KR960015405B1 - 프로스타글란딘 중간체 화합물의 제조방법 - Google Patents
프로스타글란딘 중간체 화합물의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR960015405B1 KR960015405B1 KR1019930025350A KR930025350A KR960015405B1 KR 960015405 B1 KR960015405 B1 KR 960015405B1 KR 1019930025350 A KR1019930025350 A KR 1019930025350A KR 930025350 A KR930025350 A KR 930025350A KR 960015405 B1 KR960015405 B1 KR 960015405B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- hydroxy
- general formula
- formula
- compound
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
내용 없음
Description
본 발명은 입체조정된 하이드록시기를 갖는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 기술하면, 위궤양 치료제 및 유도분만 촉진제등으로 사용되는 프로스타글란딘(Prostaglanin) 유도체의 중요한 중간체인 d1{2'α-하이드록시-4'α-치환옥시-5'β-[3"α-하이드록시옥트-1"-엔-1"-일]-시클로펜트-1'α-일}초산-1,2'-락톤의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식(Ⅰ)에서 R은 p-페닐벤조일 또는 벤조일, 수소, 테트라하이드로피란이다.
종래의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 프로스타글란딘 중간체의 제조방법(Topic in Stereochem., vol. 5, 1(1970) ; J. Am. Chem. Soc., 103, 5454(1981) ; J. Am. Chem. Soc., 93, 1491(1971))은 일반식(Ⅱ)로 표시되는 코리의 알데히이드(Corey's Aldehyde)에 일반식(Ⅱ") 화합물을 제조한 뒤, 3"-옥소 위치를 수소화 붕소산과 같은 환원제로 환원하여 입체조정을 하여야 하기 때문에 50%의 입체이성체가 생성되는 단점이 있다.
위의 식들에서 R은 앞에서 정의한 바와 같다.
위의 환원반응에서 생성되는 일반식(Ⅰ)의 입체이성체인 일반식(Ⅰ')의 화합물은 크로마토그라피법을 이용하여 제거하여야 하기 때문에 일반식(Ⅰ)의 화합물을 50%이상 얻을 수 없을 뿐만 아니라 분리정제에 의한 비용의 상승, 손실등 비경제적인 요소들이 존재하게 된다. 따라서, 본 발명자는 종래의 문제점을 개선하기 위한 연구를 거듭한 결과 본 발명을 완성하였다.
일반식(Ⅱ)의 코리의 알데히이드에 일반식(Ⅲ)의 [2-(S)-하이드록시헵틸]트리페닐포스포니움 요오드와 같이 입체조정된 하이드록시기가 있는 빗티히 반응물을 도입하여 환원반응과 분리정제가 필요없는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 간편한 제조방법을 제공한다.
본 발명을 좀더 구체적으로 설명하면 일반식(Ⅳ)의 화합물에서 보는 바와 같이 2-위치가 입제조정된(S)-1,2-헵탄디올(대한민국 특허공고 제90-5058호)에 일반적인 합성법을 이용하여 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 입체조정된 빗티히 시약을 제조할 수 있다.
이렇게 만들어진 빗티히 시약을 사용하여 코리의 알데히이드와 빗티히 반응을 시키면 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 높은 수율로 손쉽게 얻을 수 있다.
위의 식들에서 R은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기의 빗티히 반응은 무수 상태에서 진행되어야 하고, 만약, 수분을 포함하고 있으면 수율이 급격히 저하되거나 반응이 진행되지 않는다.
또한, 반응온도 -70--80℃에서 계속 교반시키면 10시간 이상 반응시키더라도 빗티히 반응이 완결되지 않고 미반응 알데하이드가 10 이상 남게 되어 수율이 30-40% 정도로 저하되므로, 빗티히 시약의 적가가 끝나고 -70--80℃에 1시간 교반한 뒤, 1-3시간, 적당하게는 2시간에 걸쳐 -10-+10℃, 적당하게는 0℃로 반응온도를 서서히 상승시키고, 이를 20-40분, 적당하게는 30분에 걸쳐 상온으로 상승시켜야 한다. 이때, 교반속도가 늦게 되면 반응기 내의 온도가 불균일하게 되어 부반응이 일어나기 쉬우므로 1,000rpm 이상으로 빠르게 교반하여야 한다.
