JPS62167789A - 新規チロニン誘導体 - Google Patents
新規チロニン誘導体Info
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- JPS62167789A JPS62167789A JP62001162A JP116287A JPS62167789A JP S62167789 A JPS62167789 A JP S62167789A JP 62001162 A JP62001162 A JP 62001162A JP 116287 A JP116287 A JP 116287A JP S62167789 A JPS62167789 A JP S62167789A
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Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
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- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
- G01N33/78—Thyroid gland hormones, e.g. T3, T4, TBH, TBG or their receptors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
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-
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- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式■
〔式中ｎは１〜６の整数を表わし、Ｒはヒドロキシルｈ
（０１”’−０６）−アルキルまたは（０６〜Ｃｌ
０） −アリールを表わし Ｒ１およびＲ２は同一また
は相異なっておりそして沃素または水素であり、そして
Ｒ３は水素、（Ｃ１〜ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ７−
０１０）−アラルキルを表わす〕を有する新規チロニン
誘導体ならびにその塩に関する。
（０１”’−０６）−アルキルまたは（０６〜Ｃｌ
０） −アリールを表わし Ｒ１およびＲ２は同一また
は相異なっておりそして沃素または水素であり、そして
Ｒ３は水素、（Ｃ１〜ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ７−
０１０）−アラルキルを表わす〕を有する新規チロニン
誘導体ならびにその塩に関する。
Ｒ１およびＲ２が前記定義のとおりであり、ｎが１〜４
であり、Ｒがヒドロキシルまたは（ｃｌ−Ｃ４）−アル
キルでありそしてＲ５が水素または（ａｌ−Ｃ４）−ア
ルキル特に水素、メチルまたはエチルである式Ｉの化合
物が好ましい。
であり、Ｒがヒドロキシルまたは（ｃｌ−Ｃ４）−アル
キルでありそしてＲ５が水素または（ａｌ−Ｃ４）−ア
ルキル特に水素、メチルまたはエチルである式Ｉの化合
物が好ましい。
アルキルは直鎖または分枝状であることができる。（Ｃ
７−ａ Ｉ Ｑ ）−アラルキルは１例えばベンジルま
たはフェネチル、好ましくはベンジルを意味することが
意図される（Ｃ６−ｃ、ｏ）−アリールは好ましくはフ
ェニルを意味する。
７−ａ Ｉ Ｑ ）−アラルキルは１例えばベンジルま
たはフェネチル、好ましくはベンジルを意味することが
意図される（Ｃ６−ｃ、ｏ）−アリールは好ましくはフ
ェニルを意味する。
式１を有する化合物の塩は特にアルカリ金属塩、アルカ
リ土類金属塩およびアンモニウム塩を意味する。
リ土類金属塩およびアンモニウム塩を意味する。
本発明はさらに、式■
■
Ｈ
（式中Ｒおよびｎは前記定義のとおりである）を有する
化合物またはその活性化された誘導体を式■ （式中Ｈ１，Ｈ２およびＲ３は前記定義のとおりであり
そしてＲ５は好ましくは水素である）を有する化合物と
反応させるか、まだは式１１１（Ｒ”１＝Ｈ）を有する
エステルを用い、得られた式１ （Ｒ３＋Ｉ（）のエス
テルを場合により式１ （Ｒ５＝Ｈ）を有する遊離の酸
に変換し、そして場合によりかくして得られた式Ｉの化
合物をそれらの塩に変換することからなる式■の化合物
の製法に関する。
化合物またはその活性化された誘導体を式■ （式中Ｈ１，Ｈ２およびＲ３は前記定義のとおりであり
