KR960015405B1 - 프로스타글란딘 중간체 화합물의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음

Description

프로스타글란딘 중간체 화합물의 제조방법

본 발명은 입체조정된 하이드록시기를 갖는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 기술하면, 위궤양 치료제 및 유도분만 촉진제등으로 사용되는 프로스타글란딘(Prostaglanin) 유도체의 중요한 중간체인 d1{2'α-하이드록시-4'α-치환옥시-5'β-[3"α-하이드록시옥트-1"-엔-1"-일]-시클로펜트-1'α-일}초산-1,2'-락톤의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식(Ⅰ)에서 R은 p-페닐벤조일 또는 벤조일, 수소, 테트라하이드로피란이다.

종래의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 프로스타글란딘 중간체의 제조방법(Topic in Stereochem., vol. 5, 1(1970) ; J. Am. Chem. Soc., 103, 5454(1981) ; J. Am. Chem. Soc., 93, 1491(1971))은 일반식(Ⅱ)로 표시되는 코리의 알데히이드(Corey's Aldehyde)에 일반식(Ⅱ") 화합물을 제조한 뒤, 3"-옥소 위치를 수소화 붕소산과 같은 환원제로 환원하여 입체조정을 하여야 하기 때문에 50%의 입체이성체가 생성되는 단점이 있다.

위의 식들에서 R은 앞에서 정의한 바와 같다.

위의 환원반응에서 생성되는 일반식(Ⅰ)의 입체이성체인 일반식(Ⅰ')의 화합물은 크로마토그라피법을 이용하여 제거하여야 하기 때문에 일반식(Ⅰ)의 화합물을 50%이상 얻을 수 없을 뿐만 아니라 분리정제에 의한 비용의 상승, 손실등 비경제적인 요소들이 존재하게 된다. 따라서, 본 발명자는 종래의 문제점을 개선하기 위한 연구를 거듭한 결과 본 발명을 완성하였다.

일반식(Ⅱ)의 코리의 알데히이드에 일반식(Ⅲ)의 [2-(S)-하이드록시헵틸]트리페닐포스포니움 요오드와 같이 입체조정된 하이드록시기가 있는 빗티히 반응물을 도입하여 환원반응과 분리정제가 필요없는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 간편한 제조방법을 제공한다.

본 발명을 좀더 구체적으로 설명하면 일반식(Ⅳ)의 화합물에서 보는 바와 같이 2-위치가 입제조정된(S)-1,2-헵탄디올(대한민국 특허공고 제90-5058호)에 일반적인 합성법을 이용하여 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 입체조정된 빗티히 시약을 제조할 수 있다.

이렇게 만들어진 빗티히 시약을 사용하여 코리의 알데히이드와 빗티히 반응을 시키면 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 높은 수율로 손쉽게 얻을 수 있다.

위의 식들에서 R은 앞에서 정의한 바와 같다.

상기의 빗티히 반응은 무수 상태에서 진행되어야 하고, 만약, 수분을 포함하고 있으면 수율이 급격히 저하되거나 반응이 진행되지 않는다.

또한, 반응온도 -70--80℃에서 계속 교반시키면 10시간 이상 반응시키더라도 빗티히 반응이 완결되지 않고 미반응 알데하이드가 10 이상 남게 되어 수율이 30-40% 정도로 저하되므로, 빗티히 시약의 적가가 끝나고 -70--80℃에 1시간 교반한 뒤, 1-3시간, 적당하게는 2시간에 걸쳐 -10-+10℃, 적당하게는 0℃로 반응온도를 서서히 상승시키고, 이를 20-40분, 적당하게는 30분에 걸쳐 상온으로 상승시켜야 한다. 이때, 교반속도가 늦게 되면 반응기 내의 온도가 불균일하게 되어 부반응이 일어나기 쉬우므로 1,000rpm 이상으로 빠르게 교반하여야 한다.

이때, 일반식(Ⅲ)의 빗티히 시약에 강력한 환원 촉매인 n-부틸 리튬을 1.5-2몰당량만큼 넣어주어 옥사포스포테인 용액을 미리 제조하여야하고, 또한, 일반식(Ⅱ)의 코리의 알데하이드에 1.5-2몰당량, 가장 좋게는 2몰당량만큼의 옥사포스포테인 용액을 적가시켜야 한다.

본 발명을 아래 실시예를 통하여 더 상세히 설명하고자 하며 이 실시예들이 본 발명을 제한하는 것이 아님을 물론이다.

[실시예 1-1]

1,2-(S)-헵탄디올 12.5g(94.7mM)에 피리딘 15g(189.4mM)을 넣고 0℃로 냉각시킨 뒤, p-톨루엔셀포닐클로라이드 21.7g(113.6mM)을 넣어 0℃로 유지하면서 4시간 교반시키고 온도를 상온으로 올려 4시간 동안 반응시켰다. 반응액에 얼음물 30ml를 넣어 반응을 중지시키고, 에틸에테르(3×40ml)로 추출하였다. 유기층을 1N-황산용액, 탄산수소나트륨 포화수소용액 각각 100ml씩을 사용하여 차례로 씻어주고 무수 황산 마그네슘 15g으로 건조시킨 뒤, 여과하였다. 이 여액을 감압농축하여 1-p-톨루엔설포닐옥시-2-(S)-하이드록시헵탄 21.2g(73.9mM)을 78%의 수율로 얻었다.

[실시예 1-2]

1-p-톨루엔설포닐옥시-2-(S)-하이드록시헵탄 10g(34.9mM)과 요오드화나트륨 10.5g(69.8mM)을 아세톤 100ml에 녹이고 상온에서 3시간 교반한 뒤, 1시간 동안 환류하였다. 반응혼합물에 물 200ml를 가한 뒤, 에틸에테르(3×300ml)로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액, 포화소금수용액으로 차례로 씻어주고 감압농축한 뒤, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트/n-헥산=1/5)로 분리정제하여 순수한 1-요오드-2-(S)-하이드록시헵탄 6.6g(25.5mM)을 73%의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ2.8(s,1H,-OH), 3.1-3.5(m,2H,I-CH₂-).

[실시예 1-3]

1-요오드-2-(S)-하이드록시헵탄 5.0g(19.4mM)과 트리페닐포스핀 12.7g(48.5mM)에 벤젠 20ml를 넣고 60℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응혼합물을 상온으로 냉각시킨 뒤, 벤젠을 조심스럽게 따라내고, 디클로로메탄과 에틸아세테이트로 재결정하여{2-(S)-하이드록시-헵틸}트리페닐포스피니움 요오드(일반식(Ⅲ)의 화합물) 10.0g(31.2mM)을 51.4%의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ3.6(m,2H,-P-CH₂-), 7.8(m,15H, φ₃-P).

[실시예 2]

수분을 제거시킨 {2-(S)-하이드록시-헵틸}트리페닐포스피니움 요오드 1.9g(5.8mM)을 질소대기하에서 무수 테트라하이드로퓨란 100ml로 녹인 뒤, n-부틸리튬(1.6M, 핵산용액) 7.6ml를 상온에서 넣어주고 1시간동안 교반하였다(가).

또한 코리의 알데하이드 1.0g(2.9mM)을 무수테트라히이드로퓨란 10ml로 녹인 뒤, -78℃로 온도를 낮추고 앞에서 제조된 옥사포스포테인 용액(가)을 20분간 적가시켰다. 이 반응액을 -78℃로 유지하면서 1시간동안 교반시키고, 약 2시간에 걸쳐 0℃로 서서히 온도를 상승시켰다. 이를 다시 상온으로 올려 30분간 빠르게 교반한 뒤, 얼음물 200ml로 반응을 중지시켰다. 이 반응액을 에틸에테르(3×200ml)로 추출한 뒤, 무수황산마그네슘 30g을 넣어 건조시키고 여과하였다. 이 여액을 감압농축하여 얻어진 잔사 2.5g을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(에틸에테르)로 분리정제하여 목표로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물(이때, R은 페닐벤조일기) 0.9g(2.0mM)을 반투명한 고체 형태(mp : 약 35℃)로 얻었다. 수율 : 69.0%

[실시예 3]

실시예 2에서 촉매로서 n-부틸리튬을 2.0M 사용한 것을 제외하고는 동일하게 실시하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수율 71%로 제조하였다.

Claims (2)

1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 d1{2'α-하이드록시-4'α-치환옥시-5'β-[3" -α-하이드록시옥트-1"-엔-1"-일]-시클로펜트-1'-일}초산-1,2'-락톤을 제조함에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 입체조정된 하이드록시기를 가진 빗티히 시약, {2-(S)-하이드록시-헵틸}트리페닐포스니움 요오드에 환원 촉매를 사용하여 옥사포스포테인 용액을 미리 제조하여, 일반식(Ⅱ)의 코리의 알데하이드(Corey's Aldehyde)와 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.

   상기 식들에서 R은 p-페닐벤조일, 벤조일, 수소 또는 테트라하이드로피란을 나타낸다.
2. 제 1 항에 있어서, 촉매로서 n-부틸리튬을 1.5-2몰당량 사용함을 특징으로 하는 제조방법.