이때, 일반식(Ⅲ)의 빗티히 시약에 강력한 환원 촉매인 n-부틸 리튬을 1.5-2몰당량만큼 넣어주어 옥사포스포테인 용액을 미리 제조하여야하고, 또한, 일반식(Ⅱ)의 코리의 알데하이드에 1.5-2몰당량, 가장 좋게는 2몰당량만큼의 옥사포스포테인 용액을 적가시켜야 한다.
본 발명을 아래 실시예를 통하여 더 상세히 설명하고자 하며 이 실시예들이 본 발명을 제한하는 것이 아님을 물론이다.
[실시예 1-1]
1,2-(S)-헵탄디올 12.5g(94.7mM)에 피리딘 15g(189.4mM)을 넣고 0℃로 냉각시킨 뒤, p-톨루엔셀포닐클로라이드 21.7g(113.6mM)을 넣어 0℃로 유지하면서 4시간 교반시키고 온도를 상온으로 올려 4시간 동안 반응시켰다. 반응액에 얼음물 30ml를 넣어 반응을 중지시키고, 에틸에테르(3×40ml)로 추출하였다. 유기층을 1N-황산용액, 탄산수소나트륨 포화수소용액 각각 100ml씩을 사용하여 차례로 씻어주고 무수 황산 마그네슘 15g으로 건조시킨 뒤, 여과하였다. 이 여액을 감압농축하여 1-p-톨루엔설포닐옥시-2-(S)-하이드록시헵탄 21.2g(73.9mM)을 78%의 수율로 얻었다.
[실시예 1-2]
1-p-톨루엔설포닐옥시-2-(S)-하이드록시헵탄 10g(34.9mM)과 요오드화나트륨 10.5g(69.8mM)을 아세톤 100ml에 녹이고 상온에서 3시간 교반한 뒤, 1시간 동안 환류하였다. 반응혼합물에 물 200ml를 가한 뒤, 에틸에테르(3×300ml)로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액, 포화소금수용액으로 차례로 씻어주고 감압농축한 뒤, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(에틸아세테이트/n-헥산=1/5)로 분리정제하여 순수한 1-요오드-2-(S)-하이드록시헵탄 6.6g(25.5mM)을 73%의 수율로 얻었다.
1H-NMR(CDCI3) : δ2.8(s,1H,-OH), 3.1-3.5(m,2H,I-CH2-).
[실시예 1-3]
1-요오드-2-(S)-하이드록시헵탄 5.0g(19.4mM)과 트리페닐포스핀 12.7g(48.5mM)에 벤젠 20ml를 넣고 60℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응혼합물을 상온으로 냉각시킨 뒤, 벤젠을 조심스럽게 따라내고, 디클로로메탄과 에틸아세테이트로 재결정하여{2-(S)-하이드록시-헵틸}트리페닐포스피니움 요오드(일반식(Ⅲ)의 화합물) 10.0g(31.2mM)을 51.4%의 수율로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ3.6(m,2H,-P-CH2-), 7.8(m,15H, φ3-P).
[실시예 2]
수분을 제거시킨 {2-(S)-하이드록시-헵틸}트리페닐포스피니움 요오드 1.9g(5.8mM)을 질소대기하에서 무수 테트라하이드로퓨란 100ml로 녹인 뒤, n-부틸리튬(1.6M, 핵산용액) 7.6ml를 상온에서 넣어주고 1시간동안 교반하였다(가).