そしてＲ５は好ましくは水素である）を有する化合物と
反応させるか、まだは式１１１（Ｒ”１＝Ｈ）を有する
エステルを用い、得られた式１ （Ｒ３＋Ｉ（）のエス
テルを場合により式１ （Ｒ５＝Ｈ）を有する遊離の酸
に変換し、そして場合によりかくして得られた式Ｉの化
合物をそれらの塩に変換することからなる式■の化合物
の製法に関する。
弐■のチロニンエステルと式■のホスフィノまたはホス
ホノアルカンカルボン酸との間のアミド結合の形成法と
してはすべての慣用の啄プチド合成法１例えばカルボジ
イミド法（例えば日ｃｈｒ８ｄｅｒ氏他の［Ｔｈｅ Ｐ
ｅｐｔｉｄｅｓＪ’Ｖｏｌｕｍｅ工、Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅ ｓ ｓ出版、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｌｏｎｄ
ｏｎ １９６３ 、第１０８〜１１１頁参照）、混合無
水物法（例えば同上、第７７〜９７頁参照）ならびにア
ルキルホスホン酸無水物またはジアルキルホスフィン酸
無水物を使用する方法（Ｋ１ｅｉｎｅｒ氏他の［Ａｎｇ
ｅｗ、ｏｈｅｍＪ ９２（１９８０） １２９または
ＢＰ−Ａ−５６６１８参照）が用いられうる。
ホノアルカンカルボン酸との間のアミド結合の形成法と
してはすべての慣用の啄プチド合成法１例えばカルボジ
イミド法（例えば日ｃｈｒ８ｄｅｒ氏他の［Ｔｈｅ Ｐ
ｅｐｔｉｄｅｓＪ’Ｖｏｌｕｍｅ工、Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅ ｓ ｓ出版、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｌｏｎｄ
ｏｎ １９６３ 、第１０８〜１１１頁参照）、混合無
水物法（例えば同上、第７７〜９７頁参照）ならびにア
ルキルホスホン酸無水物またはジアルキルホスフィン酸
無水物を使用する方法（Ｋ１ｅｉｎｅｒ氏他の［Ａｎｇ
ｅｗ、ｏｈｅｍＪ ９２（１９８０） １２９または
ＢＰ−Ａ−５６６１８参照）が用いられうる。
遊離のカルボキシル基を有する化合物は式Ｉを有するエ
ステルからそれ自体知られた方法で加水分解または水素
沃加分解により遊離されう。
ステルからそれ自体知られた方法で加水分解または水素
沃加分解により遊離されう。
る。混合水性アルカリを用いて低級アルキルエステルを
ケン化するのが好ましい。
ケン化するのが好ましい。
本発明による化合物はチロニン誘導体のラジオイムノア
ッセイにとって好都合な特定の溶解度、吸着性および結
合性質を有する。
ッセイにとって好都合な特定の溶解度、吸着性および結
合性質を有する。
式Ｉの化合物は常法（例えばヨード交換またはヨード化
）により放射性標識されうる。１２５ Ｉ２同位元素を
用いる標識が好ましい。
）により放射性標識されうる。１２５ Ｉ２同位元素を
用いる標識が好ましい。
以下の実施例により本発明を説明するが本発明はそれら
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
実施例
１）メチルホスフイノアセチルテトラヨードチロニン
ジメチルホルムアミド２，５ｍｌおよびメタンホスホン
酸−ビス−ジメチルアミド２．５峨からなる混合物中に
メチルホスフィノ酢酸１６０■（１，１６ミリモル）お
よびＮ−エチルモルホリン０．４社（３，１６ミリモル
）を溶解させる。次に水冷下にメチルエチルホスフィン
酸無水物０．４ｍ１（２，３２ミリモル）を滴下する。
酸−ビス−ジメチルアミド２．５峨からなる混合物中に
メチルホスフィノ酢酸１６０■（１，１６ミリモル）お
よびＮ−エチルモルホリン０．４社（３，１６ミリモル
）を溶解させる。次に水冷下にメチルエチルホスフィン
酸無水物０．４ｍ１（２，３２ミリモル）を滴下する。
この混合物を室温で１０分間攪拌しそして次にチロキシ
ン（テトラヨードチロニン）８００１１Ｐ ＣｌＯ３ミ
リモル）を加える。この反応溶液を室温で一夜放置し１
次に水を添加しそして希ＨＯＪ！水溶液を用いて−３に
酸性化することＫより反応生成物を沈殿させる。粗生成
物収量、９２０ｇ９゜ 生成物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル６０．メ
ルク社製、溶媒ＣＨＣｆ１．．／ＣＨ３０Ｈ／氷酢酸＜
１００：２０：２））すると、出発物質テトラヨードチ
ロニンが完全に反応したことが示される。粗生成物の精
製はシリカゲル６０のカラム（４５ｘ３５創ンで溶媒系
ｎ−ブタノール７５．５％ＮＨ４ＯＨ／（Ｈ５０Ｈ（１
