. eter dietylowy, 1,2-dietoksyetan, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan i ich mieszaniny

HC - rozpuszczalnik węglowodorwy, np. benzen, toluen, ksylen i ich mieszaniny

HLA - rozpuszczalnik typu chlorowcowanego niższego alkanu, np. tetrachlorek węgla, chloroform, 1,1-dichloroetan, 1,2-dichloroetan, chlorek metylenu i 1,1-2 trichloroetan, zazwyczaj korzystny chlorek metylenu

IO - obojętny rozpuszczalnik organiczny

THF - tetrahydrofuran

Większość podanych w powyższej tablicy molowych ilości /stosunków/ jest przykładowa i może się zmieniać, co jest oczywiste dla znawcy. Np. w reakcji dwóch związków, z których jeden jest łatwo dostępny, a drugi nie, można stosować w celu doprowadzenia reakcji w kierunku jej zakończenia, nadmiar łatwo dostępnego związku /jeśli użycie nadmiaru nie zwiększa wytwarzania niepożądanego związku/· Podobnie, większość zakresów temperatury podanych w powyższej tablicy jest przykładowa i w kompetencji znawcy leży zmiana tych, która nie są krytyczne. Czasy reakcji podane w powyższej tablicy są również przykładowe 1 mogą być zmieniane. Jak dobrze wiadomo, czas reakcji Jest często odwrotnie proporcjonalny do temperatury reakcji. Na ogół, każdą reakcję kontroluje się za pomocą np. chromatografii cienkowarstwo wej i zakańcza ją gdy nie ma już co najmniej jednej substancji wyjściowej, gdy stwierdza eię, że nie tworzy eię już więcej żądanego produktu, itd.

W powyższej tablicy pominięto na ogół konwencjonalne sposoby obróbki. Stosowany w tablicy termin rozpuszczalnik obejmuje mieszaniny rozpuszczalników i oznacza, ża środowisko reakcji jeat ciekłe w żądanej temperaturze reakcji. Należy jednak rozumieć, że dla całego podanego zakresu temperatury można stosować dla poszczególnych reakcji nie tylko wymienione rozpuszczalniki. Ponadto należy rozumieć, źe rozpuszczalnik musi być co najmniej zasadniczo obojętny wobec stosowanych reagentów, powstających związków pośrednich 1 produktów końcowych w zastosowanych warunkach reakcji.

Termin atmosfera obojętna oznacza atmosferę,która nie reaguje z żadnym z reagentów, zwlęzków pośrednich lub produktów końcowych lub w jakiś inny sposób wpływa na reakcję. Chociaż dla pewnych reakcji dogodna jest atmosfera dwutlenku węgla, jako obojętną atmosferę zazwyczaj stosuje się azot, hel, neon, argon lub krypton albo ich mieszaniny, a najczęściej suchy azot, aby utrzymać warunki bezwodne. Większość reakcji, w tym także te, dla których stosowania atmosfery obojętnej nie zostało zaznaczone, prowadzi sięww atmosferze obojętnej, zazwyczaj dla wygody, w suchym azocie. W powyższej tablicy n-butylollt korzystnie stosuje się jako 1,3-1,7 M roztwór w heksanie,a diizopropyloamid litu korzystnie wytwarza eię in situ z n-butylolitu i diizopropyloaminy. Reakcje analogiczne do wielu podanych tutaj reakcji opisano szczegółowo w opisie patentowym patentu europejskiego nr 114 027 i mogą one być prowadzone analogicznie do odnośnych reakcji tego zgłoszenia. Na ogół, tam gdzie podane w wymienionym zgłoszeniu warunki reakcji są inne niż podane w niniejszym opisie, to mogą one być stosowane do wytwarzania związków sposobem według wynalazku.

Produkt każdej reakcji można, jeśli to pożądane oczyszczać konwencjonalnymi metodami, takimi jak rekrystalizacja /jeśli jest stały/, za pomocą kolumny chromatograficznej, preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, chromatografii gazowej /jeśli Jest wystarczająco lotny/, frakcjonowanej destylacji pod obniżonym ciśnieniem /jeśli jest wystarczająco lotny/ lub cieczowej chromatografii ciśnieniowej /HPLC/. Jednakże, często surowy produkt Jednej reakcji można stosować w następnej bez oczyszczania.

W niektórych z opisanych wyżej reakcji otrzymuje się mieszaniny dwóch lub więcej produktów, z których tylko jeden jest pożądanym związkiem o wzorze 1. Np. w reakcji CE można otrzymać mieszaniny, gdy np. co najmniej jeden z podstawników R_la, R_3a i ^4-^12 ^oznacza pierwszo lub drugorzędową grupę alkilową, w szczególności metylową. Każdą otrzymaną mie149 929 szanlnę można rozdzielić znanymi metodami, takimi 1ak wymienione powyżej. Opisane powyżej reakcje można stosować do syntezy związków o wzorze 1, mających grupę R^₄ i jedną lub więcej grupę R_1? lub nie mających grupy R₁₄ a dwie lub więcej grupy R_l7, przy czym grupy R₁₄ i/lub R^₇ są różne. Jednakże, zazwyczaj otrzymuje się mieszaniny, z których można wyodrębnić żądany związek znanymi metodami, takimi jak opisane powyżej. W niektórych przypadkach możliwe jest zwiększenie selektywności, np. w reakcjach AA, BB i BJ przez zastosowanie w nich związków, w których grupy R^g lub R^g i/lub R^g, które mają być hydrolizowane, różnią się od grup, które mają pozostać.

Często korzystnie jest wytwarzać związki o wzorze 1, mające dwie lub więcej różnych grup R₁₄ i/lu ^{b R}17 /a czasem inne związki o wzorze 1/, przez modyfikowanie opisanych wyżej procesów. Np. można wytwarzać związki o wzorach 28, 48 i 62, mające zamiast grup R^g lub R^g i/lub jednej lub więcej grup R^g inne grupy estrowe, które można hydrolizować w warunkach nie oddziaływujących na wymienione grupy, które są trwałe w zastosowanych do syntezy związków warunkach reakcji. Np. w celu wytworzenia związku o wzorze 29, w którym ImB zawiera jedną lub więcej grup -COOR^g i nie zawiera grup -COO® M₂® lub związku o wzorze 29 i 30, w którym ImB lub ImC, jeśli przypadek może istnieć, zawiera jedną lub dwie grupy -COÓR^g i jedną grupę -COO® lub jedną -COOR^g i dwie -COO® M₂®, można stosować sposoby wymienione dla wytwarzania związków o wzorze 28, w celu wytworzenia odnośnego związku mającego w miejsce każdej grupy R^g i/lub R^g, która ma być hydrolizowana, grupę, która może być rozszczepiona przez warunki, nie oddziaływujące na grupy R^g i/lub R^g, które mają pozostać, rozszczepia się te grupy w tych warunkach /raczej w tych niż z reakcji AA/, po czym, jeśli to pożądane, stosuje się wymienione wyżej sposoby do przekształcenia Jednej lub więcej grup karboksylowych w postać soli. Przykładami grup estrowych, które można rozszczepiać bez oddziaływania na niektóre lub wszystkie znajdujące się grupy R^g i/lub R^g są grupy tritylowa, 2,2,2-trichloroetylową i allilowa. W kompetencjach znawcy leży wytwarzanie związków odpowiadających związkom o wzorach 2B, 62, itd., lecz mających w miejsce jednej lub więcej grup R^g, R^g i/lub R^g, grupy rozszczepialne w warunkach nie oddziaływujących na grupy R^g, R^g i/lub R^g i stosowanie tych warunków do rozszczepiania wymienionych grup.

Wśród reakcji CE, CF i CG z jednej strony, i reakcji CN z drugiej, zazwyczaj korzystna jest reakcja CN, zwłaszcza gdy ImA zawiera jedną lub więcej grup - COOR^g, ponieważ grupy - COOR^g mogą być shydrolizowane w warunkach zastosowanych w reakcji CF. Wśród reakcji CK, CL i CM z jednej i reakcji CO z drugiej strony, zazwyczaj korzystna jest reakcja CO, zwłaszcza gdy ImA zawiera jedną*lub więcej grup -COOR^g, ponieważ grupy -COOR_lQ mogą zostać zredukowane w warunkach zastosowanych w reakcji CL.

Związki o wzorach 4, 10, 16, 19, 21, 22, 24, 26, 32, 42, 55, 60, 61, 68-71, 73, 79, 83, 84, 88, 93 i 99 oraz reagenty nie oznaczone numerem eą znane, lub - jeśli są nieznane mogą być wytworzone sposobami analogicznymi do opisanych w literaturze dla podobnych znanych związków. Np. 1/ związek o wzorze 4 opisano w opisie patentowym PCT nr W086/00307. 2/ Związki o wzorze 10 również w opisane w opisie patentowym PCT nr W086/00307. Korzystny eposób syntezy racematu erytro związku o wzorze 10, w którym R^g oznacza wodór, R^g oznacza metyl, a X₄ oznacza bezpośrednie wiązanie, opisano w Kapa, Tetrahedron Letters 25, 2435-2438 /1984/ Inne związki o wzorze 10, w którym R^₃ oznacza wodór, a X₄ oznacza bezpośrednie wiązanie w postaci racematu erytro, można otrzymać podobnie. Patrz również opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4571428.

Korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze 68, w którym R_lQ oznacza R_lr, zwłaszcza nie zawierających grup -COOR^g, przedstawiono na schemacie 7. Jak to jest oczywiste dla znawcy, każdy związek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze c/ w tym związki o wzorach 48-51, 53, 54, 56-59, 62-66 itd/ i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz o wzorach 17, 20 i 23 mają pojedyńcze centrum asymetrii,a więc może być rozdzielony na dwa optycznie czynne izomery. Gdy związek o wzorze 17 lub 23 przekształci się, odpowiednio, w związek o wzorze 18 lub 25, powstaje dodatkowe centrum asymetrii.

149 929

Konsekwentnie, gdy stosuje się racemiczny związek o wzorze 17 lub 23, tworzą się cztery stereoizomery /dwie pary dlastereoizomerów/ związku o wzorze 18 lub 25, podczas gdy stosuje się optycznie czynny związek o wzorze 17 lub 23, tworzą się dwa diastereoizomery związku o wzorze 18 lub 25. Centrum asymetrii związków o wzorach 68, 71, 72, 74 itd. może być pominięte, gdyż zostaje ono zniszczone w reakcji CD.

Związki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze a lub b/w tym związki o wzorach 12, 14, 18, 27-31, 33-36 ltd/, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz związki o wzorach 10, 11, 13 i 25 mają dwa centra asymetrii, mogą więc występować w czterech postaciach stereoizomerycznych. Za wyjątkiem przypadków gdy związek wytwarza się z optycznie czynnego prekursora mającego już obydwa chlralne atomy węgla lub gdy reakcja wymaga stosowania reagentu stereospecyficznego, który daje produkt optycznie czynny, związek otrzymuje się jako mieszaninę dwóch /jeśli jest wytworzony ze związku optycznie czystego mającego jedno centrum asymetrii/ lub czterech /jeśli jest wytworzony ze związku racemicznego, mającego jedno centrum asymetrii/ stereoizomerów.

Otrzymane mieszaniny stereoizomerów można rozdzielać znanymi metodami. Np. diastereoizomery można rozdzielać za pomocą frakcjonowanej krystalizacji, kolumny chromatograficznej, preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej i HPLC. Każda mieszanina czterech stereoizomerów związku o wzorze 35 może być np. rozdzielona za pomocą HPLC na składniki cis i trans /laktony/, z których każdy jest racematem, który można rozdzielić na dwa optycznie czynne enancjomery.

Sposoby rozdzielania racematu na jego dwa optycznie czynne enancjomery eą znane. Np. związek racemiczny, mający grupę kwasu karboksylowego można poddać reakcji z optycznie czystą zasadą organiczną, mającą co najmniej jedno centrum asymetrii, w celu wytworzenia mieszaniny soli diastereolzomerycznych, które można rozdzielić za pomocą frakcjonowanej krystalizacji, kolumny chromatograficznej itd. lub można go poddać reakcji z optycznie czystym alkoholem, mającym co najmniej jedno centrum asymetrii, w celu wytworzenia mieszaniny estrów diastereoizomerycznych, które można rozdzielić znanymi metodami, takimi jak wymienione powyżej lub poniżej. Podobnie, racemiczny związek, mający grupę kwasu karboksylowego, halogenku acylowego, estrową lub laktonową, można poddać reakcji z optycznie czystą zasadą organiczną, to jest aminą, w celu wytworzenia mieszaniny amidów diastereoizomerycznych, które można rozdzielić znanymi metodami, np. za pomocą frakcjonowanej krystalizacji, kolumny chromatograficznej i/lub HPLC. Np. racemiczny lakton o wzorze 35 można poddać reakcji z nadmiarem /R-/«·/- of -metylobenzyloaminy /lub jej odpowiednika S-/-/ /w celu wytworzenia mieszaniny dwóch diastereoizomerycznych oć-metylobenzyloamidów, które można rozdzielić np. za pomocą kolumny chromatograficznej z żelem krzemionkowym i/lub HPLC, stosując kolumnę Partisil. Często pożądane jest stosowanie obydwu technik, to jest częściowo rozdziela się diastereoizomery na kolumnie chromatograficznej i każdą frakcję oczyszcza za pomocą HPLC.

</ -metylobenzyloamidy wytwarza się zazwyczaj w reakcji racemicznego laktonu z dużym molowym nadmiarem aminy w 2O-25°C, w ciągu 16-24 godzin. Reakcja przebiega bez dodatkowego rozpuszczalnika, nadmiar aminy służy jako rozpuszczalnik. Po reakcji nadmiar aminy usuwa się za pomocą destylacji pod obniżonym ciśnieniem w 25-35°C. Po rozdzieleniu, każdy chiralny amid można hydrolizować do odpowiedniej np. soli sodowej, przez np. utrzymywanie w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 1,5-3, korzystnie 2-2,2 równoważnika zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, w ciągu 5-25 godzin, w mieszaninie wody i etanolu. Wytworzone sole można przekształcić w odpowiednie wolne kwasy, estry, laktony i inne sole znanymi metodami, takimi jak reakcje podane w schemacie 4. Z drugiej strony, racemiczny związek z grupą hydroksylową można estryfikować za pomocą optycznie czynnego kwasu karboksylowego, mającego co najmniej jedno centrum asymetrii w celu wytworzenia mieszaniny estrów diastereoizomerycznych lub może on być poddany reakcji z optycznie czynnym tripodstawionym halogenkiem sililu, np. /-/- oi -naftylofenylometylochlorosilanem /Sommer i inni, 0. Am. Chem. Soc. 80, 3271 /1958/, w celu wytworzenia mieszaniny dwóch diastereoizomerycznych związków sililoksylowych, których mieszaninę można rozdzielać znanymi metodami. Np. diastereoizomeryczne pochodne /-/- ci.-naftylofenylometylosililowe laktonu o wzorze 35 można rozdzielać na kolumnie z żelem krzemionkowym, mającym kowalentnia związaną L-fenylogllcynę. Po rozdzielaniu, optycznie czyste sole.

