JPS623811B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（発明の技術分野） 本発明は医療用の粘着テープまたは粘着シート
およびその製造方法に関するものである。さらに
詳しくいえば、本発明は粘着剤中にニトログリセ
リンを含有し、狭心症および心筋梗塞発作の治療
や予防用ならびに心不全の治療用に使用される粘
着テープまたは粘着シートおよびその製造方法に
関するものである。 （発明の技術的背景） 虚血性心疾患の内科治療の一つに血管拡張療法
があり、ニトログリセリンは冠状血管拡張剤とし
て血管拡張療法に用いられている。ニトログリセ
リンは、太い冠動脈を拡張させ、冠動脈の攣縮を
解除するほか、副血行路や細い抵抗血管をも拡張
することにより心筋虚血部の酸素供給量を増加さ
せる作用があり、また、全身の動脈系血管を拡張
して全身の血圧を低下させることにより心臓への
後負荷を軽減するとともに、静脈系の血管を拡張
して静脈還流量を減少させることにより心臓への
前負荷を減少させ、心筋の酸素需要量を低下させ
ることが知られている。 上記のとおりであるから、ニトログリセリンは
心不全性心筋梗塞症や、狭心症等の心疾患に適用
されている。 （先行技術） ニトログリセリンの従来の投与法としては、静
脈注射、舌下錠、軟膏などの各製剤による投与が
行なわれていて、それぞれの効果持続時間は数分
間、20〜30分間および３〜５時間である。 狭心症の発作などを治療するためには、通常は
舌下錠が投与されるが、この療法の効果持続時間
は短い。 作用効果を長く持続させる必要があるとき、た
とえば心不全の治療や狭心症の発作予防には軟膏
が使用されている。ニトログリセリンを軟膏とし
て投与する場合には、ラノリン−ワセリン基剤中
に２％ニトログリセリン・乳糖を分散させた軟膏
をチユーブに入れたものが一般に使用される。こ
の軟膏の使用量を決定するに当つては、目盛りを
印刷した硫酸紙アプリケータ（６×９cm²）上に長
さ約1.25cmの軟膏を押し出し、これを前胸部の皮
膚に塗擦し、以後は使用量を約1.25cmずつ増量
し、副作用である頭痛が出現すれば軟膏を減量
し、臨床所見の十分な改善が認められ、かつ副作
用である頭痛が発生するよりもすこし少い量を最
大許容量または至適用量としている。ついで実際
に軟膏を使用する時には、上記によつて定めた用
量を超過しないように、硫酸紙アプリケーター上
に軟膏を押し出して計量し（通常は長さ2.5〜５
cm、軟膏量は約0.7〜1.5ｇ、ニトログリセリン量
は約14〜30mg）、これを前胸部の皮膚に塗擦し
（塗擦面積は通常は200cm²以上が必要であるといわ
れている）、ニトログリセリンの揮散および軟膏
の衣服への付着を防止するために塗擦表面をプラ
スチツク製フイルム（たとえば商品名サランラツ
プといわれるポリ塩化ビニリデン製フイルム）な
どで覆つて、粘着テープで固定する。また軟膏を
皮膚から除去する時には、温石ケン水で洗浄する
か、あるいはアルコールを浸したガーゼで拭き取
らなければならない。このように軟膏の使用はめ
んどうであり、また用量の定量性も十分ではな
い。 また別の剤形として、ニトログリセリンをマイ
クロカプセルや特殊な貯留包に担持させ、これを
粘着剤中に分散したり或いはパツプ剤等の薬剤や
硬膏剤中に配合して使用することも提案されてい
る。これらの提案にしても、ニトログリセリンを
カプセルに封入したり貯留包を形成するなど製法
が面倒であり、また常法によるパツプ剤や硬膏剤
の製法では、ニトログリセリンの爆発の危険性が
極めて大きいので、実用性がとぼしいという欠点
がある。 さらに最近にいたつて、ニトログリセリン含有
する貼付剤が提案された（特開昭55−2604号公
報）。この提案においては、粘着剤が改善されて
いないから、ニトログリセリンの保持性および放
出性が満足なものではない。 （発明の目的） 発明者らは、この技術分野に粘着テープの技術
を改良して、ニトログリセリンの保持安定性がす
ぐれていて、しかも持続的放出性を有する粘着剤
の配合を見出したので、ニトログリセリンを含有
する粘着テープまたは粘着シートを提供しようと
するのである。 ニトログリセリンを含有する粘着テープまたは
粘着シートは疾病治療または予防のために、ニト
ログリセリンを粘着剤から適度に放出する性能
と、ニトログリセリンを長時間にわたつて保持す
る性能を有するものでなければならない。また、
これらの製品を工業的に安定して供給するために
は、安全な製造方法を開発しなければならない。 （発明の構成） 発明者らは、循環器疾患治療のためのニトログ
リセリンの薬理作用と、ニトログリセリンを担持
するための担持体としての粘着剤との相互関係を
検討した結果、下記の成分を有する組成物を粘着
剤の主成分とすることが適当であることを発見し
た。すなわちそれらは、下記の２種類である。 (1) 天然ゴム、イソプレン系ゴム、イソブチレ
ン系ゴム及びスチレンを共重合成分として含
むジエン系ゴムから選択されたゴム系粘着剤
基剤と、 極性基を有する粘着付与樹脂及び極性基を
有する軟化剤からなる群から選択された少な
くとも一種の極性物質 を必須成分とする感圧性粘着剤であつて、ニト
ログリセリンの放出性と保持性とを調節したも
のにニトログリセリンを含有させた感圧性粘着
剤を、不透過性基材上に有することを特徴とす