００：２０：２）を用いて行われる。軽く着色した無定
形粉末として得られる精製された生成物は前記クロロホ
ルム系においてＲｆＯ，７５を示す。１）１−ＮＭＲス
はクトルは予想された特徴を示す。
ン（テトラヨードチロニン）８００１１Ｐ ＣｌＯ３ミ
リモル）を加える。この反応溶液を室温で一夜放置し１
次に水を添加しそして希ＨＯＪ！水溶液を用いて−３に
酸性化することＫより反応生成物を沈殿させる。粗生成
物収量、９２０ｇ９゜ 生成物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル６０．メ
ルク社製、溶媒ＣＨＣｆ１．．／ＣＨ３０Ｈ／氷酢酸＜
１００：２０：２））すると、出発物質テトラヨードチ
ロニンが完全に反応したことが示される。粗生成物の精
製はシリカゲル６０のカラム（４５ｘ３５創ンで溶媒系
ｎ−ブタノール７５．５％ＮＨ４ＯＨ／（Ｈ５０Ｈ（１
００：２０：２）を用いて行われる。軽く着色した無定
形粉末として得られる精製された生成物は前記クロロホ
ルム系においてＲｆＯ，７５を示す。１）１−ＮＭＲス
はクトルは予想された特徴を示す。
２）メチルホスフイノプロピオニルトリョードチロニン
メチルエステル ジメチルホルムアミド２峨中のメチルホスフィノプロピ
オン酸１１０■（０，７２ミリモル）およびＮ−エチル
モルホリン０．３ｍ１（２，３５ミｌＪモル）ノ溶液中
に攪拌および水冷下に水分を遮断してジメチルホルムア
ミド０．５峨中に溶解したトリョードチロニンメチルエ
ステル塩酸塩３６０ｍ９（０，５２ミリモル）およびジ
シクロヘキシルカルボジイミド２２０！（１，０７ミリ
モル）を順次加える。
メチルエステル ジメチルホルムアミド２峨中のメチルホスフィノプロピ
オン酸１１０■（０，７２ミリモル）およびＮ−エチル
モルホリン０．３ｍ１（２，３５ミｌＪモル）ノ溶液中
に攪拌および水冷下に水分を遮断してジメチルホルムア
ミド０．５峨中に溶解したトリョードチロニンメチルエ
ステル塩酸塩３６０ｍ９（０，５２ミリモル）およびジ
シクロヘキシルカルボジイミド２２０！（１，０７ミリ
モル）を順次加える。
この混合物を攪拌下に室温まで加温せしめ、そして次に
室温で光を遮断して２８時間放置したのち析出したジシ
クロヘキシル尿素を吸引濾過する。溶媒を留去した後に
得られる残留物をエタノール／エーテルから数回再沈段
させる。粗生成物収量、３６５■。
室温で光を遮断して２８時間放置したのち析出したジシ
クロヘキシル尿素を吸引濾過する。溶媒を留去した後に
得られる残留物をエタノール／エーテルから数回再沈段
させる。粗生成物収量、３６５■。
３）メチルホスフイノプロピオニルトリョードチロニン
前記実施例２）で得られた粗生成物３４８■をメタノー
ル５ｆｆｉｔ中に溶解させそして２ＮＮａＯＨ水溶液を
添加してＰＨ１２，５となしたのちこのアルカリ溶液を
用いて−を一定に保持しながらこの溶液を４時間攪拌し
た。次に希ＨＯｆｌ水溶液を用いて中和した反応混合物
からメタノールを真空下に蒸発除去し、残留水を水にと
りそしてこの懸濁液を２ＮＨＯＪ！ 水溶液を用いて
攪拌下にｐＨ２，５に酸性化する。この沈殿を吸引濾過
し、水洗しそして真空下に五酸化燐で乾燥する。収量、
２０５ｆ９゜ 生成物は元素分析およびＩ Ｈ−ＮＭＲによりそのもの
として特性化され、そして数種の系におけるシリカゲル
薄層クロマトグラフィーでは出発物質が存在しないこと
が示される。
ル５ｆｆｉｔ中に溶解させそして２ＮＮａＯＨ水溶液を
添加してＰＨ１２，５となしたのちこのアルカリ溶液を
用いて−を一定に保持しながらこの溶液を４時間攪拌し
た。次に希ＨＯｆｌ水溶液を用いて中和した反応混合物
からメタノールを真空下に蒸発除去し、残留水を水にと
りそしてこの懸濁液を２ＮＨＯＪ！ 水溶液を用いて
攪拌下にｐＨ２，５に酸性化する。この沈殿を吸引濾過
し、水洗しそして真空下に五酸化燐で乾燥する。収量、
２０５ｆ９゜ 生成物は元素分析およびＩ Ｈ−ＮＭＲによりそのもの
として特性化され、そして数種の系におけるシリカゲル
薄層クロマトグラフィーでは出発物質が存在しないこと
が示される。
４）ホスホノアセチルジョードチロニン実施例２）の記
載と同様にして製造した。生成物はケン化したのちシリ
カゲルで溶媒系ＯＨＯβ３１０Ｈ５０Ｈ／Ｈ２０／氷酢
酸（１００：４５：６：１．５）を用いてカラムクロマ
トグラフィーすることにより精製し。
載と同様にして製造した。生成物はケン化したのちシリ
カゲルで溶媒系ＯＨＯβ３１０Ｈ５０Ｈ／Ｈ２０／氷酢
酸（１００：４５：６：１．５）を用いてカラムクロマ