149 929 amidy, estry lub związki sililokeylowe przekształca sią ponownie do odnośnych związków zawierających grupy karboksylowe i hydroksylowe z zachowaniem czystości optycznej. Np. warunki procesu podane dla reakcji B, D, F i H można stosować do rozszczepiania grupy /-/Ot-naftylofenylometylosililowej i innych grup sililowych. Obecność Jednej lub więcej grup interferencyjnych może decydować, która z metod rozdzielania jest korzystna.

Ponieważ każdy związek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze a lub c, gdzie R_l4 oznacza kation inny niż M można przekształcić w odpowiedni związek, w którym R_l4 oznacza wodór, M lub R^ sposobami podanymi w schemacie 4 i 5, związki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze a lub c, gdzie R^₄ oznacza farmaceutycznie niedopuszczalny kation, również wchodzą w zakres wynalazku, gdyż są użytecznymi związkami pośrednimi. Jednakże takie związki nie są związkami o wzorze 1, stosowanymi zgodnie z wynalazkiem, za wyjątkiem, gdy zaznaczono inaczej·

Tak więc sposób wytwarzania związków o wzorze S, stanowiących związki wyjściowe w sposobie według wynalazku polega na tym, że;a/ gdy X oznacza grupę /CH₂/_m lub /E/-CH»CH-, a każdy R^₇ oznacza R^g, Z oznacza grupę o wzorze a, w którym R^ oznacza wodór, a R^4 oznacza R^g /=grupa C^^^alkilowa, n-butylowa, i-butylowa, t-butylowa lub benzylowa/, redukuje się związek o wzorze 17, w którym ImA, Χθ i R^ mają wyżej podane znaczenie; b/ gdy X oznacza grupę /CHg/_m lub /E/-CH«CH-, a Z oznacza grupę o wzorze a, w którym R^₃ oznacza R_13fl*

R^4 oznacza M ₂, a każdy R^₇ niezależnie oznacza R^g lub M®₂, hydrolizuje się związek o wzorze 25, w którym R_13a» ImA, Χθ i R₂₂ mają wyżej podane znaczenie; c/ gdy R^₇ oznacza ^R1B* ^13 ^oznacza wodór, X albo oznacza grupę -CH»CH- lub -CH₂-CHsCH-, a Z oznacza grupę o wzorze b mającą konfigurację 4R, 6S, albo X oznacza grupę -CH₂CH₂- lub -CH₂CH₂CH₂-, a Z oznacza grupę o wzorze b mającą konfigurację 4R,6R, desililuje się związek o wzorze 5a, w którym Χθ oznacza /i/ grupę -CH»CH-, -CH₂CH»CH- lub /ii/ grupę -CH₂CH₂ lub -CH₂-CH₂CH₂-; d/ gdy R^₇ oznacza R^g, X oznacza grupę -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH-CH-, -CHaCH-CH₂- lub -CH₂-CH=CH-, a Z oznacza grupę o wzorze a, w którym R_l4 oznacza Rjg» desililuje się związek o wzorze 9, w którym X_g oznacza /i/ grupę -CH₂CH₂- lub -CH₂CH₂CH₂ lub /ii/ grupę -CH»CH-, CH=CH-CH₂ lub -CH₂-CH=CH, a ImA, R^₃ i R^g mają wyżej podane znaczenie; e/ gdy Z oznacza grupę o wzorze c, w którym Q oznacza -CO-, R^₄ oznacza R{g» każdy R₁₇ oznacza R^g, a X oznacza X₇, utlenia się odpowiedni związek o wzorze S, w którym Q oznacza grupę -CH/OH/-, czyli Z oznacza grupę o wzorze a; f/ gdy Z oznacza grupę o wzorze c w postaci estrowej, w której Q oznacza grupę o wzorze cb, każdy R^₇ oznacza R^g, a X oznacza X₇, katalizuje się odpowiedni związek o wzorze S, w którym Q oznacza -CO-.

Związki wytworzone według punktów a/ do f/ hydrolizuje się do postaci wolnego kwasu o wzorze 1, a jeśli otrzymany związek ma wolną grupę karboksylową, wyodrębnia się go w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli. Reakcje a/ do f/ oraz przemiany wzajemne można prowadzić znanymi metodami, np. w sposób opisany powyżej w odniesieniu do schematów reakcji.

Zakresem wynalazku objęte są również związki pośrednie o wzorach 2, 5, 7, 11, 13, 15,

17, 20, 23, 25, 85 i 86. Przypadki korzystne dla każdej alternatywy są takie same jak podane dla związków o wzorze 1, jak również korzystne grupy tych związków, w tym odpowiadające grupom /xxv/-/xxviii/, /xciii/-/xcvi/, /clxi/-/clxiv/ i /ccxxix/-/ccxxxii/ - dla wzorów 5 i 7 oraz grupom /i/-/xxiv/, /lxix/-/xcii/, /cxxxvii/-/clx/ i /ccv/-/ccxxviii/ - dla każdego z pozostałych związków. Oprócz opisanego poniżej zastosowania, każdy związek o wzorze 1 służy jako związek pośredni do wytwarzania jednego lub więcej innych związków o wzorze 1, przy zastosowaniu reakcji podanych w schematach 4 i 5.

Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami są inhibitorami reduktazy koenzymu 3-hydroksy-3-metyloglutarylowego A /HNG-CoA/, enzymu limitującego szybkość biosyntezy cholesterolu, a więc są inhibitorami biosyntezy cholesterolu. Ich aktywność biologiczną można przedstawić w następujących dwóch testach:

Test A. Mikrosomatyczna próba in vit ro inhibitowania reduktazy HMG-CoA: 200^ul podwielokrotności /1,08-1,50 mg /ml/ mikrosomatycznej zawiesiny wątroby szczura, przygotowanej świeżo z samców szczurów Spraque-Dawley o wadze ciała 150-225 g, w buforze A i 10

149 929 mmolami ditiotreitolu inkubuje się z 10 ^ul roztworu badanego związku w dimetyloacetamidzie i bada się na aktywność reduktazy HMG-CoA w sposób opisany przez Ackermana i innych w O. Lipid Res. 18, 408-413 /1977/, przy czym stężenie badanego związku w systemie prób jest 0,0001-2000_yumolowe. W próbie mikrosomy są źródłem enzymu reduktazy HMG-CoA, który ^J · 14 katalizuje redukcję HMG-CoA do mewalonianu. W próbie, w celu oddzielenia produktu / C/ mewalonolaktonu, wytworzonego przez redukcję reduktazą HMG-CoA podłoża, / C/HMG-CoA, stosuje się ekstrakcję chloroformem. Oako wewnętrzny odnośnik dodaje się /³H/ mewalonolaktonu. Inhibitowanie reduktazy HMG-CoA oblicza się ze zmniejszenia aktywności właściwej //¹⁴C/³H/ mewalonian/ badanej grupy w porównaniu z grupą kontrolną. Wartość IC^g J©st stężeniem badanego związku w systemie prób obliczonym lub zaabsorbowanym do wywołania 50% inhibitowania aktywności reduktazy HMG-CoA. .

Test B. Inhibitowanie biosyntezy cholesterolu in vivo. W badaniach in vivo stosuje się samce szczurów Wistar Royal Hart o wadze 150-20 g, utrzymywane w cięgu 7-10 dni w zmiennym cyklu świetlnym /6,30 rano - 6,30 po południu - ciemno/, po dwa w klatce, karmione sproszkowanym Purina Rot Chow i wodą ad libitum. Na trzy godziny przed dzienną maksymalną syntezą cholesterolu w środku okresu ciemnego, szczurom podaje się doustnie badaną substancję /np. 0,001 - 200 mg/kg wagi ciała/ rozpuszczoną lub jako zawiesinę w 0,5% karboksymetylocelulozie w objętości 1 ml/100 g wagi ciała. Grupa kontrolna otrzymuje tylko nośnik. Godzinę po podaniu badanego związku /lub samego nośnika/, szczurom wstrzykuje się dootrzewnowo około 25/UCi/100 g wagi ciała /l’¹⁴C/ octanu sodu 1-3 mCi/mmol. W dwie godziny po środku okresu ciemnego pobiera się próbki krwi, przy uśpieniu heksobarbitolem sodu, a następnie za pomocą odwirowania oddziela się surowicę.

Próbki surowicy zmydla się 1 zobojętnia, a następnie wytrąca zasadowo 3β-hydroksystero le za pomocą digitoniny. Jak opisano przez Sperny i innych w □. Biol. Chem. 187, 97 /1950/. /¹⁴C/digitonidy liczy się za pomocą cieczowej spektrometrii scyntylacyjnej. Po uwzględnieniu poprawek wydajności oblicza się wyniki w nCi /nanocurie/, czyli wytworzonego 3 -hydroksyst erolu na 100 ml surowicy. Inhibitowanie syntezy 3 (1 -hydroksysterolu oblicza się z redukcji w nCi wytworzonych 3 β> -hydroksysteroli w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną. ED_5Q jest dawką badanego związku obliczoną lub zaobserwowaną, powodującą 50% inhibitowanie syntezy 3 (b -hydroksysterolu. Z uwagi ne inhibitowanie biosyntezy cholesterolu, związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami /w tym wszystkie ich podgrupy/ są użyteczne do obniżania poziomu cholesterolu we krwi u zwierząt, np. u ssaków, zwłaszcza dużych naczelnych, w szczególności ludzi, a więc Jako środki hyper1ipoproteinemiczne i przeciwmiażdżycowe.

Dawkowanie związków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami w zastosowaniu do inhibitowanie biosyntezy cholesterolu zależy od wielu czynników, w tym od traktowanego organizmu, rodzaju i surowości stanu, sposobu podawania i zastosowanej substancji czynnej. Na ogół, dogodne dzienne dawki doustne związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami w celu zadowalającego inhibitowanla lub zmniejszenia biosyntezy cholesterolu /to jest zadowalające obniżenie poziomu cholesterolu we krwi i zadowalające leczenie hyperlipoprotelnemil i miażdżycy/ wynoszą 0,002 - 100 mg/kg wagi ciała, np. 0,002-10 mg/kg wagi ciała dla bardziej aktywnych związków. Ola większości większych ssaków naczelnych, takich jak ludzie dogodne dzienne dawki doustne wynoszę 0,1-2000 mg, np. 0,1-200 mg dla bardziej aktywnych związków. Dla podawania za pomocą iniekcji dawkowanie jest nieco niższe dla podawania doustnego w przypadku tej samej substancji czynnej, dla tego samego organizmu w takim samym stanie. Oednak podane wyżej dawki są również typowo stosowane do wstrzykiwania dożylnego.

Dawkę dzienną można podawać w postaci pojedyńczej dawki, lecz zazwyczaj podaje się ją w 2-4 równych porcjach, przy czym typowe dawki wynoszą 0,025-2000 mg. Często na początku podaje się małą dawkę, po czym stopniowo zwiększa ją, aż do osiągnięcia optymalnej dawki dla leczonego organizmu. Typowa dawka jednostkowa do podawania doustnego może zawierać 0,025-500 mg związku o wzorze 1 lub Jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z

149 929 kwasami. Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można formułować w konwencjonalne kompozycje farmaceutyczne i podawać konwencjonalnymi sposobami, zwłaszcza dojelltowo, np. w postaci kapsułek lub tabletek, albo pozajelitowo np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania. Kompozycje farmaceutyczne zawierają związek o wzorze 1 lub Jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem 1 co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny stały lub ciekły nośnik /lub rozcieńczalnik/· Kompozycje można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami. Związki i farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami z każdej z podgrup można podobnie formułować w kompozycje farmaceutyczne 1 podawać, jak opisano powyżej.

Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami /w tym z wszystkich podgrup/ można formułować w kompozycje farmaceutyczne zawierające substancją czynną w ilości efektywnej do inhbitowanla biosyntezy cholesterolu, w postaci dawek jednostkowych i zawierających co najmniej jeden stały farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Korzystny związek wytwarzany sposobem według wynalazku, związek z przykładu II, wykazuje w teście A ICg₀ 0,0026/umolowe, związek z przykładu X wykazuje ICg₀ 0,036/Umolowe, podczas gdy dla Compactlny jest ono 0,94 ^Ajmolowe a dla Melinoliny O,14/umolowe w tym teście. Inne badane związki według wynalazku wykazują w tym teście IC₅₀ 0,005 - > 10 yumolowe.

W teście B związek z przykładu II wykazuje równe 0,025 mg/kg dla związku z przykładu

X jest równe 0,028 mg/kg dla Compactlny 3,5 mg/kg, a dla Meviboliny 0,41 mg/kg. Inne badane związki według wynalazku wykazują EDgg 0,045-0,26 mg/kg w tym teście. Dawka dzienna dla związku z przykładu II wynosi więc 0,1-50 mg, np. 1-20 mg, korzystnie 0,2-10 mg dla większości dużych ssaków naczelnych, takich jak człowiek. Dzienna dawka związku z przykładu X dla większości naczelnych, takich jak człowiek jest o około 10% wyższa niż związku z przykładu II.

Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie reprezentatywnych związków, wchodzących w zakres wynalazku.

Przykład I. Wytwarzanie /+/-erytro-/E/-3,5-dihydroksy-7-^l-/4**-fluorofenylo-4*-/l-metyloetylo-2*-fenylo-iH-imidazol-5'-ylo/hept-6-enoanu etylu według schematu 8.

Etap I /reakcja CA/· Wytwarzanie N-benzoilo-DL-waliny /związek o wzorze 102/.

119 ml /1,025 mola/ chlorku benzoilu i 760 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu /1,52 mola/ dodaje się Jednocześnie do mieszaniny 100 g /0,854 mola/ DL-waliny, 200 ml dioksanu i 350 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu /0,7 mola/, mieszanej w 0-5°C, przy czym dodawanie prowadzi się z taką szybkością, aby pH mieszaniny reakcyjnej było zawsze zasadowe i aby temperatura nie przekraczała 5°C, gdyż reakcja jest egzotermiczna. Mieszaninę reakcyjną odstawia się do ogrzania do 20-25°C, miesza w tej temperaturze w ciągu 2 godzin, oziębia do 0°C i zakwasza za pomocą około 40 ml stężonego kwasu siarkowego. Osad odsącza się, przemywa wodą, suszy na powietrzu w ciągu 16 godzin i rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór octanowy dekantuje się znad pozostałej wody, po czym dodaje eteru naftowego w celu otrzymania osadu. Osad przetrzymuje się w ciągu 8 godzin w wysokiej próżni w celu usunięcia pozostałości dioksanu, otrzymując 165,8 g /88%/ produktu o temperaturze topnienia 125-128°C. Literatura: 132°C.

