JPS62242681A

JPS62242681A - ピペリジウム誘導体の４級塩の製法

Info

Publication number: JPS62242681A
Application number: JP8678886A
Authority: JP
Inventors: Kunio Mizukawa; 水川　邦夫; Fujimi Takeda; 竹田　富士美
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-04-15
Filing date: 1986-04-15
Publication date: 1987-10-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は一般式（■）（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ８は
低級アルキル基を示す）で表わされるピペリジウム誘導体の４級塩の新規な製造
法に関する。

〔従来の技術〕

本発明で得られる（１１式のピペリジウム誘導体の４級
塩は優れた鎮痙作用及び抗消化性潰瘍作用を有するもの
であり、就中Ｒ１及びＲ２がメチル基で表わされる化合
物は一般名臭化チメぎゾウムとして臨床に広く使用され
ている０従来、臭化チメビゾウムを製造する方法としては１−メ
チル−５−メトキシニペコチン酸エステルに２−チェニ
ルマグネシウムハライドを反応させシー（２−チェニル
）・（１−メチル−５−メトキシ−３−ピペリゾル）カ
ルビノールとし、これを脱水反応に付してシー（２−チ
ェニル）・（１−メチル−５−メトキシ−３−ピペリゾ
リデン）メタンとし、次いでこれに臭化メチルを反応さ
せて第４級塩とする方法が知られている（特公昭４８−
３１８３６号及び特公昭４９−４０２３５号）。

しかしこの方法ではシー（２−チェニル）・（１−メチ
ル−５−メトキシ−３−ピペリゾル）カルビノールの脱
水反応を酸性条件下で行い、次いで塩基性条件下で抽出
・精製を行なわなければならない。特に単離されたその
中間体であるシー（２−チェニル）・（１−メチル−５
−メトキシ−３−ビペリゾリデン）メタンは化学的に不
安定で空気中で黄色に着色しやすいという性質を有する
ので、４級塩化をすばやく行わなくてはならないという
煩雑な操作を必要とする。更にこの精製によシ収率の低
下を招き、工業的方法として満足し得るものではない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

このように臭化チメビゾウムの製法として公知の方法は
種々の欠点を有していることから、工業的に安価で、か
つ容易な方法で高品質の臭化チメピゾφムを得るための
調法の開発が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

斯かる実状において、本発明者は、鋭意研究を行った結
果、本発明を完成した。

本発明は次の反応式によって示される。

（Ｉｆ）（し＋１）（式中、Ｘはハロゲン原子又は無機酸もしくは有機酸ア
ルキルエステルの酸残基を示す。

但し％Ｒ１％Ｒ１が共にメチル基の場合、Ｘは臭素原子
ではない。Ｒ１及びＲ１は前記に同じ）すなわち、本発
明はピペリシン誘導体（１）にアルキル化剤（ｍ）を炭
酸金属塩の存在下に反応させて化合物（Ｉｖ）となし、
次いでこれを単離することなく、酸化銀を作用させて化
合物（Ｖ）となし、更にこれを陽イオン交換樹脂に吸着
させ、金属臭素化物を作用せしめてビベリゾウム誘導体
の４級塩目１を製造する方法である。

本発明において、炭酸金属塩としては炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム
等が使用される。アルキル化剤（船中のＲ１で示される
低級アルキル基として、メチル、エチル、ゾロぎル、ブ
チル基などが、またＸで示される）・ログン原子として
、ヨウ素、塩素などが、無機酸、有機酸アルキルエステ
ルの酸残基として、ジメチル硫酸、ジエチル硫識、メチ
ル−Ｐ−トルエンスルホン酸、エチル−ｐ−）ルエンス
ルホン酸等のアルキルエステルからアルキル基ｔ１個除
いた基で構成されたものが挙げられる。

更にまた陽イオン交換樹脂としては、強酸性基をもつも
のであればよく、また金属臭素化物としては、臭化ナト
リウム、臭化カリウム、臭化カルシウム、臭化アルミニ
ウム等を挙げることが出来る。