トグラフィーすることにより精製し。
そしてＩＨ−ＮＭＲスはクトル分析により確認した。
５） メチルホスフイノアセチルジョードチロニン
この化合物は実施例２）および３）記載の方法と同様に
して製造した。メチルホスフィノプロピオン酸の代りに
メチルホスフィノ酢酸を、そしてトリョードチロニンメ
チルエステル塩酸塩の代りにジョードチロニンメチルエ
ステル塩酸塩を用いる。最終生成物はシリカゲルＲＰ１
８で溶離剤として７５チメタノールを使用して逆相カラ
ムクロマトグラフィーすることにより精製する。単一で
ありそして薄層クロマトグラフィーにおいて出発物質と
は異なる主フラクションの物質はマススはクトル分析に
より標記化合物であると確認された。
して製造した。メチルホスフィノプロピオン酸の代りに
メチルホスフィノ酢酸を、そしてトリョードチロニンメ
チルエステル塩酸塩の代りにジョードチロニンメチルエ
ステル塩酸塩を用いる。最終生成物はシリカゲルＲＰ１
８で溶離剤として７５チメタノールを使用して逆相カラ
ムクロマトグラフィーすることにより精製する。単一で
ありそして薄層クロマトグラフィーにおいて出発物質と
は異なる主フラクションの物質はマススはクトル分析に
より標記化合物であると確認された。
特許出願人 ヘキスト・アクチエンゲゼルシャフト外
２名
２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ｎは１〜６の整数を表わし、Ｒはヒドロキシル、
（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１
＿０）−アリールを表わし、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一
または相異なつておりそして沃素または水素であり、そ
してＲ＾３は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまた
は（Ｃ＿７−Ｃ＿１＿０）−アラルキルを表わす〕を有
する化合物ならびにその塩。 ２）ｎが１〜４であり、Ｒがヒドロキシルまたは（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４）−アルキルでありそしてＲ＾３が水素また
は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを表わす前記特許請求
の範囲第１項記載の式 I を有する化合物。 ３）Ｒ＾３が水素、メチルまたはエチルである前記特許
請求の範囲第１項または第２項記載の式 I を有する化
合物。 ４）沃素原子の少くとも１個が＾１＾２＾５Ｉとして放
射性標識されている前記特許請求の範囲第１〜３項のい
ずれか１項記載の式 I を有する化合物。 ５）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒおよびｎは前記特許請求の範囲第１項における
と同じ意味を有する）を有する化合物またはその活性化
誘導体を式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記特許請求の範
囲第１項におけると同じ意味を有する）を有する化合物
と反応させるかまたは場合により式III（Ｒ＾３≠Ｈ）
を有するエステルを用い、得られた式 I （Ｒ＾３≠Ｈ
）のエステルを場合により式 I （Ｒ＾３＝Ｈ）を有す
る遊離の酸に変換し、そして場合によりかくして得られ
た式 I の化合物をそれらの塩に変換することからなる
前記特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化合物
の製法。 ６）ラジオイムノアツセイを実施する場合における前記
特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項記載の化合物
の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3600365.4 | 1986-01-09 | ||
| DE19863600365 DE3600365A1 (de) | 1986-01-09 | 1986-01-09 | Neue thyroninderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62167789A true JPS62167789A (ja) | 1987-07-24 |
| JPH07100708B2 JPH07100708B2 (ja) | 1995-11-01 |