Procedura zmieniona: 5,1 kg /36,28 moli/ chlorku benzoilu dodaje się porcjami do mieszaniny 3,5 kg /29,80 moli/ DL-waliny, 39,0 1 2N roztworu wodorotlenku sodu /78 moli/ i 7 1 tetrahydrofuranu, mieszanej w 1O°C, z taką prędkością, aby utrzymać temperaturę lO-15°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 20°C i miesza w tej temperaturze w ciągu 3 godzin, mieszając w atmosferze azotu. Następnie ostrożnie dodaje się 1,4 1 stężonego kwasu siarkowego, tak aby temperatura nie wzrosła powyżej 25°C, po czym mieszaninę oziębia do ~5-10°C i miesza w tej temperaturze w ciągu około 30 minut, do otrzymania osadu. /Jeśli to konieczne, mieszaninę zaszczepia się/. Wytworzony osad odsącza się, przemywa trzykrotnie porcjami po 20 1 gorącej wody, trzykrotnie porcjami po 20 1 heksanu i suszy w 40°C pod obniżonym ciśnieniem w ciągu <^12 godzin, otrzymując 6,4 kg produktu w temperaturze topnienia 123-126°C.

149 929

Etap 2 /reakcja CB/. Wytwarzanie /+/-Ν-/Ϊ-/1*-etyloetylo/-2-oksopropylo/benzamidj^ /związek o wzorze 103/.

7,4 g /60,6 mmoli, ilość katalityczna/ 4-dimetyloaminopirydyny dodaje się w dwóch porcjach do mieszaniny 134 g /0,606 mola/ związku o wzorze 102, 172 ml /185,6 g, 1,818 mola/ bezwodnika octowego i 169 ml /122,6 g, 1,212 mola/ trietyloaminy, mieszanej w 20-25°C w atmosferze azotu i mieszaninę reakcyjną miesza w 2O-25°C w atmosferze azotu w ciągu 16 godzin, oziębia do 0-5°C i hartuje za pomocą 350 ml metanolu. Mieszaninę wylewa się do 2 1 wody z lodem, wytrącony osad odsącza się, przemywa około 4 1 wody i odstawia do wysuszenia na powietrzu w ciągu 16 godzin. Otrzymany brązowy proszek rekrystalizuje się z eteru dletylowego, otrzymane brązowe igły rekrystalizuje się z eteru dletylowego otrzymując 58,83 g produktu o temperaturze topnienia 89,5-91,5°C. Drugi rzut można otrzymać z połączonych ługów macierzystych.

Procedura zmieniona: 402 g /1,82 mola/ związku o wzorze 102 dodaje się szybko do

558.3 g /5,45 mola/ bezwodnika octowego, mieszanego w 23-25°C, a następnie w ciągu 6 minut, w trakcie mieszania, dodaje się 368 g /3,64 mole/ trietyloaminy, przy czym dodawanie jest lekko egzotermiczne. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do 25°C i w tej temperaturze dodaje się w ciągu 3 minut, w trakcie mieszania, 22,2 g /0*18 mola/4-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 25-28°C w ciągu 2 godzin z chłodzeniem, gdyż reakcja jest egzotermiczna, a następnie w ciągu 16 godzin w 22°C, przy czym wszystkie powyższe czynności prowadzi sią w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną powoli dodaje się do mieszaniny 3 1 wody 131 toluenu, mieszając w 20-25°C z taką prędkością, aby temperatura nie przekroczyła 28°C. Naczynie reakcyjne płucze sią 100 ml toluenu, popłuczyny łączy się ze schłodzoną mieszaniną reakcyjną. Warstwę organiczną oddziela się, trzykrotnie przemywa porcjami po 500 ml wody i przesącza przez 100 g pomocniczego materiału filtracyjnego Cellte· Cellte przemywa się trzykrotnie porcjami po 100 ml toluenu, popłuczyny łączy się z przesączem. Toluen oddestylowuje się w 45°C pod ciśnieniem 26,6-66,6 hPa, do otrzymania gęstej, dającej się mieszać papki, dodaje się 250 ml toluenu, mieszaninę ogrzewa do 60°C w celu otrzymania roztworu, roztwór oziębia s*ę do 4°C, otrzymując żółte ciało stałe. Produkt ten odsącza się, przemywa zimną /5°C/ mieszaniną ,250 ml toluenu 1 250 ml heptanu, następnie 300 ml zimnego /5°C/ heptanu i suszy pod obniżonym ciśnieniem w ciągu 16 godzin w 47°C. Otrzymuje się

294.3 g /73,9%/ produktu o temperaturze topnienia 90-92°C.

Etap 3 /reakcja CC/. Wytwarzanie /*/-N-/2-/4*-fluorofenylo/imino-l-/l'-metylostyloetylo/propylo7-benzamidu /związek o wzorze 104/.

Mieszaninę 72,91 g /332,5 mmoli/ związku o wzorze 103, 35 ml /40,63 g, 365,7 mmoli/

4-fluoroaniliny, katalityczną ilość /50 mg/ monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i 500 ml suchego toluenu /wysuszonego nad tlenkiem glinu/ utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w aparacie Dean-Starka w ciągu 16 godzin, w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną odstawia się do oziębienia i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem toluen, otrzymując surowy produkt w postaci czarnego oleju.

Procedura zmieniona: mieszaninę 500 g /2,28 mola/ związku o wzorze 103, 280 g /2,52 mola/ 4-fluoroaniliny, 3,5 g /0,013 mola/ monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego 151 toluenu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w aparacie Dean-Starka w ciągu 20 godzin, w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do -10°C, otrzymując zimny roztwór surowego produktu.

Etap 4 /reakcja OD/. Wytwarzanie l-/4*-fluorofenylo/-5-metylo-4-/l*-metyloetylo/2-fenylo-lH-imidazolu /związek o wzorze 105/.

Roztwór eurowego związku o wzorze 104 z etapu 3, pierwsza procedura: /332,5 mmoli, przyjmując 100% wydajność/ w 250 ml chloroformu wkrapla się do zawiesiny 138,5 g /665 mmoli/ pięclochlorku fosforu w 500 ml chloroformu, mieszanego w -20 - -15°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną odstawia się do ogrzania do 20-25°C mieszając i miesza ją w 20-25°C w ciągu 16 godzin, przy czym cały czas mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się za pomocą 500 ml wody i alkalizuje 10%

149 929 roztworem wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany bladozielony osad rekrystalizuje się z acetonu, otrzymując 54,83 g produktu w postaci białych igieł o temperaturze topnienia 145-148°C. Z acetonowego ługu macierzystego otrzymuje się 10,83 g drugiegorzutu produktu.

Procedura zmieniona: zimny /-10°C/ roztwór surowego związku o wzorze 104 z etapu 3, procedura zmieniona /2,28 mola, zakładając 100% wydajność/ rozcieńcza się 4 1 chlorku metylenu, przy czym rozcieńczanie jest lekko egzotermiczne. Do roztworu mieszanego w 0°C dodaje eię powoli 950 g /4,56 moli/ pięciochlorku fosforu, tak aby temperatura nie przekroczyła 20-30°C, gdyż dodawanie Jest egzotermiczne. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia, utrzymuje pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godzin i oziębia do -15°C, przy czym powyższe czynności prowadzi się w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną powoli wylewa się do mieszaniny 8 kg lodu i 1,83 kg 50% roztworu wodorotlenku sodu, tak aby temperatura mieszaniny nie przekroczyła 30°C. Warstwę organiczną oddziela się i przemywa 8 1 wody. Dolną warstwę organiczną oddziela się i sączy, rozpuszczalnik oddestylowuje się w 60°C, pod ciśnieniem 40-66,5 hPa, otrzymując gęstą heterogenną mieszaninę i dodaje do niej w 60°C 750 ml acetonu. Mieszaninę oziębia się do 0°C i utrzymuje w tej temperaturze w cięgu 30 minut. Wytrącone białe ciało stałe odsącza się, trzykrotnie przemywa porcjami po 150 ml zimnego /1O°C/ acetonu i suszy pod obniżonym ciśnieniem w 50°C, otrzymując 425 g /64% wydajności dla połączonych etapów 3 i 4 /produktu o temperaturze topnienia 146,5-148,5°C.

Etap 5 /reakcja EC/. Wytwarzanie 5-acetoksymetylo-l-/4'-fluorofenylo/-4-/l'-rnetyloetylo/-2-fenylo-lH-imidazolu /związek o wzorze 106/.

Mieszaninę 21,75 g /73,9 mmoli/ związku o wzorze 105, 65,5 g /148 mmoli/ tetraoctanu ołowiu, 0,05 g /0,21 mmola/ nadtlenku benzoilu i 500 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa się w 80°C w ciągu 16 godzin w atmosferze azotu, oziębia do 0-5°C i alkalizuje iON roztworem wodorotlenku sodu do wartości pH 8-9. Otrzymaną zawiesinę przesącza się przez wypełnianie z Celitu, Celite przemywa się kolejno wodą i octanem etylu, popłuczyny łączy się z początkowym przesączem. Warstwę organiczną oddziela się i warstwę wodną ekstrahuje octanem etylu. Warstwy organiczne łączy się, dwukrotnie przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odpartmrje pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 22,94 g surowego produktu w postaci ciemnobrązowej piany.

Etap 6 /reakcje CF/. Wytwarzanie l-/4*-fluorofenylo/-4-/l*-metyloetylo/-2*-fenylo-lH-imidazolo-5-metanolu /związek o wzorze 107/.

100 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu dodaje się do roztworu 22,94 g /^. 65,1 mmoli/ surowego związku o wzorze 106 z etapu 5 w absolutnym etanolu, po czym otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w 20-25°C w atmosferze azotu w ciągu 4 godzin. Etanol odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a do otrzymanej żółtej pasty dodaje się octan etylu i wodę.

Warstwę octanową oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu. Trzy warstwy octanowe łączy się, przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem do objętości około 200 ml. Dodanie eteru naftowego powoduje wytrącenie 11,54 g produktu w postaci brązowego proszku. Próbka analityczna po rekrystalizacji z octanu etylu ma temperaturę topnienia 183-186°C.

Etap 7 /reakcja CG/. Wytwarzanie l-/4*-fluorofenylo/-4-/l*-metyloetylo/-2-fenylolH-imidazolo-5-karboksyaldehydu /związek o wzorze 108/.

13,45 g /43,3 mmole/ związku o wzorze 107 rozpuszcza się w 650 ml toluenu, ogrzewając, dodaje się 53,8 g /619 mmoli/ aktywowanego dwutlenku manganu i otrzymuje mieszaninę reakcyjną w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 16 godzin, mieszając, po czym oziębia do 20-25°C i przesącza przez wypełnienie z Celitu. Wypełnienie przemywa się octanem etylu, przesącz 1 octan etylu z przemywania łączy się i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania brązowego osadu. Osad ten rekrystalizuje się z eteru dletylowego, otrzymujęc 5,12 g produktu. Drugi rzut otrzymuje się z ługu macierzystego po dodatnlu heksanu. Temperatura topnienia produktu wynosi 159-161°C.

149 929

Etap 5A /reakcja CN/. Wytwarzanie i-/4*-fluorofenylo/-4-/l*-metyloetylo/-2-fenylolH-imidazolo-5-karboksyaldehydu /związek o wzorze 108/.

Mieszaninę 5 1 acetonitrylu 3 1 wody, 736 g /2,72 mole/ nadsiarczanu potasu i 170 g /0,68 mola/ pięclowodzlanu siarczanu miedzi /11/ ogrzewa się w 65°C, dodaje się 200 g /0,68 mola/ związku o wzorze 105 w ciągu 8 minut /dodawanie Jest lekko egzotermiczne/ i powoli ogrzewa mieszaninę reakcyjną do 75-77°C, utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 38 minut, po czym natychmiast chłodzi do 23°C, przez cały czas mieszając mieszaninę reakcyjną w atBiosferze azotu. Roztwór reakcyjny dekantuje się, stałą pozostałość przemywa w naczyniu reakcyjnym czterokrotnie porcjami po 1 1 chlorku metylenu, po czym wyciągi chlorku metylenu łączy się ze zdekantowanym roztworem. Warstwę wodną oddziela się, a warstwę organiczną przemywa 2 1 wody. Dolną warstwę organiczną oddziela się 1 oddestylowuje rozpuszczalnik przy maksymalnej temperaturze zewnętrznej 55-60°C, pod ciśnieniem 26,6 - 40 hPa, do uzyskania gęstej, dającej się mieszać mieszaniny. Dodaje się* 500 ml chlorku metylenu i ogrzewa mieszaninę w ~ 35°C w ciągu 5 minut, oziębia do 25°C i przesącza. Placek filtracyjny przemywa się dwukrotnie porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Popłuczyny łączy się z przesączem 1 oddestylowuje tak dużo chlorku metylenu jak to jest możliwe w 30-45°C, pod ciśnieniem 26,6 40 hPa, do uzyskania gęstej, dającej się mieszać zawiesiny. Oodaje się 1,5 1 heksanu i destyluje mieszaninę pod ciśnieniem atmosferycznym, przy czym temperatura oparów podnosi się od 56°C do 67°C, gdyż tworzy się azeotrop z acetonitryłem. Po podniesieniu się temperatury do 67°C destylację atmosferyczną kontynuuje się jeszcze przez ^5 minut, aby zapewnić całkowite usunięcie acetonitryłu, a jak największą ilość pozostałego rozpuszczalnika oddestylowuje się w r* 50°C pod ciśnieniem 26,6-40 hPa· Otrzymaną gęstą mieszaninę oziębia się do 30°C, dodaje 1 1 suchego tetrahydrofuranu i 100 g tlenku glinu /aktywność 90/, mieszaninę miesza w ciągu 15 minut i przesącza. Placek filtracyjny przemywa się trzykrotnie porcjami po 200 ml suchego tetrahydrofuranu, roztwory z przemywania łączy się z początkowym przesączem, otrzymując roztwór około 192 g surowego związku o wzorze 108 w 1,6 1 tetrahydrofuranu. Roztwór ten można stosować w części b/ etapu 8, zarówno w pierwszej, jak i w zmienionej procedurze.