本発明方法は中間生成物（Ｉｙ）及び（ｖ）を単離する
ことなく、同一の溶媒中で行われる。溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール等のアルコール類が使用さ
れる。

化合物（冨）から（■）を製するには、化合物１厘）と
アルキル化剤（Ｉ）を上記溶媒中、炭酸金属塩の存在下
反応させる。反応は室温で一夜行うことによって終了す
る。次いで、この反応液に酸化銀を加え、室温で反応さ
せれば化合物（Ｖｌが得られる。この反応液から不溶物
を除いた後、陽イオン交換樹脂と接触させて化合物（Ｖ
）を吸着させ、金属臭素化物を作用させれば、脱水反応
と臭素塩化が同時に生起して目的物（＋）が得られる。

この操作はパッチ法及びカラム法の何れの方法によって
もなし得る。尚上記一連の反応は室温でも進行するが、
加温して反応速度をはやめることもできる。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて説明する。

実施例１シー（２−チェニル）・（５−メトキシ−３−ピペリゾ
ル）カルビノール２．０ｆ（６，５ミリモル）および炭
酸水素ナトリウム０．５ｆ（６，５ミリモル）をメタノ
ール４０−に加え攪拌し、これにヨウ化メチル１．８ｆ
（１３ミリモル）を滴下する。室温で一夜攪拌後、酸化
銀１．５９（６，５ミリモル）を加え、さらに室温で一
夜攪拌する。これをｆ過し、Ｐ液を陽イオン交換樹脂（
ダイヤイオンＳＫＩＢ）１０ｇ（湿）に攪拌下吸着させ
、これをカラムに充填する。臭化カルシウム５．０ｆ（
２５ミリモル）を水　５ｙｔ／、　　メタノール　１０
０ｄ混液に溶かした溶液をカラムに通液し、得られた溶
出液を濃縮する。これをクロロホルム１０−で３回抽出
を行い、芒硝乾燥後濃縮する。残渣にアセトン３０−を
投入し、今後結晶をｒ取し、シー（２−チェニル）・（
１−メチル−５−メトキシ−３−ビペリゾリデン）メタ
ンメトブロマイド２．２９を得る。

ｍｐ、１９６．９℃（分解）参考例１ＴＨＦ１０８ｒＩｌｌに！ダネシウム７．５ｆと１．片
少量を加え、５０℃に保ちなから２−ブロムチオフェン
５０．６ｆをゆっくりと滴下し、滴下終了後Ｍｌが溶解
するまで還流する。次ＩＣ５−メトキシニコペテン酸メ
チル２１．５９を徐々に滴下し、室温で約１時間攪拌す
るりこれを、塩化アンモニウム２１．５ｆを水４３０ｗ
１１に溶解した溶液中に冷却しながら加え、クロロホル
ム１００１Ｒ１で３回抽出し、この抽出液を芒硝で乾燥
後、減圧濃縮し油状物を得る。これをイソプロピルエー
テルで再結晶しシー（２−チェニル）・（５−メトキシ
−３−一ペリシル）カルビノール３０９を得る。

ｍｐ、１４８．８℃ 〔発明の効果〕本発明方法によれば、高品質のビペリゾウム誘導体の４
級塩を従来の方法に比ベニ業的にも安価でかつ容易に収
率よく製造することができる。

以上

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表わされるピペリジン誘導体に一般式Ｒ＿２Ｘ（式中Ｒ＿２は低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原
子又は無機酸もしくは有機酸アルキルエステルの酸残基
を示す。但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２が共にメチル基の場合、
Ｘは臭素原子ではない）で表わされるアルキル化剤を炭
酸金属塩の存在下に反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＸは前記に同じ）で表わさ
れる化合物となし、次いでこれを単離することなく、酸
化銀を作用させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記に同じ）で表わされる化合物となし、更にこれを陽イオン交換樹
脂に吸着させ、金属臭素化物を作用せしめることを特徴
とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記に同じ）で表わされるピペリジウム誘導体の４級塩の製造法。