るニトログリセリンを含有する感圧性粘着テー
プまたはシート。 (2) 天然ゴム、イソプレン系ゴム、イソブチレ
ン系ゴム及びスチレンを共重合成分として含
むジエン系ゴムから選択されたゴム系粘着剤
基剤と、 極性基を有する粘着付与樹脂及び極性基を
有する軟化剤からなる群から選択された少な
くとも一種の極性物質と 極性基を有しない粘着付与樹脂および極性
基を有しない軟化剤からなる群から選択され
た少なくとも一種の非極性物質 を必須成分とする感圧性粘着剤であつて、ニト
ログリセリンの放出性と保持性とを調節したも
のにニトログリセリンを含有させた感圧性粘着
剤を、不透過性基材上に有することを特徴とす
るニトログリセリンを含有する感圧性粘着テー
プまたはシート。 上記(1)および(2)の本発明品には、上記の必須成
分のほかに、感圧性粘着テープまたはシート用の
粘着剤中に慣用的に配合されている各種の補助的
物質をも使用することができる。 本発明を構成する各種要素について、以下に詳
細に説明する。 （粘着剤基剤） 本発明において使用される粘着剤の基剤として
は、感圧性粘着剤として最も広く使用されている
ゴム系粘着剤基剤すなわち天然ゴムおよび合成ゴ
ムを使用することができる。 合成ゴムとしては、感圧性粘着剤の基剤として
使用でき、またニトログリセリン製剤に使用する
に当つて好ましくない作用を及ぼさないものであ
ることが必要であり、イソプレン系ゴム、イソブ
チレン系ゴム及びスチレンを共重合成分として含
むジエン系ゴムから選択される。 本発明においては、前記の粘着剤基剤に粘着付
与樹脂を配合し、さらに必要に応じて充てん剤、
軟化剤、老化防止剤などをも配合することができ
る。 （粘着付与樹脂） 粘着付与樹脂としては、極性基を有するもので
も、極性基を有しないものでも使用することがで
きるから、両種のものを併用することもできる。 極性基を有するものとしては、アビエチン酸を
主成分とする天然ロジンまたは水添ロジンのグリ
セリンエステルやペンタエリスリトールエステル
類などを例示することができ、極性基を有しない
ものとしては、ポリ−β−ピネン樹脂、石油クラ
ツキング留分（主としてC₅ないしC₉留分）を重
合して得られるいわゆる石油系粘着付与樹脂など
を使用することができる。 エステル基をする粘着付与樹脂はニトログリセ
リンとの親和性を有し、親和性の乏しいゴム分と
のブレンドによつて得られる粘着剤は配合比率に
よつて適度なニトログリセリン放出性の調節が可
能であり、ゴム分100部に対し、樹脂分約20〜200
部、好ましくは約50〜120部を使用することがで
きる。 また、全く極性基を有さない脂環構造の石油系
粘着付与樹脂はニトログリセリンとの親和性に乏
しく、この系の樹脂とゴム分からなる粘着剤はニ
トログリセリンの保持性が劣り、あたかも相溶性
の劣る可塑剤を配合したポリ塩化ビニルのように
粘着剤表面にニトログリセリンが浸出するから使
用に適さない。しかし、石油系粘着付与樹脂にロ
ジンエステル系樹脂を混合することによつて、ニ
トログリセリン放出性を調節することができる。
通常、石油系粘着付与樹脂100部に対してロジン
エステル系樹脂約20部以上、好ましくは約50〜
200部を混合し、粘着剤基剤であるゴム分に対し
て総樹脂量で約20〜200部、好ましくは約50〜120
部を配合することによつて、粘着特性およびニト
ログリセリン放出性の調節ができる。 （軟化剤） 本発明における粘着剤成分としての軟化剤とし
ては、極性基を有するものまたは極性基を有しな
いものを使用でき、これを添加することによつて
初期接着性を改良することができる。一般に使用
される軟化剤としては、極性基を有しないものと
して、鉱油、ポリブテン、ワセリン等、極性基を
有するものとして長鎖脂肪酸エステル、油脂類、
水添油脂類、ラノリン類、低軟化点ロジンエステ
ル類などがあり、通常ゴム系粘着剤基剤100部に
対して０〜約100部、好ましくは約５〜50部の割
合で使用される。粘着付与樹脂の極性基によるニ
トログリセリン放出性を更に微調整するために上
記軟化剤の中で極性基を有しない軟化剤として、
例えばポリブテン、ワセリンなど、また、極性基
を有する軟化剤として例えばイソプロピルミリス
テート、ラノリン脂肪酸イソプロピルなどの長鎖
脂肪酸エステル、精製ラノリン、水添ラノリン、
ラノリンアルコール、酢酸ラノリンなどのラノリ
ン誘導体、グリセリンモノスレアレートなどの脂
肪酸モノグリセライド、水添ヒマシ油などの油
脂、水添ロジンのメチルエステルなどの低軟化点
樹脂類を使用するのが適している。また、ニトロ
グリセリンを含有する軟化剤を使用することがで
きる。 （充填剤） 充填剤としては、カオリンクレー類などは弱酸
性を示す充填剤であるから、ニトログリセリンを
吸着する作用が強く、ニトログリセリンの放出性
の調節が可能であつて、ゴム系粘着剤基剤100部
に対して０〜約200部、好ましくは約120部までを
添加することができる。 （老化防止剤） 粘着剤基剤として使用するゴム系粘着剤基剤の
性質が経時的に劣化するのを防止するために、粘
着剤に老化防止剤を配合することができる。使用
される老化防止剤としては、フエノール類、たと
えばブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられ
る。老化防止剤の使用量は、粘着剤全量に対して