Etap 8 /reakcja CK/. Wytwarzanie /Ε/-3-/Ϊ*-/4-fluorofenylo/-4*-/l-metyloetylo/2'-fenylo-lH-imidazol-5*-ylo/-propenianu etylu /związek o wzorze 110/.

a/ 1,8 g 60% wodorku sodu w oleju mineralnym /45,0 mmoli/ przemywa się dwukrotnie heksanem, wodorek sodu zawiesza się w 50 ml suchego tetrahydrofuranu /oddestylowanego z ketylu/, zawiesinę miesza się w 20-25°C, dodaje się 1 ml fosfonooctanu trietylu /związek o wzorze 109/, mieszaninę reakcyjną oziębia do -20 - -15°C, mieszając, wkrapla się w trakcie mieszania 7,6 ml związku o wzorze 109 w -20 - -15°C /całkowita ilość związku o wzorze 109 wynosi 8,6 ml, to jest 9,6 g, 42,84 mmole/ i miesza mieszaninę reakcyjną w -20 - -15°C w ciągu 1 godziny, otrzymując roztwór ylidu, przy czym wszystkie powyższe czynności prowadzi się w atmosferze azotu.

b/ Roztwór 11,0 g /35,7 mmoli/ związku o wzorze 108 w 100 ml suchego tetrahydrofuranu /oddestylowanego z ketylu/ wkrapla się do roztworu ylidu z części a/, mieszanego w -20 -15°C, mieszaninę reakcyjną odstawia się do ogrzania do 20-25°C, mieszając, dodaje następne 150 ml suchego tetrahydrofuranu /oddestylowanego z ketylu/ w celu rozpuszczenia substancji stałych i miesza mieszaninę reakcyjną w 20-25°C w ciągu 16 godzin, wszystko w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody i dodaje kolejno eter dietylowy, octan etylu i chloroform, w celu rozpuszczenia wszystkich substancji stałych, warstwę organiczną oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje się chloroformem, warstwy organiczne łączy się, przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 13,78 g produktu w postaci bladożółtego proszku. Rekrystalizowana z mieszaniny chlorku metylenu i n-heksanu próbka analityczna ma temperaturę topnienia 187-189°C.

Procedura zmieniona:

a/ Roztwór 76,8 ml /396,3 mmoli/ związku o wzorze 109 w 50 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się w ciągu 1 godziny do mieszaniny 16,7 g 60% wodorku wodu w oleju mineralnym

149 929 /417,5 mmoli/ i 500 ml suchego tetrahydrofuranu /wysuszonego nad sitami molekularnymi 0,4 nm/, mieszanego w -5 - 0°C w ciągu 1 godziny, przy czym mieszaninę reakcyjną miesza się przez cały czas w atmosferze azotu.

b/ Roztwór ylidu z części a/ oziębia się do -5°C, po czym szybko, w ciągu 20 minut, dodaje się roztwór 101,8 g /330,0 mmoli/ związku o wzorze 108 w 750 ml suchego tetrahydrofuranu, mieszając w -5-0°C, mieszaninę reakcyjną odstawia się do ogrzania do 20-25°C w ciągu około 1 godziny, mieszając 1 miesza w tej temperaturze w ciągu 2 godzin, cały czas utrzymując mieszaninę reakcyjną w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do mieszaniny 1 1 nasyconego roztworu chlorku amonu ill chlorku metylenu, kolbę reakcyjną przemywa się kolejno 200 ml wody i 500 ml chlorku metylenu, roztwory z przemywania łączy się ze schłodzoną mieszaniną reakcyjną. Warstwę organiczną /niższą/ oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje się 500 ml chlorku metylenu, ekstrakt łączy się z poprzednią warstwą organiczną. Połączony roztwór organiczny przemywa się 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i odparowuje do uzyskania gęstej, białej zawiesiny, w 50°C i pod obniżonym ciśnieniem. Dodaje się 300 ml acetonu i podobnie odparowuje, otrzymując gęstą białą zawiesinę. Następnie dodaje się 250 ml acetonu i 150 ml n-heptanu, mieszaninę oziębia się, produkt odsącza się i odsysa, po czym suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 98,1 g produktu o temperaturze topnienia 189-190°C. Mniej czysty drugi rzut otrzymuje się przez odparowanie ługu macierzystego pod obniżonym ciśnieniem do około 50% początkowej objętości, oziębienie, odsączenie i odessanie osadu oraz wysuszenie pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 23,4 g produktu o temperaturze topnienia 185-187°C.

Etap 9 /reakcja CL/. Wytwarzanie 3-/l *-/4^M-fluorofenylo/-4*-/l-metyloetylo/-2*fenylo-lH-imidazol-5*-ylo/prop-2-en-l-olu /związek o wzorze 111/.

95,2 ml 1,5 M wodorku dilzobutylogllnu w toluenie /142,8 mmoli/ wkrapla się do roztworu 13,78 g /36,4 mmole/ związku o wzorze 110 w 350 ml suchego tetrahydrofuranu /oddestylowanego z ketylu/, mieszanego w 0°C, w atmosferze azotu i miesza w tych warunkach w ciągu 45 minut, po czym w 0°C szybko schładza nasyconym roztworem siarczanu sodu. Do mieszaniny dodaje się tyle 10% kwasu solnego, aby rozpuścić żel i otrzymaną dwufazową mieszaninę dwukrotnie ekstrahuje się eterem dietylowym. Warstwy organiczne łączy się, przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odparowuje do sucha pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 11,42 g surowego produktu w postaci bladożółtego ciała stałego. Poprzednia partia miała temperaturę topnienia 190-193°C / z rozkładem/.

Procedura zmieniona: 1,268 1 1,0 M wodorku diizobutyloglinu w heksanie /1,268 mola/ dodaje się do zawiesiny 120 g /317,04 mmoli/ związku o wzorze 110 w 1,0 1 suchego tetrahydrofuranu /wysuszonego nad 9itmmi molekularnymi 0,4 nm/, mieszanej w -8°C z taką prędkością, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 0°C. Otrzymany prawie klarowny żółty roztwór miesza się w ciągu 2,5 godzin, przy czym temperatura podnosi się stopniowo do 25°C. Powyższe czynności prowadzi się w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną ostrożnie wylewa się do mieszaniny 2,0 1 nasyconego roztworu chlorku amonu,

500 ml stężonego kwasu solnego 1 2,5 kg lodu, dodaje się 1,0 1 chlorku metylenu, następnie tyle 10% kwasu solnego aby rozpuścić sole glinowe /jeśli to konieczne/, warstwę organiczną oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 1 1 chlorku metylenu. Wyciągi organiczne łączy się z poprzednią warstwą organiczną i połączony roztwór organiczny przemywa się 1 1 nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i zatęża w 50°C pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania gęstej zawiesiny. Dodaje się 500 ml n-heptanu, mieszaninę oziębia do 0°C, wytworzone substancje stałe przesącza się 1 odsysa, przemywa dwukrotnie porcjami po 200 ml heptanu i suszy pod obniżonym ciśnieniem do stałej wagi /2 godz·/ w 40°C. Otrzymuje się 85,4 g surowego produktu w postaci bardzo bladożółtego proszku o temperaturze topnienia 153-160°C /z rozkładem/. Drugi rzut otrzymuje się przez zatężenie ługu macierzystego pod obniżonym ciśnieniem do około 50% pierwotnej objętości, oziębienie, odsączenie i wysuszenie na powietrzu wytworzonego ciała 9tałego. Otrzymuje się 1,4 g produktu.

149 929

Etap 10 /reakcja CM/. Wytwarzanie /E-3^/1 *-/4**-fluorofenylo/-4-/l-metyloetylo/2*-fenylo-lH-imidazol-5*-yl^Zprop-2-enalu /związek o wzorze 112/.

11,4 g /33,9 mmoli/ związku o wzorze 111 rozpuszcza się w 250 ml suchego tetrahydrofuranu /oddestylowanego z ketylu/, dodaje się 29,5 g /339 mmoli/aktywowanego dwutlenku manganu, mieszaninę reakcyjną miesza w 20-25°C w ciągu około 3 godzin, dodaje następną porcję 29,5 g /339 mmoli/ aktywowanego dwutlenku manganu, miesza mieszaninę reakcyjną w 20-25°C w ciągu 16 godzin i przesącza przez wypełnienie z Celitu. Wypełnienie przemywa elę octanem etylu, roztwór z przemycia łączy się z przesączem i połączony roztwór odparowuje do sucha pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 10,03 g żółtego ciała stałego. Osad ten krystalizuje się z mieszaniny octanu etylu i heksanu, otrzymując 6,74 g pomarańczowego ciała stałego, które rekrystalizuje się z octanu etylu. Otrzymuje się 4,29 g produktu w postaci żółtego proszku. Ługi macierzyste z obydwu krystalizacji łączy się, odparowuje do sucha pod obniżonym ciśnieniem i poddaje chromatografii rzutowej na 300 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh ASTM, stosując jako eluent 30% mieszaninę eter dietylowy/heksan. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje do sucha pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rekrystalizuje się z mieszaniny octanu etylu i heksanu, otrzymując 3,72 g produktu dodatkowo. Poprzednia partia miała temperaturę topnienia 163-166°C.

Procedura zmieniona: 400 g/4,6 mola/ aktywowanego tlenku manganu dodaje się w jednej porcji do zawiesiny 85 g /252,7 mmoli/ związku o wzorze 111 w 1 litrze suchego tetrahydrofuranu /wysuszonego nad sitami molekularnymi 0,4 nm/, mieszanej w 20-25°C, przy czym dodawanie jest lekko egzotermiczne. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 20°C w atmosferze azotu w ciągu 17 godzin, sączy próżniowo przez wypełnienie 2,54 cm. żelu krzemionkowego 70-230 mesh ASTM i na górze 7,62 cm pomocniczego materiału filtracyjnego Cellte. Wypełnienia przemywa się trzykrotnie porcjami po 500 ml tetrahydrofuranu, połączone przesącze i popłuczyny zatęża się w 50°C pod obniżonym ciśnieniem do objętości 150-200 ml. Dodaje się 500 ml n- heptanu, oziębia mieszaninę do 0°C, wytrącony osad przesącza próżniowo, dwukrotnie przemywa n-heptanem i suszy pod obniżonym ciśnieniem w 45°C. Otrzymuje się 54,0 g surowego produktu w postaci bladożółtego osadu.

Etap 11 /frakcja 1/. Wytwarzanie /*/-/E/-7-/l*-/4-fluorofenylo/-4*-/l-metyloetylo/-2*-fenylo-lH-imidazol-5*-ylo/-5-hydroksy-3-oksohept-6-enoanu etylu/ związek o wzorze 113/.

1,54 9 wodorku sodu w oleju mineralnym /38,5 mmoli/ przemywa eię dwukrotnie heksanem, pozostały sproszkowany wodorek sodu zawiesza się w 100 ml suchego tetrahydrofuranu, zawiesinę oziębia.do -20 - -15°C, wkrapla 4,55 g /35,0 mmoli/ acetooctanu etylu, mieszając w -20 - -15°C, mieszaninę reakcyjną miesza w tej temperaturze w ciągu 30 minut, wkrapla ciągle w tej samej temperaturze 23,0 ml 1,6 M n-butylolitu w heksanie /36,75 mmoli/, miesza mieszaninę reakcyjną w -20 - -15°C w ciągu 10 minut i w tej samej temperaturze, mieszając, wkrapla roztwór 5,857 g /17,5 mmoli/ związku o wzorze 112 w 100 ml suchego tetrahydrofuranu, miesza mieszaninę reakcyjną w -20 - -15°C w ciągu 30 minut, przy czym cały czas pracuje się w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną zadaje się w -20 - -15°C nasyconym roztworem chlorku amonu i ogrzewa do 20-25°C. Tetrahydrofuran odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a do pozostałości dodaje się wodę i eter dietylowy. Warstwę wodną ponownie ekstrahuje się eterem dietylowym, wyciągi eterowe łączy się, przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując żółtą pianę. Pianę poddaje się chromatografii rzutowej na 350 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh ASTM, stosując jako eluent 70% eter dietylowy/heksan. Otrzymuje się 7,91 g produktu w postaci żółtego ciała stałego. Produkt jest racematem, który można rozdzielić znanymi metodami na enancjomery 5R i 5S.

Etap 12 /reakcja □/. Wytwarzanie /+/-erytro-/E/-3,5-dihydroksy-7-/l*-/4-fluorofenylo/-4*-/l-metyloetylo/-2*-fenylo-lH-imidazol-5*-ylo/hept-6-enoanu etylu /związek o wzorze 114/.

149 929 a/ 34 ml 1,0 M tri-n-butyloboranu w tatrahydrofuranie /34,0 mmola/ szybko wkrapla elę do roztworu 7,91 g /17,0 mmoli/ związku o wzorze 113 w 100 ml suchego tetrahydrofuranu /oddestylowanego z ketylu/, mieszanego w 20-25°C w atmosferze azotu, po czym w ciągu 1 mio nuty przepuszcza się bełkotką powietrze. Mieszaniną reakcyjną miesza się w 20-25 C w atmosferze azotu w ciągu 1 godz. 1 oziębia do -78°C. Następnie dodaje sią w jednej porcji 3,22 g /85,0 mmoli/ borowodorku sodu i miesza mieszaninę reakcyjną w -78°C, w atmosferze azotu, w ciągu 16 godzin, po czym dodaje drugą porcję 3,22 g /85,0 mmoli/ borowodorku sodu 1 miesza mieszaninę reakcyjną w -78°C, w atmosferze azotu, w ciągu 64 godzin. Następnie ogrzewa się do -25°C, miesza w tej temperaturze, w atmosferze azotu, w ciągu 16 godzin, zadaje 10% kwasem solnym i dodaje wodę i eter dietylowy. Warstwę wodną zobojętnia się nasyconym roztworem kwaśnego węglanu 90du 1 ekstrahuje eterem dietylowym. Warstwy eterowe łączy się, dwukrotnie przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy 1 odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 11,79 g żółtego wosku, który rekrystalizuje elę z izopropanolu. Otrzymane 2,61 g białego proszku rekrystalizuje się z izopropanolu· Otrzymuje się 1,83 g cyklicznego estru borowego w postaci białego proszku.

b/ 4,0 g cyklicznego estru borowego z części a/ rozpuszcza się w metanolu, ogrzewając do 35-40°C. Metanol odparowuje sią pod obniżonym ciśnieniem w 35-40°C, procedurę tę powtarza się jeszcze dwukrotnie. Pozostałość rozpuszcza się w ciepłym chlorku metylenu i dodaje heksanu do uzyskania 2,93 g produktu w postaci białego ciała stałego. Drugi rzut można otrzymać z ługu macierzystego. Temperatura topnienia wynosi 149-151°C.

NMR /CDClg/: i,26 /t, 3H/, 1,36 /d, 6H/, 1,61 /m, 2H/, 2,45 /d, 2H/, 3,13 /m, 1H/, 3,23 /d, 1H/, 3,30 /d, 1H/, 4,16 /q, 2H/, 4,19 /bm, 1H/, 4,36 /bm, 1H/, 5,50 /dd, 1H/, 6,16 /dd, 1H/, 7,0-7,37 /m, 9H/.