또한 코리의 알데하이드 1.0g(2.9mM)을 무수테트라히이드로퓨란 10ml로 녹인 뒤, -78℃로 온도를 낮추고 앞에서 제조된 옥사포스포테인 용액(가)을 20분간 적가시켰다. 이 반응액을 -78℃로 유지하면서 1시간동안 교반시키고, 약 2시간에 걸쳐 0℃로 서서히 온도를 상승시켰다. 이를 다시 상온으로 올려 30분간 빠르게 교반한 뒤, 얼음물 200ml로 반응을 중지시켰다. 이 반응액을 에틸에테르(3×200ml)로 추출한 뒤, 무수황산마그네슘 30g을 넣어 건조시키고 여과하였다. 이 여액을 감압농축하여 얻어진 잔사 2.5g을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(에틸에테르)로 분리정제하여 목표로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물(이때, R은 페닐벤조일기) 0.9g(2.0mM)을 반투명한 고체 형태(mp : 약 35℃)로 얻었다. 수율 : 69.0%
[실시예 3]
실시예 2에서 촉매로서 n-부틸리튬을 2.0M 사용한 것을 제외하고는 동일하게 실시하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수율 71%로 제조하였다.
Claims (2)
- 일반식(Ⅰ)의 화합물 d1{2'α-하이드록시-4'α-치환옥시-5'β-[3" -α-하이드록시옥트-1"-엔-1"-일]-시클로펜트-1'-일}초산-1,2'-락톤을 제조함에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 입체조정된 하이드록시기를 가진 빗티히 시약, {2-(S)-하이드록시-헵틸}트리페닐포스니움 요오드에 환원 촉매를 사용하여 옥사포스포테인 용액을 미리 제조하여, 일반식(Ⅱ)의 코리의 알데하이드(Corey's Aldehyde)와 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.상기 식들에서 R은 p-페닐벤조일, 벤조일, 수소 또는 테트라하이드로피란을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 촉매로서 n-부틸리튬을 1.5-2몰당량 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019930025350A KR960015405B1 (ko) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | 프로스타글란딘 중간체 화합물의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019930025350A KR960015405B1 (ko) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | 프로스타글란딘 중간체 화합물의 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR950014092A KR950014092A (ko) | 1995-06-15 |
KR960015405B1 true KR960015405B1 (ko) | 1996-11-13 |
Family
ID=19368993
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019930025350A KR960015405B1 (ko) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | 프로스타글란딘 중간체 화합물의 제조방법 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR960015405B1 (ko) |
-
1993
- 1993-11-26 KR KR1019930025350A patent/KR960015405B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR950014092A (ko) | 1995-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20040171873A1 (en) | Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-thinor-pgf 2a and its derivatives | |
AU778887B2 (en) | A new process for the preparation of latanoprost | |
US6809223B2 (en) | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives | |
US5466833A (en) | Process for the preparation of 13,14-dihydro-15(R)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α isopropyl ester | |
Galynker et al. | A simple method for tosylation with inversion. | |
EP0038614A2 (en) | Esters of 5- and 6-oxo-prostaglandins | |
KR100604699B1 (ko) | 베라프로스트와 이의 염을 제조하는 방법 | |
US3862972A (en) | Process for preparing Unsaturated Carboxylic Acids | |
KR960015405B1 (ko) | 프로스타글란딘 중간체 화합물의 제조방법 | |
JPS5810561A (ja) | Pgf型化合物の製法 | |
JPH0141142B2 (ko) | ||
US4338332A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
US4029693A (en) | 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters | |
KR930006953B1 (ko) | 프로스타 그란딘 중간체 화합물의 제조방법 | |
JPH023793B2 (ko) | ||
SE431090B (sv) | Optiskt aktiv eller racemisk fluor-prostaglandinforening till anvendning som luteolytiskt och abortivt medel | |
US4021425A (en) | Process for producing enone intermediates | |
JPS6287599A (ja) | エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法 | |
US4808340A (en) | Process for preparing methyl 4-oxo-5-tetradecynoate | |
EP0104721B1 (en) | Process for the preparation of 2-chlorosulfonyl-4-(n-substituted sulfamyl)-chlorobenzene compounds | |
US5079371A (en) | Process for production of prostaglandin intermediates | |
US4758666A (en) | Process for the preparation of an apovincaminol derivative | |
JPH053874B2 (ko) | ||
WO2002060850A1 (fr) | Procede de synthese d'acide gras insature $g(a)-cetol | |
JPS6136824B2 (ko) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
G160 | Decision to publish patent application | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |