JPS62238239A - ２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルアセテ−ト類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明方法は、　　２，５，４．５−テトラフルオロベ
ンゾイルアセテート類を製造するだめの単純化された方
法に関する。本発明方法の一つの利点は、その方法を乾
燥粉末として商業的に人手しうる安全かつ安価な塩基を
用いて周囲温度でまたはそれ以上の温度で実施すること
ができる点にある。さらに別の利点は、この方法が都合
よくスケールアップされうる点にある。

本発明方法に対比して、−文献の方法〔Ｊ、Ｏｒ　ｇ、
　　Ｃｈｅｍ、、　　　４４　二３１０〜３１１　　　
（ｂ９７９）　　　）　　が　２．３，４．５−テトラ
フルオロベンゾイルアセテ−ト類金合成するのに適用し
うろことが知られている。しかしながら、この方法は極
めて低い温度を必要としそして高価かつ自然発火性であ
るｎ−ブチルリチウム溶液の多量を必要とした。β−ケ
トエステル類を合成するこの方法では、テトラヒドロフ
ラン中のマロン酸モノエチルエステルを一６０℃〜−５
℃におけるｎ−ブチルリチウムの緩慢な添加により処理
１〜て不均一混合物を得る。

次にこの混合物を一６５℃に冷却し酸クロライド例えば
テトラフルオロベンゾイルクロライトチ処理するもので
ある。

？ （式中Ｒは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルキルである）を有する本発明の２．３，４
．５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エステルは一般式 〔式中Ｒ′はＣＮまたはＣ０ＯＲ″（ここでＲ′は水素
もしくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、もしく
はアラルキルでおる）でありそしてＲ２は１〜６個の炭
素原子を有するアルキルまたは６〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキルである〕を有するトリフルオロキノ
リン酸の製造において使用される。これらの化合物は、
１９８６年１月１３日付出願の特許出願筒８１８，４５
０号明細書に記載されている。

（式中Ｒ３はアミノ基または環状アミン基であり、Ｒ２
は前述の定義を有する基、特にシクロプロピル基である
）を有する化合物の合成における中間体である。

仁のような化合物はベルギー特許第８９９，３９９号明
細書中に見出され、そこにはある種の７−ピにラジンー
１−シクロプロピル−６，８−）フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキツー５−キノリンカルボン酸が記載さ
れている。米国特許第４，５５６，６５８号明細書には
種々の７−アミン−１−シクロプロピル−６，８−’；
’フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノ
リンカルボン酸が記載されている。ヨーロソ・（特許出
願公告第１０６４８９号明細癲には７−環状アミノー１
−アル争ルー６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒト１０
−４−オキソー３−キノリンカルボン酸が記載されてい
る。

上記化合物は抗菌剤として有用である。

〔式中Ｒ′はＣＭまたは０ＯＯＲ“（ここでＲ”は水素
もしくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、もしく
はアラルキルである）でありセしてＲ２は１〜３個の炭
素原子を有するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキルである〕を有する化合物の７−フル
オロ原子の置換によし製造される。これは上記式の化合
物を極性非プロトン性溶媒中において少なくとも１当量
の第三アミンの存在下で前記アミンＲ３とともに還流加
熱することからなる。

本発明はテトラフルオロベンゾイル酢酸エステルを製造
するための非常に改良された方法である。これらのエス
テルは、抗菌剤として有用なジフルオロキノリンカルボ
ンへりの合成における中間体であるトリフルオＤキノリ
ン酸になる。

本発明の本質的特徴は、トルエン−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ　）混合物中におけるすトリウムジメチルマ
ロネ・−トを好ましい流体スラリ・−として室温で生成
し１次に例えばテトラフルオロベンゾイルクロライドの
ような酸クロライドと反応させついで加水分解させた後
にβ−ケトを生成することにある。本発明のその他の本
質的特徴は５無水粉末としてオだ商業的に人手すること
ができ１反応中反応条件を調整するのに穏和である安全
かつ安価な塩基、ナトリウムメトキシドの使用および大
規模製造のだめのスケールアップの容易性にある。