Family
ID=6291536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62001162A Expired - Lifetime JPH07100708B2 (ja) | 1986-01-09 | 1987-01-08 | 新規チロニン誘導体 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814484A (ja) |
| EP (1) | EP0230056B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07100708B2 (ja) |
| AT (1) | ATE40693T1 (ja) |
| CA (1) | CA1269990A (ja) |
| DE (2) | DE3600365A1 (ja) |
| DK (1) | DK164170C (ja) |
| ES (1) | ES2006700B3 (ja) |
| FI (1) | FI83656C (ja) |
| GR (1) | GR3000057T3 (ja) |
| IE (1) | IE59780B1 (ja) |
| NO (1) | NO171020C (ja) |
| PT (1) | PT84077B (ja) |
Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
| DE3626468A1 (de) * | 1986-08-05 | 1988-02-11 | Hoechst Ag | Verfahren und testkit zur bestimmung freier wirkstoffe in biologischen fluessigkeiten |
| IT1270260B (it) * | 1994-06-21 | 1997-04-29 | Zambon Spa | Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
| US7163918B2 (en) * | 2000-08-22 | 2007-01-16 | New River Pharmaceuticals Inc. | Iodothyronine compositions |
| CN109212194B (zh) * | 2018-10-11 | 2020-06-16 | 郑州安图生物工程股份有限公司 | 反三碘甲状腺原氨酸定量检测试剂盒 |
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|---|---|---|---|---|
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| US4480041A (en) * | 1982-07-09 | 1984-10-30 | Collaborative Research, Inc. | Use of phosphotriester intermediates for preparation of functionalized liposomes |
-
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- 1986-12-31 DE DE8686118188T patent/DE3662048D1/de not_active Expired
- 1986-12-31 EP EP86118188A patent/EP0230056B1/de not_active Expired
- 1986-12-31 ES ES86118188T patent/ES2006700B3/es not_active Expired - Lifetime
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1987
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1989
- 1989-05-08 GR GR89400012T patent/GR3000057T3/el unknown
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| IE59780B1 (en) | 1994-04-06 |
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