Produkt jest racematem erytro i można go rozdzielić na enancjomery 3R, 5S i 3S, 5R, z których pierwszy jest korzystny· Zastosowanie recukcji niestereoselektywnej prowadzi do mieszaniny czterech stereoizomerów, w których stosunek stereoizomerów erytro do treo wynosi 3:2 do 2:3. Mieszaninę racematów erytro i treo, w których stosunek pierwszego do drugiego wynosi 7:3 można otrzymać przez pominięcie rekrystalizacji z izopropanolu w części a/ tego etapu·

Przykład II. Wytwarzanie /+/-erytro-/E/-3,5-dihydroksy-7-/^l*-/4^M-fluorofenylo/ -4*-/l-metyIoetylo/-2*-fenylo-lH-imidazol-5*-ylo^hept-6-enoanu sodu /reakcja AA - schemat 9/

6,2 ml IN roztworu wodorotlenku sodu /6,2 mmola/ wkrapla się do roztworu 3,0 g /6,52 mmola/ związku o wzorze 114 w 125 ml absolutnego etanolu, mieszanego w 20-25°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 20-25°C w ciągu 2 godzin i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem do sucha, a do pozostałości dodaje wodę i chlorek metylenu, po czym jeszcze tyle wody, aby rozbić wytworzoną emulsję. Warstwę wodną ostrożnie oddziela się, większość wody odparowuje pod obniżonym ciśnienien, a pozostałą zawiesinę mrozi się w -78°C i liofilizuje. Otrzymuje się 3,02 g produktu w postaci bladożółtego proszku o temperaturze topnienia 217-224°C /z rozkładem/ /mięknie i traci wodę w l00-116°C/.

NMR /CDClg + CDgSOCDg/: 1,32 /d, 6H/, 1,53 /m, 2H/, 2,30 /m, 2H/, 3,13 /m, 1H/, 4,08 /bm,

1H/, 4,24 /bm, 1H/, 5,50 /dd, 1H/, 6,18 /dd, lH/, 7,0-7,3 /m, 9H/.

Produkt jest racematem erytro i można go rozdzielić na enancjomery 3R,5S i 3S,5R, z których pierwszy jest korzystny. Zastosowanie jako_v materiału wyjściowego związku wytworzonego w niestereoselektywnej redukcji w etapie 12 przykładu I, prowadzi do mieszaniny czterech stereoizomerów, w której stosunek stereoizomerów erytro do treo wynosi 3:2 do 2:3.

Przykład III. Wytwarzanie /+/-erytΓ0-/Ε/-3,5-dihydroksy-7-/4*-/4-fluorofenylo/-2*-/l-metyloetylo/-2*-fenylo-lH-imidazol-5*-ylo_/7hept-6-enoanu etylu /schemat 10/.

Etap 1 /reakcja OH/. Wytwarzanie DL-4-fluorofenyloglicyny /związek o wzorze 119/.

800 ml nasyconego roztworu wodorotlenku amonu powoli dodaje się do 67,6 g /1,59 mola/ chlorku litu, następnie porcjami /dodawanie jest egzotermiczne/ powoli dodaje się 268,8 g /4,79 mola/ wodorotlenku potasu, po czym roztwór 18,4 g /0,81 mola/ chlorku benzylotrietyloamoniowego w 400 ml chlorku metylenu, mieszając mieszaninę reakcyjną w 20-25°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do 0°C, przy intensywnym mieszaniu przepuszcza

149 929 bełkotką w ciągu 30 minut amoniak, a następnie w ciągu 1 godziny wkrapla się roztwór 99,2 g /0,80 mola/ 4-fluorobenzaldehydu w mieszaninie 400 ml chlorku metylenu i 102 ml chloroformu, jednocześnie przepuszczając bełkotką amoniak i mieszając cały czas mieszaninę reakcyjną. Amoniak przepuszcza się bełkotką przez 5 godzin, mieszając w 0°C i odstawia mieszaninę reakcyjną do ogrzania do 20-25°C, po czym miesza w tej temperaturze w ciągu 16 godzin. Warstwę wodną oddziela się, przemywa trzykrotnie porcjami po 150 ml chlorku metylenu, zatęża do połowy objętości pod obniżonym ciśnieniem i sączy. Przesącz zakwasza się do wartości pH 6,5 stężonym kwasem solnym, wytworzony, subtelny osad odsącza się, przemywa 1,5 1 wody, następnie 500 ml etanolu i 200 ml eteru dietylowego, po czym suszy. Otrzymuje się 40 g produktu w postaci subtelnego białego ciała stałego. Pierwotna partia topi się w około 280°C /mięknie przy około 260°C/.

Etap 2 /reakcja CA/. Wytwarzanie N-benzoilo-DL-4-fluorofenyloglicyny /związek o wzorze 120/.

Roztwór 23,2 ml /28,1 g, 200 mmoli/ chlorku benzoilu w 70 ml dioksanu i 500 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu /1 mol/ wkrapla się jednocześnie w ciągu około 45 minut do roztworu 25,35 g /250 mmoli/ związku owzorze 119 w mieszaninie 300 ml dioksanu i 600 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu /1,2 mola/, mieszanego w 0°C, w atmosferze azotu, przy czym dodawanie prowadzi się z taką prędkością, aby pH mieszaniny reakcyjnej było zawsze zasadowe, a temperatura 0°C, gdyż reakcja jest egzotermiczna· Mieszaninę reakcyjną miesza się w 0°C w atmosferze azotu w ciągu 1 godziny, po czym ogrzewa do 20-25°C, odparowuje tetrahydrofuran pod obniżonym ciśnieniem, zakwasza mieszaninę reakcyjną do pH « 1 za pomocą stężonego kwasu solnego i oziębia do 0°C. Otrzymane białe ciało stałe odsącza się, przemywa 2 1 destylowanej wody, suszy na powietrzu, a następnie pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się

31,4 g produktu w postaci białego proszku. Rekrystalizowana z mieszaniny etanolu i wody próbka analityczna aa temperaturę topnienia 169-171 C.

Etap 3 /reakcja CB/. Wytwarzanie /+/-N-/i/4*-fluorofenylo/-2-okeopropylo/benzamidu /związek o wzorze 121/.

ml /618 mmoli/ pirydyny i 50 ml /530 mmoli/ bezwodnika octowego dodaje się do 30 g /110 mmoli/ zwięzku o wzorze 120, miesza mieszaninę w 20-25°C, dodaje 100 mg /0,82 mola/ 4-dimetyloaminopirydyny, miesza mieszaninę reakcyjną w ciągu 45 minut w 20-25°C, dodaje 150 ml /2,62 mmole/ lodowatego kwasu octowego, miesza w 130°C w ciągu 3 godzin, po czym oziębia do 20-25°C, utrzymując cały czas mieszaninę reakcyjną w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębia się do 0-5°C, dodaje 100 ml metanolu, miesza w 0-5°C w cięgu 30 minut i wylewa do 1,5 1 wody z lodem. Mieszaninę odstawia się na 16 godzin, wytręcony osad odsącza, przemywa 2 1 wody destylowanej i suszy na powietrzu. Otrzymany żółty proszek rekrystalizuje się z metanolu, otrzymując 8,6 g żółtego krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 134-136°C. Po dodaniu do ługu macierzystego wody i oziębieniu otrzymuje się 2,5 g drugiego rzutu produktu.

Etap 4 /reakcja CC/. Wytwarzanie /+/-Ν-/Ϊ-/4*-fluorofenylo/-2-/l*-metyloetylo/iminopropylo/-benzamidu /związek o wzorze 122/.

100 mg /0,53 mmola/ monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego dodaje się do roztworu 5,42 g /20,0 mmoli/ związku o wzorze 121 i 8,2 ml /5,69 g, 96,3 mmoli/ izopropyloaminy w 100 ml benzenu i 25 ml chlorku metylenu. Następnie dodaje się 25 g /208 mmoli/ bezwodnego siarczanu magnezu, mieszaninę reakcyjną miesza w 20-25°C, w atmosferze azotu, w ciągu 48 godzin, po czym dodaje się następną porcję 16,4 ml /11,38 g, 192,6 mmoli/ izopropyloaminy i 50 g /415 mmoli/ bezwodnego siarczanu magnezu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w 20-25°C, w atmosferze azotu, w ciągu 4 godzin, dodaje następną porcję 10 g /42 mmole/ bezwodnego siarczanu magnezu, miesza w 20-25°C w ciągu 64 godzin, w atmosferze azotu, po czym przesącza. Osad przemywa się chlorkiem metylenu, popłuczyny łączy się z przesączem i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się około 7,5 g surowego produktu w postaci żółtego oleju.

149 929

Etap 5 /reakcja CD/. Wytwarzanie 4-/4*-fluorofenylo/-5-metylo-l-/l'-metyloetylo/2-fenylo-lH-imidazolu /związek o wzorze 123/.

Roztwór około 7,5 g / ^ 20 mmoli/ surowego związku o wzorze 122 z etapu 4 w 50 ml chloroformu dodaje eię w ciągu 30 minut do 8,12 g /39 mmoli/ pentachlorku fosforu w 100 ml chloroformu, mieszanego w -30°C, po czym mieszaninę reakcyjną odstawia się do ogrzania do 20-25°C, miesza w tej temperaturze w ciągu 16 godzin i oziębia do 0°C, cały czas w atmosferze azotu. Następnie dodaje się 10 ml wody, mieszaninę miesza w ciągu 5 minut i dodaje 200 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddziela eię, a warstwę wodnę ekstrahuje chloroformem. Wyciąg chloroformowy 1 warstwę organiczną łączy się, dwukrotnie przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując brązowe ciała stałe. Osad ten rekrystalizuje się z benzenu, otrzymując 2,33 g produktu w postaci białego ciała stałego. Z ługu macierzystego otrzymuje się 200 mg drugiego rzutu produktu. Rekrystalizowana z wodnego etanolu próbka analityczna ma temperaturę topnienia 161-162°C.

Etap 6 /reakcja CE/. Wytwarzanie S-acetoksymetylo-4-/4*-fluorofenylo/-l-/i*-metyloetylo/-2-fenylo-lH-imidazolu /związek o wzorze 124/.

3,5 g /7,9 mmoli/ tetraoctanu ołowiu dodaje eię do roztworu 2,30 g /7,81 mmola/ związku o wzorze 123 w 300 ml suchego benzenu i utrzymuje mieszaninę reakcyjną w etanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu 3 godzin. Następnie dodaje się drugą porcję 0,35 g /0,79 mmola/ tetraoctanu ołowiu, utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu 30 minut, dodaje następną porcję 0,70 g /1,58 mmola/ tetraoctanu ołowiu, utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu 1 godziny, oziębia, przesącza i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 3,59 g surowego produktu w postaci brązowej gumy.

Etap 7 /reakcja CF/. Wytwarzanie 4-/4*-fluorofenylo/-l-/l*-metyloetylo/-2-fenylo, -lH-imidazolo-5-metanolu /związek o wzorze 125/.

100 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu /200 mmoli/ dodaje się do roztworu 3,59 g /^7,81 mmoli/ surowego związku o wzorze 124 /z etapu 6/ w 100 ml etanolu, miesza otrzymaną mieszaninę reakcyjną w 2O-25°C, w atmosferze azotu, w ciągu 16 godzin, odparowuje pod obniżonym ciśnieniem etanol, dodaje 200 ml wody, miesza w ciągu 2 minut, odsącza substancje nierozpuszczalne, przemywa 200 ml wody /do osiągnięcia wartości pH 7 popłuczyn/ i suszy. Otrzymuje się 1,88 g surowego produktu w postaci żółtego ciała stałego. Rekrystalizowana z wodnego etanolu próbka analityczna ma temperaturę topnienia 190-193°C.

Etap 8 /reakcja CG/. Wytwarzanie 4-/4*-fluorofenylo/-l-/l*-metyloetylo/-2-fenylo-lH-lmidazolo-5-karboksyaldehydu /związek o wzorze 126/.

g /115 mmoli/ aktywowanego dwutlenku manganu dodaje się do roztworu 1,55 g /5,0 mmoli/ związku o wzorze 125 w 50 ml tetrahydrofuranu i miesza otrzymaną mieszaninę reakcyjną w 20-25°C, w atmosferze azotu, w ciągu 16 godzin, po czym przesącza. Osad przemywa się 100 ml tetrahydrofuranu, łączy się popłuczyny z przesączem i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany żółty olej suszy się pod obniżonym ciśnieniem do uzyskania żółtego ciała stałego. Osad ten rekrystalizuje się z mieszaniny eter dietylowy/heksan, otrzymując

1,2 g żółtego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 130-1^4°C.

£ t a p 9 /reakcja CK/. Wytwarzanie /E/-3-/4*-/4**-fluorofenylo/-l*-/l-metyloetylo/-2*-fenylo-lH-imidazol-5*-ylo/propenianu metylu /związek o wzorze 128/.

2,004 g /6,0 mmoli/ /karbometoksymetyleno/-trifenylofosforanu /związek o wzorze 127/ dodaje się do roztworu 1,23 g /4,0 mmole/ związku o wzorze 126 w 25 ml suchego toluenu, mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu 5 godzin, a następnie miesza w 20-25°C, w atmosferze azotu, w ciągu 16 godzin. Dodaje się następną porcję 200 mg /0,6 mmola/ związku o wzorze 127, mieszaninę reakcyjną utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu, w ciągu 1 godziny, pozostawia do oziębienia, odparowuje pod obniżonym ciśnieniem do około połowy objętości i poddaje chromatografii rzutowej na 150 g żelu krzemionkowego 230 - 400 mesh ASTM,

149 929 stosując jako eluent eter dietylowy/heksan w stosunku 1:1. Otrzymuje się 1,22 g produktu w postaci bladożółtego ciała stałego. Rekrystalizowana z eteru dietylowego próbka analityczna ma temperaturę topnienia 129-13l°C.

Etap 10 /reakcja CL/. Wytwarzanie /E/-3-^4*-/4“-fluorofenylo/-l*-/l-metyloetylo/ -2*-fenylo-lH-imidazol-5*-ylo/prop-2-en-l-olu /związek o wzorze 129/.

ml 1,5 M wodorku diizobutyloglinu w toluenie /15 mmoli/ wkrapla się w ciągu 5 minut do roztworu 1,092 g /3,0 mmole/ związku 0 wzorze 128 w 50 ml suchego tetrahydrofuranu, mieszanego w 0^QC, w atmosferze azotu, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w tych warunkach w ciągu 2 godzin i zadaje 0,5 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. W celu rozpuszczenia osadu dodaje się 5 ml wody, a następnie 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i 50 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru dietylowego, wyciągi eterowe łączy z warstwą organiczną, przemywa 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 910 mg produktu w postaci bezbarwnego oleju, który zestala się po staniu.

Etap 11 /reakcja CM/. Wytwarzanie /E/-3-2^-/4-fluorofenylo/-l*-/l-metyloetylo/-2*-fenylo-lH-imidazol-5*-yl2/prop-2-enalu /związek o wzorze 130/.

g /92 mmole/ aktywowanego dwutlenku manganu dodaje się do roztworu 900 mg /2,68 mmola/ związku o wzorze 129 w 100 ml mieszaniny eter dietylowy/tetrahydrofuran w stosunku 1:1, mieszaninę reakcyjną miesza sięw 20-25°C, w atmosferze azotu, w ciągu 1 godziny i przesącza przez wypełnienie z Celitu, które przemywa się 100 ml eteru dietylowego 1 100 ml tetrahydrofuranu· Roztwory z przemywania łączy się z przesączem i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem· Otrzymuje się 740 mg żółtego oleju, który zestala się po staniu. Ciało stałe rekrystalizuje się z eteru dietylowego, otrzymując 405mg produktu w postaci żółtych igieł· Pozostałość z ługu macierzystego rekrystalizuje się z wodnego etanolu, otrzymując 74 mg druglegorzutu i 55 mg trzeciego rzutu produktu. Dodatkowe 44 mg produktu można otrzymać poddając chromatografii pozostałość z ługu macierzystego z trzeciego rzutu na 10 g żelu krzemionkowego, stosując jako eluent mieszaninę eteru dietylowego i heksanu w stosunku 2:1.

Etap 12 /reakcja 1/. Wytwarzanie /+/-/E/-7-/4*-/4 **-fluorofenylo/-l*-/l-metylostylo/-2*-fenylo-lH-imidazol-5*-ylo/-5-hydroksy-3-oksohspt-6-enoanu etylu /związek 131/.

21,12 mg 50% wodorku sodu w oleju mineralnym /0,44 mola/ przemywa się 3 ml heksanu, ciecz dekantuje się, dodaje 5 ml suchego tetrahydrofuranu, zawiesinę oziębia do -15°C, strzykawką dodaje 51 ^ul /52 mg, 0,40 mmola/acetooctanu etylu, mieszaninę reakcyjną miesza się w -15°C w ciągu 1,5 godziny, odstawia do ogrzania do 0°C, miesza w 0°C w ciągu 1 godziny 1 oziębia do -15°C. W tej temperaturze, mieszając, dodaje 9lę 0,31 ml 1,6 M n-butylolltu w heksanie /0,50 mmola/, mieszaninę reakcyjną miesza się w -15°C w ciągu 10 minut, po czym wkrapla roztwór 66,8 mg /0,20 mmola/ związku o wzorze 130 w 3 ml suchego tetrahydrofuranu, mieszając w -15°C i miesza w tej temperaturze w ciągu 15 minut, cały cza9 w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną zdaje się w -15°C 5 kroplami nasyconego roztworu chlorku sodu, odparowuje tetrahydrofuran pod obniżonym ciśnieniem, dodaje eter dietylowy i nasycony roztwór chlorku sodu, warstwę organiczną oddziela się, dwukrotnie przemywa porcjami po 25 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 92 mg produktu w postaci gumy, który poddaje się chromatografii na 5 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh ASTM, stosując jako eluent eter dietylowy/heksan w stosunku 9:1. Otrzymuje się 39,1 mg produktu w postaci biadożółtej gumy.

Produkt jest racematem, który można rozdzielić na enancjomery 5R 1 5S znanymi metddami.

Etap 13 /reakcja □/. Wytwarzanie /-»-/-eryt ro-/E/-3,5-dihydroksy-7-/4*-/4-f luorof enylo/-l *-/l-metyloetylo/-2*-f enylo-lH-imidazol-5*-ylo_/Zhept -6-anoanu etylu /związek o wzorze 132·

149 929

Roztwór 39 mg /0,084 mola/ związku o wzorze 131 w 1 ml bezwodnego eteru dietylowego wkrapla się strzykawką w ciągu 5 minut do 2,4 ml 0,15 M borowodorku cynku w eterze dietylowym /0,36 mmola/, mieszanego w -65°C w atmosferze azotu, otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w -65°C, * atmosferze azotu, w ciągu 2 godzin i zadaje w -65°C 0,5 ml metanolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 minut, dodaje 1 ml wody, mieszaninę odstawia do ogrzania do 20-25°C, dodaje 10 ml bardzo rozcieńczonego kwasu octowego, następnie 10 ml eteru dietylowego, warstwę organiczną oddziela eię, dwukrotnie przemywa porcjami po 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy 1 odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany żółty olej poddaje się chromatografii na 10 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh ASTM, stosując Jako eluent 30% octan etylu/chloroform. Frakcje zawierające produkt /jak wskazuje chromatografia cienkowarstwowa/ łączy się i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany bladożółty olej suszy się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 31 mg produktu w postaci stałej piany.

NMR /CDC1₃/: 1,28 /t, 3H/, 1,48 /d, 6H/, 1,56 /m, 2H/, 2,46 /d, 2H/, 4,18 /q, 2H/, 4,21 /bm, 1H/, 4,47 /bm, 1H/, 4,59 /m, 1H/, 5,78 /dd, 1H/, 6,7 /d, 1H/, 6,98 /t, 2H/, 7,4-7,7 /m, 7H/.

P_rodukt jest mieszaniną recematów erytro i treo w stosunku około 17:3, którą można rozdzielić znanymi metodami. Produkt główny, racemat erytro, można rozdzielić na dwa optycznie czyste enancjomery 3R, 5S i 3S,5R, z których pierwszy jest korzystny. Produkt w mniejszej ilości, racemat treo, można rozdzielić na enancjomery 3R,5R i 3S,5S. Zastosowanie redukcji niestereoselektywnej prowadzi do mieszaniny czterech etereoizomerów, w której stosunek stereoizomerów erytro do treo wynosi od 3:2 do 2:3.

Przykład IV. Wytwarzanie /+/-erytΓ0-/Ε/-3,5-dihydroksy-7-/3*-/4-fluorofenylo/

-1*—/1-metyloetylo/-2*-fenylo-lH-imidazol-5*-ylo/hept-6-enoanu sodu /reakcja AA, schemat 11/

0,04 ml 0,5 N roztworu wodorotlenku sodu /0,02 mmola/ dodaje się do roztworu 10 mg /0,0214 mmola/ związku o wzorze 132 w 1 ml etanolu i 10 kroplach wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 20-25°C, w atmosferze azotu, w ciągu 1 godziny, etanol odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, dodaje 0,5 ml wody i mieszaninę ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 5 ml eteru dietylowego. Warstwę wodną liofilizuje się, otrzymując 9,8 mg produktu w postaci bladożółtego ciała stałego.

NMR /CDC1₃ + CD₃0D/: 1,45 /d, 6H/, 1,55 /m, 2H/, 2,35 /m, 2H/, 4,14 /bm, 1H/, 4,40 /bm, 1H/, 4,57 /m, 1H/, 5,75 /dd, 1H/, 5,67 /d , 1H/, 6,98 /t, 2H/, 7,4-7,7 /m, 7H/.

Produkt jest mieszaniną racematów erytro i treo w stosunku 17:3, którą można rozdzielić znanymi metodami. Produkt główny, racemat erytro, można rozdzielić na dwa optycznie czyste enancjomery 3R,5S i 3S,5R, z których pierwszy jest korzystny. Produkt w mniejszej ilości, racemat treo, można rozdzielić na enancjomery 3R, 5R i 3S, 5S. Zastosowanie substancji wyjściowej otrzymanej przez redukcję niestereoselektywną w etapie 13 przykładu III, daje mieszaninę czterech stereoizomerów, w której stosunek etereoizomerów erytro do treo wynosi od 3:2 do 2:3.

Przykład V. Wytwarzanie chlorowodorku /+/-/E/-3,5-dihydroksy-7-/i*-/4-fluorofenylo/-4'-/l-metyloetylo/-2*-fenylo-lH-imidazol-5*-ylo/hept-6-enoanu etylu /reakcja AL, schemat 12/.

Przez roztwór 18,5 mg związku o wzorze 134, w którym stosunek racematu erytro do treo wynosi 7:3, w eterze dietylowym przepuszcza się bełkotką w ciągu 10 minut chlorowodór, mieszając w 20-25°C. Eter odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną gumę rozpuszcza 9ię w chlorku metylenu, chlorek metylenu odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując produkt w postaci żółtej piany o temperaturze topnienia 85-95°C.

Produkt jest mieszaniną racematów erytro i treo w stosunku około 7:3.

Przykład VI. Wytwarzanie /+/-/E/-7-_j/l *-/4-fluorofenylo/-4*-/l-metyloetylo/ -2*-fenylo-lH-imidazol-5*-ylo/-3-hydroksy-5-oksohept-6-enoanu etylu /reakcja SA, schemat 13/.

Roztwór 200 mg /0,43 mmola/. związku o wzorze 114 w 10 ml tetrahydrofuranu miesza się z 200 mg /2,3 mmola/ aktywowanego dwutlenku manganu, w ciągu 40 minut, w 20-25°C.

149 929

Mieszaninę reakcyjną przesącza się i przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza sie w mieszaninie eteru dietylowego 1 chlorku metylenu, a następnie, w celu wykrystalizowania produktu, dodaje heksanu. Temperatura topnienia 120-121°C.

Tablica I Przykłady VII - ΧΧΧΙΙΑ

Następujące związki z grup IAa, ICa 1 IDa można wytwarzać wymienionymi wyżej sposobami:

Przykład	R1	R2	R3	X	R13	R14	Izomery	Temperatura topnienia °C
1	2	3	4	5	6	7	8	9
VII	i-C3H7	3,5-dimetyłofenyl	fenyl	/E/-CH=CH-	H	c2h5	E	73-75
VIII	i-C3H7	3,5-dimetylofenyl	fenyl	/E/-CH=CH-	H	Na ®	E	230-235/rozkł,
IX	i-C3H7	fenyl	fenyl	/E/-CH=CH-	H	C2H5	E:T=~12:1	104-110
X	i-c3 h7	fenyl	fenyl	/E/-CH=CH-	H	Na ®	E	215 /rozkł/
XI	i-C3 H7	4-fluorofenyl	fenyl	-ch2ch2-	H	Na *	E	75-85
XII	i-C3H7	4-fluorofenyl	fenyl	-ch2ch2-	H	C2H5	E	piana
XIII	i-C3H7	4-bromofenyl	fenyl	/E/-CH=CH-	H	C2H5	E	132-134
XIV	±-C3H7	4-chlorofenyl	fenyl	/E/-CH=CH-	H	CH3	E	132-134
XV	i-C3H7	4-chlorofenyl	fenyl	/E/-CH=CH-	H	Na φ	E	183-205
XVI	i-C3H7	4-bromofenyl	fenyl	/E/-CH«CH-	H	Na ®	E	219-226
XVII	-”C3H7	cykloheksyl	fenyl	/E/-CHxCH-	H	C2H5	E	102-106
XVIII	i-C3H7	4-fluorofenyl	t-C4H9	/E/-CH=CH-	H	C2H5	E	olej
XIX	i-C3H7	4-fluorofenyl	t-C4Hg	/E/-CH-CH-	H	Na ®	E	215-220
XX XXI	i-C3 H7 i-C3H7	4-fluorofenyl cykloheksyl	cyklo- heksyl fenyl	/E/-CH=CH- /E/-CH-CH-	H H	c2h5 Na ·	E E	86-88 145-155
XXII	i-C3H7	4-fluorofenyl	cyklo- heksyl	/E/-CH.CH-	H	Na ®	E	224-227
XXIII	ł-C3H7	3,5-dichlorofenyl	fenyl	/E/-CH=CH-	H	ch3	E:T»~3,2	143-145
XXIV	i-C3H7	3,5-dichlorofenyl	fenyl	/E/-CH.CH-	H	Na φ	E:T«^3,2	219-225
XXV	iC3H7	4-fluorofenyl	4-fenylofe- i nyl	/E/-CH=CH-	H	C2Hs	E	177-178
XXVI	i-C3H7	4-fluorofenyl	4-feny- lofe- nyl	/E/-CH=CH-	H	Na φ	E	230-235
XXVII	i-C3H7	4-fluorofenyl	adaman· tyl-1	/E/-CH=CH-	H	C2H5	E:T=83 :16	Guma
XXVIII	i-C3H7	4-fluorofenyl	styryl	/E/-CH=CH-	H	C2H5	E	95-97
XXIX	i-C3H7	4-fluorofenyl	i-C3H7	/E/-CH-CH-	H	C2H5	E:T»^4:i	Guma
XXX	i-C3H7	4-fluorofenyl	ί-°3Η7	/E/-CH=CH-	H	Na *	E:T=~4 :1	204-205/rozkł/

149 929

1	2	3	4	5	6	7	8	9
XXXI	4-fluorofenyl	4-fluorofenyl	fenyl	/E/-CH-CH-	H	C2H5	E	138-139
XXXII	4-fluorofenyl	4-fluorofenyl	fenyl	/E/-CH.CH-	H	Na *	E	215-220/rozk	ł/
XXXIII A	i-C3 H7	4-fluorofenyl	fenyl	/E/-CH.CH-	H	ch3	E	156-157,5

racemat erytro racemat treo />95% czystości/ za wyjątkiem, przykł. XII: 90% czystości/;

pozostałość, jeśli jest, racemat treo i/lub zanieczyszczenia/

Tablica II Przykłady XXXIII-XXXIV

Następujące związki z grupy I Ab można wytworzyć podanymi wyżej sposobami:

Przykład	R1	R2	R3	X	R 1 *13	Izomery	Temperatura topnienia °C
XXXIII	i-C3 H7	4-fluorofenyl	fenyl	/E/-CH=CH-	H	t rans	160-164
XXXIV	i-C3 H7	4-fluorofenyl	fenyl	-ch2ch2-	H	t rans	209-212

trans * racemat trans /^95% czystości/

Tablica III Przykład XXXV

Następujący związek z grupy IAc można wytworzyć podanymi wyżej sposobami:

Przykład	R1	R2	R3	X	Q	R13	R14	Izome r	Temperatura topnienia °C
XXXV	i-C3H7	4-fluorofenyl	fenyl	/E/-CH=CH-	CO	H	Na *	racemat	135-150

Dane N.M.R.

Przykład VIII /CDC1₃ * CD₃0D/: 1,35 /d, /3=7Hz/, 6H/, 1,35-1,70 /m, 2H/. 2,26 /s, 6H/

2,10-2,40 /m, 2H/, 3,15 /sp /J=7Hz./, IH/, 3,50 /woda/, 4,08 /m, IH/, 4,28 /m, IH/, 5,50 /dd /0_χ » 16 Hz./, J₂ = = 6 Hz./, IH/, 6,18 /d, /□ = 16 Hz./, IH/, 6,77 /s, 2H/, 7,00 /s, IH/, 7,15-7,35 /m, 5H/

149 929

Przyk	ład IX
/CDClj/:	1,25 /t. /3=1,5 Hz./, 3H/, 1,36 /d , 6H/, 1,6 /m, 2H/, 2,45 /d, 2H/, 3,15 /m, 1H/,3,17 /m, lH/,3,7 /m, IH/, 4,15 /q,/3=l,5 Hz./, 2H/, 4,20 /m, IH/, 4,33 /m, IH/, 5,47 /dd,/3^1,5 Hz./, 32= 2Hz/, IH/, 6,20 /d, /3=3 Hz./, IH /, 7,10-7,45 /m, 10H/

Przyk	ład	XI
/CDClj/:		1,11	/d.	/3 ~	6 Hz/, 6H/, 1,61 /m, 2H/, 2,40	/bm, 6H/.
		2,88	/m.	IH/,	3,46 /m, IH/, 3,95 /m, IH/, 7,	1 /m, 9H/
Przyk	ład	XII
/CDClj/:		1,28	/t.	/3=7	Hz./, 3H/, 1,38 /d, /3=7 Hz./,	6H/,
		1,64	/bs	, 6H/,	, 2,42 /d, /3=7 Hz./, 2H/, 2,58	/m, IH/,
		3.7 ,	/bs.	2H/,	4,15 /q/3=7 Hz./, 2H/, 7,0-7,3	/m, 9H/

Przykład XV /CDjOD/: 1,32 /d,/3=7 Hz./, 6H/, 1,4-1,8 /m, 2H/, 2,2-2,4 /m, 2H/,

3,22 /m, IH/, 3,93 /m, IH/, 4,25 /m, lH/,5,58 /dd, /3^=6 Hz., 0₂ = 16 Hz./, IH/, 6,22 /d/3=16 Hz./, IH/,

7.1- 7,5 /m, 9H/

Przykład XVI /CDjOO/: 1,35 /d,/3=7 Hz./, 6H/, 1,4-1,8 /m, 2H/, 2-2-2,4 /m, 2H/,

3,2 /m, IH/, 3,9 /m, IH/ 4,25 /m, IH/, 5,60 /dd /□₁=6 Hz., □₂=16 Hz./, IH/, 6,21 /d/3=16 Hz./, lH/, 7-1,7,7 /m, 9H/

Przykład XVIII /CDClj/: 1,19 /s, 9H/, 1,25 /t,/3=7 Hz./, 3H/, 1,30 /d, /3 =7 Hz./,

6H/, 1,4-1,9 /m, 2H/, 2,43 /d, /3=6 Hz./, 2H/,2,8-3,2 /m, 2H/,

3,6 /m, lH/, 4,1-4,3 /m, 2H/, 4,11 /q,/3=7 Hz./, 2H/, 5,20 /dd /3^=7 Hz., 3₂ = 16 Hz./, IH/, 5,88 /dd,/3₁=l Hz., 3₂=16 Hz./,

7,0-7,3 /m, 4H/

Przykład XIX /CDjOO/: 1,20 /s, 9H/,1,28 /d, /3=7 Hz./. 6H/, 1,3-1,7 /m, 2H/, 2,2-2,3 /m, 2H/, 3,11 /m, IH/, 3,8 /m, IH/, 4,12 /m, IH/, 5,26 /dd./J^ =6 Hz., 3₂ = 16 Hz./, IH/, 5,96 /d, /3=16 Hz./, lH/, 7,2-7,4 /<. 4H/

Przykład XXI /CDjOD/: 1.1-2,1 /m, 12H/, 1,22 /d,/3=7 Hz./, 6H/, 2,3-2,5 /m, 2H/,

3,12 /m, lH/, 3,9-4,2 /m, 2H/, 4,50 /m, IH/, 5,82 /dd./J^e Hz., 3₂=16 Hz./, IH/, 6,65 /d,/3=16 Hz./, lH/, 7,4-7,5 /m, 5H/

Przykład XXIV /CD₃0D/s 1,35 /d,/3=7 Hz./, 6H/, 1,5-1,8 /m, 2H/, 2,2-2,4 /m, 2H/,

3,2 /m, lH/, 3,9-4,1 /m. IH/, 4,3 /m, lH/, 5,5-5,7 /m, IH/,

6.2- 6,4 /m, IH/, 7,3 /n, 7H/,7,6/m, 1H/

149 929

Przykład XXVI /CD₃OD/: 1,38 /d,/0=7 Hz., 6H/, 1,5-1,8 /m, 2H/, 2,3 /m, 2H/, 3,33 /m, 1H/, 3,95 /m, 1H/, 4,27 /m, 1H/, 5,56 /dd,/0₁=6 Hz. , □₂-16 Hz./, 1H/, 6,23. /d,/J»16 Hz./, lH/, 7,2-7,6 /m, 13H/

Przykład XXVII /CDC1₃/: 1,23 /t,/0=7 Hz./, 3H/, 1,28 /d,/0=7 Hz./, 6H/, 1,4-1,7 /m, ΘΗ/, 1,9 /m, 8H/, 2,4 /m, 2H/, 2,94 /m, 1H/, 3,04 /m. 1H/, 3,60 /m, 1H/, 4.17 /q,/0=7 Hz./. 2H/, 4,1-4,4 /m, 3H/, 5,23 /dd,/0^ 6 Hz., 0₂«16 Hz./. 1H/. 5,92 /d,/0=16 Hz./, lH/, 7,1-7,3 /m, 4H/

Przykład XXIX /CDC1₃/s

1,1-1,3 /m, 15H/.1.4-1.7 /m, 2H/, 2,4 /m, 2H/, 2,70 /m, 1H/, 3,08 /m. 1H/, 3,7 /m, 2H/, 4,17 /q/0=7 Hz./, 2H/, 4,2-4,4 /m, 2H/, 5,20 /dd,/0₁=7 Hz., 0₂=16 Hz./, 1H/, 6,14 /dd, /Jj-lHz.. 0₂»l6 Hz./, lH/, 7,1-7,3 /m. 4H/

Przy /CDjOD/ kład XXXII

1,2-1,7 /m, 2H/, 2,2 /m, 2H/,.3,8 /m, 1H/, 4,2 /m, 1H/, 5,41 /dd,/0₁«7 Hz., 0₂ » 16 Hz./, 6,43 /dd,/3^1 Hz., □₂ - 16 Hz./, lH/, 7,1-7,4 /m, UH/, 7,6-7,8 /m, 2H/

Przykład XXXIII /CDCl₃+C0₃S0CD₃/: 1,4 /d,/0=7 Hz./, 6H/, 1,6-2,0 /m, 2H/, 2,62 /d,/ /0=4 Hz./, 2H/, 3,15 /m. 1H/, 4,21 /m, 1H/, 4,9 /bm, 1H/,

5,2 /m, 1H/, 5,5 /dd./Oj-ie Hz., 0₂=7 Hz./, 1H/, 6,28, /d, lH/, 7,1-7,4 /m, 9H/

Przykład XXXV /C0₃00/: 1.4 /d,/3*7,5 Hz./, 6H/, 2,28 /m, 4H/, 3.2 /m, 1H/,

4,28 /m, lH/,5,95 /d,/0=15 Hz./, 1H/, 7,25 /m, 10H/

Każdy zwięzek określony Jako E w kolumnie Izomery jest co najmniej 95% czystym /co najmniej 90% w przykładzie XII/ racematem erytro, resztę stanowi odpowiedni racemat rreo i/lub inne zanieczyszczenia. Racemat treo można oddzielić. Każdy racemat erytro, za wyjętkiem przykładu XI i XII, można rozdzielić na enancjomery 3R,5R i 3S,5S,z których pierwszy jest korzystny. Mieszaniny z przykładów IX, XXIII, XXIV, XXVII, XXIX i XXX można rozdzielić na racematy erytroi treo, z których każdy można rozdzielić na enancjomery 3R,5S i 3S,5R z erytro i 3R,5R i 3S,5S z treo, przy czym w każdym przypadku korzystny jest pierwszy.

Zwięzek z przykładu XXXIII można rozdzielić na enancjomery 4R,6S i 4S.6R, z przykładu XXXIV na enancjomery 4R.6R i 4S,6S, a z przykładu XXXV na enancjomery 3R i 3S, przy czym w każdym przypadku korzystny jest pierwszy. Każdy ze zwlęzków z przykładów, w którym Z oznacza grupę o wzorze a lub c, w którym R^₄ oznacza kation, można przekształcić w odpowiednie zwięzki, w których R^₄ oznacza wodór lub inny kation M, zwłaszcza inny kation, w szczególności Μ', za pomocę procesów podanych w schematach 4 15. Każdy ze zwlęzków z przykładów, za wyjętkiem tych, w których Z oznacza grupę o wzorze a lub c, w których R^₄ oznacza kation i tych, które już sę w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, można przekształcić w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, co również ilustruję schematy 415.

149 929

Każdy związek z przykładów I-XXXV /w tym wszystkie możliwe izomery optyczne/ może być podany zwierzęciu, np. większemu naczelnemu, w celu inhibitowania biosyntezy cholesterolu, a tym samym obniżania poziomu cholesterolu we krwi, np. w leczeniu miażdżycy i hyperlipoproteinemii. Dawkowanie podano powyżej.

Termin obniżono ciśnienie oznacza ciśnienie z aspiratora. Gdy w odniesieniu do roztworu nie wymieniono rozpuszczalnika, to oznacza to roztwór wodny, a wszystkie mieszaniny rozpuszczalników podano objętościowo. Gdy reakcję prowadzi się w atmosferze azotu lub argonu, to stosuje się suchy azot lub argon, aby zachować warunki bezwodne, za wyjątkiem reakcji prowadzonych w środowisku zawierającym wodę.

Dane widma magnetycznego rezonansu jądrowego NMR określono na spektrometrze 200 MHz w temperaturze pokojowej. Wszystkie chemiczne przesunięcia podano w ppm / / w stosunku do tetrametylosilanu, przy czym gdy dla czegokolwiek innego niż ostry singlet podana jest pojedyńcza wartość, jest to Jego punkt centralny. W danym NMR zastosowano następujące skróty:

bm szeroki multiplet bs szeroki singlet d « dublet dd « dublet dubletu m » multiplet q b kwartet s * singlet sp b septet t triplet

Claims (3)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowych imidazolcwych pochodnych mewalonolaktonu o wzorze 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, w którym to wzorze i R^ oznacza grupę C^_^alkilową nie zawierającą asymetrycznego atomu węgla, grupę C.j_₇cykloalkiłową, grupę adamantylową-1 lub pierścień o wzorze A, w którym R₄, Rg i Rg mają poniżej podane znaczenie, R₂ oznacza grupę C₁_^alkilową nie zawierającą asymetrycznego atomu węgla, grupę C-^^cykloalkiłową, grupę adamantylow-1 lub pierścień o wzorze B, w którym R?, Rg i Rg maję poniżej podane znaczenie, R^ oznacza wodór, grupę ^alkilową nie zawierającą asymetrycznego atomu węgla, grupę C₃_₇cykloalkiłową, grupę adamantylową-1, grupę styrylową lub pierścień o wzorze C, w którym R^q, R₁₁ i R₁₂ ^maJs poniżej podane znaczenie, X oznacza grupę “/^CH2^/Zm' CH«CH-, -CH=CH-CH₂- lub -CH₂~CH=«CH-, gdzie m jest równe O, 1, 2 lub 3, a Z oznacza grupę o wzorze a lub c, w którym Q oznacza -CO- lub grupę o wzorze cb, w którym każdy z R^g oznacza pierwszo lub drugorzędową grupę C^_galkilową nie zawierającą asymetrycznego atomu węgla, przy czym obydwa R^_s są takie same lub obydwa R₁₅ oznaczają grupę -/CH₂/^-, gdzie q jest równe 2 lub 3, R^₃ oznacza wodór lub grupę C₁_₃alkilową, R^₄ oznacza wodór lub M, gdzie M oznacza kation, z tym, że Z może oznaczać grupę o wzorze c tylko gdy X oznacza grupę -CH=CH- lub -CH₂-CH»CH-, R^₃ oznacza grupę C^^^alkilową lub zachodzą obydwa przypadki, R₄, r₇ i R₁₀ niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę C^^alkilową, n-butylową, i-butylową, t-butylową, C^ ^alkoksylową, n-butoksylową, i-butoksylową, trifluorometylową, fluor, chlor, brom, grupę fenylową, fenoksylową lub benzyloksylową, Rg, Rg i R^ niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę C^^alkiłową, C^^^alkoksylową, trifluorometylową, fluor, chlor, brom, grupę fenoksylową, benzyloksylową, grupę o wzorze -C00R₁₇ lub -N/R_ig/₂,w których R^₇ oznacza wodór, R^g lub M, gdzie R_lQ oznacza grupę C₁_₃alkilową, n-butylową, i-butylową, t-butylową lub benzylową, a M ma wyżej podane znaczenie, każdy z R^g niezależnie oznacza grupę C^.galkilową nie zawierającą asyraetryznego atomu węgla, Rg, R_g i R_l2 niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę C₁_₂alki Iową, Z^ ₂alkoksylową, fluor lub chlor, pod warunkiem, że nie więcej niż jeden podstawnik

   149 929 w każdym z pierścieni A, B i C niezależnie oznacza grupę trifluorometylową, nie więcej niż Jeden podstawnik w każdym z pierścieni A, B i C niezależnie oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden podstawnik w każdym z pierścieni A, B i C niezależnie oznacza grupę benzyloksylową, przy czym 1/ gdy Z oznacza grupę C*, związek jest w postaci wolnej zasady i R₁₄ oznacza M,a każdy R_1? niezależnie oznacza R₁₀ lub M oraz 2/ gdy /i/ R_l4 lub co najmniej Jeden R₁₇ oznacza M lub /ii/ R^₄ i co najmniej jeden R₁₇ oznaczają M, związek występuje w postaci wolnej zasady, znamienny tym, że hydrolizuje się związek o wzorze S, w którym R^, R₂, R^ i X mają wyżej podane znaczenie,a Z$ oznacza grupę o wzorze a, b lub c, w których Q i R₁₃ mają wyżej podana znaczenie,a R_l4 oznacza grupę estrową, po czym wyodrębnia eię otrzymany związek w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli· e

   WZÓR 2

   a) Y lub

   1) mocna zasada • « ,

   b) lmA-X₁-P(OR₂₁)₂ WZÓR 3 reagent desililacji

   SCHEMAT 1 cz 1.

   c₆h₅

   I _D reagent desililacji

   SCHEMAT 1 cz 2.

   149 929 © o

   α) lmA-X₁-P(C₆H₅)₃ Υ® WZOR 2 lub

   b) ImA-^-PlOR^^

   WZOR 3

   1) mocna zasada

   Q ^13

   II I
2. 2) H-C-\-CH-CH₂—C —CH₂-COOR₁₆ i ?

   C₆Hs-Si-C₆H₅ C₆H₅—Si—C₆H₅ t - ą Hg t-C₄H₉

   WZOR 10

   SCHEMAT 2 cz.1.

   lmA-Xs-ęH-CH₂—C-CH₂-C00Ri 7_eqg^_nt » ImA^CH-Cty-Ć-Cty-COOR^ « ί desililacji nu nu

   I I.

   ^6^5 CgHj C₆H₅ Si CgH₅ 1-C₄H₉ t —c₄h₉

   OH OH

   WZOR 12 '13

   WZOR 11

   H, lmA-X₃- CH -CH₂- C - C H₂- C00R,‘₆ OH OH

   WZOR 14 .13 lmA-X₃-CH-CH₂-C-Cty-COORfc _H

   O O , I I

   Cety-si-ąty c₆H₅-si-ąH₅ t-ąHę, i-ąHg reagent desililacji

   WZOR 13

   SCHEMAT 2 cz.2.

   149 929 ^lmw7rtR^CiR° 1>CH₃C0CH₂C00R;WZ0R16 ^{W£UK 10} + mocna zasada

   2) związek o wzorze 15

   ImA—X₆-C H - C H - C —C H₂—000¾

   1) CH₃COR_13a WZÓR 19 mocna zasada

   2) związek o wzorze 15

   OH C słaby czynnik redukujący

   WZÓR 17

   ImA- Xg- C H — C H,— CH - C H,—COOR* I I

   OH OH wzOR 18 lmA-X₆-CH-CH₂ C-R_{13q (R22}__C0)₂q _wzq_{r 2}i OH O lub R0O-Y WZÓR 22 WZÓR 20 e- lmA-Xg-CH — CH₂—C — R

   I

   I c=o ^k13a

   SCHEMAT 3 cz.1.

   ^13a

   --- C^-COOR^ WZÓR 24 + mocna zasada i związek o wzorze 23 fmA-X₆-CH -CH,-C - CH,—COOR,, I I Ϊ c=o R₂₂ OH WZÓR 25 N ImB—X₆—CH — I ^13q -CH₂—c —CH,-COO® M. I Μ₂ ^βθ0Η WZÓR 26 OH OH WZÓR 27

   SCHEMAT 3cz.2.

   149 929 '13

   Im A - X - C Η — C H₂— C — C H,— C 00 R-Jg

   I I

   OH OH WZOR 28

   AA

   M₂®®0H WZOR 26

   R.

   <13 lmB-X-CH —CH₂—C—CH₂—COO® M® + lmC-X-CH- CH₂-Ć-CH,-COOR.

   OH

   OH

   OH

   2 y ^..₂

   OH

   AB

   WZOR 29

   WZOR 30

   SCHEMAT 4 cz.1.

   ,'I3

   AC ¹ lrhD-X-CH-CH₂-ę-CH₂-COOH —kJ... > lmE-X-CH — CH₂—C —CH,—COOH + OH

   OH

   WZOR 31

   M*®0H WZOR 32

   OH

   OH WZOR 33

   SCHEMAT 4 cz.2.

   '13

   149 929

   R.

   I Al I lmB-X-CH-CH₂-C-CH₂-C00Re « > lmF-X-CH-CH_?-C-CH,-COOR*, ^H I, 1.

   WZÓR 40

   OH °^H WZÓR 38

   AH wymiana jonów f?13

   OH

   OH

   AJ

   Μ^βθΟΗ

   WZÓR 32

   ImG -X- C H - C H₂-C - C H₂- COOR^

   OH OH

   WZÓR 39

   ImE—X-CH-CH,—C—CH,—COOR* i Ί

   OH OH

   WZÓR 41

   SCHEMAT 4 cz.3.

   ^13

   ImD -X- C H - C H,-C - C Η,-COO H I ¹ I ⁱ

   AK

   HA

   OH OH WZ0R31 WZÓR 42 ‘13

   ImD^-CH-CK-C-CH^COORie I ² I OH OH

   AL

   HA

   WZÓR 44 WZÓR 42

   ImD -X -C H - C H₂- C - C H₂-COOH ^0H WZÓR 43 •HA i

   OH '13 lmD-X-CH -CH₂- C -CH,-COOR* •HA | | ² °^{H 0H} WZÓR 45

   R,₃’ OH

   ImD—X—^0.^=0 WZÓR 35

   HA

   SCHEMAT 4 cz.4.

   149 929 lmA-XyC-CH_zC-CH₂-COORi <

   BA ,13

   BB

   OH

   WZOR 48

   a) MnO₂ lub

   b) reagent Swerna

   - lmA-X₂ C H - C H₂- C - C H₂-C00Ri I I *

   OH OH

   WZOR 47 μ₂®^θοη

   WZOR 26

   Ri

   ImB-KrC-CK-C-CK-COO® M,®

   II |

   O OH

   WZOR 49

   I mC -Χν-C - C H₂- C - C H₂- COORl

   II | ’

   O OH

   WZOR 50

   BC

   SCHEMAT 5 cz.1.

   BF ^13 lmD-Xf C-Cty-C-C H₂-C00H ⁷ II ¹ i ^Ł

   O OH

   WZOR 51

   BD

   HA

   WZOR 42 γη *· ImD-Kj-C-CHj-C-CH^COOH -HA O OH

   WZOR 52

   R«OH WZOR 55

   BE

   Μ^βθΟΗ

   WZOR 32

   R]3

   Γ

   Ίθ IU®

   ImE-KyC-Cty-C-Cty-COOH + lm-XfC-CH₂-C-CH₂-COO M ° °^H WZOR 54 ^0H WZOR 53 ^13

   ImO-^C-Cty-C-Cty-COORę O OH

   WZOR 56

   BG

   HA

   WZOR 42 ^13

   ImD^-C-Cty-C- CH₂- COORfc ·HA Μ I

   O OH

   WZOR 57

   SCHEMAT 5 cz.2.

   149 929

   ΒΗ ?13

   Μ^β®ΟΗ WZOR 32

   ImE -Χ₇- C - C Η₂- C - C Η₂- COOR^

   0 OH WZOR 58

   Rn

   113

   I BI I

   ImA^C-CHfC-CH^COOR^ _{q) H},_C(Q^-lmA-X^C-CH₂-C-CH₂-C00R_e !! i WZOR 60 lub _/\ I

   O OH

   WZOR 59

   WZ0R60 lub

   b) H0-|CH₂l^-0H WZOR 61

   O O OH

   R,₅ R_t

   WZOR 62

   BJ ©θ_Λ11 lmB-XyC<: H₂

   Mf OH WZOR 26

   SCHEMAT 5 cz.3.

   Rn

   O O OH R_B L WZOR 63 BK wymiana jonów ?n

   ImH-J^CH^-C-CH^COO® M® ;-CH₂C00®M2® 4- . lmC-X₇-CęCH₂-Ć-CH₂-COOR.

   0 0 OH

   Ris Rb

   WZOR 64

   BL wymiana jonów

   O O OH

   ImG ^XyC\C h₂-c - c h₂- coor^

   O OH

   WZOR 65

   Rl5 Rl5

   WZOR 66 '15 ·«

   SCHEMAT 5cz.4.

   149 929

   Rta-CH—COOH + a) R_3r-CO—Y I WZOR 69 ^NH2 WZOR 68 +zasada lub

   b) H-CO-O-CO-CHg WZOR 70

   Rfa-CH— COOH

   I

   NH —CO — WZOR 71 '3o

   CB

   Ac^O + zasada

   R_1o—CH—CO—CH₃

   NH —CO —R^ WZOR 72 ·

   CC

   R₂—NH₂ WZOR 73

   SCHEMAT 6 cz.1.

   ?2o

   Rfc—CH—C —C^ ^ρΐο_χ CH₃ _CD_Y--/ CE ^PC15 N^-N—R_2a PblOAcl

   NH—CO—R^ WZOR 74 d WZOR 75 ^K3a = lmA —CHj

   ImA— CH₂- O-CO-CH₃ WZOR 76

   CF zasada

   ImA —CH₂0H WZOR 77

   CG łagodny środek utleniający

   SCHEMAT 6 cz.2.

   149 929

   ImA-CHO WZÓR 78 _CH_

   1) IC6H₅)₃P®-CH₂OCH₃ Cl® WZÓR 79 + mocna zasada

   2) związek o wzorze 78
3. 3) H®

   ImA-CHICHO WZÓR 80

   1) związek 79 + mocna zasada

   Cl

   2) związek o wzorze 80

   a) (C₆H₅)₃P=CH-COOR₂₂

   WZÓR 83 lub

   b) 1) I R^PO -C H₂- COOR₂₂

   WZÓR 84 + mocna zasada

   3) H®

   V

   ImA —CH₂CH₂—CHO WZÓR 81

   2) związek o wzorze 78

   V

   ImA

   H

   H

   C00R₂₂

   WZÓR 85

   CJ

   1) związek 79 + mocna zasada

   2) związek o wzorze 81

   3) H®

   CL środek redukujący

   ImA-CH^HjCHj—CHO WZÓR 82

   SCHEMAT 6 cz 3.

   ImA .H / \

   H ΧΗ^Η

   WZÓR 86

   CM łagodny środek utleniający

   ImA^ .C = C WZÓR 87

   H . ^XCHO

   A

   ImA—CH₃ WZÓR 75

   CN

   K^Oe + CuSO₄Z ch₃cn + h₂o co

   ImA — CHO * 1) Η H

   WZÓR 78 ^XC=C^Z / \

   Li OCA

   WZÓR 88

   2) p—TsOH/H₂O

   SCHEMAT 6 cz.4.

   149 929

   ImA-CH₂OH WZÓR 77

   DA DR soch^-* Ϊ?,-ErtiT P(c₆H₅)₃ d· •HCl WZÓR 91

   WZÓR 92

   DC

   P(0R₂i)₃

   WZÓR 93 lmA-CH₂-P(OR₂₁)₂ WZÓR 94

   DD

   ImA—CH,—CHO -r—. . . . . ² środek redukujący

   WZÓR 80 lmA-CH₂CH₂0H WZÓR 95

   DE

   SOCl,

   SCHEMAT 7 cz.1.

   DF lmA-CH₂CH₂-O •HQl (CęHgijP

   WZÓR 96

   -Ξ> ImA—CH^Hj—P(C₆H₅)₃ Cl® WZÓR 97

   DG PIOR₂₁)₃

   WZÓR 93

   O

   II

   ImA—CH₂CH₂—P(0R_2i)₂ WZÓR 98

   R,_r—CHO + CHCl₃ + NH₃+ KOH t LiCl + C₆H₅CH₂N(C₂H₅)₃ Cl® °^H WZÓR 99

   HjO

   R,_r—CH—COOH j | nh₂

   WZÓR 100

   SCHEMAT 7 cz.2.

   149 929

   CH₃ COOH \ /

   CH-CH / \ ch₃ nh₂ WZÓR 101

   CęHg-CO-Ct

   NaOH

   CH₃ COOH \ I

   CH-CH

   C^ NH-COAc^O

   4-DMAP+TEA

   WZOR 102

   CH) CO-CH\ / CH-CH / \

   CHa NH-COWZÓR 103

   SCHEMAT 8 cz.1.

   PblOAcU ·>

   (ąH₅C0)₂0₂ /CH₂-0 -co-ch₃

   SCHEMAT 8 cz.2.

   149 929

   1) {ąHjOlzP-CHj-COOC^

   WZÓR 109 + ΝαΗ —-&·

   2) aldehyd o wzorze 108

   WZÓR 108

   CH₃ H COOC₂H₅

   SCHEMAT 8 cz.3.

   1) CHj-CO-CHj-COOCjHs + NaH/THF

   2) n-BuLi

   3) aldehyd o wzorze 112

   1) (n-C₄H₉)₃B + powietrze

   2) NaBH₄__

   3) CH₃OH

   SCHEMAT 8 cz.4.

   149 929

   CH₃ \

   CH /

   CH.

   ^Hv £H-CH₂-CH-CH₂-COOC2H₅ CH₃ h /CH-CH^CH-CH^COO® Na® r=r . CH Yr Ł i ck\ ^C=C> OH Ή x_/

   Ń^/N—/Λ—F

   OH

   C< \,

   OH OH

   NaOH.

   WZOR 114

   -Z”F

   WZOR 115

   SCHEMAT 9

   WZOR 118 _F-A •CH-COOH

   NH,

   NaOH f-ΛΛ,γμ-

   WZOR 119

   NH

   WZOR 120

   CH-COOH .

   ' -“-O <CH₃)₂CHNH_2r

   H®+MgS04

   PCt₅ chci₃

   SCHEMAT 10 cz.1.

   149 929

   WZÓR 125

   SCHEMAT 10 cz.2.

   SCHEMAT 10 cz.3.

   149 929

   SCHEMAT 10 cz.4.

   WZÓR 132

   Λ H CH-CHjCH-CHj-COOąHs /~\ ^Η CH-CH₂-C -/ ęs oh oh W πη A

   NaOH

   CH-CH₉-CH-CH₂-CO0® Na®

   OH OH

   Z

   Nsss^N—CH

   CH₉ \h,

   WZÓR 133

   SCHEMAT 11

   149 929

   H₃ H /CH-CHj-CH-CHj-COOCjHs >’% Ah Ah

   Ν^.Ν \—F

   CH «<

   Z

   CH₃

   HCl

   WZOR 134

   E^O

   H OH-CH₂-CH-CH,-C00C₂H₅ > χι i . Ρ-\ OH OH / ^H -HCl }_ΛΆ_γ

   WZOR 135

   SCHEMAT 12 ‘-o-¹

   H /CH-CH,—CH —CH₂—C00CjH₅ \=Χΐ i / \ OH OH

   WZOR 114

   MnO?

   ch₃ s

   X

   CH.

   H C — C^-CH-CK-OOOCjHs

   Γ-Γ^^{1 1}

   C*Q O OH '\ A *³ I I / —F

   WZOR 136

   SCHEMAT 13

   149 929 ^R13 ^{5 3}I

   -ch-ch₂-c-ch₂-coor_u

   OH OH σ

   —6^CH'^CHfrf< Ox_c/CH₂

   -OH 'R.

   R13 ‘ '1

   Q — C H₂- C — C H₂— COOR_u

   OH d

   '13

   -c—ch₂— c—ch,—coor,

   Λ I

   -) O OH % ^R15

   R-|\ ^z-X ^—Z_s 1=1

   ΝηχΝ-R2 ^r3 wzOr S

   149 929 ^Cl\_r_/

   Γ I

   Ν, χ-ζ

   -N-R,

   WZOR 1

   ImA

   -Λ ^H%>-0Si|C₆H₅)₂-tC₄H₉

   WZOR 5α

   I

   ImA—Xj—CH —CH₂-CCH₂— COOR,₆

   O O

   C₆H₅ - Si -C₆H₅ C₆H₅—Si —C₆H₅ tC₄H₉ tC₄H₉

   WZOR 9

   ImA — X₆— C H — C H₂— C — C H₂— COOR^ OH O

   WZOR 17

   ImA — Xr— C H — C H₂— C — C H,—COOR^

   I I

   O OH

   I

   C = O

   I r₂₂

   WZOR 25

   WZOR C

   Ri

   Ν^χΝ—R₂ r₃

   WZOR DPracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.

   Cena 1500 zł