合成工程スキームＩ 合成工程スキームＩの工程１は本発明を説明している。

工程１においてジアルキルマロネ−）ｉ）ルエンーＤＭ
Ｆ中、無水ナトリウムメトキシドで処理してナトリウム
ジアルキルマロネートのスラリ〒を製造する。

工程１の反応は円滑であり、トルエン−メタノールが蒸
留され得てナトリウムジアルキルマロネートの流体スラ
リーが得られる。この流体スラリーおよび円滑な反応が
本発明方法の大規模製造を可能にする。たとえＤＭＦが
なくても該反応は進行するが、しかし大規模で操作する
のが困難である濃厚スラリーが得られることになる。

また工程１では、トルエン対ＤＭＦの容量比は３０：１
〜７０：１である。この割合は約５０：１が好適である
。

工程２において、ナトリウムジアルキルマロネートのス
ラリーをテトラフルオロベンゾイルクロライドとともに
撹拌して対応するアシル化生成物、テトラフルオロベン
ゾイルジアルキルマロネートを製造する。該アシル化生
成物もまたエノレートを生成するので２当量のナトリウ
ムジアルキルマロネートが必要とされる。

工程２において１〜４時間撹拌を続ける。２〜３時間が
好適である。

工程２における温度は１０°〜！１０℃である。この温
度は好ましくは１８°〜２０℃である。

工程６において、前記アシル化生成物を水中に抽出しつ
いで酸性化してテトラフルオロベンゾイルジアルキルマ
ロネートを生成させる。

工程４においてそのジアルキルマロネートを加水分解し
て式ｌの化合物を製造する。副生成物はテトラフルオロ
安息香酸でおり、これは工程２のためのテトラフルオロ
ベンゾイルクロライドへの常套的な変換によって再循環
さ７′１．つる。

本発明方法は式 （式中Ｒは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状アルキルである）を有する化合物を製造すること
におる。「アルキル」の用語は例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第ニブチル、イソブ
チル、第三ブチル等である。Ｒがメチル以外でおる場合
に工程１でナトリウムメトキシドを用いると５式中Ｒが
ナトリウムメトキシドから訪導されるメチル基で部分的
に交換された（アルコキシド変換）生成物の混合物が得
られる。しかしながらこれは該Ｒ基がその後に前記式■ を有する抗菌化合物を得るだめの加水分解により除去さ
れるので何ら困難を生ずることはない。

本発明の好ましい態様は工程１においてジメチルマロネ
ートを使用することでめる。

別の好ましい態様は、工程１においてジメチルホルムア
ミドに対するトルエンを約５０：１の容量比で用いるこ
とである。

さらに別の好ましい態様は、工程１において塩基即ちナ
トリウムメトキシドを用いることである。

妬らに別の好ましい態様は、工程２における１８°〜２
０℃の反応温度にある。

具体的態様としては、得られる化合物がメチル２，３．
４．５−テトラフルオロベンゾイルアセテートである方
法がある。

工程２で用いる２、３，４．５−テトラフルオロにンゾ
イルクロライドは例えばテトラフルオロ安息香酸から既
知方法によって製造される。次にテトラフルオロ安息香
酸はＧ、　Ｏ，Ｙａｋｏｂｓｏｎ氏等によるｌ’−Ｚｈ
ｕｒｎａｌ　０ｂｓｈｃｈｅＩ　ＫｈｔｍｉＩＪ、３６
（ｂ）。

ｐ１３９〜１４２　（ｂ９６３）　ｔたは１９８５年７
月９日付出願の米国特許出願第７７３，４９０号明ａＩ
書に記載のように１４５℃におけるテトラフルオロ７タ
ル酸の脱カルボキシル化により製造され、その方法はテ
トラフルオロフタル酸を極性非プロトン性溶媒中におい
て塩基触媒とともに９０〜１４０１：の温度で加熱する
ことからなる。