通常０〜２％好ましくは１％前後あれば十分であ
る。 （粘着剤の構成成分の配合例） 本発明における粘着剤の好ましい配合例として
は、極性基を有する粘着付与樹脂を使用する場合
には、ゴム系粘着剤基剤100部に対し、極性基を
有する粘着付与樹脂約20〜120部、極性基を有し
ない粘着付与樹脂０〜約120部、充填剤０〜約100
部および、軟化剤０〜約50部を配合したものに、
必要に応じて老化防止剤を粘着剤全量に対して約
１％前後を添加したものに、主剤としてニトログ
リセリンを約１〜10％含んだものが挙げられる。 また、別の配合例として、極性基を有しない粘
着付与樹脂を使用する場合には、ゴム系粘着剤基
剤100部に対し、極性基を有しない粘着付与樹脂
約20〜120部、充填剤約20〜120部、極性基を有す
る軟化剤約５〜50部、および必要に応じて老化防
止剤を粘着剤全量に対して約１％および主剤とし
てニトログリセリンを約１〜10％を含んだものが
挙げられる。 （粘着テープ基材と剥離セパレーター） 本発明におけるニトログリセリン含有粘着剤
は、粘着テープ基材に適当な厚みに、つまり、粘
着テープの一定面積に対し一定量のニトログリセ
リンが定量的に含有されるように塗付などの手段
で形成される。使用される粘着テープ基材として
は、通常の粘着テープの基材として使用できるも
のであれば、ニトログリセリンを透過させる性質
がなく、また殊にニトログリセリンに作用してそ
の放出性を損うなど悪影響を及ぼさないものであ
れば何でもよく、その例としては、ポリエステ
ル、ポリ塩化ビニル、紙、布なども使用できる
が、ニトログリセリンの経時的安定性の点からす
ればポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオ
レフインフイルムが最適である。 次に、ニトログリセリン含有テープを製品とす
る場合には、ロール状でもよいがニトログリセリ
ンの揮散性による経時安定性からシート状とし、
その粘着面を剥離できるセパレーターで覆うのが
好ましい。またシート状にするときには、一枚ず
つアルミパツクに密封保存するのが望ましい。 剥離セパレーターとしては、粘着剤中に配合し
たニトログリセリンが経時的にセパレーター中に
移行することを妨害する性質を有するものが望ま
しく、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピ
レンなどのプラスチツクフイルムが適している。
なかでもポリエチレン、ポリプロピレンなどのポ
リオレフインのフイルムが好ましく、これにシリ
コーン処理などの剥離処理を施してはじめて満足
できる良好なセパレーターとして使用することが
できる。なお、一時的に粘着面を保護するだけで
あれば、一般のラベル、シール用粘着製品や一部
の医療用テープに使用されているような表面をシ
リコン処理したポリエチレン積層紙も使用できる
が、一定期間以上保存する必要がある場合には、
粘着剤に配合したニトログリセリンが経時によつ
て紙の中に移行し、結果的にニトログリセリンの
含量を低下させることになり不適当である。 （粘着テープまたはシートの製造法） ニトログリセリンは火薬原料であり、かつ、爆
発性物質の中でも最も爆発し易い危険なものであ
るから、取扱いに当つては安全性に細心の注意を
払う必要がある。したがつて、爆薬として使用す
る場合でも、ニトロセルロースに吸着させたり
（無煙火薬）、ケイソウ土に吸着させたり（ダイナ
マイト）して使用されている。 また、ニトログリセリンは50℃以下では比較的
安定しているが、衝撃や摩擦に対しては極めて敏
感で爆発しやすく、しかも揮散性であるため、そ
のままでの運搬や輸送は禁止されている。 したがつて、ニトログリセリン含有テープまた
はシートを製造する場合には、安全性および製造
時のニトログリセリンの揮散による含量変化にも
留意する必要がある。 そこで、発明者らは粘着テープの製造方法を改
良することにより、安全性も高くかつニトログリ
セリンの揮散を抑えて有効に本発明のニトログリ
セリン含有テープおよびシートを製造できること
を見出した。 つまり粘着テープの製造方式には大別してカレ
ンダー塗付方式、ホツトメルト塗付方式、溶液塗
付方式およびエマルジヨン塗付方式がある。とこ
ろが、ニトログリセリンが爆発性の高い物質であ
るから、カレンダー塗付方式、ホツトメルト塗付
方式、エマルジヨン塗付方式は本発明の粘着テー
プ等の製法には適さないが、従来の溶液塗付方式
を改良すれば本発明品の製造に応用できる。 カレンダー塗付方式とホツトメルト塗付方式
は、ともに粘着剤を高温で融解状態にして塗付す
る方式である。カレンダー塗付方式では、粘着剤
をこの方式に適するように調製する必要があり、
そのために、まずゴムを素練りし、これに粘着付
与樹脂、充填剤、軟化剤などを加えて均一に練り
上げて粘着剤を調製する。この場合に使用できる
装置は、オープンロール、ニーダー、インターナ
ルミキサー等であつて、いずれも高温（通常90〜
120℃）で、高せん断速度（１×10³〜５×10³／
秒）下で高粘度（通常数千〜数万ポイズ）の粘着
剤を練合するものである。また、カレンダー塗付
方式においては、数本の鋳鋼製熱ロールの間で粘
着剤を加熱圧延し、ロールの周速度による摩擦に
より粘着剤を基布に展延するものであるから、ニ
トログリセリンのような爆発性の物質を取扱うに
は、粘着剤調製および塗布の両工程において爆
発、揮散の可能性が大であつて、ニトログリセリ
ン含有テープの製造方式としては採用できない。 ホツトメルト塗付方式の場合には、粘着剤組成
に熱可塑度の大きい物質を添加し、粘着剤粘度の
低い状態（通常数百〜数千ポイズ）で使用される
が、その時の温度は高く、通常120〜180℃であつ
て、また、高速で処理されるから、せん断速度が
速い（通常５×10⁴〜１×10⁵／秒）ため、ニトロ
グリセリンのような危険性の高い物質を含有する
テープの製造法としてはとうてい採用することが
できない。 次に、エマルジヨン塗付方式であるが、この場
合にも、ニトログリセリンを安定にエマルジヨン
化しないとニトログリセリンの油滴が生成して危
険なこと、また、ニトログリセリンがアルカリ性
で不安定であるから、まず安定なニトログリセリ
ン含有粘着剤エマルジヨンを作成することがかな
り困難であり、更に媒体である水の乾燥に100℃
以上の高温および高熱量を必要とするため、ニト
ログリセリンが揮散し、定量的な塗付が困難であ
り、かつ揮散ニトログリセリンの安定性に問題を
生じる。 溶液塗付方式では、粘着剤成分を溶剤に溶解す
る際にニトログリセリンを、通常低濃度の有機溶
剤溶液として取扱うことができるので、その配合
が容易である。またこの方式によれば、塗付物の
乾燥時には通常60〜100℃の高温を要するが、溶
剤を用いる場合は低温でも長時間をかけ熱風を避
けて伝熱による加熱方式を採用することによつ
て、若干のニトログリセリンは揮散するけれど
も、ニトログリセリン含有テープの製造は可能で
ある。しかしこの場合には、送風ダクト中への揮
散ニトログリセリンの凝縮が起らないように、定
期的補修等に留意する必要がある。 このほか、ニトログリセリンのような揮散性、
爆発性の物質を粘着剤中に配合する方法として、
本発明では一例として、予め粘着剤を塗付したテ
ープの粘着剤表面に粘着剤との相溶性のすぐれた
軟化剤（ニトログリセリン含有）の層を設け、表
面をセパレータなどで保護した後、適当な期間、
通常５、６日間熟成して粘着剤中に均一に分散さ
せる方法も採用することができる。 この方法においては、まず粘着テープを通常の
製造方式で製造する。本発明におけるテープの粘
着剤としては、ニトログリセリン保持性、放出性
のバランスからゴム系粘着剤が望ましい。 この粘着面の上に、粘着剤に使われる軟化剤中
にニトログリセリンを均一に溶解した、たとえば
精製ラノリンを主成分とする10％ニトログリセリ
ン溶解物（軟膏を包含する）などを一定量塗付
し、熟成して、軟化剤およびニトログリセリンを
粘着剤中に拡散、溶解させる。この場合ニトログ
リセリン溶解物（軟膏を含有する）をあらかじめ
セパレータに塗布したものを粘着面上に積層して
もよい。この方式によればニトログリセリン配合
物を全く加熱することがなく、塗付後ただちにセ
パレータあるいはポリエチレンフイルムなどで粘
着面を被覆し、積層するのでニトログリセリンの
揮散を防止することができる。 （発明の効果） このようにして得られたニトログリセリン含有
粘着テープまたはシートは、次のような効果を有
する。つまり、粘着剤として一般的なポリアクリ
ル酸エステル共重合体からなるアクリル系粘着剤
を用いた場合には、ニトログリセリンの放出性が
不充分である。例えば、リン酸バツフアー生理食
塩水（PH6.0）に対する溶出試験を37℃で実施し
たところ、60分で18％程度の溶出率であり、この
テープ片５×７cm²（ニトログリセリン実測含量
2.8mg）を健常人に貼付しても全く反応を認めら
れなかつた。これに対し、本発明において、例え
ば、天然ゴム100部に極性基を有する粘着付与樹
脂である水添ロジンのグリセリンエステルを100
部使用した粘着剤からのリン酸バツフアー（PH
6.0）生理食塩水に対する溶出試験を実施したと
ころ60分で73％程度であり、このテープ片５×７
cm²（ニトログリセリン実測含量2.5mg）を健常人
に貼付したところ、貼付の１時間後にニトログリ
セリンの反応、即ち軽度の頭痛が観察された。 また、本発明によるニトログリセリン含有粘着
テープまたはシートは、保存による分解に対して
も安定性が高いので、粘着剤中におけるニトログ
リセリンの量は均一でありかつ定量的である。し
たがつて所要用量が決定されれば貼付面積の決定
が容易であり、使用がきわめて簡単である。ま
た、投与中に副作用などで中止しなければならな
いときには、貼付したシート片をはがすだけでよ
いから、便利である。 本発明の特に大きな長所の一つとして、特殊組
成の粘着剤からのニトログリセリンの効果的な放
出ができることである。テープ基材にニトログリ
セリンの透過性の小さなポリオレフインフイルム
などを使用することによつて、軟膏の欠点であつ
たニトログリセリンの揮散をほぼ完全に防止する
ことができる。更に、密封による経皮吸収促進効
果があるから、軟膏のときの軟膏塗付面積100〜
200cm²以上、ニトログリセリン量14〜30mgに対し
て、本発明によるテープでは貼付面積30〜60cm²、
ニトログリセリン量２〜５mgで充分な薬効が期待
でき、かつ、貼付後８時間以上の薬効を持続で
き、また、ニトログリセリンの経時安定性も良好
で、かつ衝撃による爆発性がなく安全性が高いな
どの利点を有するものである。 （発明実施の態様） 以下に本発明の実施態様を説明するが、本発明
は下記の実施例にもとづいて制限されるものでは
ない。 実施例 １ 素練りした天然ゴム（ペールクレープ）10ｇ、
極性基を有する粘着付与樹脂として水添ロジンの
グリセリンエステル（ハーキユレス社製ステベラ
イトエステルNo.10）10ｇ、極性基を含まない軟
化剤としてポリブテン（日本石油化学(株)製HV−
300）2.5ｇおよび老化防止剤としてブチルヒドロ
キシトルエン0.1ｇを、ｎ−ヘキサン85ｇとトル
エン15ｇからなる混合溶剤中に撹拌溶解する。つ
いで、ニトログリセリンの酢酸エチル５％溶液を
9.04ｇ添加し、よく撹拌して厚さ90μのシリコン
処理済のポリプロピレンフイルムのシリコン処理
面に固型分が40ｇ／m²の塗付量になるように塗付
し、徐々に溶剤を揮散させた後、この上に片面を
マツト加工し、その反対面をコロナ処理済の厚さ
80μのポリエチレンフイルムのコロナ処理面を貼
り合せ、粘着剤を転写することによつてポリプロ
ピレンフイルムをセパレータとするポリエチレン
フイルム基材ニトログリセリンテープが得られ
る。 このテープを所定のサイズに裁断後、アルミニ
ウム積層ポリエチレンフイルム製袋の中に密封し
て保存する。このニトログリセリン含有テープ中
には約８mg／100cm²のニトログリセリンが含有さ
れていて、使用に際しては必要量を切り取つて頭
痛等の副作用を生じない最大面積を胸部皮膚等に
貼付して使用する。 このテープを１cm²の面積に裁断したテープ片を
健常人３名に貼付し、一定時間貼付後にテープ片
に残存するニトログリセリン量を定量したとこ
ろ、貼付１時間後に初期含量に対し平均97％、２
時間後で90％、４時間後で76％、８時間後で61％
のニトログリセリンが残存することがわかつた。
初期値を100％とすると、この差は経皮吸収率を
示すことになる。 また、本テープ片５×７cm²（ニトログリセリン
実測含量2.4mg）を健常人被験者の左上腕部に貼
付したところ、貼付約１時間後にごく軽度の頭痛
を訴えたが試験を中止するほどではなく、８時間
貼付してもほぼ同程度の反応であつた。 実施例 ２ 素練りした天然ゴム（ペールクレープ）10ｇ、
極性基を有する粘着付与樹脂としてロジンのグリ
セリンエステル（荒川化学工業(株)製エステルガム
AAG）５ｇ、極性基を含まない石油系飽和脂環
式粘着付与樹脂（荒川化学工業(株)製アルコンＰ−
100）7.5ｇおよび老化防止剤としてブチルヒドロ
キシトルエン0.1ｇをｎ−ヘキサン80ｇとトルエ
ン10ｇの混合溶剤に撹拌溶解する。次いで、ニト
ログリセリンのトルエン５％溶液9.04ｇを添加
し、良く撹拌して厚さ65μのアルミニウム積層ポ
リエチレンフイルムのシリコーン処理面に固型分
が40ｇ／m²の塗付量になるように塗付し、徐々に
溶剤を揮散させた。その後、粘着面の上に厚さ80
μの片面コロナ処理済のポリエチレンフイルムの
コロナ処理面を貼り合せ、粘着剤を転写すること
によつてアルミニウム積層ポリエチレンフイルム
を剥離台紙とするポリエチレンフイルム基材ニト
ログリセリン含有テープ（ニトログリセリン含有
量８mg／100cm²）が得られた。 このテープを所定サイズに裁断後、アルミニウ
ム積層ポリエチレン袋中に密封保存した。 このテープを１cm²の面積に裁断したテープ片を
健常人３名に貼付し、一定時間貼付後にテープに
残存するニトログリセリン量を定量したところ、
平均残存率は貼付１時間後で95％、２時間後で91
％、４時間後で72％、８時間後で43％であり、良
好な経皮吸収を示した。 また、このテープ片５×７cm²（ニトログリセリ
ン実測含量2.5mg）を健常人被験者の左胸部に貼
付したところ、貼付30分後から軽度の頭痛を訴
え、６時間後には頭痛、動悸が激しくなつたの
で、テープ片を除去した。これは、本テープにお
けるニトログリセリン放出性が良好であるため、
実際の治療に用いる場合には、テープ片の面積は
少なくしても充分な薬効を期待できることを示し
ている。 実施例 ３ 軽く素練りした合成イソプレンゴム（クラレ(株)
製：クラプレンIR−10）10ｇ、極性基を有する
粘着付与樹脂として水添ロジンのグリセリンエス
テル（荒川化学工業(株)製エステルガムＨ）８ｇお
よび老化防止剤としてブチルヒドロキシトルエン
0.1ｇを、ｎ−ヘキサン90ｇとトルエン10ｇから
なる混合溶剤中に撹拌溶解した。この粘着剤を厚
さ80μのアルミニウム積層ポリエチレンフイルム
のシリコーン処理面に固型分が32ｇ／m²の塗付量
になるように塗付し乾燥させた。 次いで、この粘着剤表面に水添ラノリンを主成
分とする10％のニトログリセリン軟膏を８ｇ／m²
の割合で均一に塗布し、直ちにその上に、片面を
マツト加工し、その反対面をコロナ処理した厚さ
80μのポリエチレンフイルムのコロナ処理面を貼
り合せて40℃で約５日間熟成した。 ラノリン軟膏は均一に粘着剤中に移行し、かつ
粘着剤層はポリエチレンフイルム側に移行した。
こうしてアルミニウム積層剥離台紙付ポリエチレ
ンフイルム製ニトログリセリン含有テープ（ニト
ログリセリン含有量８mg／100cm²）を得た。この
テープを所定の大きさに裁断後アルミニウム積層
ポリエチレンシート中に密封保存した。 本テープ貼付試験による一定時間貼付後のニト
ログリセリンの残存率は、貼付１時間後で96％、
２時間後で89％、４時間後で85％、８時間後で64
％であつた。 また、本テープ片５×７cm²（ニトログリセリン
実測含量2.7mg）を健常人被験者の左上腕部に貼
付したところ、貼付後約15時間でごく軽度の頭痛
を訴えたが試験を中断する程度ではなく、８時間
貼付してもほぼ同程度の症状であつた。 実施例 ４ 素練りした天然ゴム（ペールクレープ）８ｇと
ポリイソブチレンゴム（エツソ化学(株)製ビスタネ
ツクスLMMH）２ｇを混練し、これに極性基を
有する粘着付与樹脂として水添ロジンのグリセリ
ンエステル（ハーキユレス社製ステベライトエス
テルNo.10）10ｇ、弱い極性基を有する軟化剤と
して精製ラノリン2.5ｇおよび老化防止剤として
ブチルヒドロキシトルエン0.1ｇを加えて撹拌し
た。これをｎ−ヘキサン85ｇとトルエン15ｇから
なる混合溶剤中に撹拌溶解した。ついでニトログ
リセリンの酢酸エチル５％溶液を9.04ｇ添加して
よく撹拌し、厚さ60μのシリコーン処理済ポリプ
ロピレンフイルムのシリコーン処理面に固型分と
して40ｇ／m²の塗付量になるように塗付した。そ
の後、溶剤を徐々に揮散させて、この上に厚さ80
μの片面コロナ処理済のポリエチレンフイルムの
コロナ処理面を貼り合せ、粘着剤を転写すること
によつてポリプロピレンフイルムを剥離台紙とす
るポリエチレンフイルム基材ニトログリセリン含
有テープ（ニトログリセリン含有量８mg／100
cm²）が得られた。このテープを所定の大きさに裁
断後、アルミニウム積層ポリエチレンフイルム製
の袋の中に封入し保存した。 本テープの薬効試験の成績は、前述の実施例３
とほぼ同程度で良好であつた。 実施例 ５ 素練りした天然ゴム（ペールクレープ）10ｇ、
極性基を有する粘着付与樹脂（荒川化学工業(株)エ
ステルガムＨ）４ｇ、極性基を有しない粘着付与
樹脂として飽和脂環式石油系樹脂（三井石油化学
(株)製：FTR−6100）４ｇおよび老化防止剤とし
てブチルヒドロキシトルエン0.1ｇをｎ−ヘキサ
ン90ｇとトルエン10ｇからなる混合溶剤中に撹拌
溶解した。 この粘着剤をシリコーン処理したポリエチレン
積層剥離紙上のシリコーン処理面に固型分が32
ｇ／m²になるように塗付して乾燥した。この粘着
面上に、片面をマツト加工し、その反対面はコロ
ナ処理をした厚さ80μのポリエチレンフイルムの
コロナ処理面を貼り合せて、剥離紙付きポリエチ
レンテープを得た。 次に、このポリエチレンテープの剥離紙を除去
しながら粘着面に水添ラノリンを主成分とする10
％のニトログリセリン軟膏を８ｇ／m²の割合で塗
付し、ただちにその上を厚さ65μのシリコーン処
理済アルミニウム積層ポリエチレンフイルムのシ
リコーン処理面で被覆し、40℃で約５日間熟成す
ることによつて、アルミニウム積層ポリエチレン
フイルムを剥離台紙とするポリエチレンフイルム
基材ニトログリセリン含有テープ（ニトログリセ
リン含有量８mg／100cm²）が得られた。 このテープを所定の大きさに裁断後、アルミニ
ウム積層ポリエチレン袋中に密封保存した。 本テープの貼付試験によるニトログリセリン残
存率は、貼付１時間後で96％、２時間後で93％、
４時間後で88％、８時間後で65％であつた。ま
た、本テープ片５×７cm²（ニトログリセリン実測
含量2.8mg）を健常人の左上腕部に貼付したとこ
ろ、貼付１時間で極く軽度の頭痛を訴えたが、試
験継続には支障なく、８時間後にテープ片を剥離
した。 実施例 ６ 素練りした天然ゴム（ペールクレープ）８ｇと
スチレン−イソプレン熱可塑性ゴム（シエル化学
社製クラトンTR−1107）２ｇを混練し、これに
極性基を有する粘着付与樹脂として水添ロジンペ
ンタエリスリトールエステル（ハーキユレス社製
ペンタリン−Ｈ）４ｇ、極性基を有しない石油系
脂環式粘着付与樹脂（日本ゼオン(株)製クイントン
Ｄ−100）６ｇ、軟化剤としてポリブテン（日本
石油化学(株)製HV−300）2.5ｇおよび老化防止剤
としてブチルヒドロキシトルエン0.1ｇを加えて
撹拌した。これをｎ−ヘキサン90ｇに撹拌しなが
ら溶解した。次いでニトログリセリンのトルエン
５％溶液9.04ｇを添加してよく撹拌し、厚さ65μ
のアルミニウム積層ポリエチレンフイルムのシリ
コーン処理面に固型分が40ｇ／m²の塗付量となる
ように塗付した。ついで、この塗付フイルムを粘
着面を上にして温度約40℃の熱板上で徐々に溶剤
を揮散させた後、粘着面の上に厚さ80μの片面コ
ロナ処理済ポリエチレンフイルムのコロナ処理面
を貼り合せ、粘着剤を転写することによつてアル
ミニウム積層ポリエチレンフイルムを剥離台紙と
するポリエチレンフイルム基材ニトログリセリン
含有テープ（ニトログリセリン含有量８mg／100
cm²）が得られた。このテープを所定のサイズに裁
断後、アルミニウム積層ポリエチレン袋に密封保
存した。 本テープの薬効試験の結果は、前述の実施例５
とほぼ同程度で良好であつた。 実施例 ７ 素練りした天然ゴム（ペールクレープ）10ｇ、
極性基を含まない石油系脂環式粘着付与樹脂（エ
ツソ化学(株)製：エスコレツツ1202U）10ｇ、極性
基としてエステル基を少量含有する軟化剤として
精製ラノリン2.5ｇおよび老化防止剤としてブチ
ルヒドロキシトルエン0.1ｇを、ｎ−ヘキサン85
ｇとトルエン15ｇからなる混合溶剤に撹拌溶解し
た。次いで、ニトログリセリンの酢酸エチル５％
溶液を9.04ｇ添加して、よく撹拌して粘着液を調
製した。 次に、この粘着液を厚さ90μのシリコーン処理
済のポリプロピレンフイルムのシリコーン処理面
に固型分が40ｇ／m²の塗付量になるように塗付
し、徐々に溶剤を揮散させたのち、粘着面の上
に、片面をマツト加工し、その反対面はコロナ処
理した厚さ80μのポリエチレンフイルムのコロナ
処理面を貼り合せ、粘着剤を転写することによつ
てポリプロピレンフイルムを剥離台紙とするポリ
エチレンフイルム基材ニトログリセリン含有テー
プ（ニトログリセリン含有量８mg／100cm²）が得
られた。このテープを所定の大きさに裁断した
後、アルミニウム積層ポリエチレン袋中に密封保
存した。 本テープの貼付試験によるニトログリセリン残
存率は、貼付１時間後で93％、２時間後で88％、
４時間後で70％、８時間後で35％であり、経皮吸
収は良好であつた。また、本テープ片５×７cm²
（ニトログリセリン実測含量2.5mg）を健常人の左
上腕部に貼付したところ、貼付20分後から頭痛を
訴え、３時間後では頭痛、動悸が激しくなつたの
で試験を中止した。しかし、本テープの場合で
も、テープ片の面積を小さくすることによつて充
分な薬効が期待できることがわかつた。 実施例 ８ 合成イソプレンゴム（クラレ(株)製クラプレン
IR−10）10ｇとカオリンクレー（土屋カオリン
(株)製NNカオリン）10ｇの混練物に、極性基を有
しない粘着付与樹脂としてポリ−β−ピネン樹脂
（エツソ化学(株)製ピコライトＳ−100）８ｇ、弱い
極性基を有する軟化剤として精製ラノリン4.5ｇ
および老化防止剤としてブチルヒドロキシトルエ
ン0.1ｇを、ｎ−ヘキサン90ｇとトルエン10ｇか
らなる混合溶剤中に撹拌溶解した。ついでニトロ
グリセリンのトルエン５％溶液を13.04ｇ添加し
て、よく撹拌して粘着液を調製し、厚さ90μのシ
リコーン処理済ポリプロピレンフイルムのシリコ
ーン処理面に固型分が40ｇ／m²の塗付量となるよ
うに塗付した後、徐々に溶剤を揮散させた。この
粘着面の上に、更に、片面をマツト加工し、その
反対面をコロナ処理した厚さ80μのポリエチレン
フイルムのコロナ処理面を貼り合せ、粘着剤を転
写することによつてポリプロピレンフイルムを剥
離台紙とするポリエチレンフイルム基材ニトログ
リセリン含有テープ（ニトログリセリン含有量８
mg／100cm²）が得られた。このテープを所定の大
きさに裁断した後、アルミニウム積層ポリエチレ
ン袋中に密封保存した。 本テープの薬効試験の結果は実施例７とほぼ同
程度で良好であつた。 実施例 ９ 素練りした天然ゴム（ペールクレープ）10ｇ、
極性基を含有する粘着付与樹脂（荒川化学工業(株)
製エステルガムＨ）10ｇ、少量の極性基を含有す
る軟化剤として精製ラノリン２ｇ、極性基を有し
ない軟化剤として白色ワセリン0.5ｇおよび老化
防止剤としてブチルヒドロキシトルエン0.1ｇ
を、ｎ−ヘキサン90ｇとトルエン10ｇからなる混
合溶剤中に溶解した。ついで、ニトログリセリン
の酢酸エチル５％溶液9.04ｇを添加し、よく撹拌
して厚さ90μのアルミニウム積層ポリエチレンフ
イルムのシリコーン処理面に固型分が40ｇ／m²の
塗付量になるように塗付し、徐々に溶剤を揮散さ
せた。この粘着面上に、片面をマツト加工し、そ
の反対面をコロナ処理済の厚さ80μのポリエチレ
ンフイルムのコロナ処理面を貼り合せ、粘着剤を
ポリエチレンフイルムに転写することによつてア
ルミニウム積層ポリエチレンフイルムを剥離台紙
とするポリエチレンフイルム基材ニトログリセリ
ン含有テープ（ニトログリセリン含有量８mg／
100cm²）が得られた。このテープを所定の大きさ
に裁断後、アルミニウム積層ポリエチレン袋中に
密封保存した。 本テープの貼付試験によるニトログリセリン残
存率は、貼付１時間後で94％、２時間後で88％、
４時間後で76％、８時間後で57％であつた。ま
た、本テープ片５×７cm²（ニトログリセリン実測
含量2.6mg）を健常人の左胸部に貼付したとこ
ろ、貼付20分頃から軽度の頭痛を訴えたが試験を
中止する程ではなく、６時間後に頭痛が激しくな
つて試験を中止するまで軽度の頭痛が継続した。 また本テープを健常人に貼付したときの血圧と
心拍数の変化を追跡した結果を第１図および第２
図に示した。本テープ片７×10cm²（ニトログリセ
リン含量5.4mg）、貼付時間60分で試験した。第１
図および第２図において、横軸は時間の経過を示
し、時間０分の時に試料を貼付し、時間60分の時
に試料を剥離した。貼付してから約10分後に被検
者の動悸が激しくなり、貼付してから約30分後に
は被検者が軽度の頭痛を訴えたが、剥離してから
約20分後には動悸も頭痛も正常に復した。また、
ニトログリセリンの経皮吸収によつて収縮期血圧
の降下および心拍数の増大が観察された。 同時に、心電図（第誘導）を記録したが、貼
付による変化は殆んど認められなかつた。 従つて、本テープは、貼付面積を適当に選ぶこ
とによつて心蔵疾患の治療、予防用テープとして
適していることが示された。 参考例 １ ニトログリセリン安定化試験 上記実施例で得たニトログリセリン含有テープ
をアルミニウムパツク中に密封保存したもののニ
トログリセリン安定性試験を行つた。その結果を
第１表に示すが、その安定性は極めて良好であつ
た。なお、保存条件は第１表に示すとおりであつ
た。

【表】 参考例 ２ 薬効薬理試験 ペントバルビタール麻酔したビーグル犬を用い
て、前記実施例９で得られたニトログリセリン含
有テープ（７×10cm²、ニトログリセリン含有量
2.6mg）貼付による血行動態の変化を調べた。 使用したビーグル犬は体重9.8Kgで、実施例９
のテープをカミソリで剃毛したビーグル犬の左側
胸部に90分間貼付した。その結果を第２表に示
す。 その結果によると、貼付15分後より収縮期血
圧、左室内圧および右心房圧を低下させ、冠動脈
血流量は増加した。これらの変化はテープ剥離後
60分でほぼ貼付前の値に回復した。すなわち、本
発明品の貼付は、心臓への前負荷および後負荷を
減少し、心臓の仕事量を軽減し、冠血流量を増大
することにより虚血性疾患に有効であることが示
された。

【表】 参考例 ３ 臨床例−安静狭心症予防 45才男子で、４年前から夜間午前１時から午前
５時の間に胸骨下に５分間ほど続くにぶい痛みを
ときどき経験するようになつて、１年前から発作
が頻繁になり、苦痛は絞扼感を伴ない肩胛部、ア
ゴ部などに拡散するようになつた。この患者にカ
ルシウム拮抗剤に替えて実施例９で得られたニト
ログリセリン含有テープの最大許容量（この場合
５×６cm²、ニトログリセリン含有量2.2mg）を就
寝時に左胸部に貼付したところ、発作をほぼ完全
に防止することができた。 参考例 臨床例−労作性狭心症治療 一週間に５回ほど狭心症発作を起こす58才の男
子に、実施例６で得られたニトログリセリン含有
テープの最大許容量（この場合、５×８cm²、ニト
ログリセリン含量3.0mg）を投与、左胸部に貼付
した。この貼付前後に運動負荷試験（Graded
Exercise Test）（GET）を行つたところ、貼付
しない場合1.5mmのST降下を伴なう胸痛が認めら
れ、GET持続時間が300秒であつたものが、ニト
ログリセリン含有テープ貼付後３時間には、ST
降下は1.0mmでGET持続時間705秒、５時間でST
降下は0.8mm、GET持続時間685秒と大巾なST降
下の改善ならびに運動機能増大を認めた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明によるニトログリセリン含有
テープ貼付時の血圧の変化を示すグラフであり、
第２図は本発明によるニトログリセリン含有テー
プ貼付時の心拍数の変化を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 天然ゴム、イソプレン系ゴム、イソブチ
   レン系ゴム及びスチレンを共重合成分として含
   むジエン系ゴムから選択されたゴム系粘着剤基
   剤と、 極性基を有する粘着付与樹脂及び極性基を有
   する軟化剤からなる群から選択された少なくと
   も一種の極性物質 を必須成分とする感圧性粘着剤であつて、ニトロ
   グリセリンの放出性と保持性とを調節したものに
   ニトログリセリンを含有させた感圧性粘着剤を、
   不透過性基材上に有することを特徴とするニトロ
   グリセリンを含有する感圧性粘着テープまたシー
   ト。 ２ 天然ゴム、イソプレン系ゴム、イソブチ
   レン系ゴム及びスチレンを共重合成分として含
   むジエン系ゴムから選択されたゴム系粘着剤基
   剤と、 極性基を有する粘着付与樹脂及び極性基を有
   する軟化剤からなる群から選択された少なくと
   も一種の極性物質と 極性基を有しない粘着付与樹脂および極性基
   を有しない軟化剤からなる群から選択された少
   なくとも一種の非極性物質 を必須成分とする感圧性粘着剤であつて、ニトロ
   グリセリンの放出性と保持性とを調節したものに
   ニトログリセリンを含有させた感圧性粘着剤を、
   不透過性基材上に有することを特徴とするニトロ
   グリセリンを含有する感圧性粘着テープまたはシ
   ート。 ３ 天然ゴム、イソプレン系ゴム、イソブチ
   レン系ゴム及びスチレンを共重合成分として含
   むジエン系ゴムから選択されたゴム系粘着剤基
   剤と、 極性基を有する粘着付与樹脂 を必須成分とし、所望により極性基を有しない粘
   着付与樹脂を含有する感圧性粘着剤を基材面に有
   する粘着テープまたシートを形成し、ニトログリ
   セリンの所要量をゴム系粘着剤用の軟化剤中に均
   一に溶解した溶液層を前記粘着面に設け、その上
   面に不透過性の保護シートを貼着被覆し、ニトロ
   グリセリンが安定な温度に保持熟成し、軟化剤と
   共にニトログリセリンを粘着剤に移行させること
   を特徴とするニトログリセリンを含有する感圧性
   粘着テープまたはシートの製造方法。 ４ 天然ゴム、イソプレン系ゴム、イソブチ
   レン系ゴム及びスチレンを共重合成分として含
   むジエン系ゴムから選択されたゴム系粘着剤基
   剤と、 極性基を有する粘着付与樹脂及び極性基を有
   する軟化剤からなる群から選択された少なくと
   も一種の極性物質 を必須成分とし、さらに所望により極性基を有し
   ない粘着付与樹脂及び／または極性基を有しない
   軟化剤を加えて調製した粘着剤を剥離紙に塗布
   し、その粘着面を基材で被覆することを特徴とす
   るニトログリセリンを含有する感圧性粘着テープ
   またはシートの製造方法。