以下に、本発明を実施例により説明するが、それらは本
発明を限定するものではない。

実施例　１ ５００−の三つロフラスコをヒーティングマントル中に
入れ、４！＆械撹拌機、平衡保持型滴下漏斗、温度計、
不活性ガス（アルゴン１だは窒素）人口および下降蒸留
用の蒸留ヘッドセットを備見付けた。このフラスコに１
０Ｍのトルエン、２摂（のジメチルホルムアミド１およ
び２．８４ｆ（０，０５２５モル）の無水ナトリウムメ
トキシドを仕入んだ。スラリーを撹拌しながら１１０℃
に加熱し、ジメチルマロネート（７，１ｆ、０．０５３
８モル）を滴下漏斗から１５〜２０分かけて滴下して加
えた。合計２０　Ｉｌ＋／！の留出物を５０〜１０５℃
の蒸気温度で集めた。流体スラリーが集められた。１［
）５℃（蒸気）で５分経過後にこの混合物を１８〜２０
℃に冷却し、５．３１（０，０２５モル）の２．３，４
．５−テトラフルオロベンゾイルクロライドをよく撹拌
しながら滴下して加えた。この混合物を周囲温度で３時
間撹拌（〜た。水（２ｓｏ＊ｇを撹拌しながら加え、水
性ｆＶ７Ｉｔ除去しついで２Ｎ　ＨｃＱで酸性化して−
１２〜５にした。有機生成物を５０−ずつのメチレンク
ロライドで２回抽出した。

抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発乾固させ
た。残留物全滅Ｂ、下（０，２〜０．３ｍＨｐ；）に蒸
留してジノチルマロネー　トを取り出（−だ（ポット温
度８５−１０５℃、蒸気温度５５〜６９℃）。

残留物をガスクロマトグラフィー分析にかけたところ、
それは９４〜９７％の所望生成物を含有していることが
示された。この油状残留物１１４０−の水と混合しつい
で１．５時間還流した。

この混合物を室温に冷却し２．５０ＩＩ！ｔずつのメチ
レンクロライドで２回抽出した。有機ｊ−を、水性抽出
物がｐＨ９を示すまで２０−ずつの２．４Ｎ水酸化アン
モニウム溶液で洗浄した。メチレンクロライド層を硫酸
マグネシウムで乾燥１／　％濃縮乾固させついで冷ｎ−
ヘキサンで摩砕した。

生成物を集めついで真空乾燥させて五２ｓｙ（４５〜５
０俤）のメチル２，５，４．５−テトラフルオロベンゾ
イルアセテート、融点６８−７２℃を得たが、これはガ
スクロマトグラフィー分析によれば９８チ純度であった
。純粋な試料はｎ−ヘキサンからの再結晶によって調製
された。融点７１〜７４℃。

水性塩基層ｆ２ＮＨＯＱで−１２の酸性にした。副生成
物の２．３，４．５−テトラフルオロ安息香酸をメチレ
ンクロライドでの抽出により単離してｉ、３ｙ（２６％
）を白色結晶性固形物として得た。

融点８１〜８３℃。これはテトラフルオロベンゾイルク
ロライドに変換されそして工程２での合成に再循環され
た。

％ｎ出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
   枝鎖状のアルキルである）で表される化合物の製造方法
   において、 （ａ）トルエンおよびジメチルホルムアミドの存在下、
   無水ナトリウムメトキシドにジア ルキルマロネートを加えて対応するナトリ ウムジアルキルマロネート含有のスラリー を製造し、 （ｂ）上記スラリーにテトラフルオロベンゾイルクロラ
   イドを加え、１０〜５０℃で１〜４時間撹拌して対応す
   るナトリウムエノレー トを生成し、 （ｃ）上記エノレートを水の中に抽出し、水性層を取り
   出し、それを強酸で酸性化してｐＨ２〜３として対応す
   るベンゾイルジアルキ ルマロネートを生成させ、 （ｄ）上記ベンゾイルジアルキルマロネートを水で加水
   分解しついで既知手段により前記 式 I の化合物を回収し、 （ｅ）加水分解の副生成物のテトラフルオロ安息香酸を
   単離しそしてそれを既知手段によ つて前記（ｂ）工程における再循環用のテトラフルオロ
   ベンゾイルクロライドに変換する ことからなる前記式 I の化合物の製法。 ２）工程（ａ）においてジアルキルマロネートがジメチ
   ルマロネートである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３）工程（ｂ）において混合物を１８〜２０℃の温度で
   ２〜３時間撹拌する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４）工程（ａ）においてトルエン対ジメチルホルムアミ
   ドの容量比が３０：１〜７０：１である特許請求の範囲
   第１項記載の方法。